專利名稱：一種放射、化學(xué)治療增效劑—甘氨雙唑金屬鹽及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域硝基咪唑類化合物。尤其是化學(xué)、放射治療的增敏劑。
影響放射和化學(xué)治療的療效的因素很多，其中一個重要原因是腫瘤中含有10-50％的乏氧細胞，這些細胞對射線和化療藥物的耐受性比腫瘤中有氧細胞和正常細胞強大約2.5-4倍，因此在常規(guī)放化療劑量治療時，這部份細胞不能被有效殺死，最終成為腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的根源。增敏劑是這樣一種化學(xué)物質(zhì)，它能夠增強射線和烷化劑類化療藥物對腫瘤的乏氧細胞的殺滅作用，而對有氧的正常組織一般損傷較小。1954年Zangcndroff報道碘乙酸可以增強小鼠的放射損傷效應(yīng)，首次證實了增敏劑的作用；50-60年代初，科學(xué)家對增敏劑細胞級的實驗，這個階段篩選的化合物結(jié)果大多很零散，而且增敏作用不十分肯定，60年代初，以Adams為首，人們對硝基咪唑化合物進行了系統(tǒng)的研究，建立了增敏劑的實驗篩選方法，但由于這些化合物增敏作用不理想，而且藥物用量大、胃腸反應(yīng)重，限制了它們在臨床上的應(yīng)用，自1974年起，全世界一些國家進行了十余年的各期臨床研究工作，證明2-硝基咪唑(MISO)有明顯的增敏作用，但同時有明顯的神經(jīng)毒性作用，無法用于臨床；80年代以后，通過對MISO進行結(jié)構(gòu)改造，合成了大量的新化合物如SR-2508，RSU-1069，AI-2123，DMM，RO-03-8799等，中國專利89102182.5也公開了一種消瘤藥—甲硝唑氨酸的制法，這些化合物在實驗中大部分都表現(xiàn)出一定的副作用，經(jīng)篩選只有幾種藥物正在繼續(xù)研究之中，因此腫瘤增敏治療藥劑實際在臨床上還沒有得到應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是合成一種能增加腫瘤乏氧細胞對放射治療和化學(xué)治療的敏感度，增加放、化療對其殺滅作用的化學(xué)藥物。
本發(fā)明所涉及的化、放療增敏劑—甘氨雙唑金屬鹽(SodimGlycididaagolc)結(jié)構(gòu)式為
式中Me為金屬離子如Na+、K+、Ca2+、Al3+、Mg2+、Zn2+、Ba2+等以離子鍵或共價鍵與母體結(jié)構(gòu)相連，作為化、放療增敏劑時，最好選用一價金屬鹽離子，其次是二價或多價金屬鹽或其螯合物。該化合物有如下物化性質(zhì)(以鈉鹽為例)外觀呈白色至淡黃色結(jié)晶性粉末狀，pH為6.5-7.5，光譜特征A＝0.0330c-0.0021，
227，319；IRVKBrmaxcm-13440，3180，3145，1762，1735，1545，1500，1475，1428，1370，1273，1202，996，835，溶解于水、乙醇和冰醋酸中，在三氯甲烷和環(huán)己烷中不溶解。
本發(fā)明所涉及的化合物的制備方法如下1、甘氨雙唑酸的合成二甲基甲酰胺和吡啶存在下，乙酸酐和氨三乙酸在溫度45℃反應(yīng)生成中間產(chǎn)物，再由中間產(chǎn)物和5-硝基咪唑，在40-45℃用6N HCL調(diào)節(jié)pH至3.5-4.0，冷卻至10℃以下得甘氨雙唑酸。
2、甘氨雙唑鹽的合成上述1中甘氨雙唑酸和含金屬離子的鹽類在低于70℃下反應(yīng)，得到甘氨雙唑鹽，反應(yīng)過程中，分次補加乙醇和金屬鹽類，保持PH值7-8，結(jié)晶析出最佳酒精度為70-75度。
本發(fā)明所涉及的化合物對特定腫瘤乏氧細胞損傷修復(fù)的阻斷作用，可用于化學(xué)治療和放射治療中作增敏劑，和對厭氧菌和其他厭氧單細胞生物體有殺滅作用。
所述的阻斷和殺滅作用是通過口服、注射、導(dǎo)管或局部給藥作用于人體而產(chǎn)生，該化合物可以通過使用或不使用器械，或通過其它載體制成制劑而強化或延遲上述作用，達到即釋或緩釋的目的。
本發(fā)明所涉及的化合物制劑具有水溶性，作為腫瘤放、化療增敏劑使用更方便，能顯著增加多種實體瘤放射治療和化學(xué)治療的療效，還能降低腫瘤放療和化療引起的毒副作用，由于該化合物脂水分配系數(shù)低，與同類藥物相比進腦組織藥物量少，神經(jīng)毒性降低。以下，通過對甘氨雙唑鈉鹽(CMNA)的藥效試驗，進一步顯示該化合物甘氨雙唑金屬鹽的使用效果1、對離體V79細胞的放射增敏作用該化合物對有氧和乏氧細胞的LD50值分別為35.70mmol/l和23.50mmol/l，由此證實該化合物對乏氧細胞的毒性明顯高于有氧細胞。
2、對受照乏氧細胞的放射增敏作用試驗證明，受照的有氧細胞未表現(xiàn)出放射增敏作用，其C1.6值為0.48mmol/l，而當(dāng)0.1-1.38mmol/l無毒濃度的增敏比(SER值)為1.26-2.32，證實該化合物選擇性地僅對乏氧細胞有放射增敏作用。
3、相同實驗條件下，該化合物的放射增敏作用比MISO和甲硝唑都高，三種化合物的SER值分別為1.76，1.52和1.07。
4、對于治療肺癌、黑色素瘤、乳腺癌和S180在相同劑量加用該化合物后表明腫瘤生長速度明顯減慢，腫瘤抑制率增加，腫瘤生長延遲天數(shù)增加。
5、對正常組織及正常受照組織的影響經(jīng)動物試驗表明對正常組織、骨髓造血細胞的影響、體重和脾指數(shù)均無明顯影響。
實施例制備甘氨雙唑鈉(甘氨雙唑金屬鹽制備示例)將750g氨三乙酸(AR級)和1500ml吡啶(AR級)1100g醋酸酐(AR級)及1500ml二甲基甲酰胺分別加入1000ml干燥四口反應(yīng)瓶中，加熱至45℃，攪拌反應(yīng)4小時。再加入藥用5-硝基咪唑950g在40-45℃攪拌反應(yīng)2小時。反應(yīng)畢。減壓蒸餾回收吡啶，得甘氨雙唑酸的淡棕色固體混合物。加水1000ml洗脫反應(yīng)瓶壁的物料，用6NHCl(CP級)調(diào)節(jié)至PH3.5-4.0，用冰水冷卻至10℃以下，保溫1小時，過濾，用蒸餾水洗至PH值為4.0，得甘氨雙唑酸粗品。再經(jīng)95％藥用乙醇回流溶解精制(粗品∶乙醇-1∶60)，加活性炭(AR級)脫色，過濾，得黃色母液，置冰箱過夜，過濾，濾餅用乙醇洗滌數(shù)次，集聚晶體，60℃下烘干，得甘氨雙唑酸精品約750g。將甘氨雙唑酸精品750g，碳酸氫鈉(AR級)100g加入3000mml燒杯，攪拌均勻，加入蒸餾水1000mml、藥用乙醇1000mml，并迅速將燒杯放入70℃以下水浴加熱。另稱取100g碳酸，攪拌下加入燒杯中，同時補加一定量的藥用乙醇，以免泡沫溢出杯外。待泡沫消失，溶液澄明后，測得PH為7-8，將適量活性炭加入燒杯，60-65℃保溫30分鐘，以紙漿為濾材過濾，得淺棕色母液，冷卻至室溫后，于攪拌下加無水乙醇(約50mml)，待開始析出結(jié)晶，改加藥用乙醇，至酒精度為70-75°。料液于冰箱冷置12小時以上，抽濾，濾餅用藥用乙醇洗二次，得微黃色粉末，40℃以下真空干燥12小時以上，得甘氨雙唑鈉純品約180g。
權(quán)利要求
1.一種放射、化學(xué)治療增敏劑—甘氨雙唑金屬鹽，其特征在于該化合物采用權(quán)利要求3所述方法制備，并有結(jié)構(gòu)式為
式中Me為金屬離子，以離子鍵或共價鍵或其他形式與母體結(jié)構(gòu)相連，該化合物具有如下的物化性質(zhì)外觀呈白色至淡黃色結(jié)晶性粉末狀，水溶液pH為6.5-7.5，光譜特征A＝0.0330C-0.0021，
227，319；IRVKBrmaxcm-13440，3180，3145，1762，1735，1545，1500，1475，1428，1370，1273，1202，996，835，溶于水、乙醇和冰醋酸，不溶于三氯甲烷和環(huán)己烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物，其特征在于所述化合物結(jié)構(gòu)式中的Me可以為一價金屬離子，兩價金屬離子Ca2+、Mg2+、Zn2+、Ba2+或三價金屬離子Al3+或金屬離子的螯合物尤其可以是一價金屬離子Na+、K+。
3.一種制造權(quán)利要求1中化合物的方法，其特征在于a、甘氨雙唑酸的合成乙酸酐和氨三乙酸加溫進行成酐反應(yīng)，生成中間產(chǎn)物氨三乙酸酐，再由中間產(chǎn)物和5-硝基咪唑，于加溫下進行酯化反應(yīng)，生成甘氨雙唑酸；b、甘氨雙唑鹽的合成上述a中的甘氨雙唑酸和含金屬鹽類在加熱下進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)過程中分次補加反應(yīng)物鹽類和乙醇，調(diào)節(jié)反應(yīng)條件。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的方法，其特征在于所述成酐反應(yīng)以二甲基甲酰胺和吡啶作為反應(yīng)溶劑，于45℃進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的方法，其特征在于所述的酯化反應(yīng)，是在40-45℃下進行，用HCl調(diào)至pH3.5-4.0，冷卻得甘氨雙唑酸。
6.、根據(jù)權(quán)利要求3中所述的方法，其特征在于所述的成鹽反應(yīng)是在低于70℃的過程中反應(yīng)，分次加入乙醇和反應(yīng)物鹽類PH為7-8，溶液酒精最佳濃度為70-75度。
7.權(quán)利要求1中所述化合物的用途，其特征在于對特定腫瘤乏氧細胞損傷修復(fù)的阻斷作用，可用于化學(xué)治療和放射治療中作增敏劑，和對厭氧菌和其他厭氧單細胞生物體有殺滅作用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7中所述的化合物用途，其特征在于所述的阻斷和殺滅作用是通過口服、注射、導(dǎo)管或局部給藥作用于人體而產(chǎn)生，該化合物可以通過使用或不使用器械，或通過其它載體制成制劑而強化或延遲上述作用，達到即釋或緩釋的目的。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,特別是化學(xué)、放射治療的增敏劑。本發(fā)明提供一種化合物—甘氨雙唑鹽,能用于化學(xué)和放射治療作增敏劑,對腫瘤的乏氧細胞有增敏作用,能顯著提高多種實體瘤放射和化學(xué)治療的療效,本品還能降低腫瘤放射和化學(xué)治療引起的多種毒副作用,和神經(jīng)毒性作用。
文檔編號A61K41/00GK1270062SQ99116128
公開日2000年10月18日 申請日期1999年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月8日
發(fā)明者發(fā)明人本人請求不公布姓名 申請人:廣州山河藥業(yè)股份有限公司