專(zhuān)利名稱(chēng)：一種雙甘氨肽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種雙甘氨肽的合成方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雙甘氨肽(L-Glycylglycine)，又名N_甘氨酰甘氨酸、一縮二氨基乙酸、甘氨酰甘
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氨酸或甘勝，結(jié)構(gòu)式，^f^^N-^^^分子式C4H8N203， CAS號(hào)556-50-3。雙
H
O 贅
甘氨肽為白色葉狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為260 262°C (分解)。25t:時(shí)水中溶解度為13. 4g/100mL， 易溶于熱水，難溶于醇，不溶于醚。 雙甘氨肽是一種生化試劑，在生物研究及醫(yī)藥上用作血液保存和蛋白質(zhì)藥物細(xì)胞 色素C水針劑的穩(wěn)定劑，可用來(lái)測(cè)定雙甘氨肽二肽酶的底物，及合成多肽。并且雙甘氨肽作 為一種短肽，其與過(guò)渡金屬的相互作用在許多生物工程和藥物化學(xué)等領(lǐng)域具有關(guān)鍵性的作 用。 目前對(duì)于雙甘氨肽的合成方法并不多。由于氨基酸及多肽的合成較為復(fù)雜，要求 有旋光性的a -氨基酸，按一定順序連接起來(lái)，又要保持旋光性不變，而多肽中有肽鍵存 在，易發(fā)生各種反應(yīng)，如水解、氨解等，因此需要引入保護(hù)基保護(hù)氨基酸的碳端或氮端。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種雙甘氨肽的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下
1、中間體2，5-哌嗪二酮的制備。 將30mL甘油加人lOOmL裝有回流冷凝器的燒瓶中，在攪拌下加入研細(xì)的甘氨酸 12g，于175 18(TC攪拌50min。冷卻至室溫，加人12mL蒸餾水，放人冰箱中過(guò)夜。抽濾， 用50%乙醇洗滌，得粗品2，5-哌嗪二酮。用水重結(jié)晶即得純品。m.p. 300 302。C，產(chǎn)率 89%。 2、生成雙甘氨肽。 在250mL圓底燒瓶中，加人50mL lmol/L的氫氧化鈉溶液，在攪拌下加人5g2， 5_哌嗪二酮，室溫?cái)嚢璧?， 5-哌嗪二酮全部溶解，然后加入2mol/L鹽酸25mL，調(diào)節(jié)pH為 6.0，減壓濃縮至20mL左右，加人30mL 95%乙醇，在冰箱中放置過(guò)夜，抽濾，用70%的乙醇 洗滌，直到洗滌液中無(wú)氯離子為止，得甘氨酰甘氨酸.m. p. 258 260°C ，產(chǎn)率81 % 。
本發(fā)明所采用的方法簡(jiǎn)便易行，且產(chǎn)率較高。通過(guò)利用甘油是一種高沸點(diǎn)(沸點(diǎn) 為290°C )溶劑，能與水分子形成很強(qiáng)的氫鍵，故具有強(qiáng)烈的吸水性。利用這一性質(zhì)，甘氨酸 在甘油中于175 18(TC很容易脫水環(huán)合，生成相應(yīng)的中間產(chǎn)物2，5-哌嗪二酮，進(jìn)而有效的 保護(hù)了甘氨酸的氮端。本發(fā)明所需的材料試劑價(jià)廉且易得，并且工藝路線(xiàn)短，收率高，而且不易污染環(huán)境，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
一種雙甘氨肽的合成方法，其特征在于包括以下步驟(1)將甘油加人裝有回流冷凝器的燒瓶中，在攪拌下加入研細(xì)的甘氨酸。冷卻至室溫，加人適量蒸餾水，放人冰箱中過(guò)夜。抽濾，用乙醇洗滌，得粗品2，5-哌嗪二酮。用水重結(jié)晶即得純品。(2)在250mL圓底燒瓶中，加人氫氧化鈉溶液，在攪拌下加人2，5-哌嗪二酮，攪拌到2，5-哌嗪二酮全部溶解，然后加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH，減壓濃縮后，加人乙醇，在冰箱中放置過(guò)夜，抽濾，用乙醇洗滌，直到洗滌液中無(wú)氯離子為止，得甘氨酰甘氨酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l(l)所說(shuō)的攪拌回流反應(yīng)，其特征在于甘油體積甘氨酸質(zhì)量= 5mL : 2g，反應(yīng)的溫度為175 180°C，攪拌反應(yīng)時(shí)間為50min。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1(1)所說(shuō)的洗滌劑，其特征在于所用溶液為50%的乙醇
4. 根據(jù)權(quán)利要求1(2)所說(shuō)的水解反應(yīng)，其特征在于氫氧化鈉溶液濃度為lmol/L，且氫 氧化鈉溶液體積2，5-哌嗪二酮質(zhì)量=10mL : lg，反應(yīng)溫度為室溫。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1(2)所說(shuō)的鹽酸溶液，其特征在于濃度為2mol/L，且氫氧化鈉溶液體 積鹽酸溶液體積=2 : 1
6. 根據(jù)權(quán)利要求1(2)所說(shuō)的pH調(diào)節(jié)，其特征在于pH調(diào)節(jié)至6.0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1(2)所說(shuō)的減壓濃縮反應(yīng)，其特征在于減壓前后體積比為15 : 4，并 用95%的乙醇除雜，且減壓濃縮后的溶液體積乙醇溶液體積=2 : 3。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1(2)所說(shuō)的洗滌劑，其特征在于所用溶液為70%乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雙甘氨肽的合成方法。以甘氨酸為原料，通過(guò)加入甘油，于175～180℃攪拌回流反應(yīng)，冷卻后加入蒸餾水并放入冰箱過(guò)夜。經(jīng)過(guò)抽濾，并用乙醇洗滌后得中間產(chǎn)物2，5-哌嗪二酮。2，5-哌嗪二酮在NaOH存在下水解，加入鹽酸并調(diào)節(jié)pH至6.0后加入乙醇在冰箱中置過(guò)夜。最后抽濾，用乙醇洗滌至無(wú)氯離子為止，即得雙甘氨肽，產(chǎn)率為81％。該法操作簡(jiǎn)單易行，且不易造成環(huán)境污染，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07K1/00GK101759767SQ20081012171
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月23日
發(fā)明者嚴(yán)海燕, 吳菁 申請(qǐng)人:湖州來(lái)色生物基因工程有限公司;吳菁