專利名稱：一種放射和化學(xué)治療增敏劑——甘氨雙唑葡糖胺鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體而言涉及一種放射和化療增 敏劑一一甘氨雙唑葡糖胺成鹽的化合物及其制備方法。
技術(shù)背景腫瘤是危害人類健康的主要疾患之一。放射和化學(xué)藥物是腫瘤病 治療中的重要方法，放化療效果的好壞直接影響著患者的康復(fù)和生存 期，影響放射和化學(xué)治療的療效的一個重要因素是腫瘤組織中含有10 50%的乏氧細胞，這些乏氧細胞對射線及化療藥物有明顯的抗拒 作用，因此，在常規(guī)放化療劑量治療時，乏氧細胞不能被有效的殺死 而成為腫瘤轉(zhuǎn)移和存活之后患，這是腫瘤放化療效果不理想和導(dǎo)致或 加速導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的根源。放化療增敏劑就是這樣一種化學(xué)物 質(zhì)，它能增強射線和化療藥物對腫瘤的乏氧細胞的殺滅作用，而對有氧 的正常組織一般損傷較小。中國發(fā)明專利號89102182.5公開了一種放化療增敏劑一一甲硝 唑氨酸的制備方法，采用氨三乙酸與甲硝唑在一定條件和環(huán)境下進行 雙醋化反應(yīng)而生成。由于甲硝唑氨酸(Glycididazole,又稱作甘氨雙唑 酸)的水溶性差，在藥物制備和應(yīng)用上十分不便，為了提高其水溶性， 臨床上采用甲硝唑氨酸的鈉鹽應(yīng)用與臨床治療，甲硝唑氨酸鈉(CMNa)又稱作甘氨雙唑鈉，其注射劑已經(jīng)批準上市。甘氨雙唑鈉的化學(xué)名為1^，^雙[(2-甲基-5-硝基-111-咪唑-1-基> 乙氧羰甲基]甘氨酸鈉，其分子結(jié)構(gòu)如下<formula>formula see original document page 4</formula>CH2CH2OCOCH2ljCH2COOCH2CH2 CH2COONa注射用甘氨雙唑鈉是新的硝基咪唑類放化療增敏劑類藥物，對乏 氧細胞有確切的放射增敏效果，甘氨雙唑酸的親電子基團能捕獲腫瘤 細胞受損靶分子(核酸和蛋白質(zhì))上的電子，使其形成陽離子自由基， 固定損傷，加速腫瘤細胞死亡，另外，還能抑制DNA修復(fù)酶，特別 是聚合酶P,抑制腫瘤細胞，減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。已批準上市的 注射用甘氨雙唑鈉使用時用生理鹽水溶解后靜脈滴注，其在體內(nèi)的代 謝主產(chǎn)物為甲硝唑，但是甲硝唑在鈉鹽攝入量過多的情況下會引起鈉 潴留而引起體內(nèi)電解質(zhì)代謝紊亂，甘氨雙唑鈉本身即是鈉鹽結(jié)構(gòu)，而 且使用時又需要用生理鹽水溶解，這就有可能在使用甘氨雙唑鈉時產(chǎn) 生某些潛在的副作用。中國專利申請?zhí)?00410044493提供了一種能增加腫瘤乏氧細胞 對放、化療的敏感度，增加放化療對其殺滅作用的化學(xué)藥物一一甘氨 雙唑酸葡甲胺鹽，這種藥物不僅具有較好的水溶性，而且屬于甘氨雙 唑酸的非金屬鹽結(jié)構(gòu)，避免了使用藥物時過多的攝入鈉而產(chǎn)生的某些 副作用。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及的放化療增敏劑是甘氨雙唑葡糖胺鹽，以及甘氨雙唑 葡糖胺鹽的制備方法。氨基葡萄糖，又稱葡糖胺(Glucosamine)簡稱葡胺，化學(xué)名為 2-氨基-2-去氧-D-葡萄糖,分子式C諷3NOs，通常以鹽酸鹽的結(jié)晶狀存 在，是天然活性物質(zhì),幾乎無毒性。氨基葡萄糖鹽酸鹽由甲殼素或殼聚糖經(jīng)鹽酸水解而成，它用作生 化試劑，廣泛用于醫(yī)藥輔料和藥物合成，可用作抗細菌感染即免疫佐 劑，是人體抗流感病毒的活化劑。氨基葡萄糖鹽酸鹽能促進軟骨細胞 蛋白多糖的合成，提高關(guān)節(jié)滑液粘性，改善關(guān)節(jié)軟骨代謝，有效治療 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，并防止人體膽固醇的蓄積，達到保健抗衰老的目的。由于甘氨雙唑酸分子中只有一個-COOH的酸性基團，葡胺分子 中也只有一個-NH2基的堿性基團，因此甘氨雙唑酸與葡糖胺容易以 等摩爾配比成鹽，其分子結(jié)構(gòu)式如下本發(fā)明的甘氨雙唑葡糖胺鹽屬于復(fù)合鹽結(jié)構(gòu)，其制備方法是將甘 氨雙唑酸與氨基葡萄糖在合適的溶劑中充分混合、溶解和結(jié)晶而成 鹽，再將溶劑通過過濾或蒸發(fā)或冷凍干燥等方法而除去，即得到固體 形態(tài)的甘氨雙唑葡糖胺鹽。本發(fā)明的甘氨雙唑葡糖胺鹽在結(jié)晶過程中，為保持特有的晶體結(jié)構(gòu)，會含有結(jié)晶水，因此，本發(fā)明的甘氨雙唑葡糖胺鹽還包括其結(jié)晶 水合物。關(guān)鍵原料甘氨雙唑酸和氨基葡萄糖國內(nèi)均有市售。 本發(fā)明甘氨雙唑葡糖胺鹽對特定腫瘤乏氧細胞損傷修復(fù)的阻斷作用，可用于腫瘤放射治療和化學(xué)治療中作增敏劑。本發(fā)明甘氨雙唑葡糖胺鹽用于制備腫瘤放射治療和化學(xué)治療中作增敏劑的藥物，采用恰當?shù)乃幱幂o料和制備方法，可制成多種藥物劑型，包括注射使用的注射液、注射用粉針劑；口服使用的片劑、膠 囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體劑；經(jīng)口腔或舌下給藥的口含片劑； 外用的栓劑、乳劑、膏霜劑等。本發(fā)明甘氨雙唑葡糖胺鹽的積極效果是，為甘氨雙唑酸在藥物上 的應(yīng)用提供一個新的化合物形式，增加了甘氨雙唑酸的應(yīng)用范圍；而 且甘氨雙唑葡糖胺鹽的水溶性較好，作為腫瘤放化療增敏劑使用更方 便；同時，甘氨雙唑葡糖胺鹽屬于非鈉離子鹽，避免由于過量鈉離子 的攝入而引起鈉潴留使體內(nèi)電解質(zhì)代謝紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生，使該 藥物突顯其安全性。下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)該理解的是,本發(fā)明 實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制， 在本發(fā)明的構(gòu)思提前下對本發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于對本發(fā) 明要求保護的范圍。除非另有說明,本發(fā)明中的百分數(shù)是重量百分數(shù)。實施例一、甘氨雙唑葡糖胺的制備取甘氨雙唑酸57.3g(0.1mol)溶解于1200ml藥用乙醇中，另取 17.9g(0.1mol)氨基葡萄糖用適量乙醇調(diào)制成混懸液，或用適量蒸餾水 溶解后滴加至甘氨雙唑酸的乙醇溶液中，得全部溶解后，加入活性碳， 于45"C下保溫攪拌15min后過濾，將濾液逐漸降至室溫，料液靜置 于冰箱過夜后抽濾，清洗濾餅后真空干燥即得甘氨雙唑葡糖胺鹽。 實施例二、甘氨雙唑葡糖胺的制備取甘氨雙唑酸57.3g(0.1mo1)，用少量乙醇浸潤后加入2000ml蒸 餾水調(diào)制成混懸液狀態(tài)，攪拌。另取17.9g(0.1mol)氨基葡萄糖用適量 蒸餾水溶解后緩慢加入甘氨雙唑酸的水混懸液中，升溫攪拌至甘氨雙 唑酸全部溶解呈澄清溶液，加入活性碳，于45'C下保溫15min，過濾， 將濾液降溫并將料液置于冰箱冷卻使結(jié)晶析出后抽濾，清洗濾餅后真 空干燥即得甘氨雙唑葡糖胺。 實施例三、甘氨雙唑葡糖胺粉針的制備取蒸餾水適量加熱至4(TC左右，加入適量凍干賦形劑甘露醇和 甘氨雙唑葡胺500g，攪拌至全部溶解，加入針用活性碳混勻，濾除 活性碳后調(diào)節(jié)溶液pH值約7.5，微孔濾膜濾過，分裝至2000個西林 瓶內(nèi)，移入冷凍干燥設(shè)備，按冷凍干燥制備工藝進行凍干，即制得注 射用甘氨雙唑葡糖胺凍干粉針劑，每瓶含甘氨雙唑葡糖胺250mg。實施例四、甘氨雙唑葡糖胺片劑的制備甘氨雙唑葡糖胺 5Kg淀粉 1.25Kg淀粉槳(10%) 適量硬脂酸鎂 適量制成 20000片按上述配方將物料混合均勻，干燥、制粒、過14目篩，壓片，包裝。實施例五、甘氨雙唑3 甘氨雙唑葡糖胺 淀粉淀粉漿(10%):膠囊的制備5Kg l.OKg制成20000粒膠^按上述配方將物料混合均勻，干燥、制粒、過14目篩，灌裝膠J 包裝。
權(quán)利要求
1. 甘氨雙唑葡糖胺鹽，即甘氨雙唑酸與氨基葡萄糖成鹽的化合物，其特征使具有以下分子結(jié)構(gòu)式id="icf0001" file="A2007100206410002C1.gif" wi="137" he="31" top= "55" left = "23" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其制備方法包括使甘氨雙唑 酸和氨基葡萄糖在溶液中等摩爾成鹽的技術(shù)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，成鹽的溶劑是蒸餾水或藥用乙 醇或50%乙醇水溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征是采用適當?shù)妮o料，制成 適合臨床應(yīng)用的劑型，特別是凍干粉針，片劑和膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種腫瘤放射和化療增敏劑——甘氨雙唑酸的葡糖胺成鹽化合物及其制法。甘氨雙唑葡糖胺鹽屬于甘氨雙唑酸與氨基葡萄糖成鹽化合物，其制備方法是使甘氨雙唑酸與氨基葡萄糖在溶劑中充分溶解、結(jié)晶而成鹽。本發(fā)明甘氨雙唑葡糖胺鹽具有較好的水溶性，為甘氨雙唑酸在藥物上的應(yīng)用提供一個新的化合物形式，增加了甘氨雙唑酸的應(yīng)用范圍，改善甘氨雙唑酸的藥用效果。
文檔編號A61P35/00GK101265233SQ20071002064
公開日2008年9月17日 申請日期2007年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月16日
發(fā)明者悅 程, 新 陳 申請人:南京萊因醫(yī)藥科技有限公司