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一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑及其制備方法

文檔序號(hào):818993閱讀:1779來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑及制備方法。
背景技術(shù)
紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物。是新型抗微管藥物,通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合,抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細(xì)胞有絲分裂。體外實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用,可能是使細(xì)胞中止于對(duì)放療敏感的G2和M期。藥理和臨床研究發(fā)現(xiàn),紫杉醇具有廣譜的抗癌活性,對(duì)卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效,是繼順鉬和阿霉素后最有希望的化療藥物,被國(guó)內(nèi)外專家譽(yù)為90年代抗腫瘤藥最重 大成就之一。紫杉醇注射液是治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等實(shí)體腫瘤的一線用藥。對(duì)于頭頸癌、食管癌,精原細(xì)胞瘤,復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等有一定療效。是治療難治性卵巢癌的最有效藥物之一,在治療乳腺癌疾病中占有重要地位;是高效、低毒和廣譜的抗癌藥,也是目前市場(chǎng)需求量最大和市場(chǎng)銷售額增長(zhǎng)最快的抗癌藥,約占化療藥的30%以上。目前臨床最為常用的紫杉醇制劑是Bristol-MyersSquibb公司的紫杉醇注射液(Taxol),采用聚氧乙烯蓖麻油和無(wú)水乙醇作為混合溶媒制成。處方中的聚氧乙烯蓖麻油會(huì)引起體內(nèi)組胺釋放,從而導(dǎo)致給藥后部分患者會(huì)出現(xiàn)藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過(guò)敏反應(yīng),目前多采取給藥前預(yù)先服用地塞米松、氨茶堿等糖皮質(zhì)激素或抗組胺劑來(lái)預(yù)防過(guò)敏反應(yīng),但仍有一些患者在用藥后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。白蛋白作為藥物載體具有一些優(yōu)勢(shì),例如具有結(jié)合與運(yùn)輸功能,可以可逆地結(jié)合各種藥物包括疏水性分子,并且無(wú)毒、無(wú)免疫原性、可生物降解、生物相容性好等。由于細(xì)胞膜上有白蛋白受體Gp60,在Gp60與白蛋白結(jié)合后,激活胞膜穴樣內(nèi)凹,進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn),由腫瘤細(xì)胞分泌的富含半光氨酸酸性分泌性蛋白,存在于多種惡性腫瘤組織間質(zhì)中,和病人的預(yù)后有直接關(guān)系,它和Gp60同源,能和白蛋白結(jié)合,利用其與白蛋白結(jié)合的特性,使表面鑲嵌有白蛋白的脂質(zhì)囊胞相對(duì)富集在腫瘤間質(zhì)中,通過(guò)膜融合和轉(zhuǎn)運(yùn)釋放藥物到腫瘤細(xì)胞內(nèi),使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物局部濃度增高,從而增加腫瘤細(xì)胞的療效。本發(fā)明提供的一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,可提高紫杉醇的穩(wěn)定性和安全性,延長(zhǎng)藥效,提高靶向能力。選擇白蛋白為載體和合適的配比能夠保護(hù)藥物免受環(huán)境影響,隔離活性成分,降低揮發(fā)性和毒性,可獲得適宜的釋藥速度,起到作用和緩而持久、不良反應(yīng)較少的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑及其制備方法。本發(fā)明所提供一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,由以下組分組成(按重量百分比計(jì))無(wú)菌紫杉醇(納米級(jí))O. 1_2%、人血清白蛋白(納米級(jí))O. 2-60%、表面活性劑
O.2-60%、油相 O. 2-30%、凍干骨架劑 O. 2-60%、pH 調(diào)節(jié)劑 O. 1_5%、穩(wěn)定劑 O. 1_5%。所述表面活性劑為磷脂、聚山梨酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的一種或幾種,其中磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂,所述磷脂純度為85%以上。所述油相選自橄欖油、薏苡仁油、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯、十四酸異丙酯的一種或幾種。所述凍干骨架劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或幾種。所述pH調(diào)節(jié)劑為緩沖鹽或生物相容性酸,選自檸檬酸、冰醋酸、草酸、磷酸、鹽酸或其金屬鈉鹽的一種或幾種。所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉。本發(fā)明還提供了注射用紫杉醇納米粒凍干制劑的制備方法,其特征在于包括以下步驟
(1)將納米級(jí)無(wú)菌紫杉醇加入乙醇中溶解,加入油相,攪拌均勻;
(2)將納米級(jí)人血清白蛋白、表面活性劑、凍干骨架劑、穩(wěn)定劑,加入注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓?br> (3)將上述兩步驟所得溶液混合,攪拌均勻,加pH調(diào)節(jié)劑,調(diào)節(jié)pH5-7,用O.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾,得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥,即得注射用紫杉醇納米粒凍干制劑。本發(fā)明通過(guò)形成微乳得到粒徑小于200nm的納米粒。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于提高藥物的穩(wěn)定性和安全性,延長(zhǎng)藥效。選擇合適的載體材料·或配比能夠保護(hù)藥物免受環(huán)境影響,隔離活性成分,降低揮發(fā)性和毒性,可獲得適宜的釋藥速度,起到作用和緩而持久、不良反應(yīng)較少的效果。本發(fā)明提供的白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑具有一定的靶向性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明,以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例I :
無(wú)菌紫杉醇(納米級(jí))0.5g 人血清白蛋白(納米級(jí))20g 大豆磷脂20g
橄欖油20g
甘露醇30g
亞硫酸鈉3g
制備工藝
(1)將納米級(jí)無(wú)菌紫杉醇O.5g加入15mL無(wú)水乙醇中溶解,加入橄欖油20g,攪拌均勻;
(2)將納米級(jí)人血清白蛋白20g、大豆磷脂20g、甘露醇30g、亞硫酸鈉3g,加入150mL注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓?br> (3)將上述兩步驟所得溶液混合,攪拌均勻,加檸檬酸緩沖鹽,調(diào)節(jié)pH為5.0,用
O.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾,得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥,即得一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑。以上凍干制劑用生理鹽水復(fù)溶后,具有160nm的MPS,穩(wěn)定性>24小時(shí)。實(shí)施例2:
無(wú)菌紫杉醇(納米級(jí))l.Og人血清白蛋白(納米級(jí))40g 大豆磷脂40g
薏該仁油20g
鹿糖30g
亞硫酸鈉4g
制備工藝
(1)將納米級(jí)無(wú)菌紫杉醇I.Og加入30mL無(wú)水乙醇中溶解,加入薏苡仁油20g,攪拌均
勻;
(2)將納米級(jí)人血清白蛋白40g、大豆磷脂40g、鹿糖30g、亞硫酸鈉4g,加入300mL注射 用水?dāng)嚢柚寥芙猓?br> (3)將上述兩步驟所得溶液混合,攪拌均勻,加鹽酸緩沖鹽,調(diào)節(jié)pH為6.0,用O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾,得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥,即得一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑。以上凍干制劑生理鹽水復(fù)溶后,具有170nm的MPS,穩(wěn)定性>24小時(shí)。實(shí)施例3:
無(wú)菌紫杉醇(納米級(jí))2. Og 人血清白蛋白(納米級(jí))60g 大豆磷脂60g
十四酸異丙酯40g
海藻糖30g
亞硫酸鈉5g
制備工藝
(1)將納米級(jí)無(wú)菌紫杉醇2.Og加入50mL無(wú)水乙醇中溶解,加入十四酸異丙酯40g,攪拌均勻;
(2)將納米級(jí)人血清白蛋白60g、大豆磷脂60g、海藻糖30g、亞硫酸鈉5g,加入500mL注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓?br> (3)將上述兩步驟所得溶液混合,攪拌均勻,加磷酸緩沖鹽,調(diào)節(jié)pH為7.0,用O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾,得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥,即得一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑。以上凍干制劑生理鹽水復(fù)溶后,具有180nm的MPS,穩(wěn)定性>24小時(shí)。
權(quán)利要求
1.一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,其特征在于,由以下組分組成(按重量百分比計(jì))無(wú)菌紫杉醇(納米級(jí))O. 1_2%、人血清白蛋白(納米級(jí))O. 2-60%、表面活性劑O.2-60%、油相 O. 2-30%、凍干骨架劑 O. 2-60%、pH 調(diào)節(jié)劑 O. 1_5%、穩(wěn)定劑 O. 1_5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,其特征在于所述表面活性劑為磷脂、聚山梨酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的一種或幾種,其中磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂,所述磷脂純度為85%以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,其特征在于所述油相為橄欖油、薏苡仁油、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯、十四酸異丙酯的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,其特征在于所述凍干骨架劑為甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,其特征在于所述PH調(diào)節(jié)劑為緩沖鹽或生物相容性酸,為檸檬酸、冰醋酸、草酸、磷酸、鹽酸或其金屬鈉鹽的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,其特征在于所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉。
7.制備權(quán)利要求I所述一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,包括以下步驟 (1)將納米級(jí)無(wú)菌紫杉醇加入無(wú)水乙醇中溶解,加入油相,攪拌均勻; (2)將納米級(jí)人血清白蛋白、表面活性劑、凍干骨架劑、穩(wěn)定劑,加入注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓? (3)將上述兩步驟所得溶液混合,攪拌均勻,加pH調(diào)節(jié)劑,調(diào)節(jié)pH5-7,用O.22μπι微孔濾膜過(guò)濾,得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥,即得注射用紫杉醇納米粒凍干制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑的制備方法,其特征在于,所述納米粒平均粒徑小于200nm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑及制備方法。該制劑由以下組分組成(按重量百分比計(jì))無(wú)菌紫杉醇(納米級(jí))0.1-2%、人血清白蛋白(納米級(jí))0.2-60%、表面活性劑0.2-60%、油相0.2-30%、凍干骨架劑0.2-60%、pH調(diào)節(jié)劑0.1-5%、穩(wěn)定劑0.1-5%。本發(fā)明提供的一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒凍干制劑,可提高紫杉醇的穩(wěn)定性和安全性,延長(zhǎng)藥效,提高靶向能力。選擇白蛋白為載體和合適的配比能夠保護(hù)藥物免受環(huán)境影響,隔離活性成分,降低揮發(fā)性和毒性,可獲得適宜的釋藥速度,起到作用和緩而持久、不良反應(yīng)較少的效果。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102908321SQ20121043825
公開日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月7日
發(fā)明者魏雪紋, 李強(qiáng) 申請(qǐng)人:海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司
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