專利名稱：普侖司特的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成，具體是一種普侖司特的制備方法。
背景技術(shù)：
普侖司特是一種治療支氣管哮喘的藥物，主要具有以下作用(1)白三烯(LT) 受體拮抗作用。與LTC4、 LTD4、 LTE4受體選擇性結(jié)合而拮抗其作用。幾乎不影 響花生烯酸酶，對乙酰膽堿、組織胺及5-羥色胺等無拮抗作用。(2)抑制氣管 收縮作用。①可抑制由吸入LTC4、 LTD4引起支氣管哮喘患者的氣管收縮。②可 抑制支氣管哮喘患者由吸人抗原引起的速發(fā)型或遲發(fā)型哮喘反應(yīng)。③抑制支氣管 痙攣型哮喘患者的支氣管收縮。④可抑制致敏的豚鼠由抗原引起的支氣管收縮。 ⑤抑制豚鼠及人的離體氣管平滑肌由LTC4、 LTD4引起的收縮。(3)抑制氣管的 過敏性①改善支氣管哮喘患者對乙酰甲膽堿的氣管過敏性。②可抑制豚鼠因吸 人抗原引起的氣管乙酰膽堿或組織胺的反應(yīng)亢進(jìn)及由白三烯引起的氣管收縮反 應(yīng)亢進(jìn)。(4)抑制氣管的血管通透性及粘膜水腫(抗炎作用)。①可抑制豚鼠由抗 原引起氣管的血管通透性亢進(jìn)。②靜脈注射本品可抑制豚鼠由抗原誘發(fā)的及由 LTC4、 LTD4引起的氣管粘膜水腫。(5)改善肺功能?？诜酒?，可改善1秒量 及最大呼氣流量。目前普侖斯特生產(chǎn)廠家工藝多不公開。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種普侖司特的制備方法。 本發(fā)明的技術(shù)方案如下
普侖司特的制備方法，其特征在于制備步驟如下
(1)、 4一 (2_羥基-3-硝基)苯基_4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯
的合成
在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將的3-硝基-2-羥基苯乙酮與草酸二乙酯加入到16 20°/。乙醇鈉乙醇溶液中，三者的質(zhì)量比1: (0.7 0.8): (10 12)，加熱回流反 應(yīng)8—15小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入到冰冷的稀鹽酸中，離心，得到黃色的晶體， 水洗滌，烘干，得到4一 〔2—羥基-3-硝基)苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁 烯酸乙酯；熔點(diǎn)99 101. 3°C;(2) 、 8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將合成的4 一 ( 2 —羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-
羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯加入到甲醇與35 37%的濃鹽酸中，4一 ( 2—羥基-3_ 硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯與甲醇、濃鹽酸的質(zhì)量比l: (3 4): (0. 3 0. 4);加熱回流2—3小時，反應(yīng)結(jié)束，冷卻，離心，水洗，干燥 得到黃色晶體為8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；
(3) 、 8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成
將質(zhì)量比為1: 7 8. 5的合成的8-硝基-4-氧代-l-苯并吡喃-2-羧酸乙酯加 入到無水乙醇中，用氨氣鼓泡，攪拌2-4小時，然后溫度升到70-80。C下除掉過 量的氨氣，然后加入甲磺酸升溫到回流反應(yīng)4一7小時，使反應(yīng)液為中性，反應(yīng) 結(jié)束，濃縮，冷卻，過濾，用柱分析法提純，得到8-硝基-4-氧代-l-苯并吡喃 -2-羧酸胺；
(4) 、 8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加入合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺到
二甲基甲酰胺與三氯氧磷的混合液中，8-硝基-4-氧代-l-苯并吡喃-2-羧酸胺與 二甲基甲酰哮、三氯氧磷的質(zhì)量比為l: (6 7): (0. 5 0. 8)在室溫下反應(yīng)4 一7小時，反應(yīng)結(jié)束后，將其滴加到冰水中，過濾，用水，乙醇洗滌濾餅，真空 干燥，得到產(chǎn)品；
(5) 、 8-硝基-2- (5-四唑基)-l-苯并吡喃-4-酮的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將合成的8-硝基-4-氧代-l-苯并吡喃-2-腈和二甲基
甲酰胺、催化劑量的三氟乙酸加入疊氮鈉，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和 二甲基甲酰胺、疊氮鈉的質(zhì)量比l: (7 8): (0. 27 0. 35)，在70 75。C下， 反應(yīng)2—3小時，將反應(yīng)液在冷卻的條件下，滴加到酸溶液中，加入亞硝酸鈉， 以除掉過量的疊氮鈉，攪拌，用乙醚萃取，乙醚萃取液濃縮，洗滌，得到8-硝 基-2- (5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；
(6) 8-氨基-2- (5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成 將合成的8-硝基-2- (5-四唑基)-1-苯并吡喃_4-酮溶解在甲醇中，二者質(zhì)
量比l: 20 25，然后加入3-6%的鈀/炭催化劑，然后在室溫的條件下通過氫氣 加壓攪拌反應(yīng)18-36小時，完成反應(yīng)后，加入3-8%碳酸氫鈉溶液，過濾，以除
5掉鈀/炭催化劑，濾液用乙酸酸化，過濾，得到固體用甲醇洗滌，干燥，得到白 色固體產(chǎn)品為8-氨基-2- (5-四唑基)_1-苯并吡喃-4-酮； (7)普侖司特的制備
將4- (4-苯基丁氧基)苯甲酸(7. 89克)與草酰氯(3. 12克)在室溫條 件攪拌反應(yīng)2—3小時，減壓除掉過量的草酰氯，反應(yīng)物用二氯甲烷溶解，在氮 氣的條件下，向冰冷的8_氨基-2- (5-四唑基)-1_苯并吡喃-4-酮(16. 89克) 的二氯甲烷與吡啶溶液中滴加4- (4-苯基丁氧基)苯甲酸與草酰氯的反應(yīng)液， 滴完后在室溫下攪拌4—6小時，用乙酸乙酯(15克)稀釋，將稀釋液加入到稀 鹽酸(30克0中，用水洗滌，干燥，減壓濃縮，殘留物用苯重結(jié)晶，得到淡茶 色的產(chǎn)品為標(biāo)題化合物，再用DMF與乙醇重結(jié)晶。
本發(fā)明工藝簡單，產(chǎn)率高。
具體實(shí)施例方式
普侖司特的制備方法
(1)、 4一 (2—羥基-3-硝基)苯基_4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯 的合成
在N2保護(hù)的條件下，將3-硝基-2-羥基苯乙酮(39.3g)與草酸二乙酯(28g)加 入到20%乙醇鈉(506克)中，加熱回流反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入到冰冷 的稀鹽酸中，離心，得到黃色的晶體，水洗滌，烘干，得到50克產(chǎn)品
(2 ) 、 8-硝基-4-氧代-l-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
在N2保護(hù)的條件下，將上步的產(chǎn)品(50克)加入到甲醇(154克)與37%濃鹽 酸，加熱回流2. 5小時，反應(yīng)結(jié)束，冷卻，離心，水洗，干燥得到黃色晶體(27. 8 克)。(3)、 8-硝基-4-氧代-l-苯并吡喃-2-羧酸胺
將上步的產(chǎn)品27. 5克加入到乙醇(120克)中，用8. 2克氨氣鼓泡，在30 。C下，攪拌3小時，然后溫度升到8(TC下除掉過量的氨氣，然后加入60. 8mL 的甲磺酸升溫到回流反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束，濃縮溶劑，冷卻到0'C，過濾，用 柱分析法提純。得到產(chǎn)品15克。
(4)、 8-硝基-4-氧代-l-苯并吡喃-2-腈
在N2保護(hù)的條件下，加入上步的產(chǎn)品(15克)到DMF(105克)與三氯氧磷(15 克)的混合液中，在冷卻下反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后，將滴加到冰水中，過濾， 用水，乙醇洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)品12克。
(5)、 8-硝基-2- (5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮
在N2保護(hù)的條件下，將上步的產(chǎn)品20克，DMF140克，三氟乙酸O. 24克，在 30。C下加入疊氮鈉30克，在70 75。C下，反應(yīng)2. 5小時，將反應(yīng)液在冷卻的 條件下，滴加到1N鹽酸中，加入亞硝酸鈉15克，攪拌2小時，用乙醚萃取，濃 縮，洗滌，得到產(chǎn)品19克。
(6)、 8-氨基-2- (5-四唑基)-l-苯并吡喃-4-酮
o
8-Nitro-4-oxo-4//-chromene-2-carbonrtrile
o
8甲Nitro-2-(2i/畫tetrazo卜5-yl)"Chromen-4-one
7將上步的產(chǎn)品(5克)溶解在100克的甲醇中，然后加入5。/。Pd/C(3克)中，然后 在室溫的條件下通過氫氣加壓攪拌反應(yīng)24小時，完成反應(yīng)后，加入5%碳酸氫鈉 溶液，過濾，濾液用乙酸酸化，過濾，得到固體用甲醇洗滌，干燥，得到白色固 體產(chǎn)品(4克)
(7)、普侖司特的制備
將4- (;4-苯基丁氧基)苯甲酸G. 89克)S草酰氯(3. i2克)在室溫條 件攪拌反應(yīng)2—3小時，減壓除掉過量的草酰氯，反應(yīng)物用二氯甲烷溶解，在氮 氣的條件下，向冰冷的8-氨基-2- (5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮(16. 89克) 的二氯甲烷與吡啶溶液中滴加4- (4-苯基丁氧基)苯甲酸與草酰氯的反應(yīng)液， 滴完后在室溫下攪拌4—6小時，用乙酸乙酯(15克)稀釋，將稀釋液加入到稀 鹽酸(30克0中，用水洗滌，干燥，減壓濃縮，殘留物用苯重結(jié)晶，得到淡茶 色的產(chǎn)品為標(biāo)題化合物，再用DMF與乙醇重結(jié)晶。
權(quán)利要求
1、普侖司特的制備方法，其特征在于制備步驟如下(1)、4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將的3-硝基-2-羥基苯乙酮與草酸二乙酯加入到16～20％乙醇鈉乙醇溶液中，三者的質(zhì)量比1∶(0.7～0.8)∶(10～12)，加熱回流反應(yīng)8-15小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入到冰冷的稀鹽酸中，離心，得到黃色的晶體，水洗滌，烘干，得到4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯；熔點(diǎn)99～101.3℃；(2)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將合成的4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯加入到甲醇與35～37％的濃鹽酸中，4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯與甲醇、濃鹽酸的質(zhì)量比1∶(3～4)∶(0.3～0.4)；加熱回流2-3小時，反應(yīng)結(jié)束，冷卻，離心，水洗，干燥得到黃色晶體為8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；(3)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成將質(zhì)量比為1∶7～8.5的合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯加入到無水乙醇中，用氨氣鼓泡，攪拌2-4小時，然后溫度升到70-80℃下除掉過量的氨氣，然后加入甲磺酸升溫到回流反應(yīng)4-7小時，使反應(yīng)液為中性，反應(yīng)結(jié)束，濃縮，冷卻，過濾，用柱分析法提純，得到8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺；(4)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加入合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺到二甲基甲酰胺與三氯氧磷的混合液中，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺與二甲基甲酰胺、三氯氧磷的質(zhì)量比為1∶(6～7)∶(0.5～0.8)在室溫下反應(yīng)4-7小時，反應(yīng)結(jié)束后，將其滴加到冰水中，過濾，用水，乙醇洗滌濾餅，真空干燥，得到產(chǎn)品；(5)、8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、催化劑量的三氟乙酸加入疊氮鈉，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、疊氮鈉的質(zhì)量比1∶(7～8)∶(0.27～0.35)，在70～75℃下，反應(yīng)2-3小時，將反應(yīng)液在冷卻的條件下，滴加到酸溶液中，加入亞硝酸鈉，以除掉過量的疊氮鈉，攪拌，用乙醚萃取，乙醚萃取液濃縮，洗滌，得到8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；(6)8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成將合成的8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮溶解在甲醇中，二者質(zhì)量比1∶20～25，然后加入3-6％的鈀/炭催化劑，然后在室溫的條件下通過氫氣加壓攪拌反應(yīng)18-36小時，完成反應(yīng)后，加入3-8％碳酸氫鈉溶液，過濾，以除掉鈀/炭催化劑，濾液用乙酸酸化，過濾，得到固體用甲醇洗滌，干燥，得到白色固體產(chǎn)品為8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；(7)普侖司特的制備將4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸(7.89克)與草酰氯(3.12克)在室溫條件攪拌反應(yīng)2-3小時，減壓除掉過量的草酰氯，反應(yīng)物用二氯甲烷溶解，在氮?dú)獾臈l件下，向冰冷的8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮(16.89克)的二氯甲烷與吡啶溶液中滴加4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸與草酰氯的反應(yīng)液，滴完后在室溫下攪拌4-6小時，用乙酸乙酯(15克)稀釋，將稀釋液加入到稀鹽酸(30克0中，用水洗滌，干燥，減壓濃縮，殘留物用苯重結(jié)晶，得到淡茶色的產(chǎn)品為標(biāo)題化合物，再用DMF與乙醇重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種普侖司特的制備方法，步驟如下4-〔2-羥基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羥基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成→8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成→8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成→8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成→8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成→8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮→普侖司特的制備。本發(fā)明工藝簡單，產(chǎn)率高。
文檔編號A61P11/00GK101560208SQ200910116918
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月31日
發(fā)明者唐言強(qiáng), 孫學(xué)喜, 杰 毛, 馬建號 申請人:安徽阿幸食品有限公司