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苔蘚蒽噻吩一類物及其合成方法

文檔序號(hào):788870閱讀:312來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:苔蘚蒽噻吩一類物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及苔蘚蒽噻吩一類物及其合成方法,包括苔蘚蒽噻吩和去甲苔蘚
蒽噻吩及其類似物,以及它們的合成方法,具體地說(shuō),是一種由1,8-二羥基-9,10-
蒽醌類化合物高效合成苔蘚蒽噻吩一類物的方法。
背景技術(shù)
天然產(chǎn)物一直是結(jié)構(gòu)多樣性和高生物活性化合物的不竭源泉。早在1993年, shindo等就從苔蘚蟲(chóng)Dakairasubovoidea中分離得到苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯和苔 蘚蒽噻吩-l-甲醇,并經(jīng)波譜分析證實(shí)其結(jié)構(gòu)。鼠肝微粒體實(shí)驗(yàn)表明苔蘚蒽噻 吩-l-甲醇其具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物形成的活性(Shindo,T.; Sato, A.; Kasanuki, N. et al.五jc; ene油'a. 1993, 49, 177-178)。 2006年,Daniel等在苔蘚蟲(chóng)Dakaira subovoidea的姊妹種屬Watersipora cucullata中,也分離純化得到苔蘚蒽噻吩-l誦甲 醇的類似物,并發(fā)現(xiàn)它對(duì)有絲分裂紡錘具有潛在毒性,并呈劑量依賴方式抑制 海膽胚胎細(xì)胞分化,其ED5。為10一。蛋白質(zhì)SDS-PAGE證據(jù)表明苔蘚蟲(chóng)利用 這個(gè)化合物作為異種生物抑制劑,通過(guò)釋放這一化合物到周邊海水中與一個(gè) 78KD的蛋白質(zhì)偶聯(lián)而抑制入侵物種的生長(zhǎng)(Daniel, R.; Day, R. 0. and Robert, S. Jacobs. Novel Anthrathiophene from the marine bryozoan恥敏57) ora cwcw〃ato.美 國(guó)生藥學(xué)年會(huì)會(huì)議摘要,P160, 2006)。因此,苔蘚蒽噻吩-l-甲醇作為細(xì)胞分化 抑制劑有望成為新型抗腫瘤新藥,同時(shí),對(duì)污損生物的生態(tài)學(xué)研究具有重要意 義。
在尋找新的腫瘤誘導(dǎo)的血管生成抑制劑發(fā)現(xiàn)新的抗癌藥物過(guò)程中, 一個(gè)具 有新穎結(jié)構(gòu)的血管生成抑制劑——苔蘚蒽噻吩(Byroanthrathiophene)引起人們 的關(guān)注。2002年Miyamoto小組從苔鮮蟲(chóng)附泥raz) ora ra6tor《wato的丙酮提取液 中分離到苔蘚蒽噻吩和苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(Jeong, S. J.; Higuchi, R.; Miyamoto, T.et al.M2f.尸rad. 2002, 65, 1344-1345),其中苔蘚蒽噻吩對(duì)BAEC 細(xì)胞增殖的血管生成抑制活性最高,并且選擇性地抑制bFGF誘導(dǎo)的BAEC微 管形成,其ICs。值為0.005,。更為重要的是,苔蘚蒽噻吩抑制微管形成的活 性與時(shí)間有關(guān),這就意味著其血管生成抑制活性來(lái)源于直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 和微管形成,這對(duì)于開(kāi)發(fā)具有特異癌細(xì)胞靶向的和不易產(chǎn)生抗藥性的抗癌新藥具有重要意義。此外,苔蘚蒽噻吩抑制未激活的BAEC (10%FBS)生長(zhǎng)濃度比bFGF誘導(dǎo)的BAEC生長(zhǎng)所需濃度高44倍,這就表明苔蘚蒽噻吩的抗癌活性不太會(huì)來(lái)源于細(xì)胞抑制性和細(xì)胞毒性的貢獻(xiàn)。較之于其它血管生成抑制劑,苔蘚蒽噻吩代表一類結(jié)構(gòu)新穎的直接血管生成抑制劑。
苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯、苔蘚蒽噻吩-l-甲醇和苔蘚蒽噻吩是6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩環(huán)系結(jié)構(gòu)中僅有的天然產(chǎn)物。苔蘚蒽噻吩類化合物擁有天然罕見(jiàn)的化學(xué)結(jié)構(gòu),又有很高的體外血管生成抑制活性和細(xì)胞分化抑制活性。由于它在苔蘚蟲(chóng)中的含量極為微小,不可能從苔蘚蟲(chóng)中大量提取,因此,高效合成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯、苔蘚蒽噻吩-l-甲醇和苔蘚蒽噻吩成為發(fā)展新型血管生成抑制劑、細(xì)胞分化抑制劑和抗腫瘤新藥的前提。
2000年,Ross Kelly報(bào)道了苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯的合成,以5,8-二羥基萘_1,4-二酮為原料,通過(guò)甲磺酰氯保護(hù),Dids-Alder反應(yīng)成環(huán)構(gòu)筑蒽醌骨架,再通過(guò)巰代,環(huán)合反應(yīng)合成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(Kelly, T. Ross.; Ying Fu; Jeffrey, T.et al, Og/e船r, 2000, 2, 2351-2352)。由于原料不易獲得,Diels—Aider反應(yīng)收率較低,其總收率僅為6.63%。同時(shí)報(bào)道以1,8-二羥基-9,10-蒽醌為原料,經(jīng)硫酸一硝酸混酸硝化得1,8-二羥基-4-硝基-9,10-蒽醌,再通過(guò)巰代,環(huán)合反應(yīng)合成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯,硝化反應(yīng)的區(qū)域選擇性和收率極低。兩條合成路線合成效率低,且其原料、試劑昂貴,不易大量合成,不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
2007年覃容欣報(bào)道以1,8-二羥基-9,10-蒽醌為原料經(jīng)甲基保護(hù)羥基、硝化、巰代、環(huán)合、再經(jīng)HBr-HOAc脫甲基保護(hù)五步反應(yīng),以45.8%的總收率合成關(guān)鍵中間體苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(覃容欣,羅圣霖,周向東.苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯的合成.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2007, 29(22): 4212-4217)。 1,8-二羥基-9,10-蒽醌中的1,8-二羥基用甲基保護(hù)以后,由于甲氧基強(qiáng)的鄰對(duì)位定位效應(yīng)和較大的鄰位位阻,極大提高了硝化反應(yīng)的4-位硝化的區(qū)域選擇定位,使1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌收率大大提高,關(guān)鍵中間體苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯的合成優(yōu)于以
6上文獻(xiàn)報(bào)道。
2008年,周向東以l,8-二羥基-9,10-蒽醌為原料,經(jīng)甲基保護(hù)羥基、硝化、巰代、環(huán)合、再經(jīng)HBr-HOAc脫甲基保護(hù),以較高的收率合成關(guān)鍵中間體——苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯,關(guān)鍵中間體苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯經(jīng)NaBH4選擇性還原羧酸甲酯成羥甲基首次合成苔蘚蒽噻吩-l-甲醇。苔蘚蒽噻吩-l-甲醇經(jīng)2-碘?;郊姿?2-iodoxybenzoicacid, IBX)氧化得苔蘚蒽噻吩-l-甲醛,苔蘚蒽噻吩-l-甲醇和苔蘚蒽噻盼-l-甲醛經(jīng)Zn-HOAc選擇性還原醛基和羥甲基成甲基,以較高的收率首次成功地合成了苔蘚蒽噻吩,并以苔蘚蒽噻吩關(guān)鍵中間體——苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯為原料為原料,經(jīng)鋅粉還原反應(yīng),以37%收率首次合成去甲苔蘚蒽噻吩(周向東,苔蘚蒽噻吩及其類似物的合成,中國(guó)專利200810070222.5),為此苔蘚蒽噻吩化合物的合成研究和新藥研究開(kāi)避了道路。
2008年羅圣霖報(bào)道1,8-二羥基-9,10-蒽醌為原料,經(jīng)硝化、巰代、環(huán)合、水解、脫羧五步反應(yīng),以10.1%的總收率合成去甲苔蘚蒽噻吩。水解反應(yīng)的條件為KOH-95。/。乙醇回流反應(yīng)2小時(shí),脫羧反應(yīng)條件為DMF作溶劑,180°C反應(yīng)30分鐘(羅圣霖,覃容欣,周向東.血管生成抑制劑候選物——去甲苔蘚蒽噻吩的設(shè)計(jì)合成.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2008, 30(7): 592-594)。由于DMF的沸點(diǎn)為153°C,反應(yīng)升溫至180。C時(shí),有部分DMF和逸出反應(yīng)體系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種苔蘚蒽噻吩一類物,包括苔蘚蒽噻吩和去甲苔
蘚蒽噻吩及其類似物,其具有式(I)的通式結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 7</formula>式(I)
其中,
R卜R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙?;?、甲氧基亞甲基、硫酸酯基、磷酸
酯基中任意的一種;
R3為氫、甲基、羥甲基、醛基、羧酸甲酯基、羧基中任意的一種;R4為氫、硝、溴基、乙?;腥我獾囊环N。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中,
a. 當(dāng)R, 、 R2和R4均為氫,Rg為甲基、羧酸甲酯基、羧酸基或氫時(shí),苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)分別為l-甲基-5,7-二羥基-6-酮-6/Z-蒽[l,9-bcl噻吩(苔蘚蒽噻吩,1)、 5,7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯,2) 、 5,7-二羥基-1-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲酸,3) 、 5,7-二羥基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩(去甲苔蘚蒽噻吩,4);
b. 當(dāng)Ri和R2均為氫,R3為羧酸甲酯基或氫,R4為硝基、溴或乙?;鶗r(shí),苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)分別為5,7-二輕基-4-硝基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6仏蒽[1,9-bc]噻吩(5)、 5,7-二羥基-4-硝基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(6)、 5,7-二羥基-4-溴-6-酮-6仏蒽[1,9-1^]噻吩(7)、5,7-二羥基-4-乙?;?6-酮-6//-蒽[1,9-1^]噻吩(8);
C.當(dāng)R4和R2均為甲基,R3為羧酸甲酯基、羧酸基或氫,R4為氫時(shí),苔蘚
蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)分別為5,7-二甲氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(9)、 5,7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(10)、 5,7-二甲氧基-6-酮畫6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(11);
d. 當(dāng)R,和R4均為氫,R2為乙?;?,R3為羧酸甲酯基時(shí),苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5-羥基-7-乙酰氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩(12);
e. 當(dāng)Rt和R2、 R4均為氫,R3為羥甲基時(shí),苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5,7-二羥基-l-羥甲基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲醇,13);
f. 當(dāng)R,、 R4均為氫、R2、 &為均為甲基時(shí),苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為1-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-6//-蒽[1 ,9-bc]噻吩(15 );
g. 當(dāng)Ri和R2為氫或甲基,R3為羧酸甲酯基,R4為氫,6-酮還原成6-羥基時(shí),苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)分別為5,6,7-三羥基-1-羧酸甲酯基-6//-蒽[1,9七0)噻吩(14)、 5,7-二甲氧基-6-羥基-l-羧酸甲酯基-6H-蒽[l,9-bc]噻吩(16)。
8本發(fā)明還提供上述的苔蘚蒽噻吩一類物的合成方法,其主要包含以下步驟
1) 在有機(jī)溶劑中,1,8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物,在堿的作用下與硫酸二甲酯或碘甲烷反應(yīng),轉(zhuǎn)變成1,8-二甲氧基-9,10-蒽醌類化合物;
2) 步驟l)中獲得的1,8-二甲氧基-9,10-蒽醌類化合物與酸作用,區(qū)域選擇性的轉(zhuǎn)變成4-硝基-1,8-二甲氧基-9, 10-蒽醌化合物;
3) 在有機(jī)溶劑中,步驟2)獲得的4-硝基-l,8-二甲氧基-9,10-蒽醌化合物與堿和巰基乙酸甲酯反應(yīng),轉(zhuǎn)變^^苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物;
4) 步驟3)所獲得的苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物進(jìn)一步反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闄?quán)利要求1所述的苔蘚蒽噻吩和去甲苔蘚蒽噻吩及其類似物。
上述步驟2)中所述的酸為硝酸與濃硫酸,其中濃硫酸與硝酸的體積比為4:
上述步驟1)、 3)、 4)中所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、叔丁醇甲醚、冰乙酸、甲醇、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺、 一縮乙二醇或二甲亞砜、丙酮、硝基苯,所述堿為氫氧化鉀或碳酸鉀。
步驟3)中所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚或叔丁醇甲醚,反應(yīng)溫度為
0 75°C,反應(yīng)條件為無(wú)水無(wú)氧。
步驟3)中優(yōu)選的反應(yīng)溫度為55 65'C。
步驟4)中還包括使用還原劑,還原劑為硼氫化鈉一甲醇混合物,硼氫化鈉與甲醇的摩爾比是h 1~25;或者所述有機(jī)溶劑為冰乙酸、還原劑為鋅粉;或者
所述所述有機(jī)溶劑三氟化硼,乙醚、還原劑為氰基硼氫化鈉。
步驟4)中所述有機(jī)溶劑為一縮乙二醇或二甲亞砜或二甲亞砜,反應(yīng)溫度為180-240。C;或者所述有機(jī)溶劑為硝基苯或N,N—二甲基甲酰胺,反應(yīng)試劑為乙酰氯或3%溴水;或者所述反應(yīng)試劑為硝酸與濃硫酸。
本發(fā)明是專利申請(qǐng)?zhí)枮?00810070222.5的延續(xù),是對(duì)該專利方法的改進(jìn),該專利方法在苔蘚蒽噻吩以及去甲苔蘚蒽噻吩的合成過(guò)程中,存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低、后處理煩瑣等缺點(diǎn),如1,8-二羥基-9,10-蒽醌中羥基的甲基化保護(hù)反應(yīng)采用碳酸鉀為堿,反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng);硝化反應(yīng)后處理采用二氯化碳萃取,既不安全又不環(huán)保;巰代反應(yīng)收率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),后處理煩瑣、難以大規(guī)模合成等。
因此,本發(fā)明以1,8-二羥基-9,10-蒽醌為原料,采用氫氧化鉀代替碳酸鉀進(jìn)行雙甲基化保護(hù)反應(yīng),大大縮短反應(yīng)時(shí)間,收率接近定量;硝化反應(yīng)采用大量冰水反復(fù)稀釋與傾潷的方法代替萃取方法,操作簡(jiǎn)便、安全,更容易工業(yè)化生產(chǎn);采用單一碳酸鉀作堿巰代反應(yīng)和芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)"兩步一鍋"的方法環(huán)合合成5,7-二甲基苔蘚蒽噻吩-1-羧酸甲酯,提高了反應(yīng)收率、縮短反應(yīng)步驟、簡(jiǎn)化后處理,更加適宜工業(yè)化生產(chǎn);5,7-二甲基苔蘚蒽噻吩-1-羧酸甲酯通過(guò)脫保護(hù)、鈉硼氫-甲醇選擇性還原、鋅粉選擇性還原等反應(yīng),以較高總收率合成苔蘚蒽噻吩;并以苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯為原料,經(jīng)水解、脫羧兩步反應(yīng),改進(jìn)合成去甲苔蘚蒽噻吩的方法,代替了該專利方法中的醋酸/鋅粉還原反應(yīng)法,使脫羧一步的收率從37%提高至定量,改進(jìn)羅圣霖的方法,用1 %的KOH-MeOH代替KOH-95X乙醇水解苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯,在室溫下反應(yīng)5 10小時(shí),定量獲得苔蘚蒽噻吩-l-甲酸,用沸點(diǎn)更高、更穩(wěn)定的一縮二乙二醇(bp: 245。C)代替DMF(bp: 153°C),升溫至180~200°C反應(yīng)5 10分鐘,定量得到去甲苔蘚蒽噻吩。上述改進(jìn)合成方法具有簡(jiǎn)潔、高效、更易于工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí),本
10發(fā)明還合成了苔蘚蒽噻吩及去甲苔蘚蒽噻吩的新的類似物,為建立苔蘚蒽噻吩抑制腫瘤血管生成的構(gòu)效關(guān)系以及篩選出選擇性好、毒性低、活性強(qiáng)的血管生成抑制劑奠定了基礎(chǔ)。
本發(fā)明所涉及的合成方法,簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟,縮短了反應(yīng)時(shí)間,提高了收率,反應(yīng)條件溫和,更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的技術(shù)方案是
本發(fā)明的方法是1,8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物的分子中具有不同的羥基,但都經(jīng)適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基保護(hù)。
A B c D
以1,8-二羥基-9,10-蒽醌為原料,以氫氧化鉀作堿,縮短了羥基的甲基化保護(hù)反應(yīng)時(shí)間;以大量冰水反復(fù)稀釋后傾潷法提高硝化反應(yīng)后處理的操作安全性以及反應(yīng)收率;以單一碳酸鉀作堿"兩步一鍋"環(huán)合合成苔蘚蒽噻吩關(guān)鍵中間體、經(jīng)脫保護(hù)、兩次選擇性還原等反應(yīng),高收率的合成苔蘚蒽噻吩,并以苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯為原料,經(jīng)2步反應(yīng),高收率合成去甲苔蘚蒽噻吩。同時(shí),本發(fā)明以苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯、去甲苔蘚蒽噻吩為原料,通過(guò)硝化、溴代、傅-克?;扔H電取代反應(yīng),合成了新的苔蘚蒽噻吩一類物。苔蘚蒽噻吩一類物的制備方法是
(1 )在丙酮中,1,8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物A (&、 R2為H)與硫酸二甲酯或碘甲烷在氫氧化鉀作用下,在室溫至回流溫度反應(yīng)3~20小時(shí)轉(zhuǎn)變成1,8-二甲氧基-9,10-蒽醌類化合物A (Ri、 R2為甲基);1,8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物A (R^ R2為H)與硫酸二甲酯、氫氧化鉀的摩爾比是l: 2 8: 2~6;所得產(chǎn)物用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(2)以濃硫酸作溶劑,1,8-二甲氧基-9,10-蒽醌類化合物A (R4、 R2為甲基)在冰水浴(0~5°C)中,與混酸(濃硫酸濃硝酸體積比為4: 1)反應(yīng)1~5
ii小時(shí),區(qū)域選擇性硝化轉(zhuǎn)變成1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌化合物B (R。 R2為甲基);1,8-二甲氧基-9,10-蒽醌類化合物A與混酸(以硝酸為標(biāo)準(zhǔn))的摩爾比是1: 1~3;所得產(chǎn)物用大量水反復(fù)稀釋與傾潷的方法,除去混酸,所得產(chǎn)物即1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌,經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或醋酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(3 )在四氫呋喃或乙醚或叔丁醇甲醚溶劑中,于0 75-C下,但在55~65°C時(shí)反應(yīng)最佳,1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌化合物B (R卜R2為甲基)與堿(碳酸鉀或碳酸鈉)反應(yīng)5 20分鐘后,加入巰基乙酸甲酯,反應(yīng)10-120小時(shí),兩步一鍋環(huán)合,轉(zhuǎn)變成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R,、 R2為甲基;&為羧酸甲酯基);反應(yīng)條件為無(wú)水無(wú)氧,1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌化合物B與堿、巰基乙酸甲酯的摩爾比是l: 1~6: 1 9;所得產(chǎn)物即5,7-二甲氧基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6iZ-蒽[l,9-bc]噻吩,經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(4) 在冰乙酸溶液中,苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C(Ri、 R2為甲基;R3為羧酸甲酯基)與40%氫溴酸在回流條件下反應(yīng)1~8小時(shí),去甲基保護(hù)得到苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R,、 R2為氫,R3為羧酸甲酯基);苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (&、 R2為甲基;R3為羧酸甲酯基)與氫溴酸的摩爾比為l: 4;所得產(chǎn)物即5,7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯),用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(5) 在四氫呋喃或乙醚或叔丁醇甲醚中,在0。C 室溫下,加入還原劑(硼氫化鈉一甲醇混合物),硼氫化鈉與甲醇的摩爾比是l: 1~25,攪拌20-30分鐘后,加入苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (Rp R2為氫,R3為羧酸甲酯基),反應(yīng)0.5 5小時(shí),轉(zhuǎn)變成苔蘚蒽噻吩-l-甲醇類化合物C (Ri、 R2為氫,&為羥甲基);苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R,、 R2為氫,R3為羧酸甲酯基)與硼氫化鈉的摩爾比是l: 1~25;所得產(chǎn)物即苔蘚蒽噻吩-l-甲醇(5,7-二羥基-1-羥甲基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩),經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(6) 在冰乙酸中,苔蘚蒽噻吩-l-甲醇類化合物C (R,、 R2為氫,R3為羥甲基)在室溫至回流溫度下,經(jīng)活化的鋅粉還原羥甲基為甲基得苔蘚蒽噻吩C
(Ri、 R2為氫,R3為甲基);苔蘚蒽噻吩-l-甲醇類化合物C (Ri、 R2為氫,R3為羥甲基)與鋅粉的摩爾比是l: 1~20;所得產(chǎn)物即苔蘚蒽噻吩(1-甲基-5,7-
二羥基-6-酮-6//-蒽[1,9七0|噻吩),經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(7) 在1~5%的氫氧化鉀-甲醇溶液中,苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C(&、 R2為氫或甲基;R3為羧酸甲酯基)在室溫下,攪拌反應(yīng)5 10小時(shí)得苔蘚
蒽噻吩-l-甲酸類化合物C (R,、 R2為氫或甲基,R3為羧基);苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R卜R2為氫或甲基;R3為羧酸甲酯基)與1~5%的氫氧化鉀_甲醇溶液的質(zhì)量_體積比是1: 10~50;所得產(chǎn)物即5,7-二羥基-1-羧酸基-6-酮-6//-蒽[1,9七0]噻吩(苔蘚蒽噻吩-1-甲酸)或5,7-二甲氧基-1-羧酸基-6-酮-6//-蒽[1,9-^]噻吩),經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(8) 在一縮乙二醇或二甲亞砜中,苔蘚蒽噻吩-l-羧酸類化合物C (R,、 R2為氫、甲氧基;R3為羧基)在180 240。C下,脫羧得去甲苔蘚蒽噻吩類化合物C(Rt、 R2為氫或甲氧基,R3為氫);所得產(chǎn)物即5,7-二甲氧基-6-酮-6//-蒽[1,9-&〗噻吩或5,7-二羥基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(去甲苔蘚蒽噻吩),經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(9) 在濃硫酸中,在一10 0。C下,苔蘚蒽噻吩類化合物C (R^ R2、 &均為氫,R3為氫或羧酸甲酯基)與混酸(濃硫酸濃硝酸的體積比為4: 1)反應(yīng)0.5 5小時(shí),得4-硝基-苔蘚蒽噻吩類化合物D (R,、 &為氫,R3為氫或羧酸甲酯基,R4為硝基);苔蘚蒽噻吩類化合物C (Ri、 R2、 R4均為氫,Rg為氫或羧酸甲酯基)與混酸的摩爾比(以硝酸為標(biāo)準(zhǔn))是1: 0.8-2.0;所得產(chǎn)物即5,7-二羥基-4-硝基-6-酮-l-羧酸甲酯基-6仏蒽[l,9-bc]噻吩或5,7-二羥基-4-硝基-6-酮-6/^蒽[1,9七0]噻吩),經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(10) 在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中,在一10 45。C下,苔蘚蒽噻吩類化合物C (R,、 R2、 R3、 R4均為氫)與3%的溴水進(jìn)行親電取代,反應(yīng)0.5 5小時(shí),得4-溴-苔蘚蒽噻吩類化合物D (R,、 R2 、 &為氫,R4為溴);所得產(chǎn)物即5,7-二羥基-4-溴-6-酮-6樂(lè)蒽[l,9-bc]噻吩,經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(11) 在硝基苯中,在—10~45°C下,苔蘚蒽噻吩類化合物C (Rp R2、R4為氫,R3為氫或羧酸甲酯基)在無(wú)水三氯化鋁作用下,與乙酰氯進(jìn)行傅-克反應(yīng)0.5 5小時(shí),得4-乙?;?苔蘚蒽噻吩類化合物D (Rp R2為氫,R3為氫,R4為乙?;?或苔蘚蒽噻吩類化合物D (R,、 R4為氫,R2為乙酰基,R3為羧酸甲酯基);苔蘚蒽噻吩類化合物C (R,、 R2、 R4為氫,R3為氫或羧酸甲酯基)與無(wú)水三氯化鋁、乙酰氯的摩爾比為1: 12: 15,反應(yīng)在無(wú)水條件下進(jìn)行;所得產(chǎn)物即5,7-二羥基-4-乙?;?6-酮-6從蒽[l,9-bc]噻吩或5-羥基-7-乙酰基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6//-蒽[1,9-1^]噻吩,經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(12) 在丙酮中,苔蘚蒽噻吩類化合物C (R,、 R2均為氫,R3為甲基)與硫酸二甲酯在氫氧化鉀作用下,室溫至回流溫度反應(yīng)l-10小時(shí)轉(zhuǎn)變成苔蘚蒽噻吩類化合物C (R4為氫,R2、 R3均為甲基);苔蘚蒽噻吩類化合物C (R!、 R2
均為氫,R3為甲基)與硫酸二甲酯、氫氧化鉀的摩爾比是1: 2~8: 2 6;所得
產(chǎn)物即l-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩,用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(13) 在四氫呋喃中,苔蘚蒽噻吩類化合物C (R4、 R2、 R4為氫;&為羧酸甲酯基)與三氟化硼-乙醚液反應(yīng)0.5~1小時(shí)后,加入氰基硼氫化鈉反應(yīng)1~5小時(shí),得6-羥基-苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(R。 R2為氫,R3為羧酸甲酯基,6-酮還原成6-羥基);苔蘚蒽噻吩類化合物C (R,、 R2、 R4為氫;R3為羧酸甲酯基)與氰基硼氫化鈉的摩爾比為1: 5 15;所得產(chǎn)物即5,7-二羥基-6-羥基-1-羧酸甲酯基-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩),用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(14) 在冰醋酸中,苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R!、 R2為甲基,R3為羧酸甲酯基)在室溫至回流溫度下,經(jīng)活化的鋅粉還原得6-羥基-苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(Ri、 R2為甲基,R3為羧酸甲酯基,6-酮還原成6-羥基);苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R,、 R2為甲基,R3為羧酸甲酯基)與鋅粉的摩爾比是l: 1~20;所得產(chǎn)物即苔蘚蒽噻吩(5,7-二甲氧基-6-羥基-1-羧酸甲酯基-6//-蒽[l,9-bc]噻吩),用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構(gòu)的1,8-二羥基-4-硝基-9,10-蒽醌類化
合物
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中,&、 R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙?;?、甲氧基亞甲基、硫酸酯基、磷酸基;換言之,可以分別是如下結(jié)構(gòu)的化合物,如1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌,l-羥基-8-甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌,8-羥基-l-甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌, 1,8-二羥基-4-硝基-9,10-蒽醌,1,8-二乙酰氧基-4-硝基-9,10-蒽醌,l-羥基-8-乙酰 氧基-4-硝基-9,10-蒽醌,8-羥基-l-乙酰氧基-4-硝基-9,10-蒽醌,1,8-二甲氧基亞甲 氧基-4-硝基-9,10-蒽醌,l-羥基-8-甲氧基亞甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌,8-羥基-1-甲氧基亞甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌,1,8-二硫酸酯基-4-硝基-9,10-蒽醌,1-羥基-8-硫酸酯基-4-硝基-9,10-蒽醌,8-羥基-4-硝基-l-硫酸酯基-9,10-蒽醌,4-硝基國(guó)1,8-二磷酸基-9,10-蒽醌,l-羥基-4-硝基-8-磷酸基-9,10-蒽醌,8-羥基-4-硝基-l-磷酸 基-9,10-蒽醌等。
采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構(gòu)的苔蘚蒽噻吩一類物(具有6-酮-6//-蒽[l,9-bc]噻吩的母核結(jié)構(gòu))
其中,R!、 R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙酰基、甲氧基亞甲基、硫酸酯基、磷 酸酯基中任意的一種;R3為氫、甲基、羥甲基、醛基、羧酸甲酯基、羧基中任 意的一種;R4為氫、硝基、溴基、乙?;腥我獾囊环N;換言之,可以分別是如 下結(jié)構(gòu)的化合物,如當(dāng)R,和R2、 Rt均為氫,R3為甲基、羧酸甲酯基、羧酸 基、氫時(shí),它們的結(jié)構(gòu)分別為l-甲基-5,7-二羥基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚 蒽噻吩,1)、 5,7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6界蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯,2) 、 5,7-二羥基-l-羧酸基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩國(guó)l-甲酸,3) 、 5,7-二羥基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(去甲苔蘚蒽噻吩,4);當(dāng)&
和R2均為氫,R3為羧酸甲酯基、氫,R4為硝基、溴、乙?;鶗r(shí),它們的結(jié)構(gòu)分 別為5,7-二羥基-4國(guó)硝基-l-羧酸甲酯基國(guó)6國(guó)酮畫67^蒽[l,9-bc]噻吩(5)、 5,7-二羥基-4-硝基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(6)、 5,7-二羥基-4-溴-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩(7)、 5,7-二羥基-4-乙?;?6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(8);當(dāng)Ri和R2均為甲基,113為 羧酸甲酯基、羧酸基、氫,R4為氫時(shí),它們的結(jié)構(gòu)分別為5,7-二甲氧基-1-羧酸 甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(9)、 5,7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc] 噻吩(10)、 5,7-二甲氧基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(11);當(dāng)和R4均為氫,R2為乙酰基,R3為羧酸甲酯基時(shí),它的結(jié)構(gòu)為5-羥基-7-乙酰氧基-l-羧酸甲酯基 -6-酮-6仏蒽[1,9-1^]噻吩(12);當(dāng)R,和R2、 R4均為氫,R3為羥甲基時(shí),它的結(jié) 構(gòu)為5,7-二羥基-l-羥甲基-6-酮-6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲醇,13);當(dāng) Ri、 R4均為氫、R2、 R3為均為甲基時(shí),它的結(jié)構(gòu)為1-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-67f-蒽[l,9-bc]噻吩(15);當(dāng)Ri和R2為氫或甲基,R3為羧酸甲酯基,R4為氫, 6-酮還原成6-羥基時(shí),它們的結(jié)構(gòu)分別為5,6,7-三羥基-1-羧酸甲酯基-6//-蒽 [1,9-bc]噻吩(14)、 5,7-二甲氧基-6-羥基-l-羧酸甲酯基-6if-蒽[l,9-bc]噻吩(16)。
<formula>formula see original document page 16</formula>
本發(fā)明中涉及的合成原料1,8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物是重要的化工原 料,成本低廉,易于獲得。
本發(fā)明中羥基保護(hù)采用氫氧化鉀作強(qiáng)堿,硫酸二甲酯或碘甲烷為甲基化試 劑,大大縮短了保護(hù)反應(yīng)時(shí)間,收率提高接近定量。
本發(fā)明中硝化反應(yīng)后處理采用大量冰水反復(fù)稀釋與傾潷法的方法,除去混 酸溶劑,具有安全、簡(jiǎn)便和易于工業(yè)化的特點(diǎn)。本發(fā)明中涉及苔蘚蒽噻吩一類物的關(guān)鍵中間體——1,8-二甲基苔蘚蒽噻吩
-l-羧酸甲酯(5,7-二甲氧基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩-l-羧酸甲酯)的"兩步一鍋,, 環(huán)合新的合成方法,極大地提高了關(guān)鍵中間體的合成效率,具有成本低、路線 短、收率高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯的大量合成的 實(shí)現(xiàn),為苔蘚蒽噻吩一類物的合成打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
本發(fā)明中涉及去甲苔蘚蒽噻吩(5,7-二羥基-6-酮-6iZ-蒽[l,9-bc]噻吩)的新法 合成,該合成方法具有經(jīng)濟(jì)、高效、快速等特點(diǎn)。去甲苔蘚蒽噻吩的大量合成, 為研究苔蘚蒽噻吩一類物的構(gòu)效關(guān)系,提供典型的候選物。
本發(fā)明中涉及合成新的苔蘚蒽噻吩一類物的方法,該合成方法具有合成路 線短、反應(yīng)條件溫和、成本低、能夠得到結(jié)構(gòu)多樣化的類似物等特點(diǎn),本發(fā)明 中涉及的苔蘚蒽噻吩一類物具有潛在的直接血管生成抑制活性,可作為新型血 管生成抑制劑、細(xì)胞分化抑制劑和作為抗腫瘤等候選藥物。
通過(guò)以下實(shí)施例有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明,但并不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
所用材料、試劑和儀器
本實(shí)施例中所用試劑均為化學(xué)純;
所有反應(yīng)均以薄層層析跟蹤,使用煙臺(tái)市芝罘黃務(wù)硅膠開(kāi)發(fā)試驗(yàn)廠所生產(chǎn) 的高效薄層層析硅膠板(型號(hào)CF-254),磷鉬酸、鉬酸銨、高錳酸鉀或碘顯色。 柱層析用煙臺(tái)市芝罘黃務(wù)硅膠開(kāi)發(fā)試驗(yàn)廠生產(chǎn)的層析硅膠(10-4(V),層析 用石油醚均為AR 60 90'C 。
乙醚和四氫呋喃用前用鈉絲預(yù)處理,用時(shí)均在氮?dú)獗Wo(hù)下以鈉和二苯甲酮 回流至藍(lán)色蒸出待用。
二氯甲烷以氫化鈣回流數(shù)小時(shí)后蒸出待用。 熔點(diǎn)用上海精密科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)的WRR熔點(diǎn)儀測(cè)定。 所有化合物&NMR和13C NMR由美國(guó)Varian公司生產(chǎn)的Mercury Plus-400 核磁共振譜儀測(cè)定,TMS作內(nèi)標(biāo),未經(jīng)特殊說(shuō)明,均用CDCl3作溶劑,S值單 位為ppm。質(zhì)譜由HP5989A型質(zhì)譜儀測(cè)定,IR由Testscan Schimadzu FTIR 8000 series測(cè)定。
實(shí)施例1制備1, 8-二甲氧基-9, 10-蒽醌在1000ml三頸瓶中加入28.520gKOH (0.509mol), 20.589gl,8-二羥基-9,10 蒽醌(0.086mol), 1300ml丙酮,機(jī)械攪拌,加熱至65'C,回流30分鐘后,緩 慢滴入100ml硫酸二甲酯(1.057mol),回流反應(yīng)10小時(shí),減壓除去800ml丙酮, 反應(yīng)混合物倒入1200ml水中,大量黃色沉淀析出,抽濾,3x100ml水洗滌至中 性,乙酸乙酯重結(jié)晶,得淡黃色針狀晶體22.818g,收率99.0%。熔點(diǎn): 220.9 223.4°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz,CDCl3)5ppm:4.013(s,6H, l,8-OCH3), 7.316(d, 2H, J=8Hz, 2,7-H), 7.641(t, 2H, J=8Hz, 3,6-H), 7.848(d, 2H, J=8Hz, 4,5-H); 13CNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 56.518(l,8-OCH3), U8.018(2,7國(guó)C), 118.902(4,5-C), 124.012(la, 8a畫C), 133.877(3,6-C), 134.746(4a,5a國(guó)C), 159.431(1,8-C), 184.002(9,10-C);
經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1662.5, 1587.3;
經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc)、ax:378.0nm。 實(shí)施例2制備1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌
在250ml圓底燒瓶中加入180ml濃硫酸,0 5"C下分批加入10.588g 1,8-二甲 氧基-9,10-蒽醌(0.040 mol)后,滴入20ml混酸(4ml 70%硝酸與16ml 98%濃硫酸) (硝酸,O.O卯mol),于0 5。C反應(yīng)1小時(shí)后,TLC表明反應(yīng)結(jié)束。攪拌下反應(yīng)混 合物慢慢傾入冰水中,析出大量黃色沉淀,靜置10分鐘后傾潷反應(yīng)混合物上層 清液,慢慢加入200ml冰水,如此反復(fù)加冰水、傾潷至中性,抽濾,干燥得粗 品11.954g,丙酮重結(jié)晶,得純產(chǎn)品10.767 g,收率85.9%。熔點(diǎn)238.8~240.9°C;
18產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下:'HNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 4.023(s, 3H, 1-0CH3), 4.071(s, 3H, 8-OCH3), 7.311(d, 1H, J=8.4Hz, 7誦H), 7.344(dd, 1H, J產(chǎn)8Hz, J2=0.8Hz, 3-H), 7.676(t, 1H, J=8Hz, 6-H), 7.727(d, 1H, J=8.8Hz, 5-H), 7.739(dd, 1H, J=8Hz, 0.8Hz, 2-H); 13CNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 56.537(8-O^H3), 57.051 (1-O^H3), 116.863(7-C), 118.284(2畫C), 119.027(5-C), 123.02 l(8a-C), 123.875(la-C), 127.982(5a-C), 128.314(6-C), 134.582(4a畫C), 134.651(3-C), 141.872 (4畫C), 159.222 (8-C), 160.769(1-C), 180.588(9國(guó)C), 181.388 (10-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下ESI-MS(m/z):314(]Vr+l);
經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1678.0, 1587.3;
經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc) ^n^: 379.0nrn;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè),數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(Q6HuN06+H"): 314.0635;實(shí)測(cè)值314.0654。
實(shí)施例3 制備5,7-二甲氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩
Me02C、
HSCH2C02Me
K2C03, 65。C
6Me56Me 69 0% C)Me 0 OMe
在干燥的三頸瓶中加入8.910gK2CO3(0.065mol),真空火焰干燥后,通入N2, 加入60ml新蒸THF和6.5ml巰基乙酸甲酯(0.074mol),室溫?cái)嚢?min后,滴 入用350ml THF溶解的5.005g 1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌(0.016mol), 1小 時(shí)滴加完畢后,維持內(nèi)溫65。C下,攪拌反應(yīng)20小時(shí),TLC顯示原料消失。停止 反應(yīng),趁熱過(guò)濾,減壓除去溶劑得油狀物,加入15ml冰冷的乙酸乙酯析出大量紅 色固體,靜置1小時(shí)后,過(guò)濾、干燥得紅色固體2.596g;另將第一次濾餅用18% 鹽酸酸化至pH為2-3, 200ml乙酸乙酯萃取,NaCl飽和液3x50 ml洗滌,無(wú)水 NaS04干燥,濃縮得紅色固體1.528g,合并共得4.124g。用乙酸乙酯重結(jié)晶得 紅色針狀晶體3.卯8g,收率69.0%。熔點(diǎn)205.7-208.4。C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 4.012(s, 3H, C02CU3), 4.044(s, 3H, 7-OCa), 4.100(s, 3H, 5-0<:壓),7.141(d, 1H, J=8.4Hz, 4-H), 7.371(d, 1H, J=8.4Hz, 8-H), 7.583(t, 1H, J=8.4Hz, 3隱H), 7.997(d, 1H, J=8.8Hz, 2-H),8.492(dd, 1H, J產(chǎn)7.6Hz, J2=0.4Hz, 9-H); "CNMR(400MHz, CDCl3)5ppm: 53.165 (C02£H3), 56.484(7-0£H3), 56.888(5-O^H3), 113.445(8誦C), 114.409(2誦C), 118.631 (6a-C), 120.033(4國(guó)C), 122.415(5a-C), 127.586(9-C), 129.293(1國(guó)C), 131.351 (9a誦C), 131.930(lb-C), 132.818(3-C), 133.077(9b-C), 138.953(la誦C), 159.287(7-C), 160.921 (5國(guó)C), 163.848(£02CH3), 182.554(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下ESI-MS(m/z): 355(1V^+1);
經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc)^^ 336.9, 407.0;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè),數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C19H14S05+H+): 355.0640;實(shí)測(cè)值355.0641。
實(shí)施例4 制備5,7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚葸噻吩 -l-羧酸甲酯)
在50ml圓底燒瓶中加入500mg 5,7-二甲氧基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6//-蒽 [1,9-bc]噻吩(1.412mmol), 30ml HOAC,升溫至回流,溶解后滴加4ml 40% HBr(4.23 mmol),回流反應(yīng)1小時(shí),TLC顯示反應(yīng)結(jié)束,冷卻至室溫,有大量紅 色固體析出,抽濾,濾餅用水洗滌,乙酸乙酯重結(jié)晶,得深黃色針狀晶體 437mg(1.340mmo1),收率95.0%。熔點(diǎn)229.7~233.5。C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下"HNMR(400MHz , CDC13 ,)Sppm: 4.05(s, 3H, C62CHs), 7.121(dd, 1H, J產(chǎn)7.6Hz, J2=1.2Hz, 4-H), 7.262(d, 1H, J=7.6Hz, 8-H), 7.674(t, 1H, J=8.0Hz, 3-H), 8.020(d, 1H, J=8.8Hz, 2-H), 8.859(dd, 1H, J產(chǎn)7.6Hz, J2= 0.8Hz, 9-H), 12.362(s, 1H, 7-OH), 13.131(s, 1H, 5-OH); 13CNMR(400MHz, CDC13) S卯m: 53.279(1-0£H3), 111.238(6a國(guó)C), 115.137(5a-C), 118.753(8-C), 119.420 (2國(guó)C), 120.094(4誦C), 128.668(1國(guó)C), 129.937(9a-C), 131.008(9-C), 132.746(lb誦C), 134.030 (9b-C), 136.518(3-C), 137.151(la畫C), 163.181(7-C), 163.269(5-C), 163.卯5(1-£02H), 190.732 (6-C);
20經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下ESI-MS(m/z): 326(]VT), 295, 268; 經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1716.5, 1606.6; 經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc)、^450nm;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè),數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C17H1GS05-H+): 325.0171;實(shí)測(cè)值325.0169。
實(shí)施例5制備5,7-二羥基-1-羥甲基-6-酮-6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲 醇)
50ml三頸瓶在氮?dú)獗Wo(hù)下,真空火焰干燥,冷卻后加入5ml新蒸四氫呋喃, 冰水浴下加入117mg硼氫化鈉(3.07mmo1)和1.2ml甲醇(lOmmol),待硼氫 化鈉消失后滴加用10ml四氫呋喃溶解的100mg 5,7-二羥基-1-羧酸甲酯基-6-酮 -6//-蒽[1,9-1)(;]噻吩(0.307mmo1),室溫?cái)嚢瑁訉游鲲@示原料消失,加入5 %稀鹽酸,析出白色沉淀,過(guò)濾,濾液用乙酸乙酯和稀酸水萃取至水相無(wú)色, 減壓除去溶劑,乙酸乙酯重結(jié)晶,得黃色針狀晶體68mg(0.230mmol),收率81。/0。 熔點(diǎn)〉260。C (文獻(xiàn)數(shù)據(jù),熔點(diǎn)>260°C);
產(chǎn)品經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz, DMS0)5,: 5.209(d, 2H, J=4.8Hz, l-Qi2OH), 6.560(t, 1H, J=4.8Hz, l-CH2OU), 6.995(d, 1H, J=8Hz, 4-H), 7.121(d, 1H, J=8Hz, 8-H), 7.242(d, 1H, J=8Hz, 2-H), 7.743 (t, 1H, J=8Hz, 3誦H), 8.332(d, 1H, J=8Hz, 9國(guó)H), U.781(s, 1H, 7-OH), 13.155(s, 1H, 5畫OH); 13CNMR (400MHz, DMSO)5ppm: 60.320(11-C), 109.755(6a國(guó)C), 114.270(8畫C), 115.097(2-C), 117.147(4國(guó)C), 119.251(5a-C), 125.599(1-C), 131.955(9a-C), 133.556(9-C), 136.376 (lb-C), 137.344 (3隱C), 159.133(9b畫C), 161.023(la-C), 162.680 (7-C), 162.974(5-C), 189.629(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z): 298(Nf), 281, 269, 57, 43; 經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1602.7, 1568.0,3477.4; 經(jīng)紫外檢測(cè)UV(MeOH) Uax: 438.0nm;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè),數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(d6Hu)S04-H"):297.0222;實(shí)測(cè)值297.0238。
實(shí)施例6制備1-甲基-5,7-二羥基-6-酮-6//-蒽[1,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩)
Zn, HOAc
kj^Y^f^ reflux, 85% OH OOH OH O OH
25ml圓底燒瓶中加入740mg鋅粉,2ml乙酸,活化半小時(shí)后,吸出上層白 色懸浮物,加入40mg 5,7-二羥基-1-羥甲基-6-酮-6//-蒽[1,9-1^]噻吩(0.13411111101), 再補(bǔ)加lml乙酸,升溫至回流,TLC顯示反應(yīng)結(jié)束,加入二氯甲垸攪拌半小時(shí), 用帶有硅藻土的砂心漏斗抽濾,反復(fù)用二氯甲烷洗滌,濾液用飽和氯化鈉洗至 中性,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑,乙酸乙酯重結(jié)晶,得黃色針狀晶體32mg (0.114mmol),產(chǎn)率85%。熔點(diǎn)>270°C (文獻(xiàn)數(shù)據(jù),熔點(diǎn)>260°C);
產(chǎn)品經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下}11>^(4001^, CDCl3)Sppm: 2.995(s, 3H, l-CH3), 7.000(dd, 1H, J產(chǎn)8Hz, J2=0.8Hz, 4-H), 7.085(d, 1H, J=8.4Hz, 8-H), 7.582(d, 1H, J=8Hz, 2-H), 7.646(t, 1H, J=8.4Hz, 3-H), 7.934(d, 1H, J=8.4Hz, 9-H), 12.072(s, 1H, 7-Og), 13.262(s, 1H, 5-0歐13CNMR(400MHz, CDCl3》ppm: 18.377(1-£H3), 110.964(6a畫C), 115.000(8-C), 115.217(2-C), 115.720(4-C), 115.868(5a-C), 122.628 (1-C), 125.387(9a-C), 130.391(9-C), 135.226(lb畫C), 135.889(3國(guó)C), 135.294(9b畫C), 147.485(1 a-C), 162.289(7-C), 164.183(5-C), 19U55(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z):282(]Vf),268,253;
經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1606.6;
經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc)、収:433.0nm;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè),數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(d6HK)S03+tf): 283.0429;實(shí)測(cè)值283.0434。
實(shí)施例7 制備5,7-二羥基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲酸)
2250ml單頸瓶中加入0.500g苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(1.534mmo1), 10ml 1% KOH-MeOH,室溫?cái)嚢?,反?yīng)5 10小時(shí)后,TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。加入5%稀鹽 酸至PH為2 3,有大量固體析出,抽濾,水洗至中性,干燥得0.478g黃色粉末 固體,收率定量。熔點(diǎn)>260°。;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz, DMSO)Sppm: 7.070(d, 1H, J=8.0Hz, 10-H), 7.315(d, 1H, J=8.8Hz, 8畫H), 7.732(t, 1H, J=8.0Hz, 9-H), 8.377(d, 1H, J=8.8Hz, 4曙H), 8.798(d, 1H, J=8.0Hz, 3畫H), 12.033(s, 1H, 7畫OH), 13.084(s, 1H, 5-OH); 13CNMR(400MHz, DMSO)5ppm: 110.448(6a-C), 114.488 (2誦C), 117.643(8畫C), 117.738(4國(guó)C), 118.550(5a隱C), 119.533(9a國(guó)C), 127.097(lb腸C), 127.817(l-C), 132.367(9-C), 132.615(9b-C), 136.440(3-C), 161.869(la畫C), 162.577 (7"C), 162.875(5-C), 163.671 (r-030H), 189.781 (6國(guó)C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z): 312(M^, 268(M"-C02);
經(jīng)紅外檢測(cè)IR(KBr壓片)cm": 3436(CO-OH), 1676(6-CO), 1629(-C02);
經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc) i,:427nm;
經(jīng)高分辯質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè),數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C16H8S05-IT): 311.0014;實(shí)測(cè)值311.0012。
實(shí)施例8制備5,7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩
50ml單頸瓶中加入0.500g 5,7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩 (1.412mmol), 10ml 1 %KOH-MeOH室溫?cái)嚢?,反?yīng)5 10小時(shí)后,TLC顯示反 應(yīng)結(jié)束。加入5。/。稀鹽酸至PH為2 3,有大量固體析出,抽濾,水洗至中性,
23干燥得黃色固體,甲醇重結(jié)晶,得0.480g 土黃色針狀晶,收率定量。熔點(diǎn)
222.1~223.5。C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz, DMSO)Sppm: 3.885(s, 3H
7- OCg3), 3.990(s, 3H, 5-OC壓),7.276(d, 1H, J=8.4Hz, 4誦H), 7.579(d, 1H, J=8.8Hz,
8- H), 7.656(t, 1H, J=8.4Hz, 3隱H), 8.342(d, 1H, J-8.8Hz, 2-H), 8.439(d, 1H, J=8Hz, 9鄰;13CNMR(400MHz, DMSO)5ppm: 56.002(7-O£H3), 56.517(5-OGH3), 113.501 (8國(guó)C), 114.773(2-C), 117.521(6a隱C), 119.399(4畫C), 121.602(5a隱C), 128.183(l-C), 128.674(9-C), 132.245(9a-C), 132.817(3-C), 138.056(lb畫C), 158.500(7-C), 159.937 (5國(guó)C), 180.632(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z):340(M^),296(lVf-CO2);
經(jīng)紅外檢測(cè)IR(KBr壓片)cm":3435(CO-OH), 1675(6-CO), 1630(-CO2)。 實(shí)施例9制備5,7-二羥基-6-酮-6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩(去甲苔蘚蒽噻吩)
50ml單頸瓶中加入5.128g 5,7-二羥基-l-羧基-6-酮-6仏蒽[l,9-bc]噻吩(1. 603 mmol), 10ml —縮乙二醇,升溫至180 20(TC后,反應(yīng)5 10分鐘后,TLC顯示 原料消失,停止反應(yīng),冷至室溫,加入80ml水,有大量黃色沉淀析出,抽濾, 3x20ml水洗,冰乙酸重結(jié)晶,得深黃色顆粒狀晶體4.402g,收率定量。熔點(diǎn) 221.3 224.6°Cj
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz, CDCl3)5ppm: 7.016(dd, 1H, J產(chǎn)8.0Hz, J2=1.2Hz, 4-H), 7.162(d, 1H, J=8.0Hz, 8-H), 7.572(dd, 1H, J產(chǎn)8.0Hz, J2=1.2Hz, 2-H), 7.635(t, 1H, J=8.0Hz, 3誦H), 8.078(d, 1H, J=8.0Hz, 9-H), 8.281(s, 1H, l畫H), 11.885(s, 1H, 7-OH), 12.865(s, 1H, 5-OH ); 13CNMR(400MHz , CDCl3》ppm: 111.261(6a-C), 114.527(2-C), 115.141(8-C), 116.432(4-C), 116.463(5a-C), 127.678 (9a腸C), 128.379(lb-C), 128.497(1-C), 131.420(9-C), 133.778(9b-C), 136.000(3-C), 137.377(la-C), 162.400(7-C), 163.631(5-C), 191.589(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下ESI-MS(m/z): 268(1Vf), 240(]VT-CO);
24經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 3074.3(OH-Ar), 1635.8(6-CO); 經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(MeOH)、肌(loge): 199.50(3.76), 235.00(2.87); 經(jīng)高分辯質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè),數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C15H8S03-IT); 267.0116;實(shí)測(cè)值267.0106。
實(shí)施例10制備5,7-二甲氧基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩
HOOC、 H
50ml單頸瓶中加入0.500g 5,7-二甲氧基-l-羧基-6-酮-6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩 (1.471mmol), 10ml —縮二乙二醇,升溫至180 20(TC后,反應(yīng)5 10分鐘后,停 止反應(yīng),冷至室溫后加入80ml水,有大量黃色沉淀析出,抽濾,3x20ml水洗, 冰乙酸重結(jié)晶,得深黃色顆粒狀晶體0.433g,收率定量,熔點(diǎn)217.5 220.3X:;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 4.009(s, 3H, 7-OQi3), 4.093(s, 3H, 5-OCH3), 7.019(dd, 1H, J產(chǎn)8.4Hz, J2=0.8Hz, 4-H), 7.236(d, 1H, J=8.8Hz, 8-H), 7.568(t, 1H, J=8.0Hz, 3-H), 7.632(dd, 1H, J產(chǎn)7.6Hz, J2=0.8Hz, 2-H), 8.038(d, 1H, J=8.8Hz, 9-H), 8.131(s, 1H, 1-H); 13CNMR(400MHz, CDC13) 5ppm: 56.335(7-0£H3), 56.823(5-0£H3), 111,665(6a陽(yáng)C), 111.982(2-C), 115.613 (8-C), 118.075(4-C), 121.649(5a-C), 125.757(9a-C), 128.05l(lb-C), 128.657 (l-C), 130.120(9-C), 132.963(9b-C), 134.194(3國(guó)C), 138.103(la-C), 159.454(7國(guó)C), 161.821 (5-C),182.882(6國(guó)C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下ES(m/z):296(lVr),281(]Vr-CH3);
經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 2825.3(5, 7-CH30), 1645.2(6-CO);
經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(MeOH) w(logs): 220.50(4.55), 297(2.97), 399.00(3.87)。
實(shí)施例11制備5,7-二羥基-4-硝基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩
180~200。C, 5~10min 100%
25Me02C
Me02C
S
HN03/H2S04 -
0-5 □ , 37.7%〇2N
OH O
OH O OH
25ml單頸瓶中加入10ml 98%H2S04,加入lOOmg 5,7-二羥基-1-羧酸甲酯基 -6-酮-6/^-蒽[1,9-1^]噻吩(0.30711111101),于0 5。C下滴加0.03 ml 70% HN03, 0~5°C 下反應(yīng)2小時(shí)后,攪拌下反應(yīng)混合物慢慢傾入冰水中,析出大量黃色沉淀,靜置 IO分鐘后傾潷反應(yīng)混合物上層清液,慢慢加入50ml冰水,如此反復(fù)加冰水、傾 潷至中性,抽濾,干燥得粗品98mg,冰乙酸重結(jié)晶得0.043g黃色針狀晶體 (0.116mmol),收率37.7%。熔點(diǎn)185.3 188.8°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 3.985(s, 3H, 1-C02QJ3), 7.142(d, 1H, J=8.8Hz, 8-H), 7.302(d, 1H, J=9.2Hz, 2-H), 8.141(d, 1H, J=8.8Hz, 9-H), 8.363(d, 1H, J=9.2Hz, 3-H), U.935(s, 1H, 7-H), 13.960(s, 1H, 5-H); 13CNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 53.317(CO£H3), 110.644(8-C), 116,021 (2-C), 117.446(6a-C), 118.829(4畫C), 122.693(5a隱C), 127.910(9隱C), 127.979(1畫C), 132.662 (9a-C), 133.348(lb-C), 137.227(3-C), 140.961(9b陽(yáng)C), 141.160(la-C), 162.190(7-C), 163.901(5陽(yáng)C), 167.514(1-£02CH3), 189.471(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下ES(m/z): 371(M+), 325(JvT-N02);
經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下(KBr壓片)cm": 1338.5, 1222.8(4-N02);
纟激,lj , i^g如下UV(MeO印WlPgs):206.00(4.42),221.50(4.06X342.00(3.88)。
實(shí)施列12制備5,7-二羥基-4-溴-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩
Br2/DMF r.t., 17.8%
OH O OH OH O OH
25ml單頸瓶中加入lOOmg去甲苔蘚蒽噻吩(0.373mmol), 15ml DMF,攪拌 溶解,室溫下滴加1.2ml3%Br2(0.798mmol),反應(yīng)30分鐘,TLC顯示原料消失。停止反應(yīng),用50ml乙酸乙酯萃取,大量水洗DMF,濃縮得粗品105mg。冰乙 酸重結(jié)晶得23mg黃色針狀晶體(0.066mmo1),收率17.8%。熔點(diǎn)233.5~236.9°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下1HNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 7.213(d, 1H, J=8.8Hz, 2-H), 7.512(d, IH, J=8.0Hz, 9-H), 7.892(d, IH, J=8.0Hz, 8-H), 8.119(d, 1H, J=8.8Hz, 3誦H), 8.350(s, 1H, 1-H) , U.757(s, 1H, 7-0出,13.700(s, 1H, 5-OH);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z)):348(M^+2), 268(M^Br);
經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 3121.0(5-OH), 1699.7(6-CO), 1244.0(CH3O);
經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(MeOH) 、ax(logs): 210.50 (4.23), 239.50(4.83), 287.00(3.59)。
實(shí)施列13 制備5,7-二羥基-4-乙?;?6-酮-6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩
H、 S H
人、CH3COCI/AICI3 -
、f r.t., 79.3% OH O OH
25ml干燥單頸瓶在N2保護(hù)下,加入4ml干燥的硝基苯,0.1ml重蒸的乙酰氯 (1.401mmol), 280mg無(wú)水A1C13 (2.105mmol),攪拌30分鐘后,分批加入50mg 去甲苔蘚蒽噻吩(0.187mmol),反應(yīng)30分鐘后,TLC顯示原料基本消失。停止 反應(yīng),滴入冰水,50mlEtoAc萃取,NaCl飽和液洗滌,無(wú)水Na2S04干燥,減 壓除去溶劑得粘稠固體67mg,冰乙酸重結(jié)晶得46mg黃色粒狀晶體,收率79.3%。 熔點(diǎn)234.0 235.7。C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下!HNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 7.222(d, 1H, J=8.8Hz, 8-H), 7.610(d, 1H, J=8.0Hz, 2國(guó)H), 8.123(d, 1H, J=8.8Hz, 9畫H), 8.234(d, 1H, J=8.0Hz, 3誦H), 8.450(s, 1H, 1國(guó)H), 11.795(s, 1H, 7畫H), 14.160 (s, 1H, 5畫H); 13C NMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 58.257(4-CO^H3), 111.436(6a-C), 115.398(2-C), 116.435(8-C), 117,038 (4-C), 119.573(9a-C), 125.087(lb-C), 126.617(1-C), 132.487 (9-C), 133.715(9b-C), 135.440(3-C), 160.123(la畫C), 162.457(7-C), 163.885(5-C), 164.683(10-C), 191.559(6-C), 197.843(4《OCH3);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z)): 3 IO(]VT), 295(M^-CH3), 268(JVT-Ac);經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下(KBr壓片)cm": 2989.5(1-CH3), 1267.1(CH30); 經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(MeOH) Xmax(loge): 207.00(4,38), 235.50(4.57), 392.50(3.54);
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè),數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C17H1GS04-IT): 309.0222;實(shí)測(cè)值309,0240。
實(shí)施例14制備5-羥基-7-乙酰氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩
25ml干燥單頸瓶在N2保護(hù)下加入4ml干燥的硝基苯,滴加0.2 ml新蒸的乙 酰氯(2.802mrno1), 280mg無(wú)水A1C13 (2.105mmol),攪拌30分鐘后,分批投 入60mg5,7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩(0.184mmo1)。室溫反 應(yīng)4小時(shí)后,TLC顯示生成少量產(chǎn)物,繼續(xù)反應(yīng)l小時(shí),TLC顯示無(wú)明顯變化。 停止反應(yīng),加入5Q/。HCl至pH為2-3,加入大量水,減壓抽濾得粘稠固體58mg, 冰乙酸重結(jié)晶得35mg黃色固體,收率51.5%。熔點(diǎn)231.5~233.6°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz, CDCl3)5ppm: 2.570(s, 3H, 7-0C0CH£), 4,05l(s, 3H, 1-C02CU3), 7.250(d, 1H, J=4.0Hz, 8-H), 7.270(d, 1H, J=6.4Hz, 9-H), 7.764(t, 1H, J=8.0Hz, 3-H), 7.983(d, 1H, J=8.8Hz, 4誦H), 9.295(d, 1H, J=8.0Hz, 2垂H), 13.220(s, 1H, 5-H); 13CNMR(400MHz, CDCl3)5ppm: 21.342(7-OCOeH3), 53.283(1、-0£H3), 112.237(5-C), 119.626(7-C), 122.773(6a畫C), 124.903 (2-C), 127.175(8-C), 128.169(4-C) , 129.232(5a國(guó)C) , 130.383(9a-C), 133.938(lb國(guó)C), 134.205(1畫C), 134.419(9-C), 136.903(9b隱C), 151.711(3-C), 163.417(1 a-C), 163.730 (7-0£OCH3) , 170.010(l、《O2CH3), 186.308(6-CO);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下ES(m/z): 268(Nf), 326(1VT-Ac);
經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1749.3(6-CO), 1716.5(4-Ac);
經(jīng)紫外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下UV(MeOH) Ulogs): 206.00 (3.23), 239.50(3.57), 398.00 (2.86)。
實(shí)施例15制備5,6,7-三羥基-l-羧酸甲西旨-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩
Me02C
S
CH3COCI/AICI3 r丄,51.5%
OH O OAc
H
2850ml單頸瓶中加入攪拌磁子,真空火焰干燥后,通入N2,加入200mg 5,7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩(0.613mmol) , 20ml新蒸THF溶 解,室溫下加入2.6ml三氟化硼-乙醚溶液(2.682 mmol),攪拌10分鐘后,加入 281mg氰基硼氫化鈉(4.468mmoD,反應(yīng)2小時(shí),TLC顯示原料消失。停止反 應(yīng),加入20ml飽和NaHC03溶液,20 ml乙醚萃取,3x50ml飽和NaCl溶液洗滌, 無(wú)水Na2S04干燥,減壓除去溶劑得黃色固體123mg,冰乙酸重結(jié)晶得90mg淡黃 色針晶,收率45.0%。熔點(diǎn)200.5~202.7°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下iHNMR(400Mz, DMSO)Sppm: 3.669(s, 3H, l-COOQJ3), 4.074(s, 2H, 6-H), 7.382(d, 1H, J=8.0Hz, 4-H), 7.432(d, 1H, J=8.8Hz, 2隱H), 7.745(d, 1H, J=8.8Hz, 8-H), 7.760(t, 1H, J=8.0Hz, 3-H), 7.842(d, 1H, J=8.0Hz, 9國(guó)H)。
實(shí)施例16制備l-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩
25ml圓底燒瓶中加入100mg氫氧化鉀(1.538mmo1)和10ml含25mg苔蘚 蒽噻吩(0.087mmo1)丙酮溶液,升溫至回流,滴入lml硫酸二甲酯,反應(yīng)1 小時(shí),TLC顯示原料消失。過(guò)濾,濾餅用丙酮洗滌,減壓除去溶劑,3x25ml飽 和氯化鈉洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑,得黃色固體32mg,冰乙酸重 結(jié)晶得18mg(0.061mmo1)黃色針狀晶體,收率65%。熔點(diǎn)198.5 202.3°C;
產(chǎn)品經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 2.980(s, 3H, l-C払),4.148(s, 3H, 7畫OQi3), 6.989(dd, 1H, J產(chǎn)8Hz, J2=0.8Hz, 4-H), 7.194(d, 1H, J=8.8Hz, 8陽(yáng)H), 7.526(d, lH,J=7.2Hz, 2-H), 7.587(t, 1H, J=8Hz, 3誦H), 7.998(d, 1H, J=8.8Hz, 9-H), 14.454(s, 1H, 5-OH)。
Me2S04, KOH
reflux , 65%
29實(shí)施例17制備5,7-二甲氧基-6-羥基-l-羧酸基-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩
<formula>formula see original document page 30</formula>
25ml單頸瓶中加入1.012g鋅粉,4ml HOAc,活化半小時(shí)后,吸出上層白 色懸浮物,加入100mg5,7-二甲氧基-l-羧酸甲酉,6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(0.282 mmol),室溫反應(yīng)3小時(shí)。停止反應(yīng),加入二氯甲烷攪拌半小時(shí),硅藻土抽濾, 用二氯甲垸洗滌,濾液用飽和氯化鈉洗滌至中性,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓除去 溶劑得黃色固體101mg,乙酸乙酯重結(jié)晶得87mg黃色針狀固體,收率86.9%。 熔點(diǎn)189.8~193.6°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè),數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz, CDCl3)5ppm: 3.701(s, 3H, l、-C02Cli3), 4.027(s, 3H, 7-OCg3), 4.099(s, 3H, 5-OQi3), 5.994(s, 1H, 6-H), 6.565 (d, 1H, J=8.0Hz, 8-H), 6.792(d, 1H, J=8.0Hz, 2-H), 7.005(d, 1H, J=8.8Hz, 9誦H), 7.261(dd, 1H, J「4.8Hz, J2=0.4Hz, 9隱H), 7.388(t, 1H, J=8.0Hz, 3畫H), 10.868(s, 1H, 6-OH); 13CNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 52.955(6-C), 54.552(CO£H3), 56.388 (7陽(yáng)0諷),56.560(5-O£H3), 103.099(8-C), 103.914(2-C), 111.216(6a國(guó)C), 112.915 (4-C), 115.720(5a-C), 116,802(9-C), 122.754(1-C), 127.236(9a誦C), 130.970(lb誦C), 132.761(3-C), 137.284(9b國(guó)C), 153,502(la-C), 154.283(7-C), 158.269(5-C), 171.218 (£02CH3);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè),數(shù)據(jù)如下ES(m/z): 356(]VT), 339(M^OH); 經(jīng)紅外檢測(cè),數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 3296.1(6-OH), 1739.7(6-CO), 1244.0 (5,7-CH30);
經(jīng)紫外檢測(cè), 如下UV(MeOH) V股(logs): 210.00(3.38), 257.00(4.08), 388.00(3.23)。
結(jié)論應(yīng)該認(rèn)識(shí)到,盡管為了說(shuō)明的目的在此敘述了本發(fā)明的具體的實(shí)施 方案,但是可以在不脫離本發(fā)明的原則和范圍的情況下進(jìn)行各種改進(jìn)。因此。 除了所附的權(quán)利要求以外本發(fā)明不受限制。
權(quán)利要求
1.苔蘚蒽噻吩一類物,其特征在于具有式(I)的通用結(jié)構(gòu) id="icf0001" file="A2009101037150002C1.tif" wi="43" he="31" top= "42" left = "75" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>式(I)其中,R1、R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙?;⒓籽趸鶃喖谆?、硫酸酯基、磷酸酯基中任意的一種;R3為氫、甲基、羥甲基、醛基、羧酸甲酯基、羧基中任意的一種;R4為氫、硝基、溴、乙酰基中任意的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苔蘚蒽噻吩一類物,其特征在于a. 當(dāng)^和R2、 R4均為氫,R3為甲基、羧酸甲酯基、羧酸基或氫時(shí),苔蘚 蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為1-甲基-5,7-二羥基-6-酮-6&蒽[1,9-&]噻吩、5,7-二羥基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩、5,7-二羥基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻 吩或5,7-二羥基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩;b. 當(dāng)A和R2均為氫,R3為羧酸甲酯基或氫,R4為硝基、溴基或乙?;鶗r(shí), 苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5,7-二羥基-4-硝基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc] 噻吩、5,7-二羥基-4-硝基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩、5,7-二羥基-4-溴-6-酮-6界蒽 [1,9-bc]噻吩或5,7-二羥基-4-乙?;?6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩;c. 當(dāng)Ri和R2均為甲基,R3為羧酸甲酯基、羧酸或氫,R4為氫時(shí),苔蘚蒽 噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5,7-二甲氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩、5,7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6/7-蒽[l,9-bc]噻吩或5,7-二甲氧基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻 吩;d. 當(dāng)R!和R4均為氫,R2為乙酰基,R3為羧酸甲酯基時(shí),苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5-羥基-7-乙酰基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6仏蒽[l,9-bc]噻吩;e. 當(dāng)&、R2和R4均為氫,R3為羥甲基時(shí),苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5,7-二羥基-1-羥甲基-6-酮-6//-蒽[1,9-1^]噻吩;f.當(dāng)R4、 R4均為氫,R2、 R3均為甲基時(shí),苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為1-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-6//-蒽[1 ,9-bc]噻吩;g.當(dāng)R,和R均為氫或甲基,R3為羧酸甲酯基,R4為氫,6-酮還原成6-羥基時(shí), 它們的結(jié)構(gòu)分別為5,6,7-三羥基-l-羧酸甲酯基-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩或5,7-二甲氧基 -6-羥基-1 -羧酸甲酯基-67/-蒽[1 ,9-bc]噻吩。
3. —種苔蘚蒽噻吩一類物的合成方法,其特征在于包含以下步驟-A B c D1) 在有機(jī)溶劑中,1,8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物,在堿的作用下與硫酸二 甲酯或碘甲烷反應(yīng),轉(zhuǎn)變成1,8-二甲氧基-9,10-蒽醌類化合物;2) 步驟l)中獲得的1,8-二甲氧基-9,10-蒽醌類化合物與酸作用,區(qū)域選擇 性的轉(zhuǎn)變成4-硝基-1 ,8-二甲氧基-9, 10-蒽醌化合物;3) 在有機(jī)溶劑中,步驟2)獲得的4-硝基-l,8-二甲氧基-9,10-蒽醌化合物與 堿和巰基乙酸甲酯反應(yīng),轉(zhuǎn)變成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物;4) 步驟3)所獲得的苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物進(jìn)一步反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闄?quán) 利要求1所述的苔蘚蒽噻吩和去甲苔蘚蒽噻吩及其類似物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于步驟2)中所述的酸為硝酸與 濃硫酸,其中濃硫酸與硝酸的體積比為4: 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于步驟1)、 3)、 4)中所述的有 機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、叔丁醇甲醚、冰乙酸、,甲醇、乙醇、N,N—二甲基 甲酰胺、 一縮乙二醇或二甲亞砜、丙酮、硝基苯,所述堿為氫氧化鉀或碳酸鉀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于步驟3)中所述的有機(jī)溶劑為 四氫呋喃、乙醚或叔丁醇甲醚,反應(yīng)溫度為0 75'C,反應(yīng)條件為無(wú)水無(wú)氧。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其特征在于所述反應(yīng)溫度為55 65r。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于步驟4)中還包括使用還原劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法,其特征在于所述還原劑為硼氫化鈉一甲醇 混合物,硼氫化鈉與甲醇的摩爾比是l: 1~25;或者所述有機(jī)溶劑為冰乙酸、還 原劑為鋅粉;或者所述所述有機(jī)溶劑為三氟化硼*乙醚、還原劑為氰基硼氫化鈉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于步驟4)中所述有機(jī)溶劑為一 縮乙二醇或二甲亞砜,反應(yīng)溫度為180-240°C;或者所述有機(jī)溶劑為硝基苯或 N,N—二甲基甲酰胺,反應(yīng)試劑為乙酰氯或3%溴水;或者所述反應(yīng)試劑為硝酸 與濃硫酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及苔蘚蒽噻吩一類物及其合成方法,苔蘚蒽噻吩一類物具有式(I)的通式結(jié)構(gòu),R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙?;?、甲氧基亞甲基、硫酸酯基、磷酸酯基中任意的一種;R<sub>3</sub>為氫、甲基、羥甲基、醛基、羧酸甲酯基、羧基中任意的一種;R<sub>4</sub>為氫、硝基、溴、乙?;戎腥我獾囊环N。其合成方法以廉價(jià)易得的1,8-二羥基-9,10-蒽醌為起始原料,經(jīng)羥基甲基化保護(hù)、區(qū)域選擇性硝化、“兩步一鍋”法環(huán)合、脫保護(hù)、鈉硼氫-甲醇還原、鋅粉-醋酸還原反應(yīng)合成苔蘚蒽噻吩并由中間體合成去甲苔蘚蒽噻吩及其類似物。該方法具有簡(jiǎn)潔、高效、易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn),所得苔蘚蒽噻吩一類物可作為腫瘤血管生成抑制劑用于癌癥治療。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101538262SQ20091010371
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日
發(fā)明者周向東, 羅圣霖, 覃容欣 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)
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