專利名稱：鹽酸文拉法辛晶型FormⅠ的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備鹽酸文拉法辛晶型Form I的方法，屬化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
(二)
背景技術(shù)：
鹽酸文拉法辛(venlafaxine hydrochloride), l-[2-(二甲胺基)-l-(4-曱氧基苯基)乙 基]環(huán)己醇鹽酸，商品名Effexor ,是美國(guó)惠氏公司開(kāi)發(fā)的新一代抗抑郁藥，1993年底獲 得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。
歐洲專利EP112669公開(kāi)了鹽酸文拉法辛的制備方法，這種鹽酸鹽是理想的，這 是因?yàn)槠浯_保了文拉法辛能夠被方便的進(jìn)行配制，但仍然需要制造出具有重現(xiàn)性、純 的和結(jié)晶形式的鹽酸文拉法辛以確保該制劑符合嚴(yán)格的藥物需求和》見(jiàn)范，此外還需能 穩(wěn)定而不需要特殊的儲(chǔ)存條件。
現(xiàn)已有多篇專利公開(kāi)了鹽酸文拉法辛的多晶型物，本發(fā)明我們選擇制備鹽酸文拉 法辛晶型FormI
PCT專利WO0246140A公開(kāi)的制備鹽酸文拉法辛晶型Form I的方法，為鹽酸文 拉法辛從一種有機(jī)溶劑中結(jié)晶得到，所述的溶劑選自1， 4-二氧六環(huán)、1， 3-二氧六環(huán)、 四氫呔喃或異丙醇。
PCT專利W02005058796A公開(kāi)的制備鹽酸文拉法辛晶型Form I的方法是鹽酸文 拉法辛從乙酸異丙酯和/或環(huán)己烷中結(jié)晶。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的方法制備鹽酸文拉法辛晶型Form
I 為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
一種制備鹽酸文拉法辛晶型Form I的方法包括往文拉法辛甲苯溶液中加入氯化 氫，使得文拉法辛甲苯溶液的PH值為0.5-3,過(guò)濾得到鹽酸文拉法辛晶型Form I ;
當(dāng)所迷的氯化氬為氯化氳的醇溶液，所述的醇為C1~C4的烷烴醇時(shí)，直接析出鹽 酸文拉法辛晶型Form I ;
所述的C1 C4的烷烴醇為甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇等；
當(dāng)所迷的當(dāng)氯化氫為氯化氳氣體時(shí)，先加水溶解，后蒸餾，得到所述的鹽酸文拉 法辛晶型FormI ,這里加水量與反應(yīng)起始物料N，N-二去曱基文拉法辛或其鹽酸鹽有 關(guān)，所述的N，N-二去曱基文拉法辛鹽酸鹽與加水溶解這一步中加水量的質(zhì)量比為(1: 0.15 ~ 0.8 )，所述的蒸餾這一步，使得水分的質(zhì)量百分含量不大于3%;
所述的文拉法辛甲苯溶液是以N，N-二去甲基文拉法辛或N，N-二去曱基文拉法辛 鹽酸鹽為原料制備得到的。
具體的，制備文拉法辛甲苯溶液的方法為將N，N-二去曱基文拉法辛或其鹽酸 鹽，在曱酸，曱醛，氫氧化鈉水溶液中回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，用堿調(diào)ph值為11.5-12.5, 用甲苯萃取，得到文拉法辛?xí)醣饺芤骸?br> 本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在該工藝操作方法簡(jiǎn)單方便，且得到鹽酸文拉法辛 晶型FormI的收率高，純度高，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
(四)


圖1表示鹽酸文拉法辛晶型Form I的X-射線粉末衍射圖。
(五)
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于
此
實(shí)施例1:文拉法辛?xí)醣咳芤旱闹苽鋵,N-二去曱基文拉法辛鹽酸鹽0.70kg溶于純化水0.32L中，在室溫下緩慢加 入0.45Kg甲酸，0.49Kg33。/o曱醛，3N氫氧化鈉溶液1.64L;回流反應(yīng)5小時(shí)，冷卻至 20~3(TC,用堿控制反應(yīng)液PH值在11.8-12.3;用曱苯萃取，萃取物用水洗滌后得到 文拉法辛?xí)醣饺芤河糜谙?一步反應(yīng)。
實(shí)施例2:鹽酸文拉法辛晶型Form I的制備
往按實(shí)施例1制得的文拉法辛甲苯溶液中通入氯化氬氣體，調(diào)節(jié)PH值至2-3, 然后加純化水0.15kg溶解，蒸餾，使得水份的質(zhì)量百分含量不大于3%，即到的懸浮 液通過(guò)過(guò)濾即可得到晶型Forml ,干燥得0.665kg，摩爾收率為86.5%。
實(shí)施例3:鹽酸文拉法辛晶型Form I的制備
往按實(shí)施例1制得的文拉法辛甲苯溶液中加入0.35kg 30~40%的氯化氫的乙醇溶 液，調(diào)節(jié)PH值至2.5-3,此時(shí)析出晶體，過(guò)濾即可得到晶型FormI ,干燥得0.665kg， 摩爾收率為91.05°/。。
實(shí)施例4:鹽酸文拉法辛晶型Form I的制備
往按實(shí)施例1制得的文拉法辛甲苯溶液中加入0.35kg 30~40%的氯化氫的異丙醇 溶液，調(diào)節(jié)PH值至1.5-2,此時(shí)析出晶體，過(guò)濾即可得到晶型Form I ,干燥得0.665kg, 摩爾收率為91.05%。
實(shí)施例5:鹽酸文拉法辛晶型Form I的制備
往按實(shí)施例1制得的文拉法辛甲苯溶液中加入0.35kg 30~40%的氯化氬的乙醇溶 液，調(diào)節(jié)PH值至0.5-1.5,此時(shí)析出晶體，過(guò)濾即可得到晶型Form I ，干燥得0.735kg, 摩爾收率為95.9%。
權(quán)利要求
1一種制備鹽酸文拉法辛晶型Form I的方法，其特征在于往文拉法辛甲苯溶液中加入氯化氫，過(guò)濾得到鹽酸文拉法辛晶型Form I。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的氯化氫為氯 化氬的醇溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的醇為Cl C4的烷烴醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的醇為乙醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述氯化氫為氯化 氫氣體。
6 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一所述的制備方法，其特征在于加入氯化氬， 使得文拉法辛甲苯溶液的PH值為0.5 3。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于加入氯化氫氣體后， 加水溶解，蒸餾，得到所述的鹽酸文拉法辛晶型FormI 。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的文拉法辛?xí)?苯溶液是以N,N-二去曱基文拉法辛或N，N-二去曱基文拉法辛鹽酸鹽 為原料制備得到的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于將N，N-二去曱基文 拉法辛或其鹽酸鹽，在曱酸，曱醛，氫氧化鈉水溶液中回流反應(yīng)，反 應(yīng)完畢后，調(diào)ph值為11.5-12.5,用曱苯萃取，得到文拉法辛甲苯溶 液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備鹽酸文拉法辛晶型Form I的方法，該方法包括往文拉法辛甲苯溶液中通入氯化氫氣體或氯化氫的醇溶液，得到鹽酸文拉法辛晶型Form I，其有益效果主要體現(xiàn)在該工藝操作方法簡(jiǎn)單方便，且得到鹽酸文拉法辛晶型Form I的收率高，純度高，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/24GK101585777SQ20091010032
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月2日
發(fā)明者睿 余, 玲 馮, 汪輝東, 沈正清 申請(qǐng)人:浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司