專利名稱：用于制備骨破壞抑制劑的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I所示的化合物(C19H24O3NCl)在制備用于哺乳動物骨破壞抑制劑的 藥物中的用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。 中國專利2004100705282中公開了式I所示的化合物，命名為
C19H24O3NCl,及其制備工藝及包含它的藥物組合物，以及其用于治療或預(yù)防炎癥方面的應(yīng) 用。動物實(shí)驗(yàn)采用的有效劑量為lO-lOOmg.kg—1。但是該申請中并沒有提到該化合物可以用于預(yù)防或治療哺乳動物骨質(zhì)破壞，也沒 有這方面的暗示。骨質(zhì)破壞是指局部骨質(zhì)為病理組織所取代而造成的骨組織缺失，常見于骨關(guān)節(jié) 炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等炎癥性疾病及原發(fā)性骨腫瘤或轉(zhuǎn)移性骨腫瘤等腫瘤 樣病變。破骨細(xì)胞是骨破壞的主要執(zhí)行者。雖然骨質(zhì)破壞在不同疾病中具有多種誘因，但 破骨細(xì)胞數(shù)量或功能的異常是導(dǎo)致病變的直接原因。能夠抑制破骨細(xì)胞性骨破壞的骨破壞 抑制劑可以應(yīng)用于炎癥性骨破壞及骨腫瘤樣病變，還可以應(yīng)用于其它疾病中由于破骨細(xì)胞 活性或數(shù)量異常造成的骨質(zhì)破壞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，提供一種新的骨破壞抑制劑。本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是，提供一種新的在制備用于哺乳動物骨破壞抑 制劑的藥物中的用途。為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。本發(fā)明涉及的化合物如式所示
背景技術(shù)：
本發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)該化合物在預(yù)防或治療哺乳動物骨質(zhì)破壞方面 有很大的潛力在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述式I化合物在制備用于預(yù)防或治療骨質(zhì)破 壞藥物中的用途。式I化合物在本發(fā)明用途中的作用機(jī)制包括抑制破骨細(xì)胞數(shù)量或骨吸收 活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖及分化。伴發(fā)骨破壞的疾病中，通常都能觀察到破骨細(xì)胞數(shù)量或活性的異常增加，本實(shí)施 方式中表明式I化合物對整體動物模型中的骨破壞具有明顯的治療作用。本實(shí)施方式中還 表明式I化合物對離體培養(yǎng)的骨組織的骨破壞具有顯著抑制作用。對于體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的破 骨細(xì)胞，本實(shí)施方式中表明式I化合物顯著抑制其增殖能力及骨吸收活性。因此，本發(fā)明式 I化合物能用于制備預(yù)防或治療哺乳動物骨破壞抑制劑的藥物。因此本發(fā)明的式I化合物能用于預(yù)防或治療各種骨破壞，包括在各種疾病中出現(xiàn) 的哺乳動物骨質(zhì)破壞。所述的骨破壞可以是由各種炎癥性疾病或腫瘤樣病變引起的。所述 的炎癥性疾病選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎；所述的腫瘤選自原發(fā)性骨 腫瘤或轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。上述劑量是指游離形式化合物的劑量。式I化合物還可以其可藥用鹽的形式存 在。式I化合物的可藥用鹽包括使用許多酸所形成的藥學(xué)上相容的鹽，所述的酸包括但不 局限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、 甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、雙羥萘酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸等。式I化合物 的可藥用鹽也可以是氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸的鹽。鹽在水或其他合適溶劑中更易 于溶解。根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種治療骨質(zhì)破壞的藥物組合物，其含有作為活性成分的 如式I所示的化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物，還含有其他藥物活 性成分。根據(jù)本發(fā)明，所述藥物組合物可以制成口服給藥劑型。所述的口服給藥劑型選自 片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。根據(jù)本發(fā)明，所述藥物組合物可以制成透皮或局部給藥劑型。所述的透皮或局部 給藥劑型選自懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。在本發(fā)明的藥物組合物中，作為有效成分的式I化合物可以單獨(dú)使用，或者和其 他藥物活性成分組合使用，這些活性成分的種類和用量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，取決于 患者的病情、年齡、體重等多種因素。在本發(fā)明所述的用途中，式I化合物的具體劑量的選擇取決于多種因素，如化合 物的藥代動力學(xué)特征以及用藥模式和途徑；患者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和 程度；當(dāng)前治療種類、治療頻率和所期望的治療效果。使用一種或多種可藥用載體，以傳統(tǒng)方式配制根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物。本 文所用術(shù)語“可藥用載體”是指適合施用于人類或其他哺乳動物如狗、貓、馬、牛、綿羊或山 羊的一種或多種相容性固體或液體填料、稀釋劑或包封物質(zhì)。術(shù)語“載體”是指與活性成分 組合時(shí)有利于其應(yīng)用的天然或合成的有機(jī)或無機(jī)成分。所述載體應(yīng)能夠與本發(fā)明的制劑相 互混合，并且二者之間不存在明顯影響所期望藥物功效或穩(wěn)定性的相互作用。載體的選擇 和用量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如可以從Remington，s Pharmaceutical Sciences,
4Mack Publishing Company, Easton, Pa 中 戈至Ij0根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物可以配制成口服給藥的劑型。例如，可以通過將活性 化合物和本領(lǐng)域人員所熟知的可藥用載體組合在一起來配制。這種載體使得式I化合物配 制成片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑等。適當(dāng)?shù)妮d體包 括賦形劑，如糖之類的填充物，包括乳糖、蔗糖、甘露糖和/或山梨糖醇；纖維素制劑，如玉 米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羥甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入促崩解劑，如交聯(lián)的聚 乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉鹽。糖衣丸芯提供有適當(dāng)?shù)陌?。為了達(dá)到該目的，可以使用濃縮的糖溶液，該糖溶液 任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦；其溶 液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢酝瑒┗蛱且峦璋轮刑砑尤緞┗蛏兀员汨b 別或分析活性化合物劑量的不同組合。膠囊包括由明膠制成的承插式膠囊，以及由明膠和塑形劑，如甘油或山梨糖醇組 成的軟的、密封的膠囊。承插式膠囊所含有的活性成分可以和填充物，如乳糖；粘合物，如淀 粉；和/或潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂；任選的穩(wěn)定劑相混合。在軟膠囊中，活性化合物可 以溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w中，如溶解或懸浮在脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外還 可以加入穩(wěn)定劑。片劑可以是以傳統(tǒng)方式配制的片劑?？梢允褂眠m當(dāng)?shù)陌乱栽黾涌诟谢蜓舆t吸 收。咀嚼劑例如可以是有效治療藥劑存在于口香糖中的形式?？梢栽诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員 公知的口香糖制備工藝中弓I入有效治療藥劑。至于含水制劑，可以包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑和防腐劑中的一種或多種。螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其 衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。緩沖劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石 酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、重碳酸鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組 氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸，及其組合。抗氧化劑包括選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞 硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、 硫代甘油和亞硫酸鈉的抗氧化劑。優(yōu)選的抗氧化劑是硫代甘油。等滲劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等滲劑?？膳c本發(fā)明藥物一起使用的防腐劑包括苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇 和苯扎氯銨等。通常，防腐劑以至多約2重量％的濃度存在于藥物組合物中。然而，防腐劑 的確切濃度將根據(jù)預(yù)期用途而變化，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定。作為替代方案，本發(fā)明中的藥物還優(yōu)選配制成適于透皮或局部給藥劑型，所述劑 型選自懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。可以使用藥學(xué)上可接受的增稠劑使本發(fā)明藥物的粘度保持在所期望的水平。根據(jù) 本發(fā)明可用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯膠、脫乙酰殼多糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選試劑和所期 望的粘度。該試劑還可用在上述粉末配方中。本發(fā)明的藥物還可包括減少或預(yù)防粘膜干燥的潤濕劑，以防止其刺激?？捎糜诒?發(fā)明的合適的潤濕劑包括山梨糖醇、礦物油、植物油和甘油；潤膚劑；膜調(diào)理劑；甜味劑；及 其組合。本組合物中潤濕劑的濃度將隨所選試劑而變化。對于凝膠、軟膏、乳霜、乳液等劑型，可局部涂覆于患者皮膚并可透皮吸收的組合 物是優(yōu)選的。這類劑型也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)制備。可以使用緩釋系統(tǒng)，如包含治療藥劑的固態(tài)疏水性多聚物的半透性基質(zhì)來施用化 合物。已經(jīng)確立了多種緩釋物質(zhì)，這些緩釋物質(zhì)是本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員所熟知的。另外，可以使用本領(lǐng)域中公知的手段使組合物到達(dá)靶器官才釋放并得以吸收，或 組合物能夠定時(shí)釋放。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能夠認(rèn)識到雖然可以采用多種形式給藥，但一種特定的 給藥途徑將比其他的途徑產(chǎn)生更直接、更有效的反應(yīng)。藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在，可以通過藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的任何方 法制備。這些方法都包括使治療藥劑與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相組合的步驟。通 常，通過使治療藥劑與液體載體、微細(xì)固體載體或二者均勻、緊密結(jié)合而制備組合物。然后， 根據(jù)需要使產(chǎn)品成型。
具體實(shí)施例方式以下僅通過用本發(fā)明化合物的鹽酸鹽形式所做的實(shí)驗(yàn)具體說明本發(fā)明的各個(gè)方 面和特征。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，這些實(shí)驗(yàn)只是用于說明目的，而不限制本發(fā)明的范 圍。本發(fā)明的保護(hù)范圍只受權(quán)利要求書的限制。在不背離權(quán)利要求書范圍的條件下，本領(lǐng) 域的技術(shù)人員可以對本發(fā)明的各個(gè)方面進(jìn)行各種修改和改進(jìn)，這些修改和改進(jìn)也屬于本發(fā) 明的保護(hù)范圍。另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實(shí)施例中所用的各種材料和試劑都是本 領(lǐng)域中常用的材料和試劑，可以通過常規(guī)的商業(yè)途徑獲得；所用方法均為本領(lǐng)域技術(shù)人員 公知的常規(guī)方法。實(shí)施例1 式I化合物對II型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠骨破壞的抑制作用將牛II型膠原(Sigma) 30mg溶于6ml的0. OlM乙酸溶液中，濃度為5mg.ml_l，4°C 過夜，充分溶解。將結(jié)核桿菌(中檢所)滅活并與不完全弗氏佐劑(Sigma)混合制成完全弗 氏佐劑。將II型膠原溶液與完全弗氏佐劑等體積在冰浴中充分乳化，制成穩(wěn)定的II型膠 原乳劑。Wistar大鼠，100士 10g，于右后足跖皮內(nèi)注射0. ImlII型膠原乳劑致敏(d0)。7天 后于尾巴根部皮內(nèi)注射0. ImlII型膠原乳劑進(jìn)行強(qiáng)化。致敏后第19天(dl9)，選擇造模成 功的大鼠供實(shí)驗(yàn)使用，隨機(jī)分組。分組當(dāng)天給予藥物或?qū)φ杖軇?生理鹽水)，至第42天。 第42天斷頭處死動物，取雙側(cè)踝關(guān)節(jié)，用10%甲醛固定，X光攝片，每只動物均由3名專業(yè) 人員分別進(jìn)行盲法評分，計(jì)算平均分值，使用SPSS11. 0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。評分標(biāo)準(zhǔn)為關(guān)節(jié)無 變化(0分)；輕度破壞，每區(qū)有一個(gè)壞區(qū)(1分)；每個(gè)區(qū)域由顯著變化(2分)；多個(gè)區(qū)域 由顯著變化，關(guān)節(jié)間隙消失(3分)；關(guān)節(jié)重度破壞，間隙消失，骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞(4分)。根據(jù) 關(guān)節(jié)破壞評分計(jì)算式I化合物對關(guān)節(jié)炎大鼠骨破壞的抑制率，其計(jì)算公式為抑制率(％ )
6=(模型組評分-用藥組評分)/(模型組評分)X100%。結(jié)果顯示，式I化合物在10、30、 100mg/kg均能顯著抑制骨破壞的發(fā)生，見表1，表2。表1.式I化合物對II型膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)(左后足)骨破壞的抑制作用 (X 士 SD) *p < 0. 05，**p < 0. Olvs 模型組表2.式I化合物對II型膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)(右后足)骨破壞的抑制作用 (X 士 SD) ** :p < 0. Olvs 模型組。 實(shí)施例ι ^ ι化合^IXvH本夕卜J咨養(yǎng)的新Φ大鼠蓋骨I丐釋放 射mffeiK乍用選取出生3天以內(nèi)的新生大鼠，處死后無菌條件下分離完整頭蓋骨，沿矢狀縫將 其兩等分，置6孔板，于含2% FCS, 15%馬血清的α MEM培養(yǎng)液的培養(yǎng)液中培養(yǎng)，從培養(yǎng)開 始即在培養(yǎng)液中加入終濃度為280ng. ml—1的IL-I β及不同濃度式1化合物，培養(yǎng)48小時(shí) 后收集培養(yǎng)液，離心后取上清，適用鈣離子測定試劑盒(南京建成生物公司)測定培養(yǎng)液中 的游離鈣離子濃度。結(jié)果表明，式I化合物在0. 01 μ mol. L—1至5 μ mol. L—1范圍濃度依賴地 顯著抑制IL-I β誘導(dǎo)的新生大鼠頭蓋骨鈣釋放，見表3。表3.式I化合物對體外培養(yǎng)的新生大鼠頭蓋骨鈣釋放的抑制作用 flP < 0. 05vs 對照組 *P < 0. 05vs 模型組· mean士 SD，η = 5實(shí)施例3 式I化合物對IL-I β誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞增殖的抑制作用密度為IX IO6Cells. πιΓ1 的 MC3T3-E1 細(xì)胞與密度為 2X IO7Cells. πιΓ1 的骨髓前 體細(xì)胞共培養(yǎng)，培養(yǎng)兩天后半量換液，并加入終濃度IO-8Hi0LL-1的1，25 (OH)2VD3和終濃度 50ng. πιΓ1的M-CSF誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，得到單核破骨樣細(xì)胞。收集單核破骨樣細(xì)胞，在培養(yǎng) 皿中加入終濃度為280ng. πιΓ1的IL-I β，培養(yǎng)24小時(shí)，形成破骨細(xì)胞。將純化好的破骨細(xì) 胞輕輕吹打，收集，離心。用含血清的培養(yǎng)基重懸，并調(diào)節(jié)細(xì)胞密度為1.2Χ IO5ceIls. πιΓ1， 接種于96孔板，每孔加入200 μ 1細(xì)胞懸液，加入終濃度為ZSOng.mr1的IL-I β及不同濃 度的式I化合物，置37°C、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待細(xì)胞貼壁后，更換新鮮含血清培養(yǎng)液和 不同濃度的MTX及對照溶劑200 μ 1，每組5個(gè)復(fù)孔做平行對照。繼續(xù)培養(yǎng)48h。每孔加入 5mg. ml—1的MTT20 μ 1，繼續(xù)孵育4_6h。傾去上清，每孔加入150 μ 1 DMS0,于平板振蕩器振 蕩5-lOmin。以490nm為參比波長，570nm為測定波長測定吸收光度值。結(jié)果顯示，式I化 合物在0. 1 μ mol. L—1至10 μ mol. L—1時(shí)均可顯著抑制破骨細(xì)胞增殖，見表4。表4.式I化合物對體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的破骨細(xì)胞增殖的抑制作用 mean +SD, η = 5，*Ρ < 0. 05，**P < 0. Olvs 對照組 實(shí)施例4 式I化合物對IL-I β誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成及骨吸收活性的抑制作用
將純化的破骨細(xì)胞輕輕吹打，收集，離心。用含血清的培養(yǎng)基重懸，接種于預(yù)置蓋 玻片和骨磨片的48孔板內(nèi)，除空白對照組外，其余各組加入終濃度為280ng. πιΓ1的IL-I β， 實(shí)驗(yàn)組給予不同濃度的式I化合物，置37°C、5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。培養(yǎng)結(jié)束后，使用TRAP 染色試劑盒對已貼附于蓋玻片上的破骨細(xì)胞進(jìn)行染色，倒置顯微鏡下觀察，計(jì)數(shù)，選取胞漿染色為紅色，胞核大于3個(gè)的細(xì)胞作為陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)，每張蓋玻片選取5個(gè)視野，每組3張 片子，計(jì)數(shù)結(jié)果以細(xì)胞數(shù)/視野表示，統(tǒng)計(jì)處理判斷差異的顯著性。將骨片取出，PBS漂洗， 2. 5%的戊二醛固定液固定7min，然后于0. 25mol. L—1的NaOH中超聲清洗3次，每次5min。 用乙醇脫水，自然晾干，并用甲苯胺藍(lán)室溫染色3-4min。蒸餾水清洗后于光鏡下拍照 (選取5個(gè)區(qū)域/張骨片)，骨陷窩吸收面積用Image5.0圖像分析系統(tǒng)分析，作為評價(jià)骨吸 收活性的指標(biāo)。每張玻片計(jì)數(shù)10個(gè)隨機(jī)視野，取均值，計(jì)數(shù)骨吸收陷窩，以陷窩數(shù)/視野表 示。結(jié)果顯示，式I化合物在0. 1 μ mol. L—1至10 μ mol. L—1范圍SY0916在各檢測濃度均可 顯著減少存活的破骨細(xì)胞數(shù)目及骨吸收陷窩數(shù)目，并可顯著縮小骨吸收窩陷窩總面積，見 表5。表5.式I化合物對體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的破骨細(xì)胞生成及活性的抑制作用 ap < 0. 05，bp < 0. 01，cp < 0. OOlvs 模型對照組，dp < 0. Olvs 正常對照組
權(quán)利要求
式I所示化合物及其藥用鹽在制備作為骨破壞抑制劑的藥物中的應(yīng)用F2009100864811C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、水楊酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸 鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽、萘-2-磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、3-羥基-2-萘羧酸鹽、苯磺酸鹽或氨基酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于，所述的骨破壞是由炎癥性疾病或 腫瘤樣病變引起的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述的炎癥性疾病選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎；所述的腫瘤選自原發(fā)性骨腫瘤或轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。
5.一種治療骨質(zhì)破壞的藥物組合物，其特征在于，含有作為活性成分的如式I所示的 化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于，還含有其他藥物活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求5和6中的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為口服給藥劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，所述的口服給藥劑型選自片劑、膠囊、 粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。
9.據(jù)權(quán)利要求5和6中的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為透皮或局部給藥 劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于，所述的透皮或局部給藥劑型選自懸 液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物在制備用于哺乳動物骨破壞抑制劑的藥物中的用途。所述藥物可以配制成選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑的口服給藥劑型，還可以配制成懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末的透皮或局部給藥劑型。
文檔編號A61P29/00GK101904843SQ20091008648
公開日2010年12月8日 申請日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日
發(fā)明者劉洋, 彭珊瑛, 朱莉亞, 王文杰, 王霖, 黃海洪 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所