專利名稱：：一種含坦洛新的緩釋組合物及制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
涉及一種坦洛新或其藥學(xué)上可接受的鹽的控釋藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：，坦洛新是一種a—腎上腺素受體阻滯劑，具有對(duì)人體前列腺素中a—受體的選擇性。它是EP34432和USP4731478中公開的具有a—腎上腺素能阻滯活性的藥學(xué)活性物質(zhì)，可用于治療心臟功能不全和良性前列腺增生。坦洛新的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，坦洛新在小腸中吸收，并且是幾乎完全生物可利用的。目前報(bào)道的緩釋制劑主要部分是整體系統(tǒng)，但是它們有一些嚴(yán)重的缺點(diǎn)。該輸送系統(tǒng)可能引起藥物傾瀉而導(dǎo)致嚴(yán)重后果，而且相對(duì)于較大的單一劑量系統(tǒng)胃排空是不同的，取決于是否有食物，及患者服用的食物種類。這些缺點(diǎn)促使控釋制劑從單個(gè)劑量系統(tǒng)向多個(gè)劑量單位系統(tǒng)轉(zhuǎn)變，其中的每一個(gè)劑量單位都有緩釋特性。USP4772475公開了一種坦洛新控釋多劑量單位制劑，組成為活性化合物與占總量至少50%的稀釋劑，在加入控釋聚合物，然后將形成的顆粒充填膠囊或制成片劑。聚合物可用水不溶性的高分子物質(zhì)，如丙烯酸類聚合物或纖維素類衍生物。這樣的顆粒表面沒有聚合物包衣。因?yàn)樘孤逍轮饕谛∧c中吸收，要制造一種能在體內(nèi)緩慢釋放的坦洛新多劑量的緩釋制劑。本發(fā)明提供了一種在體內(nèi)可以緩慢釋放的坦洛新長效制劑，并且可以根據(jù)需要的釋放度調(diào)節(jié)不同釋放速率的顆粒比例，解決了緩釋制劑可能引起突釋的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種制造簡單、顆粒形態(tài)均一坦洛新顆粒的工藝。通過在混合物中加入丙烯酸聚合物和或其它速率控制物如硬脂酸、單甘酯等物質(zhì)制成含藥核心，檢測(cè)溶出度，再在外面包裹由腸溶性聚合物和或其它聚合物混合制成的包衣材料，制得符合釋放度符合需要的坦洛新緩釋組合物，然后以此顆粒充填膠囊或壓制成片劑。將稀釋劑與活性化合物混合均勻，加入一種或多種速率控制聚合物，或阻滯劑，用合適的設(shè)備制成均勻顆粒；還可以在顆粒外包裹緩釋聚合物的包衣來更好的控制藥物的釋放。其中稀釋劑的比例為10%-70%。其中速率控制聚合物包括包括腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、水溶性聚合物、高級(jí)脂肪酸堿金屬鹽、蠟質(zhì)的一種或多種，以及所述聚合物的混合物。其中聚合物所占的比例為15%-50%。其中的其它輔料還包括增塑劑，可以是檸檬酸酯、三醋精、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、甘油、檸檬酸三丁酯等的一種或多種；抗粘劑包括滑石粉、高嶺土和膠態(tài)二氧化硅的一種或多種；遮光劑二氧化鈦等。該速率控制聚合物還可以采用水分散體的形式作為粘合劑使用。制作顆粒組合物的設(shè)備有幾種，可以用擠出滾園機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)、流化床或離心造粒包衣機(jī)。顆粒完成后，要有一個(gè)干燥的過程，以保證含有適量的水份，干燥溫度選擇40'C-9(TC。本發(fā)明所制備的組合物可釆用常規(guī)的制劑技術(shù)手段填充到膠囊中或壓制成片劑。具體實(shí)施例方式通過實(shí)施例對(duì)以上發(fā)明做進(jìn)一部說明，但本發(fā)明并不局限于此。實(shí)施例1處方組份mg/膠囊坦洛新0.2微晶纖維素25滑石粉10甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共120聚物純化水80硬脂酸34制備工藝如下1.坦洛新溶于適量溶劑中，與微晶纖維素混合均勻。2.以上混合物中加入一種和或幾種聚合物及必須的輔助劑。3.加入聚合物的水分散體在離心造粒機(jī)中制成1.0-1.5mm的顆粒。4.制好的顆粒在鼓風(fēng)干燥箱中40°C-9(TC干燥4~12小時(shí)，使其含有適量的水分。5.配置好包衣用的分散體，加入必要的添加劑。6.包衣，增重為3%-20%。7.坦洛新丸芯或包衣物裝入膠囊中。實(shí)施例2處方丸芯制備組份坦洛新微晶纖維素滑石粉甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物純化水硬脂酸mg/膠囊0.215101358046制備工藝同實(shí)施例1.實(shí)施例3處方丸芯制備包衣組份坦洛新微晶纖維素滑石粉甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物純化水硬脂酸甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物丙稀酸乙酯和甲基丙mg/膠囊0.21810308012258烯酸甲酯共聚物檸檬酸三乙酯0.5滑石粉2純化水45制備工藝同實(shí)施例1.實(shí)施例4處方丸芯制備組份坦洛新微晶纖維素微粉硅膠甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物純化水甲基丙烯酸-丙烯酸包衣乙酯共聚物丙稀酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物檸檬酸三乙酯滑石粉純化水方法同實(shí)施例l。實(shí)施例5樣品的釋放度檢測(cè)方法及檢測(cè)結(jié)果取實(shí)施例中的樣品，照釋放度測(cè)定法(中國藥典2005年版二部附錄轉(zhuǎn)籃法)，采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，以鹽酸溶液(氣化鈉2.0g,鹽酸7ml'加水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值為1.2)500ml，加聚山梨醇酯80溶液(3—200)lml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)時(shí)，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液(1)。迅速將杯中溶液換成37'C的磷酸鹽緩沖液(pH7.2)500ml，繼續(xù)溶出1與3小時(shí)時(shí)，分別取溶液適量，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充等量的37'C的磷酸鹽緩沖液(pH7.2)，分mg/膠囊0.21810158012350.5245別精密量取lOrnl，精密加入0.5mol/L鹽酸溶液lml，搖勻，濾過，作為供試品溶液(2)與(3)。精密量取供試品溶液100(1，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定；另取經(jīng)105°C干燥2小時(shí)的鹽酸坦索羅辛對(duì)照品適量，精密稱定，加水一乙腈(7:3)溶液溶解并稀釋制成每lml中約含0.5mg的溶液，搖勻，量取適量，加0.5mol/L鹽酸溶液稀釋成每lml中約含0.4(g的溶液，作為對(duì)照品溶液，同法操作，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每粒在不同時(shí)間的釋放量。本品每粒在2、3、和5小時(shí)時(shí)的累計(jì)釋放量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量的1239%、4470%和70%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。實(shí)施例樣品的釋放度檢測(cè)結(jié)果累積釋放度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由結(jié)果可知實(shí)施例提供的組方和制備工藝可以很好的控制樣品的釋放度，符合標(biāo)準(zhǔn)要求。權(quán)利要求1、一種坦洛新緩釋組合物的制備方法，包括以下步驟(1)將坦洛新、稀釋劑以及一種或多種速率控釋聚合物在適宜的容器中制成混合物(2)將混合物用制藥的設(shè)備制成球形含藥丸芯(3)干燥(4)用聚合物包衣(5)膜的老化(6)充填或壓制2、如權(quán)利要求1所述的混合物，所述坦洛新包括坦洛新的游離堿，藥學(xué)上可接受的鹽和異構(gòu)體。藥學(xué)上可接受的鹽最好是鹽酸鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，混合物中坦洛新的濃度為0.03_0.33%(w/w)。4、如權(quán)利要求1所述的混合物，所述的稀釋劑包括藥學(xué)上認(rèn)可的惰性稀釋劑，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等，最好是微晶纖維素。5、如權(quán)利要求1所述的混合物，微晶纖維素所占的濃度為10%-70%(w/w)。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，速率控制物包括腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、水溶性聚合物、高級(jí)脂肪酸堿金屬鹽、蠟質(zhì)的一種或多種，以及所述聚合物的混合物。7、如權(quán)利要求6所述，所述的腸溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、乙酸纖維素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物的一種或多種。8、如權(quán)利要求7所述，所述的腸溶性聚合物包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物。9、如權(quán)利要求6所述的方法，所述的蠟質(zhì)包括氫化植物油、長鏈脂肪酸酯、長鏈脂肪酸的一種或多種，以及它們的混合物。全文摘要本發(fā)明提供一種含坦洛新的緩釋組合物及其制備，通過加入一定的稀釋劑及阻滯劑制成釋放度符合需要的緩釋微丸制劑。文檔編號(hào)A61K47/36GK101669912SQ200910085570公開日2010年3月17日申請(qǐng)日期2009年5月25日優(yōu)先權(quán)日2009年5月25日發(fā)明者張耀春申請(qǐng)人:北京誠創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司