專利名稱：：復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
：良性前列腺增生癥(BPH)是中老年男性最常見的慢性疾病，也是中老年男性排尿困難的最常見病因。許多前列腺增生癥引起尿道阻塞以及膀胱功能的逐漸喪失，這會(huì)導(dǎo)致膀胱不能完全排空。其在臨床上多表現(xiàn)為排尿的變化，如尿弱、尿急、尿頻。資料顯示，51-60歲的男性50%會(huì)發(fā)生組織學(xué)上的前列腺增生，60歲以上達(dá)70%，80歲以上高達(dá)90%，其中25%需要接受各種治療?；颊咭话阈枰L(zhǎng)期甚至終身服藥。坦洛新是由日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)研制的高選擇性a腎上腺素受體拮抗劑，可減少后尿道的壓力，增加尿流率。非那雄胺是一種合成4-氮載體激素化合物，由美國(guó)默沙東公司研制。非那雄胺是新的一類5a_還原酶特異抑制劑，它能不可逆的抑制睪酮代謝成更強(qiáng)效的雄激素雙氫睪酮，使增大的前列腺縮小以改善良性前列腺增生帶來的癥狀。治療良性前列腺增生癥時(shí)，坦洛新的目的在于改善癥狀，降低前列腺間質(zhì)和包膜的張力，而非那雄胺可以限制BK1進(jìn)程，減少前列腺的體積。因此將兩者聯(lián)用制成復(fù)方緩釋膠囊，不但增加前列腺的細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)藥物療效，還可以使藥物緩慢釋放，維持一定得血藥濃度，降低副作用。經(jīng)過查詢，未見任何有關(guān)本復(fù)方緩釋膠囊的文獻(xiàn)報(bào)道或者專利。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種以坦洛新和非那雄胺為活性成分的復(fù)方緩釋膠囊，它是0.01%_10%坦洛新和0.1%_20%非那雄胺組成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的60%_97%緩釋輔料和0%_10%其它輔料制成的制劑。上述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中，所述坦洛新的藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽，氫碘酸鹽，氫溴酸鹽，富馬酸鹽的一種或多種。優(yōu)選為鹽酸鹽。上述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中，所述的坦洛新的每單位劑量為0.01mg-10mg。優(yōu)選為0.lmg-lmg。上述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中，所述的非那雄胺的用量為每單位劑量為lmg-50mg。優(yōu)選為lmg-20mg。上述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中，所述的坦洛新和非那雄胺的重量比為i:i-i:ioo。優(yōu)選為i:io-i:30。上述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中，包括由一個(gè)緩釋基質(zhì)或一個(gè)可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋藥系統(tǒng)，也可以是兩者的聯(lián)合應(yīng)用。上述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中，所述的緩釋載體包括親水性載體、溶蝕性載體、水不溶性載體的一種或多種及其它們的混合物。如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、乙烯_醋酸乙烯共聚物。上述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中，所述的包衣配方由高分子材料、致孔劑、增塑劑組成。如乙基纖維素及其水分散體、丙烯酸樹脂類、蔗糖、氯化鈉、聚乙二醇、甘油、丙二醇、苯二酸二乙酯。上述的復(fù)方緩釋膠囊制備方法，其特征在于，包括坦洛新和非那雄胺緩釋微丸的制備，然后將得到的緩釋微丸填充與膠囊殼中。本發(fā)明制備的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，用于治療良性前列腺增生癥(Bra)。它可以緩慢的釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的作用時(shí)間，具有毒副作用減小、服用方便的優(yōu)點(diǎn)。圖1:處方A的鹽酸坦洛新和非那雄胺體外累積釋放度；圖2:處方E的鹽酸坦洛新和非那雄胺體外累積釋放曲線；圖3:處方C中鹽酸坦洛新體內(nèi)血藥濃度曲線；圖4:處方C中非那雄胺體內(nèi)血藥濃度曲線。具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊做進(jìn)一步說明，但并不限于以下實(shí)例。實(shí)施例1:處方A:鹽酸坦洛新0.2mg非那雄胺5mg微晶纖維素90mg乙基纖維素60mg聚乙二酉享8mg丙酮適量制備方法將鹽酸坦洛新和非那雄胺過100目篩，微晶纖維素過60目篩，原輔料混合均勻后，加入純化水適量制濕軟材。14-20目孔徑擠成長(zhǎng)約3-5cm的條狀物，底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為800-1000rpm，滾圓3_5分鐘，即可。取藥微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0.4_0.6bar，溫度30-5(TC，轉(zhuǎn)速150-200rpm，噴入配置好的乙基纖維素包衣液(將處方量的乙基纖維素和聚乙二醇溶于500ml丙酮中)進(jìn)行包衣，包衣完畢后干燥，然后裝填于合適的膠囊殼中，即處方B:鹽酸坦洛新非那雄胺微晶纖維素乙基纖維素聚乙二醇丙酮適量0.4mg5mg90mg60mg8mg制備方法同處方A。處方C:鹽酸坦洛新0.2mg5mg70mg20mg60mg8mg適量適量非那雄胺微晶纖維素硬脂酸乙基纖維素聚乙二醇PVP醇溶液純化水制備方法將鹽酸坦洛新和非那雄胺過100目篩，乙基纖維素、微晶纖維素、硬脂酸過60篩，原輔料混合均勻后，加入PVP醇溶液適量制濕軟材。14-20目孔徑擠成長(zhǎng)約3-5cm的條狀物，底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為600-1200rpm，滾圓3_5分鐘，流化床包衣完畢后，裝填于合適的膠囊殼中，即得。處方D:鹽酸坦洛新0.4mg非那雄胺5mg微晶纖維素70mg硬脂酸20mg乙基纖維素60mg聚乙二醇8mgPVP醇溶液適量純化水適量制備方法同處方C。處方E:鹽酸坦洛新0.2mg非那雄胺5mg微晶纖維素90mg丙烯酸樹脂20mg檸檬酸三乙酯10mg乙醇適量純化水適量制備方法將鹽酸坦洛新和非那雄胺過100篩，微晶纖維素過60篩，原輔料混合均勻后，加入純化水適量制濕軟材。14-20目孔徑擠成長(zhǎng)約3-5cm的條狀物，底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為800-1000rpm，滾圓3_5分鐘，即可。取藥微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0.4_0.6bar，溫度30-50°C，轉(zhuǎn)速150-200rpm，噴入配置好的丙烯酸樹脂包衣液(將處方量的丙烯酸樹脂和檸檬酸三乙酯溶于乙醇和純化水的混合溶液中)進(jìn)行包衣，包衣完畢后干燥，然后裝填于合適的膠囊殼中，即得。處方F:鹽酸坦洛新0.4mg非那雄胺5mg微晶纖維素90mg丙烯酸樹脂20mg檸檬酸三乙酯10mg乙醇適量純化水適量制備方法同處方E。實(shí)施例2:處方A和E的體外累積釋放度表1:處方A鹽酸坦洛新體外累積釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2:處方A非那雄胺體外累積釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表3:處方E鹽酸坦洛新體外累積釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表4:處方E非那雄胺體外累積釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求一種復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，其特征在于，它是0.01％-10％坦洛新和0.1％-20％非那雄胺組成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的60％-97％緩釋輔料和0％-10％其它輔料制成的制劑。2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，其特征在于，其中坦洛新可以是其它藥學(xué)上可以接受的鹽，所述坦洛新的藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽，氫碘酸鹽，氫溴酸鹽，富馬酸鹽的一種或多種3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，其特征在于，所述的坦洛新的用量為每單位劑量為0.01mg-10mg，所述的非那雄胺的用量為每單位劑量為lmg-50mg。4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，其特征在于，所述的坦洛新和非那雄胺的重量比為i:i-i:ioo。5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，其特征在于包括由一個(gè)緩釋基質(zhì)或一個(gè)可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋藥系統(tǒng)，也可以是兩者的聯(lián)合應(yīng)用。6.如權(quán)利要求5所述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，其特征在于，所述的緩釋基質(zhì)包括親水性基質(zhì)、溶蝕性基質(zhì)、水不溶性基質(zhì)的一種或多種及其它們的混合物。7.如權(quán)利要求6所述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，其特征在于，所述的親水性緩釋基質(zhì)為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、卡波普、海藻酸鹽、殼聚糖的一種或多種及其它們的混合物；所述的溶蝕性基質(zhì)為巴西棕櫚蠟、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯、動(dòng)物脂肪、蜂蠟、硬脂醇的一種或多種及其它們的混合物；所述的水不溶性基質(zhì)為乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物的一種或多種及其它們的混合物。8.如權(quán)利要求5所述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，其特征在于，所述的包衣配方由高分子材料、致孔劑、增塑劑組成。9.如權(quán)利要求8所述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，其特征在于，所述的高分子材料為乙基纖維素及其水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類、羥丙甲纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯)、蟲膠的一種或多種及他們的混合物；所述的致孔劑為蔗糖、氯化鈉、各種表面活性劑、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、黃原膠中的一種或多種及它們的混合物；所述的增塑劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇、玉米油、液體石蠟、甘油醋酸酯類、苯二酸二乙酯、檸檬酸三酯的一種或多種及其它們的混合物。10.—種如權(quán)利要求1所述的復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊的制備方法，其特征在于將坦洛新和非那雄胺制成緩釋微丸，然后將得到的緩釋微丸填充與膠囊殼中。全文摘要本發(fā)明涉及一種復(fù)方緩釋膠囊及其制備方法。該復(fù)方緩釋膠囊以坦洛新和非那雄胺為藥用活性成分制得含藥微丸，再對(duì)載藥微丸用包衣材料進(jìn)行包衣制備成緩釋微丸，裝入硬膠囊殼即得。本發(fā)明提供一種復(fù)方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊，用于治療良性前列腺增生癥(BPH)。它可以緩慢的釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的作用時(shí)間，具有毒副作用減小、服用方便的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/18GK101703511SQ20091021974公開日2010年5月12日申請(qǐng)日期2009年11月10日優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日發(fā)明者李翔,王東凱,邱立朋申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)