專利名稱：一種鹽酸坦洛新制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服的化學(xué)藥物緩釋制劑，具體涉及一種鹽酸坦 洛新緩釋膠囊及其制備方法。背景技術(shù)：
鹽酸坦洛新化學(xué)名稱(R)(-)5-{2-[[2_(2-乙氧苯基)乙醚基] 胺基]-2-甲基}_乙基-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，分子式=C2tlH28N2O5S · HCl。鹽酸坦洛新是新型al受體阻滯劑，可選擇性地阻斷膀胱頸、前列腺腺體及被膜的 平滑肌al受體，降低平滑肌張力，降低下尿路阻力，從而改善因前列腺肥大引起的排尿障 礙。動物實驗證明，坦洛新可選擇性地阻斷大鼠、兔的腎上腺素al受體。其作用比哌唑嗪 強12-22倍，比酚妥拉明強45-140倍。對人及動物尿道、膀胱和前列腺的al受體阻斷作用， 比哌唑嗪強2. 2-98倍，比酚妥拉明強40-320倍。麻醉犬研究顯示，鹽酸坦洛新可明顯降低 前列腺部位的壓力，但對麻醉大鼠節(jié)律性膀胱收縮及膀胱內(nèi)壓力無明顯影響。鹽酸坦洛新可用于治療前列腺增生所致的異常排尿癥狀，如尿頻、夜尿增多、排尿 困難等。由于本品是通過改善尿道、膀胱頸及前列腺部位平滑肌功能而達(dá)到治療目的，并非 縮小增生腺體，故適用于輕、中度患者及未導(dǎo)致嚴(yán)重排尿障礙者。鹽酸坦洛新緩釋膠囊口服制劑最早由日本山之內(nèi)制藥公司開發(fā)，商品名為哈樂， 在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，1996年進(jìn)入中國市場。國內(nèi)該口服劑型規(guī)格為0. 2mg/粒，用于治療BPH 的癥狀，飯后口服，成人每日一次，一次一粒。成人一次口服0. 2mg時，6. 8小時后血藥濃度 達(dá)高峰，半衰期為10.0小時。由于鹽酸坦洛新緩釋制劑吸收較慢，血藥濃度達(dá)峰時間較長，同時坦洛新口服也 容易受飲食的影響，特別是高脂飲食可影響坦洛新的吸引。為加快坦洛新的吸引，目前國內(nèi) 外都已開發(fā)了鹽酸坦洛新的口崩制劑，但口崩制劑需1日口服3次，而治療前列腺增生需要 長期用藥，這樣也給患者用藥帶來不便。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是克服現(xiàn)有鹽酸坦洛新緩釋劑缺陷，提供了一種新 的鹽酸坦洛新緩釋膠囊制劑，使其能在體內(nèi)更快速吸收，同時也克服了飲食對鹽酸坦洛新 吸收的影響。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是在現(xiàn)有鹽酸坦洛新緩釋劑中加入卵磷脂，所述制劑的 組分和重量百分比為鹽酸坦洛新0.08-2%卵磷脂0.5-5%填充劑55-80%緩釋骨架劑 10-30%黏合骨架劑1-10%所說的填充劑為糊精、淀粉、蔗糖；所說的緩釋骨架劑為高分子的水不溶性聚合物，選自羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹 脂、醋酸纖維素的一種或幾種；所說的黏合骨架劑選用羥丙甲纖維素、聚乙二醇中的一種或兩種。本發(fā)明制劑中羥丙甲纖維素同時起緩釋與黏合作用。
本發(fā)明涉及的鹽酸坦洛新緩釋膠囊制劑，其制備方法包括下列步驟(1)制備空白小丸將填充劑淀粉、糊精、蔗糖采用離心包衣造粒法制備空白小 丸，大小在18-26目之間；(2)制備含鹽酸坦洛新藥物的緩釋小丸a.將活性藥物鹽酸坦洛新與卵磷脂溶于50%的乙醇溶液中，充分混均后加入緩 釋骨架劑，混勻，得到藥物緩釋骨架溶液；b.取黏合骨架劑用適量水全部溶解，制成黏合骨架劑溶液；c.將步驟(1)制備的空白小丸置于流化床中，噴一層藥物緩釋骨架溶液，通熱空 氣干燥，噴一層黏合骨架劑溶液，通熱空氣干燥；重復(fù)上述操作，直至上藥完全；(3)制備緩釋膠囊將步驟(2)制備的含藥緩釋小丸裝入膠囊，即制得鹽酸坦洛新 緩釋膠囊制劑。本發(fā)明在現(xiàn)有鹽酸坦洛新緩釋劑中加入卵磷脂，卵磷脂與鹽酸坦洛新混合后，可 與鹽酸坦洛新包合，形成包合物，而由于卵磷脂兼具水溶性及油溶性，可加速已釋放鹽酸坦 洛新的吸收，同時其脂溶性也減少了飲食對鹽酸坦洛新吸引的影響，使得鹽酸坦洛新在飲 食后服用吸收基本不受影響。照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄》)第一法)和人體生物利用度試 驗表明，本發(fā)明制備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊制劑，前期釋放速度快，能更快速起效，克服了 飲食對鹽酸坦洛新吸收的影響，而且服用更為方便，適合人群更加廣泛。具體實施例方式下面的實施例，用于進(jìn)一步說明和描述本發(fā)明，但并不意味 著本發(fā)明僅限于此。實施例1 鹽酸坦洛新緩釋膠囊制劑的制備配方鹽酸坦洛新 0.2g卵磷脂 2g蔗糖 62.5g淀粉 43.75g糊精 18.75g羥丙甲纖維素 60g聚丙烯酸樹脂 20g聚乙二醇6000 0.7g制備方法I、空白小丸的制備取處方量蔗糖、淀粉、糊精，混合，進(jìn)入至離心包衣造粒機內(nèi)，用離心包衣造粒法， 現(xiàn)有技術(shù)和工藝參數(shù)，制備空白小丸，大小在18-26目之間；。II、緩釋小丸的制備a.將處方量鹽酸坦洛新與卵磷脂溶于50%的乙醇溶液中，充分混均后加入處方 量聚丙烯酸樹脂、適量的羥丙甲纖維素，得藥物緩釋骨架溶液，備用。b.將處方量聚乙二醇6000和剩余的羥丙甲纖維素溶于水中，制成黏合骨架劑溶 液，備用。
c.然后將步驟I制備的空白小丸置于流化床中，噴一層藥物緩釋骨架溶液，通熱 空氣干燥，然后再噴一層黏合骨架劑溶液，再通熱空氣干燥；重復(fù)上述操作，直至上藥完全。III、緩釋膠囊制備將步驟II制備的緩釋小丸裝入膠囊，用微丸自動膠囊充填機，即得鹽酸坦洛新緩 釋膠囊，每粒緩釋膠囊含鹽酸坦洛新0. 2mgo實施例2 鹽酸坦洛新緩釋膠囊制劑的制備配方鹽酸坦洛新0. 4g
卵磷脂5g
蔗糖72. 5g
淀粉51. 75g
糊精21. 75g
羥丙甲纖維素50g
醋酸纖維素24g
聚丙烯酸樹脂24g
聚乙二醇6000Ig制備方法I、空白小丸的制備按實施例1中空白小丸的制備方法進(jìn)行制備II、緩釋小丸的制備a.將處方量鹽酸坦洛新與卵磷脂溶于50%的適量乙醇溶液中，充分混均后加入 處方量的醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂和適量的羥丙甲纖維素，得藥物緩釋骨架溶液，備用。b.將處方量聚乙二醇6000、剩余的羥丙甲纖維素溶于適量水中，制成黏合骨架劑 溶液，備用。c.然后將步驟I制備的空白小丸置于流化床中，噴一層藥物緩釋骨架溶液，通熱 空氣干燥，然后噴一層黏合骨架劑溶液，再通熱空氣干燥；重復(fù)上述操作，直至上藥完全。III、緩釋膠囊制備將步驟II制備的緩釋小丸裝入膠囊，用微丸自動膠囊充填機，即得鹽酸坦洛新緩 釋膠囊，每粒緩釋膠囊含鹽酸坦洛新0. 4mgo實施例3 鹽酸坦洛新緩釋膠囊制劑的制備
配方
鹽酸坦洛新Ig
卵磷脂4g
蔗糖80g
淀粉48g
糊精25g
羥丙甲纖維素70g
聚丙烯酸樹脂25g
聚乙二醇60002g
5
制備方法按實施例1方法制備得鹽酸坦洛新緩釋膠囊，每粒緩釋膠囊含鹽酸坦 洛新Img。實施例4取實施例1制備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二 部附錄》)第一法)，用溶出度測定法第三法裝置，以鹽酸緩沖液250ml作為溶劑，轉(zhuǎn)速為每 分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。計算每粒在不同時間的釋放度。并與日本山之內(nèi)制藥株式會社生 產(chǎn)的鹽酸坦洛新緩釋膠囊哈樂 :批號K025N01 (分裝批號010507A)進(jìn)行對比試驗，結(jié)果見 表1。表1鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊釋放曲線比較
"IZ釋放度(％)—
1小時 2小時3小時5小時8小時10小時 哈樂膠囊(K025N01) 3.33 8.69 41.07 75.29 90.44 96.04 實施例 1_9.47 22.76 52.00 76.20 89.87 95.98由表ι可見，實施例1所制備鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊相比，5小時之前釋 放明顯快于哈樂膠囊(Κ025Ν01)，8小時后基本一致。實施例5將實施例1所制備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊進(jìn)行釋放度的均一性試驗，試驗結(jié)果見 表2ο表2鹽酸坦洛新緩釋膠囊的均一性試驗
樣品序號釋放度(％)1小時2小時3小時5小時8小時19.8722.1652.4377.0590.1228.7621.8552.3076.2787.21310.5623.8451.5173.1791.2349.6623.2352.1778.5189.5658.8921.5251.3277.6690.2669.1023.9652.2774.5490.84X9.4722.7652.0076.2089.87SD0.691.050.462.011.43RSD0.070.050.010.030.02說明按本發(fā)明方法所制備的鹽酸鹽酸坦洛新緩釋膠囊釋放度均勻。實施例6實施例1制備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊(批號Κ025Ν01)的人體生物利
用度試驗。三名受試者于早晨7:00服用實施例1制備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊 (批號Κ025Ν01)，其中二名受試者分別空腹服用實施例1制備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊(批號K025N01)，另一名受試者餐后服用實施例1制備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊，服藥 后1、2、3、4、6、8、IOh各采血6mL于肝素試管中，分離血漿后測定其中坦洛新的濃度，結(jié)果如 下表3 :表3本發(fā)明鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊(批號K025N01)人體生物利用度比 較
權(quán)利要求
1.一種鹽酸坦洛新制劑，其特征是所述制劑含有鹽酸坦洛新和卵磷脂，所述制劑的組 分和重量百分比為鹽酸坦洛新0.08-2%卵磷脂 0.5-5%填充劑 55-80%緩釋骨架劑10-30%黏合骨架劑ι-ιο%所說的填充劑為糊精、淀粉和蔗糖的混合物；所說的緩釋骨架劑為高分子的水不溶性聚合物，選自羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂、醋 酸纖維素的一種或幾種；所說的黏合骨架劑選用羥丙甲纖維素、聚乙二醇中的一種或兩種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸坦洛新制劑的制備方法，其特征是，制備鹽酸坦洛新制 劑經(jīng)過下述步驟(1)制備空白小丸將填充劑淀粉、糊精、蔗糖采用離心包衣造粒法制備空白小丸；(2)制備含藥緩釋小丸a.將活性藥物鹽酸坦洛新與卵磷脂溶于50%的乙醇溶液中，充分混均后加入緩釋骨 架劑，得到藥物緩釋骨架溶液；b.取黏合骨架劑溶于適量水中，制成黏合骨架劑溶液；c.將步驟(1)制備的空白小丸置于流化床中，噴一層藥物緩釋骨架溶液，通熱空氣幾 分鐘干燥，噴一層黏合骨架劑溶液，通熱空氣幾分鐘干燥；重復(fù)上述操作，直至上藥完全；(3)制備緩釋膠囊將步驟( 制備的含藥緩釋小丸裝入膠囊，即制得鹽酸坦洛新緩釋 膠囊制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸坦洛新制劑其及制備方法，所述制劑含有鹽酸坦洛新和卵磷脂，其組分和重量百分比組成為鹽酸坦洛新0.1-2％、卵磷脂0.5-5％、填充劑55-80％、緩釋骨架劑10-30％、黏合骨架劑1-10％。本發(fā)明制備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊制劑，在體內(nèi)更快速吸收，起效更快速，克服了飲食對鹽酸坦洛新吸收的影響，而且服用更為方便，適合人群更加廣泛。
文檔編號A61P13/08GK102106841SQ20091015564
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月24日
發(fā)明者葉劍鋒, 夏亞君, 徐春玲, 徐秀卉, 王如偉, 陸振宇 申請人:杭州康恩貝制藥有限公司, 浙江現(xiàn)代中藥與天然藥物研究院有限公司