專利名稱：一種以硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為主要活性成分的滴丸及其制備方法
技術領域：
一種以硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為主要活性成分的滴丸及其制備方法。本發(fā)明涉及一種新型藥物制劑，特別是用于呼吸系統(tǒng)疾病的硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索的滴丸及 其制備方法。
背景技術：
呼吸系統(tǒng)疾病是危害人民健康的常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率在任何年齡組均占多 種疾病之首。據美國統(tǒng)計學年鑒的數據顯示，在所有死因歸類中，與呼吸道相關疾病(不包 括腫瘤)的死因排位從1970年的第10位上升到1991年的第4位(慢性阻塞性肺病)及 第8位(肺炎、流感及上呼吸道感染)。英國胸外科學會在最近發(fā)表的一項研究報告中指 出，呼吸系統(tǒng)疾病已取代癌癥和心臟病，成為英國死亡率最高的疾病。該報告說，在英國，肺 炎和肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病每年導致15萬人死亡，占英國所有死亡人數的四分之一，這一數 字是歐洲呼吸系統(tǒng)疾病死亡人數的兩倍。而在中國，由于人口密集，吸煙人群較多及環(huán)境污 染等因素，近年來呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率及死亡率均居高不下。根據我國1992年的死因調 查結果，呼吸系統(tǒng)疾病(不包括肺癌)在城市的死亡率占第3位，而在農村則占首位。更應 重視的是由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因素，是國內外的慢性阻塞性肺病(簡稱 慢阻肺)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病、支氣管哮喘、肺癌、肺部彌散性同質纖維化以 及肺病感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無減。隨著人們生活水平的提高，我國也向其他發(fā)達國家一樣，這類疾病的發(fā)病率在不 斷上升。中國藥學會全國醫(yī)藥經濟信息網對2000年到20031季度入網醫(yī)院呼吸系統(tǒng)用藥 的調查顯示，呼吸系統(tǒng)用藥購藥金額保持著持續(xù)的增長勢頭，2002年比2000年增長25% ； 而2003年1季度比上一年1季度(2002年四季度)增長3. 3%，而比2000年1季度則增長 30. 7%。因此，研究和開發(fā)治療此類疾病的藥物必然有廣闊的前景。鹽酸氨溴索又稱氨溴醇、溴環(huán)己氨醇。系粘液溶解劑。對呼吸系統(tǒng)有包含作用。據 現代藥理學研究證實鹽酸氨溴索具有明顯的抗氧化，清除氧化物H_、H0C1，減弱支氣管高 反應性，刺激細胞表面活性物質的分泌，減少炎性介質的釋放，促進肺泡和咽鼓管表面物質 的合成等作用。臨床上主要用于預付和治療新生兒呼吸窘迫證、肺蛋白沉積證、急性呼吸窘 迫證、圍產期肺病并發(fā)癥及呼吸到變態(tài)反應性疾病等。藥代動力學研究證明其在體內代謝迅速，排泄較快，口服制劑生物利用度低。毒理 學研究表面，鹽酸氨溴索副作用很少，使用安全。硫酸沙丁胺醇可以選擇性激動支氣管平滑肌上的β 2-受體，使支氣管平滑肌松 弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣。對支氣管擴張作用性較強，而對心臟的-受體作用較 弱，是目前較安全，最常用的平喘藥，適用于防治支氣管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病 人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼 吸困難等癥狀。
墨西哥上市了鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇的復方口服溶液劑，商品名為Flxol， 規(guī)格為每5mL含有鹽酸氨溴索7. 5mg，硫酸沙丁氨醇2mg，適應癥為緩解因支氣管哮喘、慢性 支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等。臨床資料證明鹽酸氨溴索與硫酸 沙丁胺醇兩者在緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸 困難等癥狀方面具有一定的協(xié)同作用。本發(fā)明所述滴丸，可以置于舌下或者牙齦與面頰之間，通過口腔粘膜或舌下粘膜 吸收，能有效避免口服給藥時由肝臟引起的首過效應，大大提高其生物利用度。因此，藥物 滴丸制備技術已成為當代醫(yī)藥高科技之一，將為各類患者十分便捷的給藥方式。本發(fā)明將硫酸沙丁胺醇與鹽酸氨溴索制備成滴丸，以期達到更好地緩解因支氣管 哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，提高生物利用度， 更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應，方便小兒吞服和老年人減量服用，便于攜帶，貯存， 運輸等目的。而且制備方法簡單，適合大規(guī)模生產。

發(fā)明內容
對于一般普通劑型而言，往往、生物利用度較低，本發(fā)明的目的是提供一種吸收迅 速，能有效提高藥物的生物利用度和血藥濃度，同時服用方便、副作用少的硫酸沙丁胺醇和 鹽酸氨溴索口服劑型一硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索滴丸及其制備方法。本發(fā)明提供的硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索滴丸，含有硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索 活性成份和適合制成滴丸的基質，其中硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索與所述的輔料配比以重 量份計分別為 1 50-1 200，1 2-1 20。本發(fā)明經過選擇，找到了適合硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索滴丸的基質，所述基質 可以用聚乙二醇500-20000、硬脂酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚醚、硬脂酸聚烴氧 40酯、泊洛沙姆、β -環(huán)糊精精等中的一種或幾種相混合。本發(fā)明提供硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索的滴丸的制備方法，主要有以下幾個步 驟1取硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索，與基質相混合。基質可以是聚乙二醇 500-20000、硬脂酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚醚、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙 姆、β-環(huán)糊精等基質中的任意一種或幾種相混合而成；2采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；3將以上熔融液體置入滴丸機滴制漏斗中，保溫，并調整滴頭溫度為60-120°C ；4選擇大小合適的滴頭，滴入_5至-30°C的冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲 基硅油、植物油中的任意一種；5微丸收縮成型后，過濾，分離冷凝劑，擦拭干凈，干燥，包裝，即得。本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成列在實施例中。
具體實施例方式通過以下實例來對本發(fā)明的硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索滴丸做進一步具體說明， 但并不僅限于以下實例。實施例1
處方硫酸沙丁胺醇 Ig鹽酸氨溴索PEG40034gPEG6000150g共制成1000粒制備方法取硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索、PEG400、PEG6000混合均勻后，水浴加熱，使完全 熔融，得熔融液；再將此熔融液倒入滴丸滴制機器得物料漏斗中，80°C保溫，挑選滴頭，滴入 至-5°C的二甲基硅油中，待成型后，過濾，分離，擦拭干凈，即得。實施例2 處方硫酸沙丁胺醇Ig鹽酸氨溴索PEG6000150g硬脂酸聚烴氧40酯 34g。共制成1000粒制備方法取硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索、PEG6000、硬脂酸聚烴氧40酯混合均勻后，水浴加 熱，使完全熔融，得熔融液；再將此熔融液倒入滴丸滴制機器物料漏斗中，80°C保溫，挑選滴 頭，滴入至-10°C的二甲基硅油中，待成型后，過濾，分離，擦拭干凈，即得。實施例3 處方硫酸沙丁胺醇 0. 5g鹽酸氨溴索 . 5gPEG600062gPEG400080g。共制成1000粒制備方法取硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索、硬脂酸聚烴氧40酯混合均勻后，水浴加熱，使完 全熔融，得熔融液；再將此熔融液倒入滴丸滴制機器物料漏斗中，80°C保溫，挑選滴頭，滴入 至_5°C的液體石蠟中，待成型后，過濾，分離，擦拭干凈，即得。實施例4 處方硫酸沙丁胺醇0. 5鹽酸氨溴索7.5g硬脂酸聚烴氧40酯 132g泊洛沙姆60g。共制成1000粒
制備方法取硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索，硬脂酸聚烴氧40酯，泊洛沙姆混合均勻后，油浴 加熱，使完全熔融，得熔融液；再將此熔融液倒入滴丸滴制機器的物料漏斗中，120°C保溫， 挑選滴頭，滴入至_5°C的二甲基硅油中，待成型后，過濾，分離，擦拭干凈，即得。實施例5 處方
硫酸沙丁胺醇0. 5鹽酸氨溴索 . 5g硬脂酸聚烴氧40酯 92g甘油明膠50g。共制成1000粒制備方法取硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠混合均勻后，水浴 加熱，使完全熔融，得熔融液；再將此熔融液倒入滴丸滴制機器的物料漏斗中，120°C保溫， 挑選滴頭，滴入至-10°C的二甲基硅油中，待成型后，過濾，分離，擦拭干凈，即得。實施例6 處方硫酸沙丁胺醇Ig鹽酸氨溴索硬脂酸聚烴氧40酯 94g甘油明膠40g共制成1000粒制備方法取硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠混合均勻后，水浴 加熱，使完全熔融，得熔融液；再將此熔融液倒入滴丸滴制機器的物料漏斗中，80°C保溫，挑 選滴頭，滴入至_5°C的二甲基硅油中，待成型后，過濾，分離，擦拭干凈，即得。
權利要求
一種復方硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索滴丸，其特征在于，含有活性成份硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索和適合制成滴丸的藥物輔料。
2.如權利要求1的所述的滴丸，其特征在于，其中硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索與所述 的輔料配比以重量份計分別為1 50-1 200,1 2-1 20。所述基質可以為聚乙二醇 400-20000、硬脂酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚醚、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆 等中的一種或幾種相混合。
3.如權利要求1的所述的滴丸，其特征在于，其配方組成為(1000粒) 硫酸沙丁胺醇 Ig鹽酸氨溴索15gPEG40034gPEG6000150g。
4.如權利要求1的所述的滴丸，其特征在于，其配方組成為(1000粒) 硫酸沙丁胺醇Ig鹽酸氨溴索15gPEG6000150g硬脂酸聚烴氧40酯 34g。
5.如權利要求1的所述的滴丸，其特征在于，其配方組成為(1000粒) 硫酸沙丁胺醇0. 5g鹽酸氨溴索7. 5gPEG600062gPEG400080g。
6.如權利要求1的所述的滴丸，其特征在于，其配方組成為(1000粒) 硫酸沙丁胺醇0. 5鹽酸氨溴索7. 5g硬脂酸聚烴氧40酯 132g 泊洛沙姆60g。
7.如權利要求1的所述的滴丸，其特征在于，其配方組成為(1000粒) 硫酸沙丁胺醇0. 5鹽酸氨溴索7. 5g硬脂酸聚烴氧40酯 92g 甘油明膠50g。
8.如權利要求1的所述的滴丸，其特征在于，其配方組成為(1000粒) 硫酸沙丁胺醇Ig鹽酸氨溴索15g硬脂酸聚烴氧40酯 94g 甘油明膠40g。
9.如權利要求3-8的滴丸的制備方法，其特征在于，主要有以下幾個步驟1)取硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索，與基質相混合?；|可以是聚乙二醇400-20000、硬 脂酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚醚、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、β -環(huán)糊精等基質中的任意一種或幾種相混合而成；2)采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；3)將以上熔融液體置入滴丸機滴制漏斗中，保溫，并調整滴頭溫度為60-120°C；4)選擇大小合適的滴頭，滴入_5至-30°C的冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；5)微丸收縮成型后，過濾，分離冷凝劑，擦拭干凈，干燥，包裝，即得。
全文摘要
一種以硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為主要活性成分的滴丸及其制備方法。本發(fā)明涉及一種以硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為活性成分的滴丸及其制備方法。本發(fā)明的目的在于向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種能提高藥物的生物利用度，充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應，方便小兒吞服和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運輸，制備方法簡單，適合大規(guī)模生產的新制劑——硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索滴丸。本發(fā)明以硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為活性成分，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照制劑學的常規(guī)技術制成滴丸劑。
文檔編號A61K47/40GK101810589SQ20091007851
公開日2010年8月25日 申請日期2009年2月25日 優(yōu)先權日2009年2月25日
發(fā)明者李寶齊 申請人:北京利樂生制藥科技有限公司