專利名稱：一種治療皮膚瘙癢的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療皮膚瘙癢的藥物組合物，屬藥物領域。
背景技術：
皮膚瘙癢病，現(xiàn)代醫(yī)學又稱“瘙癢病”或“瘙癢癥”，是指僅有皮膚癢感而無顯著的 原發(fā)性皮膚損害的皮膚病，有全身性和局限性之分，將之歸于神經(jīng)功能障礙性皮膚病中。關于皮膚瘙癢病的發(fā)病機理及治療方案，中西醫(yī)各不相同，西醫(yī)認為，瘙癢和疼痛 一樣是由表皮及表皮_真皮交界處非特異性游離神經(jīng)末梢來擔任，正常情況下瘙癢和疼痛 通常沿著相同的神經(jīng)元傳遞，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制過程不同而導致感覺明顯不 同。實際上癢覺受中樞調節(jié)，這種調節(jié)是通過位于脊盆背角膠狀質中神經(jīng)元的興奮和抑制 回路，以及阿片樣系統(tǒng)實現(xiàn)的。炎性介質在瘙癢的病理生理過程中起著重要的作用，其中組 胺、激肽和蛋白酶是引起瘙癢的最常見的化學介質。有學者認為組胺尤其重要，研究發(fā)現(xiàn)， 組胺真皮內(nèi)注射即可引起瘙癢，5-羥色胺真皮內(nèi)注射引起瘙癢的程度較組胺弱得多。神經(jīng) 肽使皮膚肥大細胞釋放組胺，但神經(jīng)肽是否和臨床瘙癢有關還有待進一步證實。前列腺素 可增強注射組胺(和5-羥色胺)引起的瘙癢，但本身為弱致癢原。淋巴因子和瘙癢發(fā)病機 理可能有關。已有證據(jù)說明，鴉片樣肽可能與瘙癢的中樞傳遞有關。臨床上的抗組胺類藥 物進入機體與組胺競爭受體，減少神經(jīng)末梢的刺激，減輕變態(tài)反應的發(fā)生，從而減輕瘙癢癥 狀，因此西醫(yī)在臨床上主要采用了抗組胺類藥物，鎮(zhèn)靜安定藥物，止癢藥，維生素C，E以及 皮質類固醇激素等來治療，有以下幾個品種西替利嗪，撲爾敏，氯氟舒松，噻庚啶，氯馬斯 汀，雷尼替叮，咪唑斯汀，苯海拉明，息斯敏，異丙嗪，派瑞松，皮炎平，皿治林。其優(yōu)點是見效 快，能快速改善患者皮膚瘙癢癥狀，但因是化學藥物，所以對皮膚傷害較大，并且病情常有 反復。中醫(yī)認為“有諸內(nèi)必形諸外”，皮膚雖在外在表，但與內(nèi)臟病變關系密切，若機體臟腑 功能失調，氣血不和，可反映到體表而致皮膚病變發(fā)生，產(chǎn)生瘙癢等癥狀。中醫(yī)認為皮膚病 發(fā)生瘙癢的原因是風、濕、熱、蟲之邪客于皮膚肌表，引起皮膚間氣血不和所致，或由于血虛 風燥，陰血不足，肌膚失于濡養(yǎng)而成。根據(jù)辨證可分為以下幾種類型風寒型、風熱型、濕型、 血熱型、蟲型、血虛型、血瘀型、氣虛型、寒型、火毒型。除了根據(jù)上述分類辨證論治之外，臨 床還采用了中西醫(yī)結合療法，針灸療法，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯療法，高壓氧綜合療法，穴位注射 療法，中藥熏蒸療法等來治療；與西藥相比，中醫(yī)治療本病具有辯證靈活、治法多樣、療效客 觀、毒副作用少的優(yōu)點，尤其對于病程纏綿反復者，療效獨特。目前治療皮膚瘙癢的中藥的報道較多，如張國安等根據(jù)“治風先治血”，自擬血風 湯(生地黃、牡丹皮、當歸、赤白芍、何首烏、紫草、蟬蛻、白蒺藜、丹參、甘草)治療52例，全 部有效(血風湯治療皮膚瘙癢癥52例 湖南中醫(yī)雜志，2000，16(1) 42)；楊學景用潤膚止 癢湯(首烏藤、雞血藤、生熟地黃、當歸、赤白芍、防風，刺蒺藜、苦參)加減治療老年性皮膚 瘙癢癥30例，痊愈24例，顯效2例，進步4例(潤膚止癢湯治療老年性皮膚瘙癢癥30例 中 國鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2001，(7) 42)；蒲正國用祛風活血的基本方(生地黃、蚤休、白鮮皮、地膚 子、當歸、紫草、白僵蠶、甘草)治療皮膚瘙癢癥92例，有效率93. 48% (祛風活血療瘙癢 黑龍江中醫(yī)藥，1997，(6) 30)劉宗延用丹雞銀翹飲(丹參、雞血藤、金銀花、連翹、當歸、川芎、 赤白芍、生地黃、荊芥穗、防風、薄荷、地膚子)治療皮膚瘙癢癥80例，并設西藥對照組50例 予口服賽庚定4mg，維生素C 0. 2，Tid，10%葡萄糖酸鈣10ml+50%GS20ml，IV。有效率治 療組98 *9%，對照組60% (丹雞銀翹飲治療皮膚瘙癢癥80例 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2001，(2) 7)李漢洲等用自擬祛瘀散(桃仁、紅花、杏仁、桅子、冰片)敷臍治療皮膚瘙癢癥27例，有效 率89% (自擬祛瘀散敷臍治療皮膚瘙癢癥27例 湖南中醫(yī)雜志，1998，14(6) :40)，李淑英 等用白刺苦參湯(白鮮皮、苦參、刺蒺藜、赤芍、僵蠶、牡丹皮、地膚子、當歸、蟬蛻、甘草)治 療皮膚瘙癢癥132例，痊愈58例，顯效52例，無效2例(白刺苦參湯治療皮膚瘙癢癥 湖 北中醫(yī)雜志，1998，20(1) :40)。此外，專利申請?zhí)枮?200610156942. 4，發(fā)明名稱一種治療 濕疹的藥物及其軟膏的制備方法，公開了一種治療濕疹的藥物及其軟膏的制備方法，治療 濕疹的外用中藥制劑，特別是一種軟膏制劑，該藥物是由下述重量份配比的原料制成的藥 劑苦參150 600，白鮮皮100 300，牡丹皮150 600，冰片5 25。采用的工藝步驟 是，苦參，白鮮皮，每次加10倍量水，煎煮3次，每次2小時，分別取煎液，牡丹皮，加20倍 量水，加熱至45°C，溫浸1小時，蒸餾，收集藥材10倍量蒸餾液，濾過，濾液中加入5%氯化 鈉蒸餾，收集藥材3倍量蒸餾液，冷藏，析晶，合并結晶，得丹皮酚，藥渣中加入6倍量水，煎 煮1小時，濾過，合并濾液，另置待用，合并濾液，濃縮至相對密度約為1. 06-1. 10(60°C )，加 乙醇使含醇量達60%，冷藏、濾過，減壓回收乙醇，即得藥物稠膏，取硬脂酸、羊毛脂、液體石 蠟、甘油、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、水制成基質，與丹皮酚，藥物稠膏及冰片混合均勻，即 可得治療濕疹的藥物軟膏。該處方公開了苦參、白鮮皮、牡丹皮、冰片四味藥物組方治療濕 疹。上述文獻或專利報道的技術內(nèi)容中，組方是根據(jù)中醫(yī)理論，針對不同的病因、病機，不同 的治法治則確定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術方案是提供了一種治療皮膚瘙癢的藥物組合物，本發(fā)明另一技術方 案是提供該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種治療皮膚瘙癢的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制 備而成的藥劑牡丹皮100-600份、白鮮皮100-300份、苦參10-100份、甘草500-1000份、冰片 10-30份、薄荷腦5-30份。進一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的藥劑牡丹皮200份、白鮮皮160份、苦參28份、甘草840份、冰片20份、薄荷腦10份。其中，它是由牡丹皮中的活性成分丹皮酚粗提物、白鮮皮中的活性成分白鮮堿提 取物、苦參中的活性成分苦參堿提取物、甘草中的活性成分甘草次酸粗提取物、冰片、薄荷 腦為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的外用藥劑，其中活性成 分的重量配比為丹皮酚提取物1-6份、白鮮堿提取物0. 04-0. 15份、苦參堿提取物0. 1-3份、甘草 次酸提取物5-15份、冰片10-30份、薄荷腦5-30份。進一步優(yōu)選地，活性成分的重量配比為丹皮酚提取物2份、白鮮堿提取物0. 07份、苦參堿提取物0. 2份、甘草次酸提取物10份、冰片20份、薄荷腦10份。其中，所述的甘草次酸提取物中含有甘草次酸，按干燥品計算，甘草次酸的含量應不得少于97. 0% w/w ；丹皮酚提取物含有丹皮酚，按干燥品計算，丹皮酚的含量應為 98% -103% w/w ；苦參堿提取物中含有苦參堿的含量應不得少于98. 0% w/w ；白鮮堿提取 物中，按干燥品計算，含有白鮮堿不得少于55% w/w。其中，所述的外用藥劑是軟膏劑、散劑、洗劑、搽劑、酊劑、糊劑、涂膜劑、凝膠劑、噴
霧劑或透皮貼劑。本發(fā)明還提供了一種制備藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、取下述重量配比的原料牡丹皮100-600份、白鮮皮100-300份、苦參10-100份、甘草500-1000份、冰片 10-30份、薄荷腦5-30份。b、將白鮮皮、牡丹皮、苦參、甘草混合，用水或有機溶劑提取，加入藥學上常用的外 用制劑輔料，制備成常用的外用藥劑。其中，b步驟具體為牡丹皮提取丹皮酚；粉末，用氯化鈉水浸潤，水蒸氣蒸餾，餾 出物4°C冷藏24h，取白鮮皮提取白鮮堿提取物；苦參中提取苦參堿提取物；甘草中提取甘 草次酸；再加入冰片、薄荷腦，混合后，加入藥學上可接受的外用制劑輔料，制備成常用的外 用制劑。其中，所述的外用藥劑是軟膏劑、散劑、洗劑、搽劑、酊劑、糊劑、涂膜劑、凝膠劑、噴
霧劑或透皮貼劑。其中，所述的軟膠囊劑的制備方法為(1)丹皮酚、白鮮堿提取物用乙醇溶解備用；苦參堿提取物溶解于水中；冰片、薄 荷腦用液體石蠟研磨至共熔備用；甘草次酸提取物用甘油研磨備用；(2)將油相重量配比為硬脂酸80-150份、白凡士林100-150份，與水相三乙醇 胺20-40份，嘉蘭丹5-15份，水400-450份，分別加熱到80°C，水相略高于油相，將水相緩慢 加入油相中并攪拌，待兩相混合均勻之后加入上述丹皮酚、白鮮堿、甘草次酸提取物，邊加 邊攪拌，待溫度降至50°C，加入冰片和薄荷，繼續(xù)攪拌至冷凝即得。其中，步驟(2)中將油相的重量配比為硬脂酸100份、白凡士林135份；水相的重 量配比為三乙醇胺30份，嘉蘭丹10份，水425份。本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物在制備治療皮膚瘙癢的藥物中的用途。本發(fā)明藥物原料組方治證由風熱、濕熱、血熱之邪蘊于皮膚，不得疏泄，化火生燥， 以致津血枯澀，甚或血瘀，肌膚失養(yǎng)所致。治宜清熱燥濕，涼血活血為主，輔以疏風止癢。方 中牡丹皮苦辛微寒，入心肝腎，清熱涼血，活血散瘀為君藥。白鮮皮性寒味苦，清熱燥濕，祛 風止癢；苦參亦具清熱燥濕之效，又能殺蟲止癢，與白鮮皮共為臣藥。佐以薄荷、冰片祛風止 癢。甘草清熱解毒，調和諸藥，為使藥。諸藥相伍，濕熱得解，膚癢自除。本發(fā)明藥物能治療一切由風熱、濕熱之邪蘊于皮膚而導致的瘙癢之癥，包括濕疹 引起的瘙癢。本發(fā)明藥物組合物原料組方精煉、物質基礎明確，療效確切，毒副作用小，尤其 對病程纏綿反復的瘙癢癥有獨到的療效。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
具體實施方法實施例1本發(fā)明藥物軟膏劑的制備1、各藥味粗提物的制備方法(1)丹皮酚粗提物制備方法取牡丹皮飲片，加飲片重量15倍量的水，加入5%水總重量的氯化鈉，濕浸2h，用 蒸餾水蒸餾，收集飲片重量9倍量的蒸餾液，冷藏過液，濾過，得結晶物；濾液再加上述量的 氯化鈉，進行重蒸餾，收集藥材重量3倍量的重蒸餾液，冷藏過夜，濾過，得結晶物。將兩冷 結晶物合并，于40°C干燥，即得。(2)白鮮堿粗提物的制備方法取白鮮皮粗粉，加入藥材重量10倍量90 %的乙醇回流提取2次，每次1小時，合并 提取液，在60°C下濃縮至1 1密度，用等體積的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，濃縮 至原濃縮液60%體積，然后用等體積的2%的鹽酸萃取3次，合并鹽酸層，濃縮至60%體積， 然后用5% NaOH，調pH = 10，再用等體積的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯提取液，減壓 濃縮，真空干燥，即得。(3)苦參堿粗提物的制備方法取苦參飲片，加藥材重量6倍量1 %醋酸水溶液冷浸3次，每次8h，濾過，合并濾 液，通過1BV的732強酸型陽離子樹脂柱，用4BV蒸餾水洗，取出樹脂，用藥材重量1. 5倍量 5%氨水乙醇溶液80 85°C水浴回流提取3次，每次lh。合并乙醇溶液，減壓回收乙醇，真 空干燥，得苦參總堿。將苦參總堿用少量氯仿溶解，再加苦參總堿重量10倍量的乙醚，醚溶 部分過氧化鋁柱，用乙醚-甲醇(體積比19 1)洗脫，洗脫液減壓濃縮，真空干燥即得苦 參堿粗提物。(4)甘草次酸粗提物的制備方法取甘草粗粉，在85°C用藥材重量8倍量含氨0. 5%的60%乙醇回流提取7h，過濾， 濾液濃縮至原體積的1/5，過濾，濾液加適量5%濃硫酸調節(jié)至pH值為3，靜置12h，抽濾，沉 淀物水洗3次，減壓干燥即得甘草酸粗品。將甘草酸粗品溶于適量氯仿中，趁熱抽濾，濾液 放冷，過氧化鋁柱，用氯仿洗脫，洗脫液回收氯仿，減壓干燥得甘草次酸粗品，此粗品用乙醇 重結晶即得甘草次酸結晶。上述方法制備的提取物的質量標準為1、甘草次酸根據(jù)《國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準》第十二冊甘草次酸質 量標準，按干燥品計算，本品中甘草次酸的含量應不得少于97. 0%2、丹皮酚根據(jù)《國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準》第四冊苦參堿質量標 準，按干燥品計算，本品中丹皮酚的含量應為98% -103%3、苦參堿根據(jù)《國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準》第一冊苦參堿質量標 準，按干燥品計算，本品中苦參堿的含量應不得少于98. 0%4、白I羊石 jt (Furo[2,3-b]quinoline,4-methoxy)白鮮堿 C12H9N02 1 99 . 20按干燥品計算，含C12H9N02不得少于55 %。本發(fā)明藥物原料丹皮酚粗提物、白鮮堿粗提物、苦參堿粗提物、甘草次酸粗提物可 采用上述方法制備，也可采用文獻報道的其它方法制備成符合質量標準的提取物，也可直 接使用市售產(chǎn)品。2、輔料的種類及用量 制備工藝路線取丹皮酚提取物2g、白鮮堿提取物0. 07g、苦參堿提取物0. 2g、甘草次酸提取物 10g、冰片20g、薄荷腦10g ；藥物加入方式丹皮酚、白鮮堿提取物用少量乙醇溶解備用；苦參堿提取物溶解 于水中；冰片、薄荷腦用液體石蠟研磨至共熔備用；甘草次酸提取物用甘油研磨備用。將油相(硬脂酸，白凡士林)與水相(三乙醇胺，嘉蘭丹，水)分別加熱到80°C， 水相略高于油相，將水相緩慢加入油相中并攪拌，待兩相混合均勻之后加入上述丹皮酚、白 鮮堿、甘草次酸提取物，邊加邊攪拌，待溫度降至50°C，加入冰片和薄荷，繼續(xù)攪拌至冷凝即 得。實施例2本發(fā)明藥物散劑的制備取牡丹皮150g、白鮮皮150g、苦參50g、甘草600g分別粉碎成細粉混勻，冰片25g、 薄荷腦25g研磨形成低共熔物，用混合細粉吸收共熔物，使成為1000g，過7號篩(120目)即得。實施例3本發(fā)明藥物洗劑的制備取牡丹皮20g、白鮮皮20g、苦參10g、甘草50g，加8倍量的水煎煮2小時，濾液加 入2g冰片，lg薄荷腦，甘油100ml，攪拌均勻，加水至1000ml即得。實施例4本發(fā)明藥物搽劑的制備取丹皮酚提取物3g、白鮮堿提取物0. 08g、冰片15g、薄荷腦12g依次溶于200ml乙 醇中；苦參堿提取物lg溶于少量水中；甘草次酸提取物8g研磨溶于300g甘油中，上述三者 合并，加入二甲基亞砜100ml，最后加水至1000ml即得。實施例5本發(fā)明藥物酊劑的制備取牡丹皮55g、白鮮皮30g、苦參8g、甘草90g、冰片2g、薄荷腦3g加入75%的酒精 1000ml，置于密閉容器中1周(每日攪拌1次)后濾出即得。實施例6本發(fā)明藥物糊劑的制備取丹皮酚提取物2g、白鮮堿提取物0. 06g、苦參提取物lg甘草提取物5g分別研磨成細粉備用；冰片llg、薄荷腦7g研磨至低共熔物；取凡士林50g加熱熔化，加入提取物細 粉，待溫度降至50°C以下時加入20g淀粉，攪拌均勻，冷凝，即得。實施例7本發(fā)明藥物涂膜劑的制備取牡丹皮45g、白鮮皮25g、苦參6g、甘草70g碎成粗粉，用85% -90%乙醇浸漬 36-48小時后滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮至總量約為500g，加入薄荷腦3g，冰片2g，鄰苯二 甲酸二丁酯30g，丙酮100ml，待溶解后，再加入聚乙烯醇縮甲醛13g，邊加邊攪拌，至全部溶 解，再加70%乙醇至1000g，即得。實施例8本發(fā)明藥物凝膠劑的制備先將15g冰片和10g薄荷腦研磨至低共熔物，然后制備下列溶液:A液取卡波姆 8g加入200ml純水中溶脹24h ；B液PEG_40015g置于70ml純水中加熱至透明；C液尼泊 金乙酯0. 5g與丹皮酚提取物5g、白鮮堿提取物0. lg溶于50ml無水乙醇中；D液苦參堿 1. 5g溶于100ml水中將B、C液充分混勻加入A液中，充分攪拌，加入低共熔物和7. 5g甘草 次酸提取物，攪拌均勻即得。實施例9本發(fā)明藥物噴霧劑的制備將lg苦參堿提取物、8g甘草次酸提取物溶解粉碎成極細粉，3g丹皮酚提取物、 0. 12g白鮮堿提取物、20g冰片、10g薄荷腦溶解于300ml無水乙醇中，將苦參提取物和甘 草次酸提取物溶解于上述無水乙醇溶液中，并加入15%非離子表面活性劑無水乙醇溶液 100ml，混溶后在不斷攪拌的條件下，定量分裝于噴霧劑耐壓容器中即得。實施例10本發(fā)明藥物透皮貼劑的制備稱取lgHPMC，加水適量溶脹，將2g丹皮酚提取物、0. 06g白鮮堿提取物、15g冰片、 10g薄荷腦用適量乙醇溶解，lg苦參堿提取物用適量水溶解，將上述乙醇溶液倒入溶脹好 的HPMC，加入3g月桂氮酮及5g吐溫-80，加入苦參堿水溶液及8g甘草次酸提取物，最后加 水，混合均勻后得到含醇量30%的凝膠。將0. 4mL凝膠熱封在由乙烯-醋酸乙烯酯共聚物 膜(EVA)與背襯膜組成的儲庫中，有效擴散面積為2. 8cm2。在防黏層涂上適量壓敏膠，于 60°C烘箱中烘干，冷卻后與儲庫層疊合，即得。實施例11本發(fā)明藥物軟膏劑的制備取牡丹皮100g、白鮮皮100g、苦參10g、甘草500g、冰片10g、薄荷腦5g，按實施例 1的方法制備成軟膏劑。實施例12本發(fā)明藥物軟膏劑的制備取牡丹皮600g、白鮮皮300g、苦參100g、甘草1000g、冰片30g、薄荷腦30g，按實施 例1的方法制備成軟膏劑。實施例13本發(fā)明藥物糊劑的制備丹皮酚提取物lg、白鮮堿提取物0. 04g、冰片10g、薄荷腦5g、苦參堿提取物0. lg、 甘草次酸提取物5g，按實施例6的方法制備成糊劑。實施例14本發(fā)明藥物糊劑的制備丹皮酚提取物6g、白鮮堿提取物0. 15g、冰片30g、薄荷腦30g、苦參堿提取物3g、甘 草次酸提取物15g，按實施例6的方法制備成糊劑。實施例15本發(fā)明藥物的質量控制方法1.含量測定
1. 1丹皮酚的含量測定1. 1. 1儀器與試藥儀器島津高效液相色譜儀(SPD-10AvpUV-VIS DETECTOR、二元 LC-lOATvp LIQUID CHROMATOGRAPHY CT0-10ASvp COLUMN OVEN、N2000 色譜工作站)；電子天平(感量 0. Olmg) ；SZ-93型自動雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠)。試劑甲醇為色譜純，水為重蒸餾水，其余試劑均為分析純。對照品丹皮酚對照品(中國藥品生物物制品檢定所，批號110708-200505，供含 量測定用)，所使用前置硅膠干燥器中干燥至恒重。1.1.2色譜條件色譜柱:AgilentC18 (250X4. 6mm, 5 u m)；流動相甲醇-水(70 30)；流速:1ml/ min ；柱溫為30°C ；檢測波長:274nm ；線性范圍0. 019-0. 152 u g.1. 1. 3樣品制備方法及對照品溶液的配制對照品溶液的配制精密稱取丹皮酚對照品4. 75mg，置10ml容量瓶中，甲醇溶解， 并加甲醇至刻度，搖勻，作為儲備液，精密移取儲備液1ml至50ml容量瓶中，加甲醇至刻度 搖勻。樣品溶液的制備取本品約0.5g，精密稱定，置錐形瓶中，分別精密加入甲醇 50ml，稱定重量，超聲處理20分鐘，放冷，再稱定重量，用補足減失的重量，搖勻，濾過，精密 量取續(xù)濾液5mL，置10mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻。1. 1. 4樣品中丹皮酚的含量測定在上述色譜條件下，進樣品溶液及對照品溶液各10 iU，測定峰面積，計算得藥物 中丹皮酚的含量，測得三批樣品中丹皮酚的含量結果見表1表1三批樣品中丹皮酚的含量
批號丹皮酚含量(mg/g) 平均值(mg/g)0807011.7281.7031.715
0807021.7791.7671.773
0807031.7001.7051.703本發(fā)明軟膏劑中含有丹皮酚的含量為1. 7-1. 78mg/g。2白鮮堿的含量測定2.1儀器與試藥儀器島津高效液相色譜儀(SPD-10AvpUV-VIS DETECTOR、二元 LC-lOATvp LIQUID CHROMATOGRAPHY CT0-10ASvp COLUMN OVEN、N2000 色譜工作站)；電子天平(感量 0. Olmg) ；SZ-93型自動雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠)。試劑甲醇為色譜純，水為重蒸餾水，其余試劑均為分析純。對照品白鮮堿對照品(中國藥品生物物制品檢定所，批號111654_200301，供含 量測定用)，所使用前置硅膠干燥器中干燥至恒重。2. 2色譜條件色譜柱:AgilentC18 (250 X 4. 6讓，5 y m)；流動相甲醇-水(58 42)；流速:1ml/min ；柱溫為30°C ；檢測波長:237nm ；線性范圍0. 0048-0. 0384 y g。2. 3樣品制備方法及對照品溶液的配制對照品溶液的配制精密稱取白鮮堿對照品2. 40mg,置100ml容量瓶中，甲醇溶 解，并加甲醇至刻度，搖勻，即得。樣品溶液的制備取本品0. 5g，精密稱定，加乙醇50ml，加氨水使PH為8，超聲處 理20min，濾過，減壓回收溶劑，殘渣加甲醇溶解并轉移至10ml容量瓶中，加甲醇至刻度，搖 勻，用0. 2 y m微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。2. 4樣品中白鮮堿的含量測定在上述色譜條件下，進樣品溶液及對照品溶液各10 yl，測定峰面積，計算得藥物 中白鮮堿的含量，測得三批樣品中白鮮堿的含量結果見表2表2三批樣品中白鮮堿的含量 本發(fā)明軟膏劑中含有白鮮堿為0. 036-0. 04mg/g。3甘草次酸的含量測定3.1儀器與試藥儀器島津高效液相色譜儀(SPD-10AvpUV-VIS DETECTOR、二元 LC-lOATvp LIQUID CHROMATOGRAPHY CT0-10ASvp COLUMN OVEN、N2000 色譜工作站)；電子天平(感量
0.Olmg) ；SZ-93型自動雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠)。試劑甲醇為色譜純，水為重蒸餾水，其余試劑均為分析純。對照品甘草次酸對照品(中國藥品生物物制品檢定所，批號110723_200411，供 含量測定用)，所使用前置硅膠干燥器中干燥至恒重。3. 2色譜條件色譜柱Agilent C18 (250X4. 6mm, 5 u m)；流動相甲醇-水-冰醋酸 (85 14. 5 0. 5)；流速lml/min ；柱溫為25°C ；檢測波長250nm ；線性范圍0. 102
1.015ii g。3. 3樣品制備方法及對照品溶液的配制對照品溶液的配制精密稱取甘草次酸對照品適量約2mg，置10ml容量瓶中，甲醇 溶解，并加甲醇至刻度，搖勻，即得。樣品溶液的制備取本品約0.5g，精密稱定，置100mL具塞燒瓶中，分別精密加入 含15%異丙醇氯仿30ml，密塞，回流30min，放冷后過濾，用氯仿反復洗滌殘渣和濾紙，合并 濾液和洗滌氯仿，蒸至近干，加甲醇少量多次溶解轉移至25mL量瓶中，稀釋至刻度，搖勻， 精密量取5ml至10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，過0. 2 ym微孔濾膜，即得。3. 4樣品中甘草次酸的含量測定在上述色譜條件下，進樣品溶液及對照品溶液各10 iU，測定峰面積，計算得藥物 中甘草次酸的含量，測得三批樣品中甘草次酸的含量結果見表3表3三批樣品中甘草次酸的含量 本發(fā)明軟膏劑中含有甘草次酸為9. 2-9. 3mg/g。4苦參堿的含量測定4.1儀器與試藥儀器島津高效液相色譜儀(SPD-10AvpUV-VIS DETECTOR、二 元 LC-lOATvp LIQUID CHROMATOGRAPHY CT0-10ASvp COLUMN OVEN、N2000 色譜工作站)；電子天平(感量 0. Olmg) ；SZ-93型自動雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠)。試劑甲醇、乙腈為色譜純，水為重蒸餾水，其余試劑均為分析純。對照品苦參堿對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號110805-200306，供含量 測定用)，所使用前置硅膠干燥器中干燥至恒重。4. 2色譜條件色譜柱AgilentC18 (250X4. 6mm, 5 u m)；流動相甲醇:乙腈PH6. 8 緩沖液= (8:8: 84)；流速lml/min;柱溫為 40°C;檢測波長210nm;線性范圍0. 200 2. 000g。4. 3樣品制備方法及對照品溶液的配制樣品制備方法取本品約5g，加入2ml氨水，然后加入甲醇50ml，超聲提取20min， 過濾，濾液分別置水浴揮干，放冷，殘渣以流動相溶解，定容至10mL，搖勻，過0. 2um微孔濾膜。對照品溶液的配制精密稱取苦參堿對照品適量約1. 00mg,置10ml容量瓶中，用 流動相溶解至刻度，搖勻，即得。4. 4樣品中苦參堿的含量測定在上述色譜條件下，進樣品溶液及對照品溶液各10 iU，測定峰面積，計算得藥物 中苦參堿的含量，測得三批樣品中苦參堿的含量結果見表4表4三批樣品中苦參堿的含量 本發(fā)明軟膏劑中含有苦參堿為0. 145-0. 175mg/g。以下通過臨床試驗進一步說明本發(fā)明的有益效果。試驗例1本發(fā)明藥物治療皮膚瘙癢的臨床試驗將本發(fā)明藥物(由實施例1制備的軟膏劑)用于各種類型的皮膚瘙癢，臨床用藥 人數(shù)6人使用方法正常情況下，每日早、中、晚各使用一次(將藥物均勻涂抹于患處并 輕揉片刻)，除此以外，瘙癢發(fā)作時立即使用。(具體用量和日使用次數(shù)根據(jù)患者病情的輕 重而有所差異)治療標準痊愈使用一個周后，癢感消失，隨訪三個月無復發(fā)；好轉使用一個周 后，癢感減輕，可以忍受，無需服用任何止癢藥；有效使用一個周后，癢感減輕，但有時仍需要服用止癢藥。具體病例如下臨床病例1 患者男，年齡72歲，老年性皮膚瘙癢，病程3年。臨床表現(xiàn)全身瘙癢，初起時皮 膚無原發(fā)性皮疹。瘙癢呈陣發(fā)性，時作時休，常自某一部位開始，然后遍及全身，以后隨病情 發(fā)展，逐漸加重，晝輕夜重，秋冬發(fā)病，春暖逐漸減輕或消失。皮膚大多干燥脫屑，粗糙肥厚。 使用本發(fā)明藥物一周即好轉。臨床病例2患者女，年齡4歲，病程1月，風熱型瘙癢，臨床表現(xiàn)脛部瘙癢劇烈，為陣發(fā)性，因 長期瘙抓，所以皮膚發(fā)紅、肥厚且較硬。使用本發(fā)明藥物一周即痊愈。臨床病例3患者女，年齡36歲，病程一天，過敏性皮炎(由衣物商標所導致)臨床表現(xiàn)腰部 與衣物商標接觸處紅腫、瘙癢、痛，尤以瘙癢最為嚴重，甚至瘙抓至皮破血流。使用本發(fā)明藥 物本一周痊愈。臨床病例4患者男，年齡37歲，病程兩周，風濕蘊阻型瘙癢，臨床表現(xiàn)背部瘙癢，急性發(fā)作無 定時，抓后起水皰，并伴有滲液。使用本發(fā)明藥物一周好轉。臨床病例5患者男，年齡29歲，病程1月，血熱型瘙癢，臨床表現(xiàn)腰部皮膚發(fā)紅、發(fā)癢，遇熱加 重，多次瘙抓后皮膚肥厚、狀若苔蘚。使用本發(fā)明藥物一周有效。臨床病例6患者女，23歲，蚊蟲叮咬型瘙癢，臨床表現(xiàn)腿部、臂部多處被蚊蟲叮咬，瘙抓后皮 膚發(fā)紅，瘙癢，局部甚至皮破血流。使用后2分鐘瘙癢感即減輕，堅持一周后痊愈。上述試驗表明，本發(fā)明藥物對于各種類型的皮膚瘙癢(包括老年性皮膚瘙癢、風 熱型瘙癢、過敏性皮炎、風濕蘊阻型瘙癢、血熱型瘙癢、蚊蟲叮咬型瘙癢)均有較好的功效。以下通過藥效學試驗進一步說明本發(fā)明的有益效果。試驗例1本發(fā)明藥物治療4-氨基吡啶(4-AP)致癢實驗1、實驗動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重18_22g2、試劑4_AP (用生理鹽水配成0.01%的溶液)，生理鹽水，Na2S，無水乙醇，脫毛 劑配方8g Na2S溶于30ml無水乙醇和70ml蒸餾水中3、藥物三九皮炎平，空白基質，50%濃度本發(fā)明藥物(由實施例1制備)(低劑量 組)，本發(fā)明藥物(中劑量組)，200%濃度本發(fā)明藥物(高劑量組)4、方法小鼠按性別，體重隨機分為六組(空白組，模型組，陽性對照組，低劑量 組，中劑量組，高劑量組)。先在小鼠頸背部用脫毛劑脫毛2cm*3cm大小，24h后分別給藥， 空白組和模型組涂空白基質，陽性組涂皮炎平，高、中、低劑量組分別涂200%濃度本發(fā)明 藥物，本發(fā)明藥物，50%濃度本發(fā)明藥物，每只小鼠每次用量均為0. lg，30min后空白組小 鼠頸背部皮下注射生理鹽水(注射量為體重的ml)，其余組每只小鼠頸背部皮下注射 0.01% 4-AP(lmg/kg)立即觀察lOmin內(nèi)舔體次數(shù)(小鼠出現(xiàn)反復扭頭舔兩側背部的行 為"即舔體反應"以小鼠連續(xù)舔體致出現(xiàn)短暫停頓"作舔體一次計算)
實驗結果見表5表5本藥4-AP誘發(fā)小鼠皮膚瘙癢的影響(mean士S. D.) 注與模型組比較*p< 0. 05, #p < 0.01結果表明，受試藥物高、中、低劑量組、陽性組與模型組比較，均能夠顯著減少舔體 反應數(shù)，說明本藥對皮膚瘙癢具有良好的療效。試驗例3.本發(fā)明藥物治療右旋糖酐致癢試驗1、實驗動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重18_22g2、試劑右旋糖苷-40 (用生理鹽水配成1. 25mg/ml的溶液)，生理鹽水，Na2S，無 水乙醇，脫毛劑配方8g Na2S溶于30ml無水乙醇和70ml蒸餾水中3、藥物三九皮炎平，空白基質，50%本發(fā)明藥物，本發(fā)明藥物，200%本發(fā)明藥物4、方法小鼠按性別，體重隨機分為六組(空白組，模型組，陽性對照組，低劑量 組，中劑量組，高劑量組)。先在小鼠頸背部用脫毛劑脫毛2cm*3cm大小，24h后分別給藥，連 續(xù)給藥一周，空白組和模型組涂空白基質，陽性組涂皮炎平，高、中、低劑量組分別涂200% 濃度本發(fā)明藥物，本發(fā)明藥物，50%濃度本發(fā)明藥物，每只小鼠每次用量為0. lg，末次給藥 30min后空白組小鼠尾靜脈注射生理鹽水(注射量為體重的ml)，其余組每只小鼠尾靜 脈注射右旋糖苷1. 25mg/Kg，立即觀察30min內(nèi)瘙癢陣發(fā)次數(shù)(表現(xiàn)為表現(xiàn)為前爪搔頭部， 后爪搔軀干，咀咬身體各部)以及瘙癢持續(xù)總時間。實驗結果見表6表6本藥對右旋糖酐誘發(fā)小鼠皮膚瘙癢的影響(mean士S. D.) 注與模型組比較:#p < 0.01結果表明，受試藥物高、中、低劑量組、陽性組與模型組比較，均能夠顯著減少瘙癢 陣發(fā)次數(shù)和瘙癢持續(xù)總時間，說明本發(fā)明藥物具有良好的止癢療效。上述兩試驗采用4-氨基吡啶、右旋糖酐致癢，其致癢機理均為誘發(fā)肥大細胞脫顆 粒釋放內(nèi)源性組胺，而組胺是引起瘙癢最常見的、也是最主要的化學介質。本發(fā)明藥物對組 胺引起的瘙癢具有特殊的療效。
權利要求
一種治療皮膚瘙癢的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥制備而成的外用藥劑牡丹皮100-600份、白鮮皮100-300份、苦參10-100份、甘草500-1000份、冰片10-30份、薄荷腦5-30份。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療皮膚瘙癢的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量 配比的原料藥制備而成的外用藥劑牡丹皮200份、白鮮皮160份、苦參28份、甘草840份、冰片20份、薄荷腦10份。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的治療皮膚瘙癢的藥物組合物，其特征在于它是由牡丹 皮中的活性成分丹皮酚提取物、白鮮皮中的活性成分白鮮堿提取物、苦參中的活性成分苦 參堿提取物、甘草中的活性成分甘草次酸提取物、冰片、薄荷腦為活性成分，加入藥學上可 接受的輔料或輔助性成分制備而成的外用藥劑，其中活性成分的重量配比為丹皮酚提取物1-6份、白鮮堿提取物0. 04-0. 15份、苦參堿提取物0. 1-3份、甘草次酸 提取物5-15份、冰片10-30份、薄荷腦5-30份。
4.根據(jù)權利要求3所述的治療皮膚瘙癢的藥物組合物，其特征在于活性成分的重量 配比為丹皮酚提取物2份、白鮮堿提取物0. 07份、苦參堿提取物0. 2份、甘草次酸提取物10 份、冰片20份、薄荷腦10份。
5.根據(jù)權利要求3或4所述的治療皮膚瘙癢的藥物組合物，其特征在于所述的甘草 次酸提取物中含有甘草次酸，按干燥品計算，甘草次酸的含量應不得少于97. 0% w/w ；丹皮 酚提取物含有丹皮酚，按干燥品計算，丹皮酚的含量應為98% -103% w/w ；苦參堿提取物中 含有苦參堿的含量應不得少于98. 0% w/w ；白鮮堿提取物中，按干燥品計算，含有白鮮堿不 得少于55% w/w。
6.根據(jù)權利要求1-5任一一項所述的治療皮膚瘙癢的藥物組合物，其特征在于所述 的外用藥劑是軟膏劑、散劑、洗劑、搽劑、酊劑、糊劑、涂膜劑、凝膠劑、噴霧劑或透皮貼劑。
7.
8.一種制備權利要求1或2所述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、取下述重量配比的原料牡丹皮100-600份、白鮮皮100-300份、苦參10-100份、甘草500-1000份、冰片10-30 份、薄荷腦5-30份；b、將白鮮皮、牡丹皮、苦參、甘草混合，用水或有機溶劑提取，加入藥學上常用的外用制 劑輔料，制備成常用的外用藥劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于b步驟具體為牡丹皮 提取丹皮酚；白鮮皮提取白鮮堿提取物；苦參中提取苦參堿提取物；甘草中提取甘草次酸； 再加入冰片、薄荷腦，混合后，加入藥學上可接受的外用制劑輔料，制備成常用的外用制劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的軟膠囊劑的制 備方法為(1)丹皮酚、白鮮堿提取物用乙醇溶解備用；苦參堿提取物溶解于水中；冰片、薄荷腦用液體石蠟研磨至共熔備用；甘草次酸提取物用甘油研磨備用；(2)將油相重量配比為硬脂酸80-150份、白凡士林100-150份，與水相三乙醇胺 20-40份，嘉蘭丹5-15份，水400-450份，分別加熱到80°C，水相略高于油相，將水相緩慢加 入油相中并攪拌，待兩相混合均勻之后加入上述丹皮酚、白鮮堿、甘草次酸提取物，邊加邊 攪拌，待溫度降至50°C，加入冰片和薄荷，繼續(xù)攪拌至冷凝即得。
11.權利要求1-7任意一項所述的藥物組合物在制備治療皮膚瘙癢的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療皮膚瘙癢的藥物組合物，它是由牡丹皮、白鮮皮、苦參、甘草、冰片、薄荷腦為原料藥制備而成的藥劑。本發(fā)明還提供了牡丹皮中的活性成分丹皮酚提取物、白鮮皮中的活性成分白鮮堿提取物、苦參中的活性成分苦參堿提取物、甘草中的活性成分甘草次酸提取物、冰片、薄荷腦為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的外用藥劑。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明藥物能治療一切由風熱、濕熱、血熱之邪蘊于皮膚而導致的瘙癢之癥，包括濕疹引起的瘙癢。本發(fā)明藥物組合物原料組方精煉、物質基礎明確，療效確切，毒副作用小，尤其對病程纏綿反復的瘙癢癥有獨到的療效。
文檔編號A61K36/75GK101856409SQ200910058879
公開日2010年10月13日 申請日期2009年4月9日 優(yōu)先權日2009年4月9日
發(fā)明者吳德智, 朱衛(wèi)豐, 楊明, 王森, 王達賓, 管詠梅, 陳麗華, 陳紅, 高亞男 申請人:江西中醫(yī)學院