專利名稱：：注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的處方領(lǐng)域，還涉及這種凍干粉針的制備工藝。
背景技術(shù)：
：三磷酸胞苷二鈉的化學(xué)名稱為胞嘧啶核苷-5-三磷酸酯二鈉。三磷酸胞苷二鈉是核苷酸藥物，其主要藥效成分三磷酸胞苷在機體內(nèi)參與核酸及磷脂的合成代謝，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。它可以調(diào)節(jié)和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及血管壁細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)的合成與構(gòu)建，能夠?qū)褂膳d奮性氨基酸、自由基引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷。從而對上述細(xì)胞具有支持存活、增強活性、延緩死亡，提高細(xì)胞抗損傷、再生和修復(fù)能力，促進(jìn)神經(jīng)突起再生長，并改善支配血管的神經(jīng)功能，起到抗血管硬化的作用。臨床上主要用于治療多種原因引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病及血管硬化癥以及顱腦外傷后綜合癥及其后遺癥的輔助治療。參與機體膜性結(jié)構(gòu)合成與構(gòu)建的三磷酸胞苷在細(xì)胞內(nèi)可被分解代謝成一磷酸胞苷，然后在酶的作用下，逐步降解形成C02和H20，并釋放能量。在機體內(nèi)參與磷脂類及核酸的合成和代謝，是腦磷脂合成與核酸代謝的中間產(chǎn)物和能量來源。本品主藥CTP在放置過程中容易脫掉磷酸鍵而生成CDP和CMP而引起含量較大幅度下降，與其它劑型如小水針和片劑相比，凍干粉針的穩(wěn)定性相對較好，故提高注射用三磷酸胞苷二鈉的質(zhì)量穩(wěn)定性很有必要，可為臨床提供質(zhì)量穩(wěn)定的藥叫o目前，市售的注射用三磷酸胞苷二鈉在貯藏過程中含量不穩(wěn)定，生產(chǎn)廠家不同的處方及其制備工藝所取得的樣品的穩(wěn)定性仍有較大區(qū)別，放置18個月(有效期)后含量降低在35%85%之間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種易儲存，藥效穩(wěn)定的注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，由活性成分三磷酸胞苷二鈉，穩(wěn)定劑碳酸胍或/和精氨酸，賦形劑甘露醇或右旋糖酐40以及批pH調(diào)節(jié)劑組成;上述活性成分、穩(wěn)定劑以及賦形劑的重量比為l:0.55:0.55穩(wěn)定劑中碳酸胍與精氨酸的重量比為24:1;pH調(diào)節(jié)劑的加入量以控制干粉針劑的pH值在6.06.5之間為準(zhǔn)。本發(fā)明的又一目的是提供上述注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備工藝。本發(fā)明的另一目的是這樣實現(xiàn)的一種注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備工藝，主要包括以下步驟-(1)、稱取處方量的賦形劑，置配液罐中，加注射用水配成10%的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加注射用水至總體積的80y。并將溶液冷卻至4(TC以下待用。(2)、稱取處方量的三磷酸胞苷二鈉和穩(wěn)定劑，倒入上述溶液中，攪拌使之溶解，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使pH值控制6.06.5之間。pH值調(diào)到控制范圍后將稱好的活性炭(0.25%，g/L)加入藥液中，充分?jǐn)嚢?、靜置15分鐘.將藥液過濾脫炭并壓至稀配罐中，補加注射用水至全量。(3)上述藥液經(jīng)檢驗pH值，含量合格后，采用微孔濾精濾，濾液澄明后，灌裝于管制玻璃瓶中，蓋上丁基膠塞；(4)取灌裝后的半成品進(jìn)行預(yù)凍23小時，溫度低于-35°C;(5)預(yù)凍完成后進(jìn)行升華干燥，保持冷凝器溫度低于-45°C，干燥箱溫度低于-2(TC，真空度低于13Pa;(6)升華干燥完成后進(jìn)行再干燥，溫度約為40。C，干燥時間約3hr;(7)凍干操作完成后立即壓塞、軋蓋，包裝，成品檢驗合格后即得。本發(fā)明的三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其優(yōu)點在于(1)三磷酸胞苷二鈉凍干粉針，通過加入穩(wěn)定劑，解決了三磷酸胞苷二鈉在lt藏過程中受熱不穩(wěn)定，易于水解成CDP和CMP的問題，提高了三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的質(zhì)量穩(wěn)定性和藥品的安全有效性。本品具有相對于同產(chǎn)品的其它劑型更穩(wěn)定，有更廣闊的應(yīng)用前景。(2)本發(fā)明的三磷酸胞苷二鈉凍干粉針主要臨床用于顱腦外傷后綜合癥及其后遺癥的輔助治療，是一種安全有效的神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)再生的藥物，值得臨床推廣應(yīng)用。本發(fā)明的注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針制備工藝簡單，易操作，特別適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式實施例1制劑處方主藥穩(wěn)定劑三磷酸胞苷二鈉碳酸胍賦形劑pH調(diào)節(jié)劑右旋糖酐40稀鹽酸注射用水40g40g10g100g適量干粉針劑pH值6.2加至1500ml制成1000瓶制備工藝(1)稱取處方量的右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10%的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加注射用水至總體積的80y。并將溶液冷卻至4(TC以下待用。(2)將準(zhǔn)確稱量好的三磷酸胞苷二鈉、碳酸胍和精氨酸倒入上述溶液中，攪拌使之溶解，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使pH值控制6.06.5之間。pH值調(diào)到控制范圍后將稱好的活性炭(0.25%，g/L)加入藥液中，充分?jǐn)嚢?、靜置15分鐘.將藥液過濾脫炭并壓至稀配罐中，補加注射用水至全量，取樣做中間體檢驗，藥液經(jīng)檢驗pH值等檢查合格后，采用微孔濾膜(《0.22iim)精濾，濾液澄明后，灌裝于管制玻璃瓶中，蓋上丁基膠塞。(3)取灌裝后的半成品進(jìn)行預(yù)凍23小時,溫度低于-35°C。(4)預(yù)凍完成后進(jìn)行升華干燥，保持冷凝器(冷阱)溫度低于-45。C，干燥箱溫度低于-2(TC,真空度低于13Pa。(5)升華干燥完成后進(jìn)行再干燥，溫度約為4(TC，干燥時間約3hr。(6)凍干操作完成后立即壓塞、軋蓋，包裝，成品檢驗合格后即得。實施例2制劑處方主藥穩(wěn)定劑賦形劑pH調(diào)節(jié)劑三磷酸胞苷二鈉右旋糖酐40蘋果酸注射用水40g40g100g適量加至1500ml干粉針劑PH值6.35制成1000瓶按實施例1的工藝制備:實施例3制劑處方主藥三磷酸胞苷二鈉穩(wěn)定劑碳酸胍賦形劑甘露醇pH調(diào)節(jié)劑稀鹽酸注射用水pH調(diào)節(jié)劑谷氨酸注射用水40g40g100g適量干粉針劑pH值6.25加至1500ml制成1000瓶按實施例1的工藝制備。實施例4制劑處方主藥三磷酸胞苷二:鈉40g穩(wěn)定劑.-碳酸胍40g賦形劑甘露醇100gpH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸適量3注射用水加至1500ml制成1000瓶按實施例1的工藝制備。實施例5制劑處方主藥三磷酸胞苷二:鈉20g穩(wěn)定劑-碳酸胍40g精氨酸10g賦形劑右旋糖酐4080g適量千粉針劑pH值6.4加至1000ml制成1000瓶按實施例1的工藝制備,實施例6制劑處方:主藥穩(wěn)定劑賦形劑pH調(diào)節(jié)劑三磷酸胞苷二鈉碳酸胍甘露醇稀鹽酸注射用水20g40g10g80g適量干粉針劑pH值6.3加至1000ml制成1000瓶按實施例1的工藝制備。實施例7主藥三磷酸胞苷二鈉20g穩(wěn)定劑碳酸胍40g精氨酸20g賦形劑右旋糖酐訓(xùn)gpH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸適量二注射用水加至lOOOml干粉針劑pH值6.35制成1000瓶按實施例1的工藝制備。上述實施例制得的注射用三磷酸胞苷二鈉各項指標(biāo)如下1、性狀白色凍干塊狀物或粉末。2、PH值6.06.53、可見異物合格4、無菌試驗合格5、不溶性微粒合格6、含量合格7、有關(guān)物質(zhì)合格三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的穩(wěn)定性試驗按照注射用三磷酸胞苷二鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對本品進(jìn)行了加速試驗和長期留樣試驗1、樣品來源取實施3的注射用三磷酸胞苷二鈉三批樣品080601、080602、080603作為穩(wěn)定性試驗樣品。2、主要考察項目性狀、ra值、可見異物、含量和有關(guān)物質(zhì)等，并于O月及試驗?zāi)┰驴疾鞜o菌和熱原。3、檢驗方法按照化學(xué)藥品地標(biāo)升國標(biāo)第十六冊注射用三磷酸胞苷二鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗。4、加速試驗試驗條件方法取試驗樣品按市售包裝，置于溫度為30°C±2°C、相對濕度65%±5%的隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱中，在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性主要考察項目檢測，試驗結(jié)果見表l。5、長期試驗試驗條件方法取三個批號的供試品，按市售包裝，置于溫度為25。C士2'C、相對濕度60%±10%的隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱中，在試驗期間第0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月取樣一次，按穩(wěn)定性主要考察項目檢測，試驗結(jié)果見表2表1注射用三磷酸胞苷二鈉三批樣品加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2注射用三磷酸胞苷二鈉三批樣品長期試驗結(jié)果批號時間性狀pH值可見異物不溶性微粒含量有關(guān)物質(zhì)無菌熱原0806010白色凍千塊狀物6.4符合規(guī)定符合規(guī)定110.13.57符合規(guī)定符合規(guī)定3白色凍干塊狀物6.3符合規(guī)定符合規(guī)定109.33.78//6白色凍干塊狀物6.3符合規(guī)定符合規(guī)定109.53.95//0806020白色凍千塊狀物6.4符合規(guī)定符合規(guī)定108.53.68符合規(guī)定符合規(guī)定3白色凍干塊狀物6.4符合規(guī)定符合規(guī)定107.83.84//6白色凍干塊狀物6.4符合規(guī)定符合規(guī)定跳23.95//0806030白色凍干塊狀物6.3符合規(guī)定符合規(guī)定105,13.65符合規(guī)定符合規(guī)定3白色凍干塊狀物6.3符合規(guī)定符合規(guī)定105.93.79//6白色凍干塊狀物6.3符合規(guī)定符合規(guī)定105.03.89//5、穩(wěn)定性試驗結(jié)論由表1和表中的試驗數(shù)據(jù)可知，三批樣品經(jīng)3(TC加速試驗6個月和長期試驗6-個月，性狀、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量等各項指標(biāo)檢驗結(jié)果與O月數(shù)據(jù)相比無明顯變化和差異，證明本發(fā)明的三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑組成比例及制備工藝切實可行，成品質(zhì)量穩(wěn)定，具有明顯的穩(wěn)定性優(yōu)勢。1權(quán)利要求1、一種注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其特征是由活性成分三磷酸胞苷二鈉，穩(wěn)定劑碳酸胍或/和精氨酸，賦形劑甘露醇或右旋糖酐40以及pH調(diào)節(jié)劑組成；上述活性成分、穩(wěn)定劑以及賦形劑的重量比為1∶0.5～5∶0.5～5，穩(wěn)定劑中碳酸胍與精氨酸的重量比為2～4∶1；pH調(diào)節(jié)劑的加入量以控制干粉針劑的pH值在6.0～6.5之間為準(zhǔn)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其特征是所述pH調(diào)節(jié)劑取自稀鹽酸、蘋果酸、枸櫞酸、谷氨酸的一種或數(shù)種。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其特征是所述各組分組成如下三磷酸胞苷二鈉40g;碳酸胍40g;精氨酸10g;右旋糖酐40100g;稀鹽酸適量，干粉針劑pH值6.2。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其特征是所述各組分組成如下三磷酸胞苷二鈉40g;精氨酸40g;右旋糖酐40100g;蘋果酸適量，干粉針劑pH值6.35。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其特征是所述各組分組成如下三磷酸胞苷二鈉40g;碳酸胍40g;甘露醇100g;稀鹽酸適量，干粉針劑pH值6.25。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其特征是所述各組分組成如下三磷酸胞苷二鈉40g;碳酸胍40g;甘露醇100g;枸櫞酸適量，干粉針劑pH值6.35。7、根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其特征是所述各組分組成如下三磷酸胞苷二鈉20g;碳酸胍40g;精氨酸10g;右旋糖酐4080g;谷氨酸適量，干粉針劑pH值6.4。8、根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其特征是所述各組分組成如下三磷酸胞苷二鈉20g;碳酸胍40g;精氨酸10g;甘露醇80g;稀鹽酸適量，干粉針劑pH值6.3。9、根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其特征是所述各組分組成如下三磷酸胞苷二鈉20g;碳酸胍40g;精氨酸20g;右旋糖酐40lOOg;枸橡酸適量，干粉針劑PH值6.35。10、一種如權(quán)利要求1所述的注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備工藝，主要包括以下步驟(1)、稱取處方量的穩(wěn)定劑，加注射用水?dāng)嚢?，?.2y。(g/ml)加入針用活性炭，攪拌1020分鐘，濾過備用；(2)、稱取處方量的賦形劑，加注射用水加熱煮沸，攪拌溶解；按0.3%(g/ml)加入針用活性炭，攪拌10分鐘20分鐘，濾過，濾液放冷至室溫待用；(3)稱取處方量的三磷酸胞苷二鈉，加注射用水適量，攪拌溶解，按0.2。/。(g/ml)加入針用活性炭，攪拌1020分鐘分鐘，濾過，濾液與上述溶液混合。加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.06.5，定容至全量；(4)上述藥液經(jīng)檢驗pH值，含量合格后，采用微孔濾精濾，濾液澄明后，灌裝；(5)取灌裝后的半成品進(jìn)行預(yù)凍23小時,溫度低于-35。C;(6)預(yù)凍完成后進(jìn)行升華干燥，保持冷凝器溫度低于-45'C，干燥箱溫度低于-20'C，真空度低于13Pa;(7)升華干燥完成后進(jìn)行再干燥，溫度約為4(TC，干燥時間約3hr;(8)凍干操作完成后立即壓塞、軋蓋，包裝，成品檢驗合格后即得。全文摘要本發(fā)明公開了一種注射用三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的處方及其制備工藝，該針劑由活性成分三磷酸胞苷二鈉，穩(wěn)定劑碳酸胍或/和精氨酸，賦形劑甘露醇或右旋糖酐40以及pH調(diào)節(jié)劑組成；活性成分與穩(wěn)定劑和賦形劑的重量比為1∶0.5～5∶0.5～5，穩(wěn)定劑中碳酸胍與精氨酸的重量比為2～4∶1；pH調(diào)節(jié)劑的加入量以控制干粉針劑的pH值在6.0～6.5之間為準(zhǔn)。本發(fā)明的制備工藝是將各個組分的處方量先后溶于一定量的注射用水，再經(jīng)過過濾，灌裝，預(yù)凍，最后凍干。本發(fā)明提高了活性成分的穩(wěn)定性，解決了現(xiàn)有凍干粉針劑在貯藏過程中，三磷酸胞苷二鈉大幅度分解，藥物有效性降低的問題。提高了藥品使用的安全性，有利于藥品的長時間儲存。文檔編號A61K31/7068GK101518515SQ20091005883公開日2009年9月2日申請日期2009年4月3日優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日發(fā)明者查任,萍劉,朱朝清,隆梁,程志鵬,芳雷申請人:四川科倫藥物研究有限公司