專利名稱：鹽酸帕洛諾司瓊和其前體化合物及制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是制備化合物2-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-35-基)-2，3，3￡1，4，5， 6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮及其可作藥用鹽的制備方法、可用于制備該化合物的 前體化合物及其相應(yīng)的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸帕洛諾司瓊為瑞士Helsirm公司研發(fā)的選擇性5_Ht3受體拮抗劑，化學名為 2-[(3S)-l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉酮 鹽酸鹽，分子結(jié)構(gòu)式見I，該品于2003年7月25日獲美國FDA批準，用于預(yù)防中至高度致嘔 性化療引發(fā)的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。 關(guān)于鹽酸帕洛諾司瓊的合成工藝路線，經(jīng)文獻調(diào)研后，總結(jié)后有以下幾條路線路線一以1，8-萘二酸酐為起始原料，其路線為 路線二以1-萘甲酸為起始原料，其路線為 以上合成路線各有缺點，關(guān)鍵反應(yīng)需要求無水、無氧、超低溫反應(yīng)等條件，并且要 使用金屬氫化物，反應(yīng)條件要求十分苛刻，大規(guī)模生產(chǎn)時易存在安全性問題，且成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種鹽酸帕洛諾司瓊及其前體化合物的制備 方法。該前體化合物為8-[(3S)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸類化合 物，結(jié)構(gòu)如式III所示。實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是通過以下步驟實現(xiàn)的1)由1-萘甲酸或其酯化合物V在路易氏酸催化下與氫鹵酸和甲基化試劑反應(yīng)，得 到中間體8-氯甲基-1-萘甲酸IV，式中R為H或烷基；X = Cl.Br ；M為H或可成鹽正價離子。
上述制備方法中，所述化合物III 8-氯甲基-1-萘甲酸(式中的M為H)的制備， 可以由式V化合物的1-萘甲酸或其酯，其中優(yōu)選萘甲酸為原料，與氫鹵酸以及合適的甲基 化試劑，其中路易氏酸選自ZnC12、A1C13、Me3SiCl、醋酸、磷酸，以醋酸為優(yōu)選，有利于降低成本及方便后處理。這一反應(yīng)在溫度20 100°C的范圍內(nèi)均可完成，其中以加熱條件為優(yōu)， 優(yōu)選為80°C -85°C，經(jīng)3-10小時完成反應(yīng)。其中所述的氫鹵酸選自濃鹽酸、氫溴酸，其中以 成本和毒性均較低且常用的濃鹽酸為優(yōu)選。所用的甲基化試劑選自多聚甲醛、二氯甲基醚、 二甲氧基甲烷，其中優(yōu)選為多聚甲醛。將得到的產(chǎn)物酸用堿處理后，即可得到相應(yīng)的鹽化合 物產(chǎn)物。使用1-萘甲酸酯類化合物(如1-萘甲酸甲酯、1-萘甲酸乙酯)為原料時，由于在 強酸性的反應(yīng)條件下其均可被水解為相應(yīng)的1-萘甲酸，因此，對所述1-萘甲酸酯中的酯基
一般無需限定。2)中間體IV在堿性條件下進一步與S-3-氨基奎寧環(huán)胺反應(yīng)，制備得到式III結(jié) 構(gòu)的8-[ (3S)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸類目標化合物，式中R為 H或烷基；X = CI、Br ;M為H或可成鹽正價離子。 上述制備方法中，反應(yīng)在溫度在-10°C -100°C范圍內(nèi)均可完成，其中以加熱條件 為優(yōu)，優(yōu)選為70°C -80°C，經(jīng)2-8小時完成反應(yīng)。這一反應(yīng)在乙醇、甲醇、或醇/水混合物等 質(zhì)子型溶劑中一般均可以順利完成。反應(yīng)所需的堿性條件，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。3)化合物III在縮合劑作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，得到2-[(3S)_l-氮雜雙環(huán) [2.2.2]辛烷基]-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉酮類化合物II 上述制備方法中，反應(yīng)溫度為5°C -80°C，優(yōu)選為室溫。反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、N， N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、甲苯，優(yōu)選為二氯甲烷?？s合劑選自吡啶、N，N' -二環(huán) 己基碳二亞胺/4_ 二甲胺基吡啶(DCC/DMAP)、N，N' - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，優(yōu)選為N， N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。4)中間體II經(jīng)選擇性催化氫化反應(yīng)，并根據(jù)已有文獻(US5510486)進行柱層析或
選擇性重結(jié)晶后即可得到式I結(jié)構(gòu)產(chǎn)物
6
C)，優(yōu)選10%Pd/C。反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃(THF)、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、甲苯等，其中優(yōu)選為THF，在20°C -80°C的溫度范圍和0. l-3Mpa的壓力范圍條件下， 經(jīng)20-80小時可完成反應(yīng)。其中優(yōu)選的反應(yīng)溫度為50°C左右，優(yōu)選的反應(yīng)壓力為IMpa。根據(jù)已有文獻，可通過柱層析，或基于溶解性上的差異采用選擇性重結(jié)晶，可從非 對映體混合物中分離得到化合物I中的單一立體異構(gòu)體形式的化合物。由上述內(nèi)容可以理解，與前述文獻方法相比，本發(fā)明制備方法的反應(yīng)條件十分溫 和，易于操作，對設(shè)備的條件要求低，且安全性高，所用的原料、試劑等價格便宜，生產(chǎn)成本 較低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式通過以下具體實施方式
的實施例可以對本發(fā)明的上述內(nèi)容有進一步的清楚理解， 但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。實施例1 8-氯甲基-1-萘甲酸化合物的制備將1-萘甲酸(4. 3kg，25mol)、多聚甲醛(1. 5kg，50mol)、乙酸(3. 25L)以及濃鹽 酸(4.5L)混合，加熱至80-85°C，劇烈攪拌6h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，冰水浴下，用碳酸 氫鈉調(diào)至PH3。抽濾，水洗(500mlX2)，將得到的固體80°C干燥10h。將粗產(chǎn)品在甲苯中 重結(jié)晶，得到 8-氯甲基-1-萘甲酸(3. 5kg, m. p. 177-178°C ) ESI-MS(positive mode) m/z :221. 4[M+1]+，lHNMR(400MHz，CDC13) : S 8. 36(1H，d, J = 7. 2Hz) ,8. 10 (1H, d, J = 8. 4Hz)，7. 86 (1H, d, J = 8. 4Hz)，7. 63 (1H, t，J = 7. 6，8. 0Hz)，7. 57 (1H, t，J = 7. 6，8. 0Hz)，
7.38 (1H, d, J = 6. 8Hz)，4. 95 (2H, s)。實施例2 8-[(3S)_l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基]-胺甲基萘甲酸的制備將實施例1的產(chǎn)物8-氯甲基-1-萘甲酸(3. 3kg，15mol)、S-3-氨基奎寧環(huán)胺 (1.89kg,15mol)與碳酸鉀(4. lkg,30mol)置于乙醇、水混合溶劑(1/1乙醇/水，50L)中，回 流5h。冷卻至室溫，加入濃鹽酸2L，室溫攪拌2h，減壓旋干溶劑，加入乙醇50L，室溫攪拌2h， 過濾除去不溶物。減壓旋干溶劑得到8-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]-胺甲基-1-萘 甲酸(4. 5kg，m. p. > 270V (dec.)，[a] €-53. 4° (c = 1，CHC13)，ESI_MS (positive mode) m/z :311. 3[M+1]+，lHNMR(400MHz，CDC13) : S 8. 27(1H，d, J = 7. 2Hz)，7. 91 (1H，d, J =
8.4Hz)，7. 70 (1H, d, J = 8. 4Hz)，7. 53 (1H, t，J = 7. 6，8. 0Hz)，7. 33 (1H, t，J = 7. 6，8. 0Hz)， 7. 14 (1H, d, J = 6. 8Hz)，4. 47-4. 49 (m, 1H)，3. 99-4. 22 (m, 3H)，3. 74 (m, 2H)，3. 32 (m, 3H)， 2. 51(m，lH)，1.95-2. 34(m，4H)。實施例3 2-[(3S)_l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]-2，3_ 二氫-1H-苯并[de]異 喹啉-1-酮的制備將實施例2的產(chǎn)物8-[(3S)_l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]-胺甲基萘甲酸(3. lkg,10mol), DCC(2. 06kg, lOmol)于二氯甲烷50L中室溫攪拌5h，過濾并濃縮該反 應(yīng)混合物，得到2-[(3S)-l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹 啉-1-酮(2.89kg，m.p. 148-149°C,[a] d -43. 1 ° (c = 1,CHC13) ,ESI-MS(positive mode) m/z :293. 1[M+1]+，1HNMR(400MHz，CDC1 3) 8 8. 31 (1H, d, J = 7. 2Hz) ,8. 02 (1H, d, J = 8. 4Hz)，7. 79 (1H, d, J = 8. 4Hz)，7. 63 (1H, t，J = 7. 6，8. 0Hz)，7. 49 (1H, t，J = 7. 6，8. 0Hz)， 7. 31 (1H, d, J = 6. 8Hz)，4. 45-4. 71 (m, 3H)，3. 91 (m, 1H)，3. 79 (m, 2H)，3. 38 (m, 3H)，2. 49 (m, 1H)，1. 89-2. 34(m，4H)。實施例4 2-[(35)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基]-2，3，3必，4，5，6-六氫-111-苯 并[de]異喹啉-1-酮(即帕洛諾司瓊)的制備將2-[(3S)_l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]_2，3_二氫-1H-苯并[de]異喹啉酮 (600g，2. 05mol)U0% Pd/C (60g，水含量 60 % )加入 12L 四氫呋喃中，lMpa、50°C條件下攪 拌48h。抽濾，500ml四氫呋喃洗濾渣，合并濾液，加入濃鹽酸130ml，室溫攪拌2h。減壓旋 干溶劑，加入異丙醇3L，加熱回流2h，冷卻至室溫，然后在冰水浴中冷卻4h，形成晶狀沉淀， 抽濾得到2-[(3S)-l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]-2，3，3必，4，5，6-六氫-111-苯并[de]異 喹啉-1-酮(即帕洛諾司瓊)粗產(chǎn)品。實施例5 2-[(35)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基]-2，3，3&5，4，5，6-六氫-111-苯 并[de]異喹啉-1-酮(即帕洛諾司瓊)的制備將2-[(3S)_l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]_2，3_二氫-1H-苯并[de]異喹啉酮 鹽酸鹽(674g，2. 05mol)U0% Pd/C(60g，水含量 60% )加入 15L 乙醇中，lMpa、50°C條件下 攪拌48h。抽濾，500ml乙醇洗濾渣，合并濾液，加入濃鹽酸130ml，室溫攪拌2h。減壓旋干 溶劑，加入異丙醇3L，加熱回流2h，冷卻至室溫，然后在冰水浴中冷卻4h，形成晶狀沉淀，抽 濾得到2-[(3S)-l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]-2，3，3&5，4，5，6-六氫-111-苯并[de]異喹 啉-1-酮(即帕洛諾司瓊)粗產(chǎn)品。
權(quán)利要求
一種用于制備2-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮I(即帕洛諾司瓊)的前體化合物如通式III所示式III中的M為H或可成鹽正價離子，所述可成鹽正價離子中包括NH4+、Na+、K+。F2009100588489C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的前體化合物III的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)由1-萘甲酸或其酯化合物V在路易氏酸催化下與氫鹵酸和甲基化試劑反應(yīng)，得到中 間體8-氯甲基-1-萘甲酸IV，式中R為H或烷基；X = Cl、Br ;M為H或可成鹽正價離子。 2)中間體IV在堿性條件下進一步與S-3-氨基奎寧環(huán)胺反應(yīng)，制備得到式III結(jié)構(gòu)的 8-[ (3S)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]_胺甲基-1-萘甲酸類目標化合物，式中R為H或烷 基；X = Cl、Br ;M為H或可成鹽正價離子。
3.如權(quán)利要求2所述的前體化合物III的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的路易 氏酸選自ZnC12、AlC13、Me3SiCl、醋酸、磷酸，優(yōu)選為醋酸；
4.如權(quán)利要求2所述的前體化合物III的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的氫鹵 酸選自濃鹽酸、氫溴酸，優(yōu)選為濃鹽酸；
5.如權(quán)利要求2所述的前體化合物III的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的甲基 化試劑選自多聚甲醛、二氯甲基醚、二甲氧基甲烷，優(yōu)選為多聚甲醛；
6.如權(quán)利要求2所述的前體化合物III的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的堿性 條件選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
7.一種用式III化合物為前體化合物制備式I化合物的方法，包括以下步驟1)式III化合物在縮合劑作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，得到式II結(jié)構(gòu)的2-[(3S)-l-氮雜 雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基]_2，3-二氫-IH-苯并[de]異喹啉酮類化合物， 2)式II結(jié)構(gòu)化合物，經(jīng)選擇性催化氫化反應(yīng)，進行柱層析或選擇性重結(jié)晶后即可得到 式I結(jié)構(gòu)化合物；
8.如權(quán)利要求7所述的前體化合物III的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的縮合 劑選自吡啶、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺/4-二甲胺基吡啶、N，N' - 二環(huán)己基碳二亞胺。
9.如權(quán)利要求7所述的前體化合物III的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的氫化 反應(yīng)的催化劑選自5%鈀炭、10%鈀炭等，優(yōu)選為10%鈀炭。
全文摘要
本發(fā)明公開了鹽酸帕洛諾司瓊及其前體化合物及制備方法；該前體化合物為式(3)結(jié)構(gòu)的8-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3S-基)-胺甲基-1-萘甲酸類化合物，可以由1-萘甲酸或其酯化合物在路易氏酸催化下與氫鹵酸和甲基化試劑反應(yīng)，得到中間體8-氯甲基-1-萘甲酸，進一步在堿性條件下與(S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基胺反應(yīng)制備得到；其經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合得到2-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3S-基)-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮類化合物后，經(jīng)由再進一步選擇性催化氫化反應(yīng)得到所說目標產(chǎn)物。
文檔編號A61P1/08GK101851233SQ200910058848
公開日2010年10月6日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者劉成, 李蕾蕾, 鄧蘭, 黃衡 申請人:四川滇虹醫(yī)藥開發(fā)有限公司;昆明滇虹藥業(yè)有限公司;云南滇虹藥業(yè)集團股份有限公司