專利名稱：胞苷衍生物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胞苷衍生物的生產(chǎn)方法。胞苷衍生物不僅可以用作藥物，例如抗腫瘤劑和抗病毒劑以及農(nóng)用化學(xué)品，而且也可以用作目前正在研究的反義DNA的原料。
背景技術(shù)：
生產(chǎn)胞苷衍生物的已知方法的例子如下(1)使5′-O-(二甲氧基三苯甲基)尿苷衍生物與1，2，4-三唑縮合得到1-〔5′-O-(二甲氧基三苯甲基)-β-D-呋喃核糖基〕-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2-(1H)-酮衍生物，然后使該酮衍生物與一種胺在二噁烷中進行反應(yīng)得到5′-O-(二甲氧基三苯甲基)胞苷衍生物的方法(Journal of Organic Chemistry(有機化學(xué)雜志)，47，3623(1982))。
(2)使2′-脫氧-2′-甲基尿苷衍生物與4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(以下稱為DMAP)反應(yīng)生成4-〔4-(N，N-二甲基氨基)吡啶鎓〕衍生物，然后使其28％NH4OH反應(yīng)得到2′-脫氧-2′-甲基胞苷衍生物的方法(Arch.Pharm.，329，66(1996))。
就上述方法而言，使用1，2，4-三唑的方法(1)不適于大量生產(chǎn)，因為合成4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2-(1H)-酮衍生物的反應(yīng)非常慢而且費時，另外產(chǎn)物還需要萃取，因此要花很多時間和勞力；而通過4-〔4-(N，N-二甲基氨基)吡啶鎓〕衍生物的方法(2)也不適于大量生產(chǎn)，因為反應(yīng)極慢且費時，而且，如果基于反應(yīng)底物使用少于2.0當(dāng)量的DMPA的話，則仍有未起變化的底物留下，因而需要將它們從底物中分離出來的操作處理，從而導(dǎo)致增加工藝步驟的數(shù)目，如后面比較例中所述。
發(fā)明的公開由此可見，目前為止還沒有能大量供應(yīng)胞苷衍生物的生產(chǎn)胞苷衍生物的任何有效方法。本發(fā)明提供一種胞苷衍生物的有效生產(chǎn)方法。
為了解決上述問題，本發(fā)明者們進行了廣泛深入的研究，發(fā)現(xiàn)尿苷衍生物與叔胺和一種脫水反應(yīng)物在脫酸劑的存在下能進行反應(yīng)，接著與氨，或伯胺或仲胺反應(yīng)，能在短時間內(nèi)通過簡便的操作而制得胞苷衍生物。即，反應(yīng)時間大大縮短，而在傳統(tǒng)方法中則需要很長的反應(yīng)時間。此外，還發(fā)現(xiàn)，要使用的叔胺可以減少到幾乎與尿苷衍生物相同的摩爾量，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供一種胞苷衍生物的生產(chǎn)方法，其特征在于，使式(1)代表的尿苷衍生物與一種叔胺和脫水反應(yīng)物反應(yīng) 其中，X代表氫原子、鹵原子、含1-4個碳原子的烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基或含2-4個碳原子的鏈烯基，R1和R2各自獨立地代表氫原子或羥基保護基，R3代表氫原子、鹵原子、羥基、含1-4個碳原子的烷基、氰基、鏈烯基、炔基、含1-4個碳原子的烷氧基、被羥基保護基取代的羥基，接著與式(2)代表的氨或伯胺或仲胺反應(yīng)HNR4R5(2)其中R4和R5各自獨立地代表氫原子、含1-4個碳原子的烷基、含5-8個碳原子的環(huán)烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基或含2-4個碳原子的鏈烯基，或者R4和R5可以連在一起形成1個環(huán)，生成式(3)代表的胞苷衍生物 其中，X、R1、R2、R3、R4和R5的定義同上。
優(yōu)選，在上面各通式中，羥基保護基，即R1和R2的例子包括含1-4個碳原子的脂族?；?、芳族?；?、被1-4個碳原子的烷基取代的芳族酰基、被鹵原子取代的芳族酰基、被1-4個碳原子的烷氧基取代的芳族?；?，或三烷基甲硅烷基，R3可以是氫原子、含1-4個碳原子的烷氧基、被1-4個碳原子的烷氧基取代的含1-4個碳原子的脂族烷氧基、含1-4個碳原子的脂族酰氧基、芳族酰氧基、被1-4個碳原子的烷基取代的芳族酰氧基、被鹵原子取代的芳族酰氧基，或被1-4個碳原子的烷氧基取代的芳族酰氧基。
上述通式(1)和(3)中，X與R3的優(yōu)選組合包括這樣的組合，其中X代表氫原子或甲基，R3是氫原子、甲氧基或甲氧基乙基。
上述叔胺的例子包括式(4)代表的脂環(huán)族胺 其中，n和m各自獨立地代表1-4的整數(shù)，Y代表氫原子、碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，Z代表氫原子、含1-4個碳原子的烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基、含2-4個碳原子的鏈烯基，或者Z可以連接到A上形成1個環(huán)，A代表含1-4個碳原子的烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基、含2-4個碳原子的鏈烯基，或者A可以連接到Z上形成1個環(huán)；和式(6)代表的脂族胺 其中，R6、R7和R8各自獨立地代表含1-4個碳原子的烷基、含5-8個碳原子的環(huán)烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基或含2-4個碳原子的鏈烯基。
叔胺的具體例子包括N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N，N′-二甲基哌嗪和三甲胺。
另一方面，本發(fā)明的胞苷衍生物的生產(chǎn)方法還包括能得到作為尿苷衍生物與叔胺和脫水反應(yīng)物反應(yīng)的中間產(chǎn)物的式(5)代表的胞苷衍生物的反應(yīng)路線 其中，X、R1、R2、R3、n、m、A、Y和Z的定義同上。
上述反應(yīng)中的脫水反應(yīng)物的例子包括酰鹵或酸酐，在這種情況下，上述反應(yīng)優(yōu)選在脫酸劑的存在下進行。上述脫水反應(yīng)物的具體例子包括對甲苯磺酰氯。
上面的叔胺與式(1)代表的尿苷衍生物的摩爾比可以是例如1.2或更小。
式(5)代表的胞苷衍生物或其鹽是新化合物，因而包括在本發(fā)明中 其中，X、R1、R2、R3、n、m、A、Y和Z的定義同上。
上面式(5)的化合物包括如下定義的一些化合物，其中X代表氫原子或甲基，R1和R2是氫原子或羥基保護基，R3是氫原子、甲氧基或甲氧基乙氧基，n和m是2，A是甲基，Y是亞甲基或氧原子。
按照本發(fā)明生產(chǎn)胞苷衍生物的方法的另一個方面是式(3)代表的胞苷衍生物的生產(chǎn)方法 其中X、R1、R2、R3、R4和R5的定義同上，其特征在于使式(5)代表的胞苷衍生物或其鹽與氨或上述的伯胺或仲胺反應(yīng)。
與傳統(tǒng)方法相比，采用按照本發(fā)明的適于大量生產(chǎn)的方法使得更有效地生產(chǎn)胞苷衍生物成為可能。
實施本發(fā)明的最佳方式下面詳細說明本發(fā)明。
在式(1)代表的尿苷衍生物(下面稱為尿苷衍生物(1))中，X是，但不限于，氫原子；鹵原子，如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；烷基，即甲基、乙基、丙基、2-丙基和叔丁基；被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基，即氯甲基、二氯甲基和三氟甲基；含2-4個碳原子的鏈烯基，即溴乙烯基。
在尿苷衍生物(1)中，R1和R2獨立地代表氫原子或羥基保護基。羥基保護基包括例如烷基醚、芳烷基、?；?、碳酸酯基、磺酸酯基、甲硅烷基。
作為烷基醚，可以使用例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基和四氫吡喃基。
作為芳烷基，可以使用例如芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。
脂族?；头甲艴；鶅烧呔捎米黪；Ｈ缧枰脑?，這樣的酰基可以有1個或多個取代基，例如鹵素、烷氧基、硝基、?；?、烷基。
更優(yōu)選的是，上述?；ㄖ艴；缫阴；捅；?，以及芳族?；绫郊柞；?、甲苯?；⑾趸郊柞；?、4-氯苯甲酰基、3-氯苯甲?；?、2-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲酰基。
作為碳酸酯基，可以使用例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基和苯氧羰基。
作為磺酸基，可以使用例如對甲苯磺?；?、甲磺?；?、2，4，6-三甲基苯磺?；?，4，6-三異丙基苯磺?；?。
作為甲硅烷基，可以使用例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基和1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基。
在尿苷衍生物(1)中，R3包括例如氫原子；鹵原子，如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；羥基；含1-4個碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、2-丙基和叔丁基；氰基；鏈烯基，如溴乙烯基；炔基如乙炔基；含1-4個碳原子的烷基氧，即甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基；或被上述羥基保護基取代的羥基。更優(yōu)選的是氫原子、甲氧基和甲氧基乙氧基。
通式(4)和(6)代表的叔胺的例子包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三(2-丙基)胺、三丁胺、三(2-丁基)胺、三叔丁基胺、二(2-丙基)乙基胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯、N，N′-二甲基哌嗪、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N-甲基嗎啉、N-甲基硫代嗎啉。叔胺不限于上述這些具體化合物，只要氮原子的親核性足以使反應(yīng)進行就可以。
特別優(yōu)選的是三甲胺、N-甲基吡咯烷、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉和N，N′-二甲基哌嗪。
式(2)代表的氨或伯胺或仲胺中的R4和R5獨立地代表氫原子；含1-4個碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、2-丙基和叔丁基；含5-8個碳原子的環(huán)烷基，即環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基，即氯甲基和二氯甲基；含2-4個碳原子的鏈烯基，如溴乙烯基等。此外，R4和R5可以連在一起形成一個環(huán)，在此情況下，R4(R5)N基團可以是，但不限于吡咯烷基或哌啶基。特別優(yōu)選的氨和哌啶。
脫水反應(yīng)物包括，但不限于酰鹵、酸酐、酯化-酰胺化劑、酸性催化劑和氟化劑。
作為酰鹵，可以使用例如對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三異丙基苯磺酰氯、氧氯化磷、亞硫酰氯、二氯磷酸4-氯苯酯、草酰氯和丙二酰二氯。作為酸酐，可以使用例如三氟甲磺酸酐、乙酸酐和三氟乙酸酐。作為酯化-酰胺化劑，可以使用例如，碳化二亞胺如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺；磷鎓如六氟磷酸溴(三吡咯烷基)磷鎓；吡啶鎓如碘化2-氯-N-甲基吡啶鎓；和偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯。作為酸性催化劑，可以使用例如，三氟化硼二乙基醚、四氯化錫和三氯化鋁。作為氟化劑，可以使用例如三氟化二乙氨基硫、氰尿酰氟和1，3-二甲基-2，2-二氟咪唑啉。優(yōu)選的是酰鹵，特別優(yōu)選的是對甲苯磺酰氯。
在該反應(yīng)中可以使用的反應(yīng)溶劑是例如，醚如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二噁烷；脂族烴類型的溶劑如正戊烷、正己烷和環(huán)己烷；芳族烴類型的溶劑如苯、甲苯、二甲苯和鹵化苯；鹵代烴類型的溶劑如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；或乙腈，但反應(yīng)溶劑不限于上述這些。特別優(yōu)選的是乙腈和氯仿。
按照本發(fā)明的尿苷衍生物(1)與叔胺和脫水反應(yīng)物的反應(yīng)是通過將脫水反應(yīng)物或其溶液加入到尿苷衍生物(1)和叔胺的溶液中進行的。
當(dāng)反應(yīng)體系中的酸度影響該反應(yīng)時，除了叔胺之外，還可加入脫酸劑，除了上述的叔胺外，脫酸劑的例子還包括，但不限于有機堿如吡啶、盧剔啶、N，N-二甲基苯胺或無機堿如碳酸鉀。碳酸鈉和碳酸氫鈉；以及離子交換樹脂。特別優(yōu)選的是三乙胺。
叔胺與尿苷衍生物(1)的摩爾比在0.5-3.0范圍內(nèi)，優(yōu)選在1.0-2.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選是1.2。
在尿苷衍生物(1)與叔胺和脫水反應(yīng)物的反應(yīng)中所使用的脫水反應(yīng)物與尿苷衍生物(1)的摩爾比在0.5-5.0范圍內(nèi)，優(yōu)選在1.0-3.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選是2.0。
在尿苷衍生物(1)與叔胺和脫水反應(yīng)物的反應(yīng)中如果使用脫水劑的話，則脫水劑與尿苷衍生物(1)的摩爾比在0.5-5.0范圍內(nèi)，優(yōu)選在1.0-3.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選是2.0。
脫水反應(yīng)物或其溶液加入到尿苷衍生物(1)和叔胺的溶液中時的溫度可以在-10℃-50℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-5℃-10℃的范圍內(nèi)。
尿苷衍生物(1)與叔胺和脫水反應(yīng)物的反應(yīng)要進行0.5-27小時，但該反應(yīng)時間優(yōu)選為0.5-3小時。
按照本發(fā)明的胞苷衍生物(3)的合成是通過尿苷衍生物(1)與叔胺和脫水反應(yīng)物的反應(yīng)，接著再與氨，或伯胺或仲胺反應(yīng)進行的。氨，或伯胺或仲胺(2)與尿苷衍生物(1)的摩爾比在0.5-60的范圍內(nèi)，優(yōu)選是1.0-40，更優(yōu)選是2.0-37。
關(guān)于在尿苷衍生物(1)與叔胺和脫水反應(yīng)物反應(yīng)后與氨，或伯胺或仲胺反應(yīng)的反應(yīng)條件，溫度可以在-10℃-50℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-5℃-10℃的范圍內(nèi)，進行該反應(yīng)要花0.5-10小時，但反應(yīng)時間優(yōu)選為0.5-6小時。在該反應(yīng)中，首先由脫水反應(yīng)物使尿苷衍生物的4-位活化，然后活化后的尿苷衍生物(1)與叔胺反應(yīng)生成式(5)所示的胞苷衍生物或式(7)所示的銨鹽 其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和X的定義同上，然后它們再與氨，或伯胺或仲胺反應(yīng)，經(jīng)受4-位上的胺化。
胞苷衍生物(3)也可以通過在分離胞苷衍生物(5)或(7)后使其與氨，或伯胺或仲胺反應(yīng)來生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明使得更有效地生產(chǎn)胞苷衍生物(3)成為可能。
實施例現(xiàn)在通過下面的實施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實施例。
實施例1往10.0g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲?；?-2′-脫氧尿苷中加入50ml乙腈、4.0g三乙胺和2.4g(基于尿苷衍生物的1.2倍摩爾)1-甲基哌啶，所得混合物在冰浴中攪拌。在-1.5℃或低于-1.5℃用1小時往該混合物中滴加7.5g對甲苯磺酰氯在25ml乙腈中的溶液。滴加完畢后，將混合物攪拌1小時。然后在4.5℃或低于4.5℃用20分鐘滴加50ml 28％氨水溶液。滴加完畢后，將混合物攪拌2.5小時，濾出沉淀出的結(jié)晶，用乙腈洗滌，得到7.93g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脫氧胞苷。收率79.5％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.47-2.55(m，2H)，3.35(s，1H)，4.50-4.63(m，3H)，5.59-5.61(m，1H)，5.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.29(t，J＝7.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.66(m，5H)，7.96-8.04(m，4H).
IR(KBr)cm-11719，1655，1491，1271，1095.
比較例1用DMAP檢驗傳統(tǒng)方法(2)中給出的方法。結(jié)果如下。往0.283g3′，5′-O-二(4-氯苯甲?；?-2′-脫氧尿苷中加入8.5ml乙腈、0.221g對甲苯磺酰氯和0.141g(基于尿苷衍生物的2.1摩爾)DMAP，接著滴加0.117g三乙胺，所得混合物在室溫下攪拌22小時。往其中加入5.7ml 28％氨水，混合物在室溫攪拌2小時，然后用冰冷卻。濾出結(jié)晶，用60％乙腈水溶液洗滌，得到0.17g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲?；?-2′-脫氧胞苷。收率60％。
可見，在傳統(tǒng)方法中，反應(yīng)混合物必須在室溫下攪拌22小時，然后才能加入28％氨水，而按照本發(fā)明的方法，只需要1小時，就可以大大減少總的反應(yīng)時間。
比較例2下面描述改變DMAP當(dāng)量的實驗往0.2g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脫氧尿苷中加入3.0ml乙腈、0.151g對甲苯磺酰氯和表1中所示的DMAP的當(dāng)量數(shù)，接著滴加80.2mg三乙胺，所得混合物在室溫下攪拌30小時。反應(yīng)溶液用高效液相色譜進行分析以測定反應(yīng)底物3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脫氧尿苷的殘留率。結(jié)果示于表1。
表1

如上所述，如果使用1.2當(dāng)量或更少的DMAP，則會有未反應(yīng)的原料殘留下來，因此必須將其從所需產(chǎn)物中分離出來，從而導(dǎo)致工藝步驟的增加。這似乎是由于反應(yīng)體系中產(chǎn)生的氯化氫使DMAP失活的緣故。另一方面，由于本發(fā)明中所述的叔胺不會由于氯化氫而失活，所以甚至當(dāng)使用1.2當(dāng)量的叔胺時也沒有未反應(yīng)的底物留下，而且可以在短時間內(nèi)得到所需產(chǎn)物。
實施例2往1.0g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脫氧尿苷中加入5ml乙腈、0.40g三乙胺、0.24g(基于尿苷衍生物的1.2倍摩爾)1-甲基哌啶和0.76g對甲苯磺酰氯，反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌2小時。往其中加入7.5ml氨的2-丙醇溶液，混合物在冰浴中攪拌4小時，在室溫攪拌1小時。濾出結(jié)晶，用乙腈洗滌，得到0.54g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲?；?-2′-脫氧胞苷。收率54％。
實施例3往2.0g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲?；?-2′-脫氧尿苷中加入60ml乙腈、0.81g三乙胺、0.54g(基于尿苷衍生物的1.2倍摩爾)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1.5g對甲苯磺酰氯，所得混合物在室溫下攪拌3小時。在室溫下往反應(yīng)混合物中鼓泡通入氨氣1小時，反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌30分鐘。濾出結(jié)晶，用乙腈洗滌，得到1.52g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲?；?-2′-脫氧胞苷。收率75.2％。
實施例4往3.0g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脫氧尿苷中加入30ml氯仿、0.72g三乙胺、0.80g(基于尿苷衍生物的1.2倍摩爾)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1.36g對甲苯磺酰氯，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下往反應(yīng)混合物中鼓泡通入氨氣1小時，反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌1小時。加入100ml水和100ml甲醇使之成渣后，濾出結(jié)晶，用水和甲醇(1∶1)的混合溶液洗滌，得到2.42g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲?；?-2′-脫氧胞苷。收率80.9％。
參考例1將5.0g胸腺嘧啶在41.8ml HMDS中的懸浮液加熱至回流，保持3小時。冷卻后蒸發(fā)掉過量的HMDS。加入60ml氯仿使殘留物溶解。往其中加入11.4g 3，5-O-二(4-氯苯甲?；?-2-脫氧呋喃核糖-1-基氯(純度85％)，接著加入60ml氯仿，混合物在攪拌在50℃加熱4小時。冷卻后加入4.46g碳酸氫鈉在70ml水和70ml甲醇中的溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。除去水層后加入30mg碳酸鈉在30ml水中的溶液，混合物在室溫下攪拌10分鐘。分離各層后，將有機層中的溶劑蒸發(fā)掉，所得殘留物用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到10.5g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)胸苷。收率90％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(d，J＝0.7Hz，3H)，2.55-2.66(m，2H)，4.48-4.68(m，3H)，5.61-5.65(m，1H)，6.28-6.32(m，1H)，7.50(d，J＝0.7Hz，1H)，7.57-7.64(m，4H)，7.99-8.04(m，4H)，11.4(s，1H).
IR(KBr)cm-13193，3067，1720，1680，1593，1488，1276，1013，761.
實施例5往3.00g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲?；?胸苷(一種尿苷衍生物，其中X是甲基)在15ml乙腈中的懸浮液中加入0.85ml(基于尿苷衍生物的1.2倍摩爾)1-甲基哌啶和1.70ml三乙胺，將所得混合物冷卻。逐滴加入2.31g對甲苯磺酰氯在15ml乙腈中的溶液，同時使溫度保持在0℃或0℃以下，將混合物攪拌3小時，并保持溫度在0℃或0℃以下。加入15ml 28％氨水，同時保持溫度在0℃或0℃以下，將混合物攪拌6小時。濾掉溶劑后往所得殘渣中加入10ml甲醇，在冰冷卻下將混合物攪拌2小時。濾掉溶劑后將所得固體物干燥，得到1.59g3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-5-甲基-2′-脫氧胞苷，呈淺棕色固體。收率52％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(s，3H)，2.42-2.56(m，2H)，4.47-4.50(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.64-4.69(m，1H)，5.60-5.64(m，1H)，6.31-6.35(m，1H)，6.86(br s，1H)，7.39(br s，2H)，7.59-7.64(m，4H)，7.98-8.04(m，4H).
IR(KBr)cm-13470，1681，1488，1270，1093，760.
參考例2往0.71g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲?；?-5-甲基-2′-脫氧胞苷在4ml甲醇中的懸浮液中加入0.7ml氫氧化鈉甲醇溶液(由100mg氫氧化鈉溶解在4ml甲醇中而制得)，在攪拌下將混合物在45℃加熱5小時。冷卻后，用氯化氫的甲醇溶液中和，然后蒸出甲醇。往殘留物中加入氯仿和水，分離各層，水層用氯仿洗滌。將水層濃縮，用6N鹽酸水溶液酸化，加入5ml丙酮，然后在-14℃讓其靜置過夜。濾出沉淀出的固體，經(jīng)干燥后得到0.37g淺棕色固體的5-甲基-2′-脫氧胞苷鹽酸鹽。收率97％。
參考例3往1.01g 2′-O-甲基尿苷和0.67g咪唑在20ml DMF中的溶液中加入1.3g叔丁基二甲基氯硅烷，所得混合物在室溫下攪拌7小時。反應(yīng)完成后將反應(yīng)混合物濃縮，殘留物用硅膠色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)精制，得到1.44g 3′，5′-O-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2′-O-甲基尿苷無色粉末。收率76％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.085(s，3H)，0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.13(s，3H)，0.91 (s，9H)，0.94(s，9H)，3.55(s，3H)，3.60(dd，J＝1.7 & 4.9Hz，1H)，3.77(dd，J＝2.0& 12.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝2.0 & 12.0Hz，1H)，4.02-4.06(m，1H)，4.24(dd，J＝4.9 & 7.1Hz，1H)，5.68(dd，J＝2.0& 8.3Hz，1H)，5.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.77(br s，1H).
IR(KBr)cm-13463，2953，2930，2858，1691，1630，1542，1463，1192，1124，1035，1012，839，683.
實施例6往750mg 3′，5′-O-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2′-O-甲基尿苷在10ml乙腈中的溶液中加入0.23ml(基于尿苷衍生物的1.2倍摩爾)1-甲基哌啶和0.45ml三乙胺，然后讓混合物冷卻。在冰冷卻下滴加614mg對甲苯磺酰氯在5ml乙腈中的溶液，將混合物攪拌1小時。起始原料消失后，將1ml反應(yīng)溶液的等分試樣濃縮，殘留物用乙醚研制，過濾除去析出的結(jié)晶。將濾液濃縮，殘留物用正己烷洗滌，經(jīng)干燥后得到淡黃色油狀的[[3，5-O-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-O-甲基脫氧呋喃核糖-1-基]-2-氧代-1，2-二氫化-4-嘧啶基]-1-甲基哌啶鎓氯化物(一種反應(yīng)中間體) 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.065(s，3H)，0.088(s，3H)，0.095(s，3H)，0.10(s，3H)，0.89(s，18H)，2.2-1.6(m，6H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，3.74(d，J＝4.4Hz，1H)，3.80(d，J＝12.0Hz，1H)，4.0-4.2(m，5H)，4.60(m，2H)，5.92(s，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，8.88(d，J＝7.3Hz，1H).
IR(KBr)cm-13453，3194，3058，2953，2930，2859，1702，1462，1256，1129，1073，838，780.
往其余的反應(yīng)溶液中加入3.5ml 28％氨水，將混合物攪拌2小時。將反應(yīng)溶液濃縮，用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，濃縮，殘留物用硅膠色譜(甲醇∶氯仿＝1∶25)精制，得到544mg 3′，5′-O-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2′-O-甲基胞苷無色粉末。收率73％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.054(s，3H)，0.076(s，3H)，0.11(s，3H)，0.13(s，3H)，0.89(s，9H)，0.94(s，9H)，3.61(d，J＝4.9Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.78(d，J＝12.0Hz，1H)，4.04(d，J＝9.0Hz，1H)，4.09(d，J＝12.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝4.9 & 8.8Hz，1H)，5.61 (d，J＝7.3Hz，1H)，5.93(s，1H)，8.17(d，J＝7.3Hz，1H).
IR(KBr)cm-13355，3200，2955，2930，2859，1647，1491，1255，1129，1073，838，781.
權(quán)利要求
1.一種胞苷衍生物的生產(chǎn)方法，其特征在于，使式(1)代表的尿苷衍生物與一種叔胺和脫水反應(yīng)物反應(yīng) 其中，X代表氫原子、鹵原子、含1-4個碳原子的烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基或含2-4個碳原子的鏈烯基，R1和R2各自獨立地代表氫原子或羥基保護基，R3代表氫原子、鹵原子、羥基、含1-4個碳原子的烷基、氰基、鏈烯基、炔基、含1-4個碳原子的烷氧基、被羥基保護基取代的羥基，接著與式(2)代表的氨或伯胺或仲胺反應(yīng)HNR4R5 (2)其中R4和R5各自獨立地代表氫原子、含1-4個碳原子的烷基、含5-8個碳原子的環(huán)烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基或含2-4個碳原子的鏈烯基，或者R4和R5可以連在一起形成1個環(huán)，生成式(3)代表的胞苷衍生物 其中，X、R1、R2、R3、R4和R5的定義同上。
2.按照權(quán)利要求1的生產(chǎn)胞苷衍生物的方法，其中R1和R2各自獨立地是含1-4個碳原子的脂族?；?、芳族?；?、被1-4個碳原子的烷基取代的芳族?；?、被鹵原子取代的芳族?；?、被1-4個碳原子的烷氧基取代的芳族?；?，或三烷基甲硅烷基，R3是氫原子、含1-4個碳原子的烷氧基、被1-4個碳原子的烷氧基取代的含1-4個碳原子的脂族烷氧基、含1-4個碳原子的脂族酰氧基、芳族酰氧基、被1-4個碳原子的烷基取代的芳族酰氧基、被鹵原子取代的芳族酰氧基，或被1-4個碳原子的烷氧基取代的芳族酰氧基。
3.按照權(quán)利要求2的生產(chǎn)胞苷衍生物的方法，其中X代表氫原子或甲基，R3是氫原子、甲氧基或甲氧基乙氧基。
4.按照權(quán)利要求1-3的生產(chǎn)胞苷衍生物的方法，其中所述叔胺是式(4)代表的脂環(huán)族胺 其中，n和m各自獨立地代表1-4的整數(shù)，Y代表氫原子、碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，Z代表氫原子、含1-4個碳原子的烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基、含2-4個碳原子的鏈烯基，或者Z可以連接到A上形成1個環(huán)，A代表含1-4個碳原子的烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基、含2-4個碳原子的鏈烯基，或者A可以連接到Z上形成1個環(huán)。
5.按照權(quán)利要求4的生產(chǎn)胞苷衍生物的方法，其特征在于在尿苷衍生物與叔胺及脫水反應(yīng)物的反應(yīng)過程中，其反應(yīng)中間體是式(5)代表的一種胞苷衍生物 其中X、R1、R2、R3、n、m、A、Y和Z的定義同上。
6.按照權(quán)利要求1-3的生產(chǎn)胞苷衍生物的方法，其中所述叔胺是式(6)代表的脂族胺 其中，R6、R7和R8各自獨立地代表含1-4個碳原子的烷基、含5-8個碳原子的環(huán)烷基、被鹵原子取代的含1-4個碳原子的烷基或含2-4個碳原子的鏈烯基。
7.按照權(quán)利要求1-6的生產(chǎn)胞苷衍生物的方法，其中所述叔胺是N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N，N′-二甲基哌嗪或三甲胺。
8.按照權(quán)利要求1-7的生產(chǎn)胞苷衍生物的方法，其特征在于所述脫水反應(yīng)物是酰氯或酸酐，所述反應(yīng)是在脫酸劑存在下進行的。
9.按照權(quán)利要求1-8的生產(chǎn)胞苷衍生物的方法，其中所述脫酸劑是對甲苯磺酰氯。
10.按照權(quán)利要求1-9的生產(chǎn)胞苷衍生物的方法，其中所述叔胺與式(1)代表的所述尿苷衍生物的摩爾比是1.2或更小。
11.式(5)代表的胞苷衍生物或其鹽 其中X、R1、R2、R3、n、m、A、Y和Z的定義同上。
12.按照權(quán)利要求11的胞苷衍生物或其鹽，其中X代表氫原子或甲基，R1和R2是氫原子或羥基保護基，R3是氫原子、甲氧基或甲氧基乙氧基，n和m是2，A是甲基，Y是亞甲基或氧原子。
13.一種生產(chǎn)式(3)代表的胞苷衍生物的方法 其中X、R1、R2、R3、R4和R5的定義同上，其特征在于使按照權(quán)利要求11和12的胞苷衍生物或其鹽與氨或伯胺或仲胺反應(yīng)。
全文摘要
通過利用叔胺有效地合成胞苷衍生物,從而能提供充服了先有技術(shù)缺點的生產(chǎn)胞苷衍生物的有效方法。
文檔編號C07H19/06GK1383430SQ01801631
公開日2002年12月4日 申請日期2001年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月13日
發(fā)明者森實邦彥, 谷川廣晴, 河野敏之, 小松弘典, 深澤信幸 申請人:三井化學(xué)株式會社