專利名稱：長春花生物堿納米乳劑注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種納米乳劑注射液及其制備方法，具體地說涉及長春花生物堿納米 乳劑注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
長春瑞濱是半合成長春堿類藥物，作為第三代長春堿的代表藥物，其抗腫瘤活性 強，療效確切，而且神經(jīng)毒性比長春花堿等其它長春花生物堿小。在臨床上應(yīng)用廣泛且聯(lián)合 用藥方案眾多，對非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌較為有效，給藥方便，且品種成熟，市場銷勢強勁。 國內(nèi)目前上市產(chǎn)品為酒石酸長春瑞濱注射液(商品名為諾維本 ，蓋諾 ，民諾賓 )和軟膠 囊，尚無其他劑型的產(chǎn)品上市。由于目前上市普通注射液是呈酸性的高滲溶液，在使用時血管刺激性較為嚴(yán)重， 對靜脈刺激性較大，易發(fā)生靜脈炎。具體可表現(xiàn)為皮膚色素沉著、血管疼痛或變硬等癥狀。 研究表明，約有1/3的患者會發(fā)生以上不良反應(yīng)，而其中5%的患者反應(yīng)嚴(yán)重。因此在臨床 使用時需要快速靜滴，30分鐘內(nèi)滴完，化療前后地塞米松各靜脈推注1次，并用大量生理鹽 水沖洗血管。因而臨床應(yīng)用時存在諸多不便。納米乳(Nanoemulsion，NE)是由水相、乳化劑和油相組成的粒徑小于0. 1 μ m的0/ W型脂質(zhì)納米小球給藥系統(tǒng)。注射后可選擇性蓄積于炎癥及腫瘤部位，是抗炎藥、抗感染藥 以及抗腫瘤藥物的良好載體。納米乳具有以下優(yōu)點①動力學(xué)穩(wěn)定；②較厚的乳化膜抑制了乳滴間液體膜的稀釋 或破壞；③與亞微乳相比，納米乳在血漿中的濃度更高，被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取的更少， 更有利于藥物的靶向性；④與微乳相比，納米乳的制備中表面活性劑用量小，毒性更?。虎?與納米脂質(zhì)體相比，納米乳更穩(wěn)定，制備更易工業(yè)化。納米乳的制備方法與臨床使用的靜脈用脂肪乳基本相同，是在后者基礎(chǔ)上發(fā)展起 來的一種新型靶向給藥系統(tǒng)。而靜脈脂肪乳作為營養(yǎng)劑臨床使用已達(dá)40多年，安全性好， 生產(chǎn)工藝比較成熟，因此這是一種可以產(chǎn)業(yè)化的給藥技術(shù)。將酒石酸長春瑞濱以納米乳為給藥載體制成注射液，藥物被包封在0/W型脂質(zhì)納 米乳滴粒子的內(nèi)相，避免了藥物和血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接接觸，降低或避免其血管刺激性。另 外藥物以納米小球的形式輸送到體內(nèi)，可以改變藥物在體內(nèi)的分布，達(dá)到高度靶向性，并能 在一定程度上控制藥物的釋放速度，從而增加藥物的溶解度和吸收速率，提高藥效和降低毒性。國內(nèi)現(xiàn)有多篇關(guān)于長春瑞濱乳劑的專利，乳劑的粒徑均是亞微乳的粒徑范圍(即 平均粒徑均在IOOnm以上)，目前尚未見長春瑞濱納米乳劑的報道。公開號CN177195A長春瑞濱脂質(zhì)微球注射液及其制備方法、公開號CN1679576A供 靜脈用長春花生物堿的穩(wěn)定水包油乳劑及其制備方法分別使用增溶劑和助溶劑使藥物包 裹于油相或油水界面膜中。公開號CN1634058A長春瑞濱的乳劑和凍干乳劑，發(fā)明一種凍干產(chǎn)品，盡管凍干乳
4是乳劑領(lǐng)域中的研究熱點，但目前尚未解決凍干產(chǎn)品復(fù)溶穩(wěn)定性問題。本發(fā)明制備的納米乳注射劑，平均粒徑小于lOOnm，與上述發(fā)明相比，本發(fā)明既能 減小長春瑞濱注射液的用藥刺激性，又可以通過簡單的制備工藝使長春瑞濱擴散到油水界 面膜中，提高長春瑞濱在產(chǎn)品中的濃度，同時具有更高的靶向性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是克服原有長春花生物堿注射液的臨床刺激性、降低毒性，提供 一種安全、有效、穩(wěn)定的納米乳劑注射液；本發(fā)明的另一目的就是針對現(xiàn)有技術(shù)不足，提供 一種新的方法制備乳劑，可解決原有乳劑制備過程中活性成分在油相溶解慢或是難溶解等 問題。本發(fā)明涉及長春花生物堿納米乳劑注射液及其制備方法。本發(fā)明提供的注射液是含有長春花生物堿或其鹽、注射用油、表面活性劑和水的 穩(wěn)定的水包油型乳劑注射液，其中乳劑中乳滴的平均粒徑小于lOOnm。本發(fā)明所述的長春花生物堿是提取或合成、半合成的長春花生物堿，所述的鹽是 長春花生物堿與藥學(xué)上可用的酸反應(yīng)得到的鹽。長春花生物堿類包括但不局限于長春瑞 濱、長春堿、長春新堿、長春地辛、異長春堿；長春花生物堿鹽類包括但不局限于酒石酸鹽、 馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽；優(yōu)選長春瑞濱或長春瑞濱的酒石酸 鹽。長春花生物堿的用量范圍占所述納米乳劑注射液的0.05%-5% (w/v) 0本發(fā)明所述的注射用油選自礦物油、植物油、動物油或合成油的一種或幾種。所述 的植物油包括大豆油、紅花油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鴉膽子油、棕櫚油、中鏈脂肪酸甘油 三酯、花生油、棉籽油或其混合物；所述的動物油包括魚油、鯨蠟油或其混合物。注射用油的 用量范圍占所述納米乳劑注射液的2% -30% (w/v)。本發(fā)明所述的表面活性劑選自磷脂、非離子型表面活性劑或其混合物；磷脂選自 卵磷脂、豆磷脂或其混合物，優(yōu)選蛋黃卵磷脂；所述的非離子表面活性劑優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻 油，吐溫-80、泊洛沙姆188 ；聚乙二醇類非離子表面活性劑優(yōu)選聚乙二醇硬脂酸酯15、聚乙 二醇-維生素E琥珀酸酯。表面活性劑用量范圍占所述納米乳劑注射液的-20% (w/
ν) O本發(fā)明所述的納米乳劑注射液，其特征在于該注射液還可含有金屬螯合劑。所述 的金屬螯合劑為乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鹽或其混合物；優(yōu) 選乙二胺四乙酸二鈉鹽。金屬螯合劑用量范圍占所述納米乳劑注射液的0% -0. 5% (w/v)。本發(fā)明提供的注射液還可含有抗氧劑，所述的抗氧劑包括水溶性抗氧劑和油溶性 抗氧劑，水溶性抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、L-半 胱氨酸或其混合物，優(yōu)選亞硫酸鈉；油溶性抗氧劑為α “生育酚、α -醋酸生育酚、α -生育 酚琥珀酸酯其混合物，優(yōu)選維生素Ε。抗氧劑用量范圍占所述納米乳劑注射液的0% -1% (w/ν)。本發(fā)明提供的注射液還可含有滲透壓調(diào)節(jié)劑。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑是甘油、山梨 醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉或其混合物；優(yōu)選甘油。滲透壓調(diào)節(jié)劑用量范圍占所述納米乳劑 注射液的O% -5% (w/v) 0本發(fā)明提供的 射液還可含有穩(wěn)定劑。所述的穩(wěn)定劑是油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸、去氧膽酸鈉或其混合物；優(yōu)選油酸鈉。穩(wěn)定劑用量范圍占所述納米乳劑注射 液的0% -1. 5% (w/v)，可以調(diào)節(jié)體系的電荷，提高制劑穩(wěn)定性。本發(fā)明還提供了一種新的制備長春花生物堿納米乳劑注射液的方法，該方法包括 以下步驟在惰性氣體保護下，將注射用油攪拌均勻成油相；將表面活性劑加入適量的注射用水中，攪拌均勻成水相；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳；向初乳中加入長春花生物堿或其鹽；調(diào)節(jié)pH值4 9，繼續(xù)加入水定容至全量，充分?jǐn)嚢杌蚪?jīng)高壓均質(zhì)機勻化至乳滴平 均粒徑在IOOnm以下。該方法進一步包括在惰性氣體保護下，將注射用油、油溶性抗氧劑攪拌均勻成油相；將水溶性抗氧劑、金屬螯合劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑加入適量的注射用水中，攪拌 均勻成水相；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳；向初乳中加入長春花生物堿或其鹽；調(diào)節(jié)pH值4 9，繼續(xù)加入水定容至全量，充分?jǐn)嚢杌蚪?jīng)高壓均質(zhì)機勻化至乳滴平 均粒徑在IOOnm以下。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果為1.減小產(chǎn)品刺激性納米乳外觀呈透明或略帶乳光的半透明狀，納米乳黏度低，一般較接近水，注射給 藥時更能減少靜脈刺激性。2.降低毒性惡心嘔吐是化療藥物最常見的不良反應(yīng)，部分病人反應(yīng)嚴(yán)重，以致化療難以進行， 多數(shù)病人在化療期間均有食欲降低情況，甚至有的病人無法進食，增加了病人的痛苦，影響 治療。長春瑞濱作為抗腫瘤藥亦存在此不良反應(yīng)。本發(fā)明產(chǎn)品由于具有和脂肪乳相近的處 方組分，因而能為機體提供必需的能量，維持正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)，提高患者臨床耐受性。本品粒徑小于lOOnm，與普通乳劑相比更能降低毒性。3.工藝簡單本發(fā)明產(chǎn)品采用高壓均質(zhì)法后制備出空白納米乳，由于粒徑小于lOOnm，乳滴高度 分散，藥物加入該體系后，由于在油水兩相間有較大的溶解性能差異，高度分散的乳滴又具 有足夠大的表面積使長春瑞濱能夠迅速擴散到界面膜處，從而提高產(chǎn)品包封率。4.制劑穩(wěn)定性高納米乳粒徑均勻，一般在10 lOOnm，是熱力學(xué)穩(wěn)定體系，可以長期放置且離心不 分層，因而與普通乳劑相比，更能提高制劑穩(wěn)定性。


圖1顯示本發(fā)明長春花生物堿納米乳劑注射液的粒徑分布。圖2顯示本發(fā)明長春花 物堿納米乳劑注射液的形態(tài)圖。
圖3顯示本發(fā)明長春花生物堿納米乳劑注射液的配伍穩(wěn)定性研究結(jié)果。圖4顯示本發(fā)明長春花生物堿納米乳劑注射液的刺激性實驗結(jié)果。
具體實施例方式以下通過實施進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例1長春瑞濱0.05%大豆油2%蛋黃卵磷脂在惰性氣體保護下，將注射用大豆油20g攪拌均勻成油相，另將蛋黃卵磷脂IOg加 入600ml注射用水中，攪拌均勻成水相，在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓 均質(zhì)機勻化制成初乳，加入長春瑞濱0. 5g、調(diào)節(jié)pH值8.0，加水定容至1000ml，充分?jǐn)嚢瑁?樣鏡檢，至平均粒徑在IOOnm以下；灌裝、充氮氣、熔封。實施例2制備方法同實施例1，不同之處在于長春瑞濱的用量為50g、大豆油的用量為 300g、蛋黃卵磷脂用量為200g。實施例3酒石酸長春瑞濱 0.05%大豆油5%蛋黃卵磷脂5%葡萄糖5%油酸鈉0.1%在惰性氣體保護下，將注射用大豆油50g攪拌均勻成油相，另將蛋黃卵磷脂50g、 葡萄糖50g和油酸鈉Ig加入600ml注射用水中，攪拌均勻成水相，在高速攪拌下，將油相與 水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳，加入酒石酸長春瑞濱0. 5g、調(diào)節(jié)pH值4. 0， 加水定容至1000ml，充分?jǐn)嚢?，取樣鏡檢，至平均粒徑在IOOnm以下；灌裝、充氮氣、熔封。實施例4制備方法同實施例3，不同之處在于油酸鈉的用量為15g。實施例5酒石酸長春瑞濱 0.1%大豆油10%大豆磷脂10%甘油2.5%油酸鈉0.3%EDTA-2Na0. 5% 在惰性氣體保護下，將注射用大豆油IOOg攪拌均勻成油相，另將大豆磷脂100g、 甘油25g、油酸鈉3g和EDTA-2Na 5g加入600ml注射用水中，攪拌均勻成水相，在高速攪拌 下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳，加入酒石酸長春瑞濱lg、調(diào)節(jié) pH值5.0，加水定容至1000ml，充分?jǐn)嚢?，取樣鏡檢，至平均粒徑在IOOnm以下；灌裝、充氮氣、熔封。
實施例7
0. 5% 10% 4% 0. 5% 2. 25% 0. 1% 0. 2% 0. 05%
在惰性氣體保護下，將注射用中鏈油IOOg和維生素E 0. 5g攪拌均勻成油相，預(yù)熱 至70°C，另將吐溫_805g、亞硫酸鈉2g、油酸鈉Ig和EPC-s 40g加入650ml注射用水中，攪 拌均勻成水相，預(yù)熱至70°C，在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化 制成初乳，加入酒石酸長春瑞濱5g、調(diào)節(jié)pH值7. 0，加水定容至1000ml，二次高壓均質(zhì)機乳 化，取樣鏡檢，至平均粒徑在IOOnm以下；灌裝、充氮氣、熔封。酒石酸長春瑞濱中鏈油EPC-s吐溫-80
甘油 油酸鈉 亞硫酸鈉 維生素E實施例8
長春瑞濱0. 5%
中鏈油5%
蛋黃卵磷脂4%
聚氧乙烯蓖麻油3%
甘油2. 5%
油酸鈉0. 3%
EDTA-2Na0. 01%
維生素E0. 05%
抗壞血酸0. 1%
8
在惰性氣體保護下，將注射用中鏈油50g、維生素E 0.5g攪拌均勻成油相，另將蛋 黃卵磷脂40g、聚氧乙烯蓖麻油30g、甘油25g、油酸鈉3g、EDTA-2Na 0. Ig和抗壞血酸Ig加 入600ml注射用水中，攪拌均勻成水相，在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓 均質(zhì)機勻化制成初乳，加入長春瑞濱5g、調(diào)節(jié)pH值7. 5，加水定容至IOOOml，充分?jǐn)嚢?，取?鏡檢，至平均粒徑在IOOnm以下；灌裝、充氮氣、熔封。實施例9長春瑞濱大豆油7.5%中鏈油7.5%蛋黃卵磷脂5%聚乙二醇硬脂酸酯15 4%甘油2.5%油酸鈉0.3%亞硫酸鈉0.2%EDTA-2Na0. 1%在惰性氣體保護下，將注射用大豆油75g和中鏈油75g攪拌均勻成油相，預(yù)熱至 750C ；另將蛋黃卵磷脂50g、油酸鈉3g、亞硫酸鈉2g、甘油25g、EDTA-2Na Ig和聚乙二醇硬 脂酸酯1540g加入700ml注射用水中，攪拌均勻成水相，預(yù)熱至75V ；在高速攪拌下，將油 相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳，加入長春瑞濱10g、調(diào)節(jié)pH值8. 0，加水 定容至1000ml，充分?jǐn)嚢?；灌裝、充氮氣、熔封。實施例10酒石酸長春瑞濱5%大豆油10%紅花油5%蛋黃卵磷脂12%泊洛沙姆1886%甘油2.25%油酸鈉0. 15%維生素E0. 05% 在惰性氣體保護下，將注射用大豆油100g、紅花油50g、維生素E0.5g攪拌均勻成 油相，預(yù)熱至80°C;另將蛋黃卵磷脂120g、油酸鈉1. 5g和泊洛沙姆18860g加入650ml注射 用水中，攪拌均勻成水相，預(yù)熱至80°C ；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均 質(zhì)機勻化制成初乳，加入酒石酸長春瑞濱50g、調(diào)節(jié)pH值9. 0，加水定容至1000ml，充分?jǐn)?拌，二次高壓均質(zhì)機乳化，取樣鏡檢，至平均粒徑在IOOnm以下；灌裝、充氮氣、熔封。實施例11硫酸長春新堿2%中鏈油20%大豆磷脂10% 聚乙二醇硬脂酸酯15 5%
甘油2.5%油酸鈉0.2%維生素E0. 05%在惰性氣體保護下，將注射用中鏈油200g、維生素E 0. 5g攪拌均勻成油相，預(yù)熱 至60°C;另將大豆磷脂100g、油酸鈉2g和聚乙二醇硬脂酸酯1550g加入700ml注射用水中， 攪拌均勻成水相，預(yù)熱至60°C在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化 制成初乳，加入硫酸長春新堿20g、調(diào)節(jié)pH值8. 5，加水定容至1000ml，充分?jǐn)嚢瑁胃邏?均質(zhì)機乳化，取樣鏡檢，至平均粒徑在IOOnm以下；灌裝、充氮氣、熔封。實施例12
硫酸長春地辛0. 5%
芝麻油15%
大豆卵磷脂10%
泊洛沙姆1882%
甘油2. 25%
油酸鈉0. 1%
維生素E0. 05%
亞硫酸鈉0. 1%在惰性氣體保護下，將注射用芝麻油150g、維生素E 0.5g攪拌均勻成油相，另將 大豆卵磷脂100g、油酸鈉lg、甘油22. 5g、無水亞硫酸鈉lg、泊洛沙姆18820g加入700ml注 射用水中，攪拌均勻成水相，在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化 制成初乳，加入硫酸長春地辛5g、調(diào)節(jié)pH值9.0，加水定容至1000ml，充分?jǐn)嚢?，二次高壓?質(zhì)機乳化，取樣鏡檢，至平均粒徑在IOOnm以下；灌裝、充氮氣、熔封。根據(jù)本發(fā)明制得的成品(按實施例1)的理化特征成品性狀本品為類白色乳狀液體。粒徑分布取本品適量，以水為介質(zhì)，稀釋50倍，用動態(tài)光散射法進行測定。測定 波長λ = 633nm，測定角度173°，溫度25°C。粒徑大小以強度徑(Intensity)數(shù)據(jù)表示。 粒徑分布圖見圖1和圖2，平均粒徑為87. 99。形態(tài)學(xué)考察吸取樣品IOOyL,加注射用水20ml，搖勻。將銅網(wǎng)置于干凈濾紙上， 向銅網(wǎng)上滴加樣品稀釋液，用2%磷鎢酸染色，待干燥后在JEM2010透射電鏡(日本電子株 式會社)下觀察本品。形態(tài)圖見圖3。經(jīng)透射電鏡觀察，酒石酸長春瑞濱納米乳劑形態(tài)均為 球形或近球形。流變學(xué)考察取本品用5%葡萄糖注射液稀釋后DV--III流變儀測定粘度 (Brookfield 公司)，粘度值為 1. 20cP。包封率測定藥物含量測定方法以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(YMC-pack ODS-A, 150mmX4. 6mmX5 μ m, YMC)，以 0· 2 %癸烷磺酸鈉甲醇溶液 _50mMNaH2P04 緩沖溶液 (磷酸調(diào)ρΗ4· 20)61 39為流動相，檢測波長267nm ；流速1. OmL/min,；柱溫40°C，進樣體 積 20 μ L0包封率測定方法取本品1支，精密吸取2. OmL置IOmL量瓶中，加水稀釋至刻度， 用8010型超濾器(MILLIP0RE公司)超濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液為供試品溶液。分別吸取供試品溶液、對照品溶液20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以外標(biāo)法計算制劑水相中藥 物含量，記為W ；另按含量測定項下方法計算本品的藥物總含量，記為\。按下式計算樣品 的包封率。 測定結(jié)果本品包封率為99. 66士0. 04% (η = 3)。配伍穩(wěn)定性為滿足臨床用藥需求，本品常用氯化鈉注射液(0.9% )和葡萄糖注 射液(5%)進行稀釋。分別用上述稀釋介質(zhì)稀釋5倍、10倍，分別于0、l、2、4、6h取樣測定 粒徑，結(jié)果見圖4。由結(jié)果可知本品經(jīng)0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液稀釋后6h 內(nèi)粒徑無明顯變化。刺激性實驗取健康家兔3只。將家兔固定于兔箱中，75%酒精消毒，緩慢耳緣 靜脈注射，左側(cè)耳朵分別注射納米乳劑注射液，右側(cè)耳朵注射0. 9%氯化鈉注射液作為陰性 對照，連續(xù)注射3次，每日1次，均以蠕動泵恒速推注，速度為2ml/min。給藥后觀察制劑對 家兔血管的刺激，并觀察注射部位有無瘀血、水腫和組織壞死等現(xiàn)象。最后一次給藥后24 小時后處死家兔，取注射部位組織10%甲醛固定，每例兔耳于注射點至向心方向1.3、2.6、 4. Ocm處分別切下0.5cm寬的標(biāo)本。常規(guī)石蠟包埋、用德國生產(chǎn)的Leica RM2135型切片機 制備2 3μπι厚切片，蘇木素伊紅染色，用Leica DME顯微鏡觀察。長春瑞濱納米乳連續(xù) 三次注射后，組織病理學(xué)檢查均未見明顯異常，說明該制劑靜脈注射對血管無明顯刺激性， 結(jié)果見圖5。溶血性實驗取家兔一只，自心臟采血約20ml置于三角燒瓶中，用竹簽攪拌去除 纖維蛋白，然后將血液移入刻度離心管內(nèi)，加入生理鹽水約5ml，混勻后2500轉(zhuǎn)/分離心5 分鐘，去除上清液，再加生理鹽水混勻離心，如此反復(fù)洗滌多次，至上清液無色透明，將所得 紅細(xì)胞按其容積，用生理鹽水稀釋成2%的紅細(xì)胞懸液(2% RBC)。取試管7支，按表1的順 序加入下列各種溶液，輕輕搖勻，37°C水浴保溫4小時，判斷并記錄結(jié)果，見下表。結(jié)論長春瑞濱納米乳注射液對家兔紅細(xì)胞無明顯溶血和凝集作用。
注“ _ ”表示無溶血；“ + ”表示全溶血。
權(quán)利要求
一種長春花生物堿納米乳劑注射液，其特征在于所述的注射液是含有長春花生物堿或其鹽、注射用油、表面活性劑和注射用水的水包油型乳劑注射液，其中乳劑中乳滴的平均粒徑小于100nm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的長春花生物堿是提取或 合成、半合成的長春花生物堿，所述的鹽是長春花生物堿與藥學(xué)上可用的酸反應(yīng)得到的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的長春花生物堿類選自 長春瑞濱、長春堿、長春新堿、長春地辛或異長春堿，優(yōu)選為長春瑞濱；所述的鹽選自酒石酸 鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽或磷酸鹽，優(yōu)選為酒石酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的注射用油選自礦物油、 植物油、動物油或合成油中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的植物油選自大豆油、紅 花油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鴉膽子油、棕櫚油、中鏈脂肪酸甘油三酯、花生油、棉籽油或 其混合物；所述的動物油選自魚油、鯨蠟油或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的表面活性劑選自磷脂、 非離子型表面活性劑或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的磷脂選自卵磷脂、豆磷 脂或其混合物；所述的非離子表面活性劑選自聚氧乙烯類和聚乙二醇類非離子表面活性 劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的聚氧乙烯類非離子表面 活性劑選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻 油、泊洛沙姆188或其混合物；所述的聚乙二醇類非離子表面活性劑選自聚乙二醇硬脂酸 酯15、聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的長春花生物堿占所述納米乳劑注射液的0. 05% -5w/v% ；所述的注射用油占所述納米乳劑注射液的2% -30w/v% ；所述的表面活性劑占所述納米乳劑注射液的"20w/v% ；且其余為注射用水。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的注射液進一 步含有金屬螯合劑，所述的金屬螯合劑選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四 乙酸二鈣鹽或其混合物；所述的金屬螯合劑占所述納米乳劑注射液的0% -0. 5w/v%。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的注射液進一 步含有抗氧劑，所述的抗氧劑包括水溶性抗氧劑和油溶性抗氧劑，其中水溶性抗氧劑選自 亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸或其混合物；油溶 性抗氧劑選自α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-生育酚琥珀酸酯或其混合物；其中所述的 抗氧劑占所述納米乳劑注射液的0% -lw/v%。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的注射液進一 步含有滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉或其 混合物；其中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑占所述納米乳劑注射液的0% -5w/v%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的注射液進一步含有穩(wěn)定劑，所述的穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸、去氧膽酸鈉或其 混合物；其中所述的穩(wěn)定劑占所述納米乳劑注射液的0% -1. 5w/v%。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項所述的納米乳劑注射液，其特征在于所述的注射液的pH 為4 9。
15.一種制備如權(quán)利要求1所述的長春花生物堿納米乳劑注射液的方法，該方法包括 以下步驟在惰性氣體保護下，將注射用油攪拌均勻成油相；將表面活性劑加入適量的注射用水中，攪拌均勻成水相；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳；向初乳中加入長春花生物堿或其鹽；調(diào)節(jié)PH值4 9，繼續(xù)加入水定容至全量，充分?jǐn)嚢杌蚪?jīng)高壓均質(zhì)機勻化至乳滴平均粒 徑在IOOnm以下。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，該方法進一步包括在惰性氣體保護下，將注射用油、油溶性抗氧劑攪拌均勻成油相；將水溶性抗氧劑、金屬螯合劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑加入適量的注射用水中，攪拌均勻 成水相；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳；向初乳中加入長春花生物堿或其鹽；調(diào)節(jié)PH值4 9，繼續(xù)加入水定容至全量，充分?jǐn)嚢杌蚪?jīng)高壓均質(zhì)機勻化至乳滴平均粒 徑在IOOnm以下。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有長春花生物堿，特別是含有長春瑞濱的納米乳劑注射液及其制備方法，平均粒徑小于100nm，既能減小長春瑞濱注射液的用藥刺激性，又可以提高長春瑞濱在產(chǎn)品中的濃度，同時具有更高的靶向性。
文檔編號A61K31/475GK101879138SQ200910050689
公開日2010年11月10日 申請日期2009年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月6日
發(fā)明者于力, 仝新勇, 崔雙進, 王海鳳 申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司