專利名稱：：室溫穩(wěn)定的凍干可注射的半合成長春花生物堿類和糖類的藥物組合物的制作方法室溫穩(wěn)定的凍干可注射的半合成長春花生物堿類和糖類的藥物組合物本發(fā)明涉及室溫穩(wěn)定的凍干可注射的半合成長春花生物堿類的藥物組合物。一般而言，對長春花生物堿類清楚建立臨床興趣已有大約40年。從那時起，該類化合物就已廣泛用作抗癌制劑。長春堿禾口長春新堿首7欠自長舂花(Ca/ZwrawAwsG.Don或Wwcara^a丄)的葉子中分離。這些生物堿類是由兩個吲哚單位組成的二聚體長春花堿和長春刀靈(vindoline)。長春堿和長春新堿分別于1963和1964年，以VELBE⑧禾HONCOVIN⑧的商標(biāo)名在法國上市。對于長春堿的合成的研究導(dǎo)致長春地辛(vindesine)的制備，長春地辛是首個非天然衍生物且是藥物制劑ELDISINE(1983)的來源。我們將第二個具有雙吲哚結(jié)構(gòu)的非天然藥物衍生物歸功于Poitier等人。這是長春瑞濱，基于長春花堿和長春刀靈的用途通過半合成途徑獲得的分子，并且該分子具有額外的抗腫瘤特性。長春瑞濱用于治療非小細(xì)胞性肺癌于1989年由皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司在法國首次以NAVELBINE的商標(biāo)名注冊，此后于1992年用于治療乳腺轉(zhuǎn)移癌。其口服劑型于2001年在法國注冊?？傻玫竭@些抗癌藥物的或即用型溶液(ONCOVIN、NAVELBINE)劑型，或粉劑劑型(VELBE、ELDISINE)。它們在轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存過程中必須在2。C至8。C的溫度下置于冰箱中。幾年前，在超強(qiáng)酸介質(zhì)中以化學(xué)反應(yīng)的方式創(chuàng)造出新的家族。當(dāng)前正在臨床開發(fā)一種半合成的二氟化衍生物，長春氟寧。與長春瑞濱相同，長春氟寧獲自無水長春堿，無水長春堿本身來自于長春花堿和長春刀靈之間的擬生態(tài)偶聯(lián)反應(yīng)。由于與其在水中的溶解性有關(guān)的原因，長春氟寧以水溶性鹽的形式成鹽。例如，雙酒石酸鹽在將該鹽的水溶液凍干后分離出來。長春氟寧雙酒石酸鹽是白色或?qū)嵸|(zhì)上是白色粉末，其必須在-15。C以下的負(fù)溫度下，貯存于惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤獾臍夥罩?。對于長春瑞濱雙酒石酸鹽也是如此。本申請人的法國專利申請2863891("長春氟寧藥物組合物的胃腸外使用、制備和使用步驟")關(guān)注在水性介質(zhì)中溶解長春氟寧的水溶性鹽的穩(wěn)定性效應(yīng)。其權(quán)利要求之一涉及在5。C士3"C下穩(wěn)定至少36個月的具有良好穩(wěn)定性的組合物。意料之外的是，該發(fā)明有可能使得粉狀的長春氟寧和長春瑞濱的水溶性鹽穩(wěn)定。此后有可能將其在室溫下貯存，而不必貯存于上述的-15。C以下。本發(fā)明基于凍干的半合成的長春花生物堿類的衍生物在至少一種糖類存在下的穩(wěn)定制劑，如還原單糖或非還原單糖，低聚糖或多糖(如氨茴酰牛扁堿)，更具體地基于半合成的長春花生物堿類的衍生物的水溶性鹽的穩(wěn)定制劑，并且更具體地是依舊基于在二糖存在下，更特別地在蔗糖、海藻糖或乳糖存在下，凍干的長春氟寧和長春瑞濱的水溶性鹽的穩(wěn)定制劑。長春花生物堿類和糖類的半合成衍生物的相對比例為從1/1至1/20，更特別地是從1/1至1/10(重量/重量)。有利地，在至少一種糖類，如還原單糖或非還原單糖，低聚糖或多糖(如氨茴酰牛扁堿)存在下凍干半合成的長春花生物堿類的衍生物的穩(wěn)定制劑，能包含pH為3至4，更具體地為pH=3.5的緩沖液系統(tǒng)以維持將凍干產(chǎn)品重新溶解于水中后獲得的溶液的pH，以使可注射的制品處于增強(qiáng)活性成分的良好穩(wěn)定性的值。作為非限制性的實施例，這些緩沖液系統(tǒng)由乙酸和乙酸鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉、酒石酸和碳酸鈉組成。它們的摩爾濃度是0.005M至0.5M，更特別地是0.05M至0.2M。這些起始材料經(jīng)胃腸外途徑的非毒性使其可能使用這些凍干產(chǎn)物作為癌癥治療中的可注射藥物。以非限制性實施例的方式給出以下配方，并將配方的穩(wěn)定性結(jié)果與起始材料的穩(wěn)定性相比以解釋說明本發(fā)明。制備溶液(下表l中列出其單位組成)，然后將其凍干。實施例1表1凍干的長春氟寧制劑化合物配方參考MP1892MP1893長春氟寧雙酒石酸鹽68.35毫克68.35毫克相當(dāng)于長春氟寧50.00毫克50.00毫克蔗糖50.00毫克75.00毫克乙酸/乙酸鈉緩沖液0.1MpH=3.5適量至2.00毫升適量至2.00毫升應(yīng)用下列制備程序1)依次將蔗糖和長春氟寧雙酒石酸鹽在制備所需的乙酸/乙酸鈉的O.IM緩沖溶液(pH=3.5)的主要部分中攪拌溶解，2)用乙酸/乙酸鈉的0.1M緩沖溶液(pH=3.5)調(diào)整最終體積，并使獲得的溶液均勻，3)用親水的0.22pm氟化聚偏乙烯膜將溶液過濾消毒，并分裝至I型玻璃瓶中，4)在下列條件下進(jìn)行凍干操作將產(chǎn)物于-48"凍結(jié)，在0.100毫巴下以0.03。C/分鐘的速率初次干燥37小時，在0.010毫巴下于20。C二次干燥16小時。5)塞住瓶子，擰緊蓋子。將獲得的凍干產(chǎn)物與一批起始材料長春氟寧雙酒石酸鹽(503批)一起于25r和60%相對濕度下貯存6個月。對應(yīng)于產(chǎn)物降解的雜質(zhì)的出現(xiàn)通過記錄下列變化而監(jiān)測■在25"C和60%相對濕度下|￡存6個月后重構(gòu)的溶液在420納米的吸光度，如圖1所示。■在25"C和60n/。相對濕度下貯存6個月后的總的雜質(zhì)，以百分?jǐn)?shù)表示，如圖2所示。蔗糖具有無可爭議的穩(wěn)定效果。蔗糖含量越高，效果總是越好，正如在420納米的吸光度結(jié)果所示。應(yīng)注意到能進(jìn)一步改進(jìn)這些總的意料之外的極好結(jié)果。長春氟寧雙酒石酸鹽是對氧化敏感的的分子。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，與惰性氣體(如氮?dú)饣驓鍤?或親水的抗氧化劑(如抗壞血酸及其衍生物)、亞硫酸鹽(如亞硫酸鈉和巰基衍生物)組合能增加其穩(wěn)定性。未發(fā)現(xiàn)凍干長舂氟寧由糖類帶來的保護(hù)，如由還原單糖或非還原單糖、低聚糖或多糖(如氨茴酰牛扁堿)帶來的保護(hù)，并且更特別地由二糖帶來的保護(hù)，所述保護(hù)可由常規(guī)用作可注射凍干產(chǎn)物的構(gòu)建劑(structuringagent)的其他賦形劑帶來。下列組合物是凍干組合物。實施例2表2凍干長春氟寧制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>將凍干產(chǎn)物于5°C，25"C和60%相對濕度以及在4(TC和75%相對濕度下貯存1個月。最后的條件是高度苛刻的條件以使發(fā)現(xiàn)的區(qū)別放大。采用HPLC測定雜質(zhì)的總含量，并以相對于長春氟寧的百分?jǐn)?shù)表示。下表中顯示的結(jié)果是計算出的在25'C和60。/o相對濕度、4(TC和75%相對濕度下貯存與在5"下測量的區(qū)別。表31個月后相對于長春氟寧的雜質(zhì)的總含量結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>配方MP1766(聚維酮)獲得的結(jié)果明顯無益。所有這些結(jié)果，尤其是那些在25。C和60%相對濕度下貯存6個月后獲得的結(jié)果，組合在一起有可能使制劑釋放在室溫下保存期限在18個月以上的抗癌組合物，這就不必受必須在2r至8。C的溫度下轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存制劑的限制。有利地，本發(fā)明的組合物包含50毫克以上單位量的長春氟寧。在一個有利的具體實施方案中，本發(fā)明的組合物能包含50毫克以上單位量的長春氟寧，例如100毫克或250毫克。從這個角度看來，凍干前溶液的制劑保持相同，只有分裝溶液的體積發(fā)生變化對于上述100毫克和250毫克劑量的長春氟寧分別是4毫升和10毫升。制備溶液(下表中列出其單位組成)，然后將其凍干。實施例3表4凍干長春瑞濱制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將獲得的凍干產(chǎn)物在25'C和60%相對濕度下以及在3(TC和65%相對濕度下貯存1個月，并且在5。C和25。C及60%相對濕度下貯存2個月。采用HPLC測定雜質(zhì)的總含量，并相對于初值列出。表51個月后相對于初值的雜質(zhì)的總含量結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表62個月后相對于初值的雜質(zhì)的總含量結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>在相同貯存條件下，起始材料長春瑞濱雙酒石酸鹽顯示出降解雜質(zhì)的水平的變化，這意味著產(chǎn)物需貯存在T〈-15。C(在5'C貯存3個月后平均變化等于+0.3%)。對于以雙酒石酸鹽形式存在的長春瑞濱和在糖類存在下凍干的長春瑞濱的室溫貯存而言，獲得的結(jié)果是很有益處的。根據(jù)本發(fā)明的組合物還能包含20毫克以下或等于20毫克單位量的長春瑞濱，例如10毫克和50毫克。凍干前溶液的制劑保持確切相同，且僅是分裝體積發(fā)生變化對于上述市售10毫克和50毫克的劑量分別是1毫升和5毫升。在本發(fā)明的一個特定具體實施方案中，在將根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在水中重構(gòu)為可注射制劑，并在例如0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液的輸注溶液中稀釋之后，將其通過靜脈途徑輸注給藥。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在藥物上的用途，特別是在癌癥治療中，有利地通過胃腸道外給藥，以通過靜脈途徑輸注的有利方式，并且甚至更有利地在化學(xué)治療過程中作為抗腫瘤和抗癌制劑。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的的組合物用于制備旨在胃腸道外給藥的，有利地通過靜脈途徑輸注，有利地用于癌癥治療的藥物的用途。根據(jù)本發(fā)明的長春氟寧或長春瑞濱的藥物組合物的胃腸道外給藥，即靜脈途徑給藥有可能治療對長春氟寧或長春瑞濱的效果敏感的癌癥o權(quán)利要求1、由室溫穩(wěn)定的半合成水溶性長春花生物堿衍生物組成的藥物組合物，其中所述衍生物為在至少一種糖類存在下獲得的凍干形式。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述半合成水溶性長春花生物堿衍生物為水溶性鹽的形式。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中半合成長春花生物堿衍生物的水溶性鹽是長春氟寧或長春瑞濱。4、根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的組合物，其中所述組合物中除包含糖類作為凍干賦形劑之外，還包含至少一種緩沖液系統(tǒng)。5、根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的組合物，其中糖類選自還原單糖或非還原單糖、低聚糖或多糖如氨茴酰牛扁堿，更具體地為二糖。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中糖類選自蔗糖、海藻糖或乳糖。7、根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項所述的組合物，其中選擇控制pH的緩沖液系統(tǒng)的值是3至4，且更特別是pH為大約3.5并且摩爾濃度是0.005M至0.5M，更特別是0.05M至0.2M。8、根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的組合物，其中這些組合物在惰性氣體氣壓下生產(chǎn)和包裝和/或在配方中摻入親水的抗氧化劑。9、根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的組合物，其中這些組合物是適合通過靜脈途徑輸注給藥的形式。全文摘要本發(fā)明涉及由在室溫下穩(wěn)定的半合成長春花生物堿衍生物組成的藥物組合物，其中所述衍生物以在至少一種糖類存在下獲得的凍干產(chǎn)物的形式存在。文檔編號A61K31/4375GK101534821SQ200780042385公開日2009年9月16日申請日期2007年12月28日優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日發(fā)明者E·勒韋爾,J·布加雷,M-D·伊巴拉申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司