一種長春西汀注射液及其制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種長春西汀注射液及其制備方法，主要由長春西汀、助溶劑、物理穩(wěn)定劑，血管刺激調節(jié)劑、抗氧劑、pH調節(jié)劑組成。本發(fā)明長春西汀注射液，每1000ml長春西汀注射液中包含長春西汀3?15g，助溶劑4?25g，抗氧化劑0.2?2g，物理穩(wěn)定劑8?100g，血管刺激調節(jié)劑10?25g。采用本發(fā)明的組分，通過大量實驗，采用本發(fā)明的技術方案不僅有助于堿性長春西汀的溶解，而且有很好的抗氧化性能，可以有效抑制在生產和儲存過程中長春西汀降解產物的出現。
【專利說明】
-種長春西汗注射液及其制造方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種長春西汀注射液。
【背景技術】
[0002] 長春西?。╒inpocetine)是從長春花中得到的一種天然藥物，屬剛巧類生物堿， 廣泛用于缺血性腦血管疾病的治療和預防。
[0003] 通用名：長春西汀注射液
[0004] 英文名；Vi噸ocetine Injection
[0005] 漢語拼音；Qiangchunxiting Zhusheye
[0006] 化學名：己基（13日3，1363)-13日-己基-2,3,5,6-13日，136六氨-1護剛巧〔3,2， 1-ij) [1，引-二氮雜蔡-12駿酸
[0007] 化學結構式：
[0008]
[0009] 分子式；C22H26N2O2
[0010] 分子量：350.5
[0011] 長春花（Vincamajor，Vincaminor)是常見的類似藤本的長綠地被植物，分布于中 南歐等地區(qū)，作為藥用植物已有近2000年的應用歷史，民間用于振作精神、恢復疲勞，特別 是衰老有關的同類癥狀，也用作收斂劑等。研究已經發(fā)現，許多腦功能障礙是由循環(huán)不良、 缺氧導致的神經元損害、能量供給不足造成的，任何能從上述幾方面改善腦功能的物質都 將有助于改善腦功能障礙的各種癥狀。國外多年研究發(fā)現長春西汀具有多種有益于腦、必 血管、血液循環(huán)等系統的藥理作用：（1)加腦血流；(2)促進腦部葡萄糖和氧的攝取和利用， 增加 ATP，減少缺血缺氧時乳酸的生成；（3)防止腦細胞興奮中毒性死亡（興奮性氨基酸導 致的過度的受體興奮）；(4)減輕腦缺氧損害，保護神經元；(5)增強多己胺能、5居色胺能 和去甲腎上腺素能神經的功能；(6)防止腦、肝臟、肌肉組織和其它部位的缺血性損害；（7) 清除自由基、抗脂質過氧化；(8)增強長期和短期記憶；(9)提高警醒程度；（10)減輕衰老 性腦功能障礙；（11)清除動脈粥樣硬化斑塊；（12)增加必輸出量和至各器官的營養(yǎng)血流； (13)促進血管舒張，改善血液循環(huán)，但對外周血流影響極??；（14)改善血液中脂蛋白構成； (15)提高紅細胞的變形能力。
[0012] 2.現有的長春西汀的劑型中，口服制劑生物利用度差，凍干粉臨床使用方便性差， 且有二次污染的可能性。而注射劑在生產和儲存過程中，容易氧化降解，產生各種降解產 物，注射劑在生產過程中需要用到注射用水，雖然經過了除氧和充氮工序，但依然無法排除 注射用水中溶解氧的存在。而且注射液最終滅菌環(huán)節(jié)需要12rC 15min滅菌，高熱條件會加 劇氧化反應的速度，因此，如何防止長春西汀被氧化是目前長春西汀注射液生產過程中的 一個難題。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于提供一種安全有效的長春西汀注射液。
[0014] 為實現上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案（W2ml : lOmg為例）：
[0015] 1.制備工藝方法：每1000ml長春西汀注射液中包含長春西汀3-15g，助溶劑 4-25g，抗氧化劑0. 2-2g，物理穩(wěn)定劑8-lOOg，血管刺激調節(jié)劑10-25邑。
[001引 2.所述的水為進射用水1000ml。
[0017] 3.所述主藥為；長春西汀5g。
[001引 4.所述助溶劑為；酒石酸5g。
[0019] 5.所述抗氧劑為：焦亞硫酸鋼1. 7g，維生素 CO. 4g。
[0020] 6.所述物理穩(wěn)定劑為；山梨糖醇85g。
[0021] 7.所述血管刺激劑為；苯甲醇15g。
[0022] 8.本發(fā)明的目的還在于提供一種安全有效的長春西汀注射液生產方法，包括W下 步驟：
[0023] (1)向濃配罐內注入藥液配制量80%的注射用水（控制水溫50-6(TC )，打開氮氣 閥口充氮3-5分鐘。
[0024] (2)開啟攬拌，緩慢加入處方量的酒石酸、長春西汀，攬拌40~60分鐘使其完全 溶解。
[002引 做待藥液溫度降至室溫，依次緩慢加入處處方量的焦亞硫酸鋼、山梨糖醇、維生 素 C、苯甲醇，攬拌10~15分鐘使其原輔料完全溶解。
[002引 （4)測量藥液抑值是否符合中間體質量標準。若不在范圍內，用Imol/L氨氧化鋼 溶液調節(jié)抑值為3. 4~3. 5。
[0027] 妨停止攬拌、氮氣，補加需要量的注射用水定容至藥液配制量。開啟攬拌、打開氮 氣閥口，攬拌10分鐘使之混勻。
[002引 （6)用氮氣將藥液壓入稀配罐。
[0029] (7)稀配藥液經濾芯孔徑為0. 45 μ m的過濾器預過濾后，送檢。
[0030] (8)待送檢結果合格后，藥液經濾芯孔徑為0. 22 μ m的微孔過濾器（兩個）過濾， 按規(guī)格灌裝入2ml的安無瓶中。
[0031] (9)水浴滅菌：滅菌溫度12rC，滅菌時間15分鐘，燈檢合格后包裝即得。
[0032] 9.本發(fā)明的長春西汀注射液W酒石酸為助溶劑，溶解時間短，提高了生產效率。且 酒石酸為抗氧增效劑，在溶解和制備過程中較好地保護了長春西汀，提高了長春西汀注射 液的穩(wěn)定性，有效地保證了臨床用藥的安全性。
【具體實施方式】
[0033] W下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。若未特別指明，實施例 中所用的技術手段為本領域技術人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品。
[0034] 實例 1
[0035] 本實施例的長春西汀注射液組成：
[0036]
[0037] 操作過程：
[003引加入處方量80%注射用水，并加熱至50~60°C，沖氮氣；加入處方量的酒石酸，長 春西汀，攬拌使長春西汀完全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的焦亞硫酸鋼，山梨糖醇， 維生素 C，苯甲醇，攬拌至完全溶解，并用Imol/L氨氧化鋼溶液調節(jié)抑為3. 4-3. 5,加注 射用水至全量，搖勻，過0. 22m濾膜精濾，全程沖氮，分裝，用12rC熱壓滅菌15min，包裝。
[0039] 實例 2
[0040] 本實施例的長春西汀注射液組成：
[0041]
[004引操作過程：
[0043] 加入處方量80%注射用水，并加熱至50~60°C，沖氮氣；加入處方量的酒石酸， 長春西汀，攬拌使長春西汀完全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的焦亞硫酸鋼，山梨糖 醇，維生素 C，苯甲醇，攬拌至完全溶解，并用Imol/L氨氧化鋼溶液調節(jié)抑為3. 4-3. 5,加 注射用水至全量，搖勻，過0. 22m濾膜精濾，全程沖氮，分裝，用12TC熱壓滅菌15min，包裝。
[0044] 實例 3
[0045] 本實施例的長春西汀注射液組成：
[0046]
[0047] 操作過程：
[0048] 加入處方量80%注射用水，并加熱至50~60°C，沖氮氣；加入處方量的酒石酸，長 春西汀，攬拌使長春西汀完全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的焦亞硫酸鋼，山梨糖醇， 維生素 C，苯甲醇，攬拌至完全溶解，并用Imol/L氨氧化鋼溶液調節(jié)抑為3. 4-3. 5,加注 射用水至全量，搖勻，過0. 22m濾膜精濾，全程沖氮，分裝，用12rC熱壓滅菌15min，包裝。
[0049] 實例 4
[0050] 本實施例的長春西汀注射液組成：
[0051]
[00閲操作過程：
[0053] 加入處方量80%注射用水，并加熱至50~60°C，沖氮氣；加入處方量的酒石酸，長 春西汀，攬拌使長春西汀完全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的焦亞硫酸鋼，山梨糖醇， 維生素 C，丙二醇，攬拌至完全溶解，并用Imol/L氨氧化鋼溶液調節(jié)抑為3. 4-3. 5,加注 射用水至全量，搖勻，過0. 22m濾膜精濾，全程沖氮，分裝，用12rC熱壓滅菌15min，包裝。
[0054] 實例 5
[00巧]本實施例的長春西汀注射液組成：
[0056]
[0057] 操作過程：
[0058] 加入處方量80%注射用水，并加熱至50~60°C，沖氮氣；加入處方量的巧樣酸， 長春西汀，攬拌使長春西汀完全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的亞硫酸氨鋼，山梨糖 醇，維生素 C，丙二醇，攬拌至完全溶解，并用Imol/L氨氧化鋼溶液調節(jié)pH為3. 4-3. 5,加 注射用水至全量，搖勻，過0. 22m濾膜精濾，全程沖氮，分裝，用12rC熱壓滅菌15min，包裝。
[0059] 實例 6
[0060] 本實施例的長春西汀注射液組成：
[0061]
[00的]操作過程：
[0063] 加入處方量80%注射用水，并加熱至50~60°C,沖氮氣；加入處方量的巧樣酸，長 春西汀，攬拌使長春西汀完全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的焦亞硫酸鋼，甘露醇，維 生素 C，丙二醇，攬拌至完全溶解，并用Imol/L氨氧化鋼溶液調節(jié)抑為3. 4-3. 5,加注射 用水至全量，搖勻，過0. 22m濾膜精濾，全程沖氮，分裝，用12rC熱壓滅菌15min，包裝。
[0064] 對比實例1
[006引與實例1相比，區(qū)別點僅在于本對比實例中處方不同，具體為：
[0066]
[0067] 操作過程：
[006引加入處方量80%注射用水，并加熱至50~60°C，沖氮氣；加入處方量的酒石酸，長 春西汀，攬拌使長春西汀完全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的山梨糖醇，維生素 C，苯 甲醇，攬拌至完全溶解，并用Imol/L氨氧化鋼溶液調節(jié)抑為3. 4-3. 5,加注射用水至全 量，搖勻，過0.22m濾膜精濾，全程沖氮，分裝，用12rC熱壓滅菌15min，包裝。
[006引 對比實例2
[0070] 與實例1相比，區(qū)別點僅在于本對比實例中處方不同，具體為：
[0071]
[0072]操作過程：
[0073] 加入處方量80%注射用水，并加熱至50~60°C;加入處方量的酒石酸，長春西汀， 攬拌使長春西汀完全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的山梨糖醇，維生素 C，苯甲醇，攬 拌至完全溶解，并用Imol/L氨氧化鋼溶液調節(jié)抑為3. 4-3. 5,加注射用水至全量，搖勻， 過0. 22m濾膜精濾，分裝，用12rC熱壓滅菌15min，包裝。
[0074] 對比實例3
[007引與實例1相比，區(qū)別點僅在于本對比實例中處方不同，具體為：
[0076]
[0077] 操作過程：
[0078] 加入處方量80%注射用水，并加熱至50~60°C，沖氮氣；加入處方量的酒石酸，長 春西汀，攬拌使長春西汀完全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的山梨糖醇，維生素 C，苯 甲醇，攬拌至完全溶解，并用Imol/L氨氧化鋼溶液調節(jié)抑為3. 4-3. 5,加注射用水至全 量，搖勻，過0.22m濾膜精濾，全程沖氮，分裝，用12rC熱壓滅菌15min，包裝。
[0079] 試驗例1質量對比試驗
[0080] 將本發(fā)明實例1所制的長春西汀注射液，對比實例1、對比實例2、對比實例3 W及 上市品進行高溫6(TC放置10天后質量對比試驗。
[0081] 測的方法：
[0082] 【性狀】本品為無色的澄明液體。
[0083] 【有關物質】取本品適量（約相當于長春西汀25mg)，置50ml量瓶中，用流動相 稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋制成每1ml中含 2. 5 μ g的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照溶液與供試品 溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的3倍。供試品溶液的 色譜圖中如顯雜質峰，除相對保留時間小于0. 3的色譜峰不計外，雜質I (對長春西汀的相 對保留時間為0. 40)的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的8/5(0. 8% )，二氨長春西汀 (雜質IV)(對長春西汀的相對保留時間為0. 66)的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的 1/5(0. 1% )，雜質II (對長春西汀的相對保留時間為0. 78)的峰面積不得大于對照溶液主 峰面積的3/5(0. 3% )，甲氧基長春西汀（雜質III)(對長春西汀的相對保留時間為0. 87) 的峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（0. 5 % )，單個未知雜質峰的峰面積不得大于對照 溶液的主峰面積（0. 5% )，各雜質峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積的3倍（1. 5% )。 供試品溶液中任何小于對照溶液主峰面積0. 05倍的峰可忽略不計。
[0084] 【含量測定】照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
[0085] 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基娃焼鍵合硅膠為填充劑，W 0. 2mol/L醋 酸倭溶液-己臘（40 : 60)為流動相，檢測波長為280nm，分別稱取長春胺己醋（雜質I)、 阿樸長春胺（雜質II)、甲氧基長春西汀（雜質III)、二氨長春西?。s質IV)和長春西汀 適量，置同一量瓶中，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中含4 μ g、1. 5 μ g、2. 5 μ g、0. 5 μ邑、 0. 5mg的溶液，作為系統適用性試驗溶液，取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，雜質I、雜 質II、雜質III、雜質IV與長春西汀之間的分離度均應符合要求。理論培板數按長春西汀 峰計算不低于3000。
[0086] 測定法取本品，精密量取適量（約相當于長春西汀lOmg)，置100ml量瓶中，用甲 醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取 20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取長春西汀對照品，同法測定，按外標法W峰面積 計算，即得。
[0087] 試驗結果：
[0088]
[0089] 結論；對照實例1中沒有加抗氧化劑焦亞硫酸鋼，其性狀不合格為黃綠色澄明液 體，對照實例2中制做過程中全程都未充氮，其測定結果中：有關物質中總雜含量比全程充 氮含量大，對照實例3未加抗氧劑維生素 C，使其測定有關物質時，雜質含量比較大。
[0090] 通過上述實驗結果，長春西汀注射液工藝選擇上加抗氧劑和全程充氮，可W使注 射液在性狀，有關物質上做合格。
[0091] 試驗例2穩(wěn)定性試驗
[0092] 試驗對象：
[0093] 實驗組1 ;即本發(fā)明實例2
[0094] 實驗組2 ;即本發(fā)明實例3
[009引 實驗組3 ;即本發(fā)明實例4
[0096] 對照組1 ;上市品（長春西汀注射液（潤坦），國藥準字肥0010467)
[0097] 檢測方法：
[0098] 【性狀】本品為無色的澄明液體。
[0099] 【檢查】抑值應為3. 0~4. 0
[0100] 有關物質取本品適量（約相當于長春西汀25mg)，置50ml量瓶中，用流動相稀釋 至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋制成每1ml中含2. 5μ g 的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照溶液與供試品溶液 各20μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的3倍。供試品溶液的色 譜圖中如顯雜質峰，除相對保留時間小于0. 3的色譜峰不計外，雜質I (對長春西汀的相 對保留時間為0. 40)的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的8/5(0. 8% )，二氨長春西汀 (雜質IV)(對長春西汀的相對保留時間為0. 66)的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的 1/5 (0. 1 % )，雜質II (對長春西汀的相對保留時間為0. 78)的峰面積不得大于對照溶液主 峰面積的3/5(0. 3% )，甲氧基長春西汀（雜質III)(對長春西汀的相對保留時間為0. 87) 的峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（0. 5 % )，單個未知雜質峰的峰面積不得大于對照 溶液的主峰面積（0. 5% )，各雜質峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積的3倍（1. 5% )。 供試品溶液中任何小于對照溶液主峰面積0. 05倍的峰可忽略不計。
[010。 細菌內毒素取本品，依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄XI E)，每Img長春西 汀中含內毒素的量應小于5. 0EU。
[0102] 無菌取本品，用薄膜過濾法處理后，依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄XI H)，應符合規(guī)定。
[0103] 其他應符合注射劑項下的有關各項規(guī)定（中國藥典2010年版二部附錄I B)。
[0104] 【含量測定】照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
[0105] 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基娃焼鍵合硅膠為填充劑，W 0. 2mol/L醋 酸倭溶液-己臘（40 : 60)為流動相，檢測波長為280nm，分別稱取長春胺己醋（雜質I)、 阿樸長春胺（雜質II)、甲氧基長春西汀（雜質III)、二氨長春西?。s質IV)和長春西汀 適量，置同一量瓶中，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中含4 μ g、l. 5 μ g、2. 5 μ g、0. 5 μ邑、 0. 5mg的溶液，作為系統適用性試驗溶液，取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，雜質I、雜 質II、雜質III、雜質IV與長春西汀之間的分離度均應符合要求。理論培板數按長春西汀 峰計算不低于3000。
[0106] 測定法取本品，精密量取適量（約相當于長春西汀lOmg)，置100ml量瓶中，用甲 醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取 20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取長春西汀對照品，同法測定，按外標法W峰面積 計算，即得。
[0107] 試驗結果：
[010引穩(wěn)定性數據
[0109] 1.加速試驗；根據實驗組1，實驗組2、實驗組3、對照組1制得的長春西汀注射液， 考察條件；溫度；4(TC濕度；75%
[0110] 實驗組1 時間（月）
[0111]
[0114] 實驗組3 時間（月）
[011 引
[011引 2.長期試驗
[0119] 根據實驗組1，實驗組2、實驗組3、對照組1制得的長春西汀注射液，考察條件；溫 度；25°C濕度；60%
[0120] 實驗組1 時間（月）
[0121]
[0122] 實驗組2 時間（月）
[0123]
[0126] 對照組1 時間（月）
[0127]
[0128] 結論；加速試驗6個月，本發(fā)明長春西汀注射液的性狀、有關物質、含量等各項指 標均無明顯變化。長期試驗12個月，試制品的各項指標仍符合規(guī)定，目前長期穩(wěn)定性考察 仍在進行。
[0129] 雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在 本發(fā)明基礎上，可W對之作一些修改或改進，送對本領域技術人員而言是顯而易見的。因 此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎上所做的送些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
【主權項】
1. 一種長春西汀注射液主要由主藥、抗氧劑、助溶劑、物理穩(wěn)定劑、血管刺激調節(jié)劑和 注射用水組成。2. 根據權利1所述注射液組合物，主藥成份為長春西汀。3. 根據權利1所述注射液組合物，抗氧劑優(yōu)選為焦亞硫酸鈉、維生素 C、亞硫酸氫鈉、硫 代硫酸鈉其中二種。4. 根據權利1所述注射液組合物，助溶劑優(yōu)選為酒石酸、檸檬酸、乳酸其中一種。5. 根據權利1所述注射液組合物，物理穩(wěn)定劑優(yōu)選為山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖其中一 種。6. 根據權利1所述注射液組合物，血管刺激調節(jié)劑優(yōu)選為苯甲醇、丙三醇、桂油醇其中 一種。7. 根據權利1所述注射液組合物，所述的水優(yōu)選為注射用水。 根據權利1所述注射液組合物，長春西汀注射液其物料組成為：每1000 ml長春西汀注 射液中包含長春西汀3-15g，助溶劑4-25g，抗氧化劑0. 2-2g，物理穩(wěn)定劑8-100g，血管刺激 調節(jié)劑l〇_25g。8. 權利1-7所述長春西汀注射液組合物，其制備方法步驟如下：（1)加入80 %注射用 水，并加熱至50~60°C，充氮氣；（2)先加入處方量的助溶劑，長春西汀，攪拌使長春西汀完 全溶解，降至室溫，再依次加入處方量的抗氧劑、物理穩(wěn)定劑、血管刺激調節(jié)劑，攪拌至完全 溶解，并用lmol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)pH為3. 4~3. 5 ; (3)加注射用水至全量，搖勻；（4) 過0. 22m濾膜精濾，全程充氮，分裝；（5)用121°C熱壓滅菌15min。9. 權利8所述長春西汀注射液組合物，其具體制備方法步驟下： (1) 向濃配罐內注入藥液配制量80%的注射用水（控制水溫50-60°C)，打開氮氣閥門 充氮3-5分鐘。 (2) 開啟攪拌，緩慢加入處方量的酒石酸、長春西汀，攪拌40~60分鐘使其完全溶解。 (3) 待藥液溫度降至室溫，依次緩慢加入處方量的焦亞硫酸鈉、山梨糖醇、維生素 C、苯 甲醇，攪拌10~15分鐘使其原輔料完全溶解。 (4) 測量藥液pH值是否符合中間體質量標準。若不在范圍內，用lmol/L氫氧化鈉溶液 調節(jié)pH值為3. 4~3. 5。 (5) 停止攪拌、氮氣，補加需要量的注射用水定容至藥液配制量。開啟攪拌、打開氮氣閥 門，攪拌10分鐘使之混勻。 (6) 用氮氣將藥液壓入稀配罐。 (7) 稀配藥液經濾芯孔徑為0. 45 μ m的過濾器預過濾后，送檢。 (8) 待送檢結果合格后，藥液經濾芯孔徑為0. 22 μ m的微孔過濾器（兩個）過濾，按規(guī) 格灌裝入2ml的安瓿瓶中。 (9) 水浴滅菌：滅菌溫度121°C，滅菌時間15分鐘，燈檢合格后包裝即得。
【文檔編號】A61K31/4375GK105878178SQ201410573283
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年10月16日
【發(fā)明人】楊立志, 楊育平, 王亮
【申請人】山西國潤制藥有限公司