專利名稱：包含羥基酪醇和軟骨素的組合物及其用于治療、輔助治療或預防炎性病癥的用途的制作方法
包含羥基酪醇和軟骨素的組合物及其用于治療、輔助治療 或預防炎性病癥的用途本發(fā)明涉及包含羥基酪醇和軟骨素的新穎組合物，以及這些組合物作為藥物的用 途，尤其是作為用于治療、輔助治療或預防炎性病癥的藥物的用途。炎性病癥(Inflammatory disorder)是世界上最重要的健康問題之一。炎癥 (Inflammation) 一般是身體組織對外界材料或傷害性刺激的宿主侵入的局部保護性應答。 炎癥的起因可以是感染性試劑如細菌、病毒和寄生蟲；或物理因素如燒灼或輻射；或化學 品如毒素、藥物或工業(yè)試劑；或免疫反應如變態(tài)反應和自身免疫應答或與氧化應激相關(guān)的 病癥。炎癥的特征在于受影響區(qū)域的疼痛、發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱和最終喪失功能。這些癥狀 是在免疫系統(tǒng)的細胞之間發(fā)生的一組復雜的相互作用的結(jié)果。細胞的應答導致產(chǎn)生若干組 炎癥介質(zhì)的相互作用網(wǎng)絡(luò)，所述炎癥介質(zhì)為蛋白質(zhì)(例如細胞因子、酶(例如蛋白酶、過氧 化物酶)、主要堿性蛋白、黏附分子(ICAM，VCAM))，脂質(zhì)介質(zhì)(例如類花生酸、前列腺素、白 細胞三烯、血小板活化因子(PAF))，活性氧種類(例如過氧化氫、超氧化物陰離子0”一氧 化氮(NO)等)。然而，許多這類炎癥介質(zhì)也是正常細胞活性的調(diào)節(jié)子。因此，炎癥反應的不 足導致產(chǎn)生缺乏抵抗力的宿主(即感染)，而不受控制的并且因此是慢性的炎癥導致炎性 疾病，所述炎性疾病部分地由若干種上述介質(zhì)的過量生產(chǎn)介導。炎性介質(zhì)過量生物合成導致的急性和慢性炎癥涉及大量炎性病癥，如關(guān)節(jié)炎(例 如骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎)、哮喘、炎性腸病、炎性皮膚疾病(例如接觸性皮炎[尤其是尿 布區(qū)皮炎]、特應性皮炎、干燥癥、濕疹、酒渣鼻、皮脂溢出、銀屑病、神經(jīng)性皮炎、痤瘡、熱燒 傷和輻射燒傷如曬傷)和慢性炎性病癥，例如動脈粥樣硬化、心臟病、代謝綜合征X、癌癥、 Alzheimer’ s病及其前期階段(如輕度認知缺損)或與慢性皮膚炎癥結(jié)合的光老化。風濕性關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病，其是許多不同形式的關(guān)節(jié)炎之一。例如，關(guān) 節(jié)炎包括風濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型 關(guān)節(jié)炎。與哮喘類似，風濕性關(guān)節(jié)炎的特征在于細胞因子、趨化因子、激肽及其受體、黏附分 子及其各自受體以及炎性酶的長期失衡表達導致的分子水平。銀屑病是最常見的皮膚問題之一，其影響1-3%的人群。炎性腸病是用于描述胃腸 道疾病的一個通用術(shù)語，其包括疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn’ s疾病。除了血管內(nèi)脂質(zhì)沉積的過程之外，內(nèi)皮(即血管壁)的炎性反應被認為關(guān)鍵性地 引起動脈粥樣硬化，即粥樣斑形成。引發(fā)炎癥的血管損傷導致動脈粥樣硬化。活化的巨噬 細胞、T-淋巴細胞和最終的平滑肌細胞存在于動脈粥樣硬化斑塊中。單核細胞/巨噬細胞 和淋巴細胞活化導致類花生酸、細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的釋放，所述類花生酸、 細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶涉及內(nèi)皮損傷以及動脈粥樣硬化斑塊的形成和最后破裂。最 后，在高冠狀動脈疾病(CAD)風險的組中，循環(huán)炎性標記物(circulating inflammatory markers)如C-反應性蛋白(CRP)、血纖蛋白原(fibrinogen)和白細胞介素提高或改變。若 干臨床試驗指出提高的CRP濃度與提高的冠狀和血管事件風險相關(guān)。因此，看起來炎癥在 粥樣斑形成的開始和發(fā)展中起重要作用。
炎性過程還與Alzheimer’ s疾病的病理生理學相關(guān)。在患有Alzheimer’ s疾病 的患者大腦中存在炎癥的跡象，因為其特征是提高的細胞因子和活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞水 平。因此，炎癥不僅涉及經(jīng)典的炎性病癥(例如關(guān)節(jié)炎、哮喘、腸病)，而且與許多慢性炎性 病癥相關(guān)(例如動脈粥樣硬化、心臟病、代謝綜合征X、癌癥、Alzheimer’ s疾病)。炎性事件還與不同類型癌癥(例如胃和腸癌、黑色素瘤)的病例生理學相關(guān)。在 人的乳腺、結(jié)腸、肺和胰腺癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)提高的炎性介質(zhì)(如前列腺素)水平。目前兩種主要的藥物種類——皮質(zhì)類固醇和非類固醇消炎藥(NSAID)，被用于治 療炎性病癥。NSAID和皮質(zhì)類固醇事實上提供了癥狀緩解。出于對長期使用的嚴重副作用 的越來越多的考慮，皮質(zhì)類固醇的使用已減少。NSAID是最廣泛使用的藥物之一，主要用于治療疼痛和炎性病癥，尤其是用于治療 關(guān)節(jié)炎(即減輕疼痛)。流行病學研究已提出攝取NSAID的患者具有比不攝取NSAID的患 者更低的發(fā)生Alzheimer's疾病的風險。NSAID的保護性作用提示環(huán)氧合酶可能涉及神經(jīng) 變性過程。流行病學研究顯示與不攝取NSAID的人群相比，在攝取NSAID的人群中結(jié)腸直腸 癌、胃癌、食管癌和乳腺癌的風險顯著降低。在動物模型中，NSAID顯著降低腫瘤發(fā)生。然而，治療慢性疾病如關(guān)節(jié)炎時，NSAID的長期使用受到嚴重副作用(如嚴重的胃 腸并發(fā)癥、腎毒性或哮喘反應)的限制。因此，需要具有弱副作用或無副作用的新的消炎劑?；加醒仔约膊〉幕颊邔Ρ徽J 為是“天然的”療法具有特殊的興趣，所述療法具有溫和的消炎作用并且不具有大的副作 用，所述療法可以被用于疾病預防和作為輔佐療法。因此，使用的療法需要在過量和不足的 炎性反應之間維持平衡。存在顯示抗炎作用的這類“天然”藥劑的許多已知例子。然而，這些“天然”化合 物的缺點是它們的生物學活性和因此導致的抑制活性通常是不足的。當同時使用兩種或更 多天然物質(zhì)時，它們的作用可以被累計增強或甚至被協(xié)同地增強。這降低了影響疾病發(fā)生 或治療所需的每種物質(zhì)的用量。因為可獨立地使用更低劑量的每種天然物質(zhì)，所以較少可 能達到有害的水平，也較少可能發(fā)生由長期使用導致的嚴重副作用。發(fā)明詳述發(fā)明人吃驚地發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇和軟骨素的組合協(xié)同性地增強了抗炎活性。另外，發(fā) 明人還吃驚地發(fā)現(xiàn)該組合還協(xié)同性地增強了膠原形成。此外，發(fā)明人還吃驚地發(fā)現(xiàn)，該組 合通過刺激軟骨細胞的增殖協(xié)同增強了軟骨構(gòu)建和修復。因此，本發(fā)明的組合物可特別適 用于治療、輔助治療和預防炎性病癥，如心臟病、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎和風濕性關(guān)節(jié)炎、動 脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松、皮膚炎癥和皮膚衰老。因此，本發(fā)明涉及包含羥基酪醇和軟骨素的組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物中，羥基酪醇與軟骨素的比例可選自1比200到1比1的范 圍內(nèi)，優(yōu)選地在1比100到1比1的范圍內(nèi)，如例如約1比10到1比1。本發(fā)明的組合物特別適用于治療、共治療和預防不同形式的關(guān)節(jié)炎，尤其是骨關(guān) 節(jié)炎和風濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的組合物還適合用作治療、共治療和預防關(guān)節(jié)病癥的藥劑，尤 其是用于減輕關(guān)節(jié)炎癥、維護和/或提高關(guān)節(jié)健康、預防關(guān)節(jié)僵直、提高關(guān)節(jié)可動性、提供 柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)、潤滑關(guān)節(jié)、減輕與關(guān)節(jié)炎癥相關(guān)的疼痛、減輕關(guān)節(jié)腫脹、減少關(guān)節(jié)
4問題和提供關(guān)節(jié)護理。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物作為治療、共治療或預防炎性病 癥以及關(guān)節(jié)病癥的藥劑的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物作為下述藥劑的用途，所述藥劑用于 治療、輔助治療或預防炎性病癥，更優(yōu)選地，關(guān)節(jié)炎或皮膚炎癥，最優(yōu)選地，骨關(guān)節(jié)炎或曬傷 以及曬傷的長期后果——光老化。在一個不同的方面中，本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明組合物。還在另一實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物用于制造營養(yǎng)藥物、藥物、化妝 品或皮膚病學制劑的用途，所述制劑適用于治療、共治療或預防炎性病癥，更優(yōu)選地，關(guān)節(jié) 炎，尤其是骨關(guān)節(jié)炎。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物用于制造用于治療、輔助治療或預 防炎性病癥的營養(yǎng)藥物、藥物、化妝品或皮膚病學制劑的用途，所述炎性病癥如皮膚炎癥， 尤其是曬傷及其長期后果——光老化/皮膚衰老。本發(fā)明還涉及用于在動物(包括人)中治療、共治療和預防炎性病癥(尤其是關(guān) 節(jié)炎，更尤其是骨關(guān)節(jié)炎或風濕性關(guān)節(jié)炎)的方法，所述方法包括對有需要的動物(包括 人)施用“有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物”的步驟。優(yōu)選地，該炎性病癥為關(guān)節(jié)炎，最優(yōu)選 地為骨關(guān)節(jié)炎。術(shù)語“有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物”是指獲得生理學效用所需的量。生理學效 用可通過一次單個劑量或通過重復劑量達成。當然，施用的劑量可根據(jù)已知的因素變化并 由本領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)節(jié)，所述因素例如具體組合物的生理學特征及其施用模式和途徑；接 收者的年齡、健康和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；共存的治療的種類；治療的頻率；和期望的 效果。在本發(fā)明的范圍中，“動物”表示所有的動物，包括哺乳動物，其例子包括人。 除人以外優(yōu)選的哺乳動物的例子包括非反芻動物或反芻動物，包括貓、犬、單峰駱駝 (dromedary)、駱駝、大象和馬。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及營養(yǎng)藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的組合物和 營養(yǎng)藥物可接受的載劑。本文使用的術(shù)語營養(yǎng)藥物組合物包括食物制品、食品、膳食補充劑、營養(yǎng)補充劑或 用于食物制品或食品的補充劑組合物。因此，在另一實施方案中，本發(fā)明涉及營養(yǎng)藥物，其中所述營養(yǎng)藥物為食物制品、 食品、膳食補充劑、營養(yǎng)補充劑或用于食物制品或食品的補充劑組合物。本文使用的術(shù)語“食物制品”是指適用于被人或動物消耗的任何食物或飼料。食物 制品可以是經(jīng)制備和包裝的食物(例如蛋黃醬、色拉醬、面包或乳酪食物)或動物飼料(例 如擠壓和成粒的動物飼料、粗混合飼料或?qū)櫸锸澄锝M合物)。本文使用的術(shù)語“食品，，是指 適合人或動物消耗的任何物質(zhì)。術(shù)語“食品補充劑”是指用于補充人或動物膳食的小量化 合物，其被包裝在單個或多個劑量單位中。膳食補充劑通常不提供大量的卡路里，但是可含 有其它微量營養(yǎng)物(例如維生素或礦物)。術(shù)語“營養(yǎng)補充劑”是指包含與卡路里來源組合 的膳食補充劑的組合物。在一些實施方案中，營養(yǎng)補充劑是肉替代物或補充劑(例如營養(yǎng) 或能量棒或營養(yǎng)飲料或濃縮物)。食物制品或食品為例如飲料(如非酒精飲品和酒精飲品)以及要被添加進飲用 水和液體食物中的液體制劑，非酒精飲品為例如軟飲、運動飲品、能量飲品、果汁(例如橙汁、蘋果汁和葡萄汁)；檸檬水、茶、接近水的飲品和乳和其它乳制品飲品(例如酸乳飲 品)和減肥飲品。在另一實施方案中，食物制品或食品是指包含本發(fā)明的組合物的固體或 半固體的食物。這些形式可包括但不限于烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糖膏 (confection)、點心食物或冷凍糖膏或花式新品(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制備的 冷凍肉、糖果、點心制品(例如薯片)，液體食物如湯、涂抹物、醬、沙拉醬、制備的肉制品、乳 酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麥粉)。術(shù)語食物制品或食 品還包括功能性食物和制備的食物制品，后者是指適合人消耗的任何預先包裝的食物。包括寵物食物組合物的動物飼料有利地包括旨在補充必需膳食需要的食物，以及 調(diào)劑物(treats)(例如狗餅干)或其它食物補充劑。包含本發(fā)明的組合物的動物飼料可以 是干燥組合物(例如粗粒)、半潮濕組合物、潮濕組合物，或其任何混合物的形式?；蛘呋蛄?外，動物飼料是補充劑，例如肉湯、引用水、酸乳、粉末、懸浮液、咀嚼物(chew)、調(diào)劑物(例 如餅干)或任何其它遞送形式。本發(fā)明的膳食補充劑可以以任何合適的方式被遞送。在一些優(yōu)選的實施方案中， 膳食補充劑被配制為用于口遞送。本發(fā)明的膳食補充劑的成分包含在可接受的用于口消耗 的賦形劑和/或載體中。載體和由此產(chǎn)生的膳食補充劑自身的實際形式不是關(guān)鍵的。載體 可以是液體、凝膠、軟膠囊、膠囊、粉末、固體片劑(包衣或非包衣的)、茶等等。膳食補充劑 優(yōu)選地以片劑或膠囊的形式，最優(yōu)選以硬(殼)明膠膠囊的形式。合適的賦形劑和/或載體 包括麥芽糖糊精、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、微晶纖維素、葡萄糖、米粉、硬脂酸鎂、硬脂 酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、蔗糖、植物膠、乳糖、甲基纖維素、聚維 酮、羧甲基纖維素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。優(yōu)選的載體包括碳酸鈣、硬脂酸鎂、麥 芽糖糊精及其混合物。使用傳統(tǒng)的技術(shù)將多種成分和賦形劑和/或載體混合并形成想要的 形式。本發(fā)明的片劑或膠囊可以用腸包衣包裹，所述腸包衣在約6. 0到7. 0的pH下溶解。在 小腸中溶解而不在胃中溶解的合適腸包衣是醋酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)。配制和施用技術(shù)的更多細節(jié)可見于最新版的Remington' s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton, PA)。在其它一些實施方案中，膳食補充劑作為適合被消費者添加進食物或飲料中的粉 末或液體提供。例如，在一些實施方案中，膳食補充劑可以以粉末的形式被施用給個體， 所述粉末例如要通過混合進飲料中使用，或通過攪拌進半固體的食物(如例如布丁、點心 (topping)、醬、濃湯(puree)、烹調(diào)的谷物或沙拉醬)中使用，或以其它方式通過添加進食 物(例如封裝在食物或飲料容器的蓋中，用于在消耗前立即釋放)使用。膳食補充劑可含有 一種或多種惰性成分，特別是如果期望限制由膳食補充劑添加進食譜中的卡路里數(shù)時。例 如，本發(fā)明的膳食補充劑也可以含有任選的成分，包括例如草藥、維生素、礦物、強化劑、著 色齊IJ、甜味劑、調(diào)味劑、惰性成分等等。在一些實施方案中，膳食補充劑還含有維生素和礦物，包括但不限于三堿基的 (tribasic)磷酸鈣或醋酸鈣；二堿基的磷酸鉀；硫酸鎂或氧化鎂；鹽(氯化鈉)；氯化鉀 或醋酸鉀；抗壞血酸；正磷酸鐵；煙酰胺；硫酸鋅或氧化鋅；泛酸鈣；葡萄糖酸銅；核黃素； β -胡蘿卜素；鹽酸吡哆醇；硫胺單硝酸酯；葉酸；生物素；氯化鉻或吡啶甲酸鉻(chromium picolinate)；碘化鉀；硒酸鉀；鉬酸鈉；葉綠醌；維生素D3 ；氰鈷銨素；亞硒酸鈉；硫酸銅； 維生素A ；維生素C ；肌醇；碘化鉀。維生素和礦物的合適劑量可以通過參考U. S. RDA指南
6獲得。在其它一些實施方案中，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的組合物的營養(yǎng)補充劑(例如 能量棒或肉代替品棒或飲料)。營養(yǎng)補充劑可以作為進餐或點心替換物使用，并通常提供 養(yǎng)分卡路里。優(yōu)選地，營養(yǎng)補充劑以平衡的量提供碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪。營養(yǎng)補充劑 還可包含碳水化合物，單糖、中鏈長度糖或多糖或其組合。單糖可以針對想要的感覺特性選 擇。未烹飪的淀粉是復雜碳水化合物的一個例子。如果期望其維持其高分子量結(jié)構(gòu)，則食 物配制物或其部分中僅應該包含未經(jīng)烹飪或加熱加工的碳水化合物，因為加熱會將復雜的 碳水化合物分解為單純的碳水化合物，其中單純的碳水化合物是單糖或二糖。在一個實施 方案中，營養(yǎng)補充劑包含三種鏈長度水平的碳水化合物(簡單、適中和復雜；例如蔗糖、麥 芽糖糊精和未烹飪的玉米淀粉)來源的組合。要摻入本發(fā)明的營養(yǎng)補充劑中的蛋白質(zhì)來源可以是用于營養(yǎng)配制物中的任何合 適的蛋白質(zhì)，其可包括乳清蛋白、乳清蛋白濃縮物、乳清粉末、卵、大豆粉、大豆乳、大豆蛋 白、大豆蛋白分離物、酪蛋白酸鹽(例如酪蛋白酸鈉、酪蛋白酸鈣鈉、酪蛋白酸鈣、酪蛋白酸 鉀)、動物和植物蛋白質(zhì)和水解產(chǎn)物及其混合物。選擇蛋白質(zhì)來源時，首先應當考慮蛋白 質(zhì)的生物學價值，最高的生物學價值在酪蛋白酸鹽、乳清、乳清蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白 中發(fā)現(xiàn)。在一個優(yōu)選的實施方案中，蛋白質(zhì)是乳清蛋白濃縮物和酪蛋白酸鈣的組合。這 些蛋白質(zhì)具有高生物學價值；即它們具有高比例的必需氨基酸。參閱Modern Nutrition in Health and Disease, Eighth Edition, Lea&Febiger, publishers,1986, especially Volume l,pages 30-32。營養(yǎng)補充劑可還含有其它成分，如其它維生素、礦物、抗氧化劑、纖 維和其它膳食補充劑(例如蛋白質(zhì)、氨基酸、膽堿、卵磷脂、ω-3脂肪酸)的一種或組合。一 種或若干種這些成分的選擇是配制、設(shè)計、消費者偏好和最終用戶的一個問題。添加進本發(fā) 明的膳食補充劑中的這些成分的用量是技術(shù)人員容易知道的。對這些用量的指南可以由針 對兒童和成人的U. S. RDA提供?？梢员惶砑拥钠渌S生素和礦物包括，但不限于三堿基的 磷酸鈣或醋酸鈣；二堿基的磷酸鉀；硫酸鎂或氧化鎂；鹽(氯化鈉)；氯化鉀或醋酸鉀；抗壞 血酸；正磷酸鐵；煙酰胺；硫酸鋅或氧化鋅；泛酸鈣；葡萄糖酸銅；核黃素；β _胡蘿卜素；鹽 酸吡哆醇；硫胺單硝酸酯；葉酸；生物素；氯化鉻或吡啶甲酸鉻；碘化鉀；硒酸鉀；鉬酸鈉； 葉綠醌；維生素D3 ；氰鈷銨素；亞硒酸鈉；硫酸銅；維生素A ；維生素C ；肌醇；碘化鉀。營養(yǎng)補充劑可以以多種形式和通過多種生產(chǎn)方法提供。在一個優(yōu)選的實施方案 中，為了制造食物棒，液體成分被烹飪；干燥成分與液體成分被添加進混合機中并混合，直 到獲得生面團相；將生面團放進擠壓機中并擠壓；將經(jīng)擠壓的生面團切成合適的長度；使 產(chǎn)物冷卻。除了本文明確列出的成分外，棒還可含有其它養(yǎng)分和填充劑以加強口味。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解其它成分(例如填充劑、乳化劑、防腐劑等)可以被添加進 本文所述的這些中，用于加工或制造營養(yǎng)補充劑。另外，調(diào)味劑、著色劑、香料、堅果等等可以被摻入營養(yǎng)藥物組合物中。調(diào)味劑可以 是有味的提取物、揮發(fā)油、巧克力調(diào)味劑、花生醬調(diào)味劑、曲奇碎屑、松脆米(crisp rice), 香草或任何可商業(yè)獲得的調(diào)味劑的形式。有用的調(diào)味劑的例子包括，但不限于純凈的茴香 提取物、仿造的香蕉提取物、仿造的櫻桃提取物、巧克力提取物、純凈的檸檬提取物、純凈 的橙提取物、純凈的薄荷提取物、仿造的菠蘿提取物、仿造的朗姆提取物、仿造的草莓提取 物或純凈的香草提取物；或揮發(fā)油，如香蜂葉油(balm oil)、月桂葉油、佛手柑油、柏木油(cedarwood oi)、胡桃油、櫻桃油、桂皮油、丁香油或薄荷油；花生醬、巧克力調(diào)味劑、香草曲 奇碎屑、奶油糖(butterscotch)或太妃糖(toffee)。在一個實施方案中，膳食補充劑含有 可可或巧克力。乳化劑可以被添加用于營養(yǎng)藥物組合物的穩(wěn)定性。合適的乳化劑的例子包括，但 不限于卵磷脂(例如來自卵或大豆)，和/或甘油單酯和甘油二酯。其它乳化劑對技術(shù)人員 是顯而易見的，對合適的乳化劑的選擇將部分取決于配制物和最終產(chǎn)物。也可以向營養(yǎng)補 充劑中添加防腐劑以延長產(chǎn)物的貨架壽命。優(yōu)選地，使用如山梨酸鉀、山梨酸鈉、苯甲酸鉀、 苯甲酸鈉、或 EDTA 鈣二鈉(calcium disodium EDTA)。除了上述碳水化合物外，營養(yǎng)藥物組合物可含有天然或人工的(優(yōu)選低卡路里 的)甜味劑，例如糖類、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(cyclamate)、天冬胺(aspartamine)、天冬甜素 (aspartame)、安賽蜜!((acesulfame K)和/或山梨糖醇。如果營養(yǎng)補充劑旨在被超重或肥 胖的個體或患有II型糖尿病的個體(其易于患高血糖癥)消耗，則這類人工甜味劑是期望 的。另外，可以向本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中添加多種維生素和礦物補充劑，以獲 得一些膳食中缺乏的足夠量的必需養(yǎng)分。多種維生素和礦物補充劑也可以適用于疾病預防 和防止生活方式引起的營養(yǎng)喪失和缺乏。當然，通過營養(yǎng)藥物施用的羥基酪醇和軟骨素的劑量和比例可根據(jù)已知的因素改 變，所述因素例如具體組合物的生理特征及其施用模式和途徑；接收者的年齡、健康和體 重；癥狀的性質(zhì)和程度；共存的治療種類；治療的頻率；和想要的作用，所述因素可以由本 領(lǐng)域的專家使用常規(guī)試驗確定，或使用關(guān)于營養(yǎng)藥物組合物配制的常見考慮決定。在一個優(yōu)選的實施方案中，營養(yǎng)藥物每份包含0. 2mg到500mg用量的羥基酪醇，優(yōu) 選地含Img到250mg的羥基酪醇，優(yōu)選地是含羥基酪醇的橄欖提取物的形式，并且包含Img 到2000mg，優(yōu)選地5mg到IOOOmg的軟骨素。在另一方面，本發(fā)明涉及包含根據(jù)本發(fā)明的組合物和可藥用載體的藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道何種載體可以被用作可藥用載體。合適的藥物載體例如在本
領(lǐng)域的標準參考文獻-上文Remington' s Pharmaceutical Sciences中有所描述。這
類可藥用載體的例子為適用于口 /腸胃外/可注射施用的無機和有機載體材料，其包括水、 明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油等等。藥物組合物可還含有常規(guī)的藥物添加劑和佐劑、賦形劑或稀釋劑，其包括但不限 于水、任何來源的明膠、植物膠、木質(zhì)素磺酸鹽、滑石、糖、淀粉、阿拉伯膠、植物油、聚乙二 醇、聚亞烷基二醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖液、潤滑劑、著色劑、濕潤劑、填充
劑等等。在一個優(yōu)選的實施方案中，藥物是粉末、片劑、膠囊、凝膠、液體或固體實施方案的 形式。藥物組合物中各個組分的劑量和比例可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常見的臨床前 和臨床試驗確定，或使用關(guān)于營養(yǎng)藥物組合物配制的常見考慮決定。在一個優(yōu)選的實施方案中，活性成分通過藥物組合物以單個劑量或多個劑量的方 式被施用，其中軟骨素的用量為至少0.3mg/kg體重/天(即20mg/d每70kg人)，優(yōu)選地為l-450mg/kg體重/天(即70-31500mg/d每70kg人)，最優(yōu)選地為4_140mg/kg體重/天 (即 280-9800mg/d 每 70kg 人)。羥基酪醇的用量為至少0. 01mg/kg體重/天(即0. 7mg/d每70kg人)，優(yōu)選地為 0. l-50mg/kg體重/天(即7-3500mg/d每70kg人)，最優(yōu)選地為0. 3_15mg/kg體重/天 (20-1000mg/d 每 70kg 人)。藥物每個劑量單位(例如每粒膠囊或片劑)可例如包含Img到500mg用量的羥基 酪醇，和Img到IOOOmg用量的軟骨素，或在液體配制物中包含Img到500mg的羥基酪醇和 500mg到2000mg的軟骨素。根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)藥物和藥物可以是適用于施用給動物體(包括人體)的任何蓋 倫形式(galenic form)，更尤其是口施用中常規(guī)的任何形式，例如固體形式，例如作為食物 或飼料(用的添加劑/補充劑)、食物或飼料預混物、強化的食物或飼料、片劑、丸劑、顆粒 劑、錠劑、膠囊和泡騰配制劑(如粉末和片劑)，或液體形式，例如溶液、乳劑或懸浮液的形 式，例如作為飲料、糊劑和油懸浮液。糊劑可以被填充進硬或軟殼膠囊中。其它應用形式的 例子是用于經(jīng)皮、腸胃外、局部或可注射施用的形式。營養(yǎng)藥物和藥物可以是受控(延遲) 釋放的配制劑的形式。藥物的例子也包括適用于局部應用的組合物，如霜劑、凝膠、噴霧、干 燥膠棒、粉末等。術(shù)語“羥基酪醇”是指合成來源的或可通過例如提取和/或純化得自天然來源(如 衍生自橄欖樹的產(chǎn)物和副產(chǎn)物)的“純羥基酪醇”。另外，術(shù)語羥基酪醇包括下述羥基酪醇， 其包含可得自例如衍生自橄欖樹的產(chǎn)物和副產(chǎn)物的提取物。橄欖樹的產(chǎn)物和副產(chǎn)物包括橄欖、橄欖樹葉、橄欖果肉(pulp)、橄欖油、橄欖油衍 生的植被水(vegetation water)和橄欖油渣，但不僅限于此。根據(jù)提取步驟，本領(lǐng)域技術(shù) 人員能夠容易地分別調(diào)節(jié)羥基酪醇的量和比例。優(yōu)選地，羥基酪醇來自下述橄欖，所述橄欖 可得自常規(guī)來源和可商業(yè)獲得的來源，如種植者。在合成或純化的羥基酪醇的情況下，術(shù)語“純羥基酪醇”涉及下述羥基酪醇，其具 有至少90 %純度，更優(yōu)選地至少91 %的純度，進一步更優(yōu)選地至少92 %的純度，進一步更 優(yōu)選地至少93 %的純度，進一步更優(yōu)選地至少94 %的純度，進一步尤其是至少95 %的純 度，尤其是至少96 %的純度，更尤其是至少97 %的純度，進一步更尤其是至少98 %的純度， 最尤其是至少99%的純度。可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如通過HPLC或LC-MS測 定羥基酪醇的純度。本文使用的羥基酪醇可以通過本領(lǐng)域已知的大量方法制備?？赏ㄟ^任何合適的手 段加工橄欖，獲得所述組合物。例如，可壓榨橄欖和/或橄欖葉，獲得包含橄欖油、植被水和 固體副產(chǎn)物的混合物?？蓮幕旌衔镏兄苯荧@得羥基酪醇，或?qū)⒒旌衔锓旨壏蛛x和/或純化 獲得羥基酪醇?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的大量方法對組合物進行分級分離和/或純 化。分級分離方法的例子包括用有機溶劑、色譜如高壓液相色譜(HPLC)或使用超臨界流體 進行分離。涉及從橄欖葉提取羥基酪醇的參考文獻的例子為W002/18310 Al、US 2002/0198415 AU W02004/005228 Al、US 6，416，808 和 US 2002/0058078 Al，其公開了對 橄欖植被水進行2到12個月的酸水解，直到至少90%存在的橄欖苦苷被轉(zhuǎn)化為止。從橄 欖、橄欖果肉、橄欖油和榨油廢水(oil mill waste water)中提取羥基酪醇的方法在Usana
9Inc.專利 US 6，361，803 和 W001/45514 Al 和 US 2002/0004077A 1 中描述。EP 1 582 512 Al描述了從橄欖葉提取羥基酪醇。從去核(de-pitted)橄欖的植被水中獲得羥基酪醇的方 法在 US 2004/0039066 Al 中第
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段中公開。本發(fā)明可使用的可商業(yè)獲得的含羥基酪醇的橄欖提取物包括例如，來自橄欖果 實的提取物，如來自 Life Extension 的 Polyphen-Oi 1 ,來自 Indena 的 OleaSelect ,來 自 Genosa 的 Hytolive· ，來自 S印pic 的 Prolivols，來自 Lalilab 的 OLIVE LEAF 或 OLIVE Water Extract of Olea europea，來自 Ebiser 的 Hitofulvic and Olife ，如 EP1582512 中所述的水解橄欖葉提取物，如可得自Furfural的富含橄欖苦苷的橄欖葉提取物，和來自 CreAgri 的 HIDROX_ 。優(yōu)選地使用來自CreAgri的HIDR0X ，如HIDR0X 2 %噴霧干燥粉末、HIDROX Gold凍干粉末(9%)和HIDR0X 6%凍干粉末有機橄欖汁提取物。其中可制備具有>90%純度的羥基酪醇的合成方法的一個例子是包括下述步驟 的方法在存在貴金屬氫化催化劑時在C1,-鏈烷醇中氫化3，4- 二羥基苦杏仁酸或3，4- 二 羥基苦杏仁酸C1,-烷基酯，且對形成的(3，4_ 二羥苯基)-乙酸C1,-烷基酯的任選的還 原是為了形成2-(3，4- 二羥苯基)_乙醇(=羥基酪醇)，在下文描述了其特定例子。氫化可在存在貴金屬催化劑如Pd和Rh (單獨地或在混合物中)時以本身已知的 方式進行。為了提高催化劑的活性和穩(wěn)定性，優(yōu)選地將其在載體如活性炭、氧化鋁或硅藻土 上使用。在本案例中優(yōu)選的氫化催化劑是Pd/c。氫化在下述條件下進行存在低級鏈烷醇即C1,-鏈烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異 丙醇、丁醇，優(yōu)選地在甲醇或乙醇中，優(yōu)選地存在強酸，優(yōu)選地存在鹽酸，優(yōu)選地在從室溫 到100°C或更高的溫度下，優(yōu)選地從40-65°C，優(yōu)選地在至少高于氫化溫度下溶劑蒸汽壓 (vapor pressure)的氫分壓下。該壓強可以是從正常(即大氣壓)到IOObar或更高。需要時，優(yōu)選地作為連續(xù)過程(through process)進行的反應可以在兩個獨立的 步驟中完成，即第一步驟和第二步驟，所述第一步驟中通過酸的酯化來構(gòu)建3，4- 二羥基苦 杏仁酸的酯，所述第二步驟中3，4-二羥基苦杏仁酸低級烷基酯被氫化?？梢砸砸阎姆绞?實現(xiàn)(3，4_ 二羥苯基)-乙酸C1,-烷基酯的還原，得到羥基酪醇。優(yōu)選的還原劑是鋁和硼 的復合氫化物如LiAlH4和NaBH4。起始材料3，4- 二羥基苦杏仁酸是公知的，并可根據(jù)文獻 中描述的方法制備，例如通過兒茶酚與乙醛酸的縮合來制備。優(yōu)選地，以含羥基酪醇的橄欖提取物的形式使用羥基酪醇。以足夠向動物(包括人，例如體重約70kg)施用至少0. 02mg/天劑量的用量來使 用羥基酪醇。優(yōu)選地，以動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗從lmg/天到2000mg/ 天，更優(yōu)選地從5mg/天到500mg/天范圍內(nèi)的濃度使用羥基酪醇。因此，每日劑量至少為約 0. 3mg/kg體重，優(yōu)選地使用0. 01-30mg/kg體重的平均劑量，最優(yōu)選為0. l-10mg/kg體重。如果代替“純羥基酪醇”使用含羥基酪醇的提取物，則待使用的提取物的用量可來 自提取物中“純羥基酪醇”的濃度，并且對最優(yōu)劑量的決定是本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)實驗問 題。在本發(fā)明上下文中，軟骨素表示由重復的二糖亞基組成的硫酸化的糖胺聚糖 (GAG)。軟骨素的來源材料可以是牛軟骨。二糖鏈長度在20到80之間變化。成年人(體 重約70kg)每日攝入的軟骨素優(yōu)選地在每天100和2000mg之間，更優(yōu)選地在每天800到1200mg 之間。另一方面，本發(fā)明涉及化妝品或皮膚病學制劑(后一制劑是藥物的特定種類)，其 包含有效量的本發(fā)明組合物和化妝品或皮膚病學可接受的載體。化妝品或皮膚病學組合物還可包含常規(guī)的化妝品或者皮膚病學佐劑和/或添加 劑和/或額外的活性成分。優(yōu)選地，化妝品或皮膚病學制劑是下述皮膚護理制劑，其用于治療、共治療或預防 皮膚炎癥，尤其是由UV-輻射引起的曬傷、接觸性皮炎(尤其是尿布區(qū)皮炎)、特應性皮炎、 干燥病、濕疹、酒渣鼻、皮脂溢出、銀屑病、神經(jīng)性皮炎、熱燒傷、光老化，或用于治療、共治療 或預防不純(impure)皮膚。不純皮膚的例子包括膿皰、座瘡和具有炎性方面的其它皮膚不純。術(shù)語“有效量”優(yōu)選地表示占化妝品或皮膚病組合物總重的至少0.001%的羥 基酪醇和軟骨素。優(yōu)選地，化妝品或皮膚病學制劑包含的羥基酪醇和軟骨素的總量為約 0. Olwt. 和20wt. 之間，更優(yōu)選地在約0. 05和IOwt. 之間，進一步更優(yōu)選地在約 0. 1 和 5wt. 之間。要應用于皮膚的化妝品或皮膚病學制劑的用量取決于制劑中活性成分的濃度和 期望的化妝品或藥物作用。例如，應用可以是對皮膚應用霜劑。通常以1到2mg霜劑/cm2 皮膚的用量應用霜劑。然而，應用于皮膚的組合物用量不是關(guān)鍵性的，如果應用某用量的組 合物不能達到期望的作用，則可以使用含有更多活性成分的更高濃度的活性制劑。本發(fā)明還涉及化妝品制劑的下述用途，所述用途用于美容治療、共治療或預防皮 膚炎癥，尤其是用于美容治療、共治療或預防曬傷、接觸性皮炎(尤其是尿布區(qū)皮炎)、特應 性皮炎、干燥病、濕疹、酒渣鼻、皮脂溢出、銀屑病、神經(jīng)性皮炎、熱燒傷或光老化。本發(fā)明還涉及下述方法，所述方法用于治療、共治療或預防皮膚炎癥，尤其是治 療、共治療或預防人曬傷、不純皮膚(例如痤瘡)或與慢性皮膚炎癥相關(guān)的光老化，所述方 法包括下述步驟對有需要的人施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的皮膚病學組合物。本發(fā)明還涉 及下述方法，其通過本發(fā)明的化妝品制劑來共治療皮膚炎癥(尤其是曬傷或不純皮膚)進 行美容治療、共治療或預防。優(yōu)選地通過局部應用達成曬傷預防，所述局部應用包含本發(fā)明 的組合物，優(yōu)選地與合適的遮光劑組合。根據(jù)本發(fā)明的化妝品或皮膚病學組合物可以是溶劑或脂肪物質(zhì)中懸浮液或分散 液的形式，或者是乳劑或微乳劑(尤其是0/W或W/0型，0/W/0或W/0/W-型，其中0表示油 相，W表示水相)的形式，如霜劑、糊劑、乳液、增稠的乳液或乳、軟膏劑形式的小泡分散液、 凝膠、固體管膠棒或氣溶膠摩絲，并可以以摩絲、泡沫或噴霧泡沫、噴霧、管棒或氣溶膠或擦 拭物(wipe)的形式被提供。化妝品或皮膚病學制劑的例子是皮膚護理制劑，尤其是身體 油、身體乳液、身體凝膠、治療霜劑、皮膚保護軟膏、保濕凝膠、保濕噴霧、醒膚身體噴霧、曬 后制劑或防曬配制物。用于治療、共治療或預防皮膚炎癥(例如曬傷、光老化或不純皮膚)的化妝品或皮 膚病學組合物可以是用于口施用的常規(guī)方式，其例子在上文中描述，其還包括美容食物和 補充劑。本發(fā)明的化妝品或皮膚病學制劑(例如作為遮光配制物或曬后制劑)可進一步 分別包含常用的化妝品或皮膚病學佐劑和/或添加劑，例如防腐劑/抗氧化劑，脂肪物質(zhì)/油，水，有機溶劑，硅酮，增稠劑，軟化劑，乳化劑，其它遮光劑，抗泡劑，濕潤劑，香料，表面活 性劑，填充劑，掩蔽劑，陰離子、陽離子、非離子或兩性多聚物，或其混合物，推進劑，酸化或 堿化劑，染料，著色劑，色素或納米色素，光穩(wěn)定劑，抗蟲劑，皮膚美黑劑，皮膚增白劑，抗菌 劑，防腐活性成分或通常被配制進化妝品中的任何其它成分。可被摻入本發(fā)明的化妝品或皮膚病學制劑(例如防曬配制劑)中的遮光劑有 利地選自IR、UV-A, UV-B、UV-C和/或光譜遮光劑。UV-B或廣譜遮光劑(即具有約290 和340nm之間吸收最大值的物質(zhì))的例子可以是有機或無機化合物。有機UV-B或光 譜遮光劑為例如丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(奧克立林 (octocrylene)，PARSOL340)，2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸乙酯等等；樟腦衍生物，例如 4-甲基亞芐基樟腦(PARS0L, 5000)、3_亞芐基樟腦、甲基硫酸樟腦苯甲烷銨(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦、磺基亞芐基樟腦、磺基甲基 亞芐基樟腦、對苯二亞甲基二樟腦酰胺磺酸等等；肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸乙基 己基酯(PARS0L MCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARS0L Hydro)、甲氧基肉桂酸異戊酯等等，以及鍵合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；對氨基苯甲酸衍 生物，例如對氨基苯甲酸、對二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、N-氧丙烯化的對氨基苯甲 酸乙酯、對氨基苯甲酸甘油酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮_4、2，2' ,4,4'-四 羥基-二苯甲酮、2，2' - 二羥基_4，4' _ 二甲氧基二苯甲酮等等；亞芐基丙二酸酯，例如 4-甲氧基亞芐基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸酯，例 如歐洲專利公開EP 0895 776中所述的2-(4_乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸二乙酯；如歐 洲專利公開EP 0358584 Bi、EP 0538431 Bl和EP 0709080 Al中所述的含有苯丙二酸基 的有機硅氧烷化合物如聚硅氧烷-15(PARS0L SLX)；甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizole trisiloxane(Mexoryl XL))；咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其鹽(PARS0L HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的鹽為例如堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、銨鹽，嗎啉鹽，伯、仲和叔 胺鹽(例如單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽)等等；水楊酸酯衍生物，例如水楊酸異丙基芐酯、水楊 酸芐酯、水楊酸丁酯、水楊酸乙基己基酯(PARS0L EHS,NE0 Heliopan 0S)、水楊酸異辛酯 或水楊酸高薄荷酯(homosalate，PARSOL HMS，NE0 Heliopan OS)等等；三嗪衍生物，例如 辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVAS0RB HEB)。如例如EP 1471995 中所述的被封裝的UV-遮光劑如被封裝的甲氧基肉桂酸乙基己基酯(Eusolex UV-pearls) 或裝有UV-遮光劑的微膠囊等等。無機化合物為色素，如微?；腪n0、Ti02等等。術(shù)語“微 ?；摹笔侵笍募s5nm到約200歷，尤其是從約15nm到約IOOnm的顆粒尺寸。TiO2顆粒也 可用金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、 烷基甲硅烷)包覆。這類涂層為本領(lǐng)域熟知。廣譜的或UV A遮光劑(即在約320nm到400nm之間有最大吸收的物質(zhì))可以是 有機或無機化合物，例如二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰甲 烷(PARS0L 1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、異丙基二苯甲酰甲烷等等；苯并三唑衍生 物，例如2，2'-亞甲基-二 _(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，_四甲基丁基)-苯 酚)(TIN0S0RB M)等等；二-乙基己基氧代苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S)等等；亞苯 基-1，4- 二-苯并咪唑磺酸或鹽，例如2，2- (1，4-亞苯基)二 - (1H-苯并咪唑-4，6- 二磺 酸)(Neoheliopan AP)；經(jīng)氨基取代的羥基二苯甲酮，例如如歐洲專利公開EP 1046391中所述的2-(4_ 二乙氨基-2-羥基-苯甲酰基)-苯甲酸己酯(UvinulA plus)；如國際專利 公開W02005080341 Al中所述的離子UV-A遮光劑。色素，例如微粒化的ZnO或TiO2等等。 術(shù)語“微?；摹笔侵笍募s5nm到約200nm，尤其是從約15nm到約IOOnm的顆粒尺寸。顆 粒也可用金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸 鋁、烷基甲硅烷)包覆。這類涂層為本領(lǐng)域熟知。因為二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光穩(wěn)定性，所以其可以適當?shù)毓夥€(wěn)定這些 UV-A遮光劑。因此，術(shù)語“常規(guī)的UV-A遮光劑”也指被以下物質(zhì)穩(wěn)定的二苯甲酰甲烷衍生 物(例如PARS0L, 1789)如歐洲專利公開EP 0 514 491 Bl和EP 0 780 119 Al中描述 的3，3- 二苯基丙烯酸酯衍生物；如US專利No. 5，605，680中描述的亞芐基樟腦；如歐洲專 利公開EP 0358584 BUEP 0538431 Bl和EP 0709080 Al中描述的含苯丙二酸酯基的有機 硅氧烷。可以包含在本發(fā)明的化妝品或皮膚病學制劑中的活性成分為例如維生素及其衍 生物，例如生育酚，醋酸生育酚，抗壞血酸，抗壞血酸磷酸鹽，維生素Q、D和K，視黃醇，視黃 醛，視黃酸，視黃醇醋酸酯，視黃醇棕櫚酸酯，生物素，類胡蘿卜素衍生物如β-胡蘿卜素、 番茄紅素、蝦青素，植物提取物，抗菌成分，包含二肽、寡肽和多肽的不穩(wěn)定的氨基酸如甲硫 氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸，酚類、多酚或類黃酮，沒藥醇，尿囊素， 植烷三醇，泛醇，AHA酸，泛醌如輔酶Q10，神經(jīng)酰胺酶，假神經(jīng)酰胺，精油，植物提取物過氧 核糖核酸、植烷酸?；瘖y品和皮膚病學佐劑、添加劑和/或其它活性成分的必需量可以以期望的產(chǎn)物 為基礎(chǔ)，由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇，并將在實施例中闡述，但不僅限于此。還在另一實施方案中，本發(fā)明涉及羥基酪醇用于增強軟骨素的抗炎活性的用途。已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的組合物還適用于治療、共治療或預防另外的關(guān)節(jié)病癥，即關(guān) 節(jié)中的軟骨退化或軟骨損傷，并同樣用于治療關(guān)節(jié)病癥例如退行性關(guān)節(jié)病癥(如骨關(guān)節(jié) 炎)的軟骨退化組件；或運動損傷。軟骨退化在本發(fā)明的范圍內(nèi)定義為關(guān)節(jié)軟骨的代謝紊亂，特征是提高的軟骨退化 酶(如基質(zhì)金屬蛋白酶)生產(chǎn)。骨關(guān)節(jié)炎是非炎性來源的關(guān)節(jié)慢性退行性疾病，其由于衰老期間關(guān)節(jié)的磨損消耗 (wear and tear)而發(fā)生，并導致疼痛和減小的關(guān)節(jié)功能。骨關(guān)節(jié)炎的癥狀包括一個或多個 關(guān)節(jié)中疼痛、僵硬和喪失活動性(mobility)。過量的關(guān)節(jié)負荷提高骨關(guān)節(jié)炎的風險，因此骨 關(guān)節(jié)炎主要影響負重關(guān)節(jié)如脊柱、膝蓋和髖，但是拇指和指關(guān)節(jié)也被影響。關(guān)節(jié)病癥也可由 傷害(即微損傷(microdamage)或鈍傷，骨折，對腱、半月板或韌帶的損傷)引起，或可以由 過度機械應激引起，或由例如損傷或肥胖癥造成的其它生物力學不穩(wěn)定性引起。由于軟骨退化導致的關(guān)節(jié)病癥是老年人中殘疾和功能障礙的主導原因；60歲 以上的人中有幾乎80%顯示這些病癥的一些跡象。年齡、遺傳因素、肌肉廢用(muscle disuse)和虛弱、創(chuàng)傷、肥胖癥和解剖學異常會促使該病癥的發(fā)生。關(guān)節(jié)病癥難以治療。迄今為止，治療在很大程度上被限制為主要用非類固醇抗炎 藥物解決癥狀。藥物被用于控制疼痛和抑制腫脹，但是不能預防或治療對軟骨的損傷。經(jīng) 歷嚴重軟骨損傷的患者頻繁地需要手術(shù)，包括關(guān)節(jié)置換手術(shù)。因此，人們非常需要對治療或 預防軟骨損耗和損傷的藥劑，而本發(fā)明解決了該需要。
本發(fā)明的組合物可具有一種或多種以下的特性其維持和/或改善關(guān)節(jié)健康，其預防關(guān)節(jié)僵直，其促進關(guān)節(jié)活動性，其提供柔軟和 /或靈活的關(guān)節(jié)，其潤滑關(guān)節(jié)，其緩解關(guān)節(jié)炎疼痛，其減少關(guān)節(jié)問題，其提夠關(guān)節(jié)保健，其治 療或預防關(guān)節(jié)退化，其提供關(guān)節(jié)完整性，其延遲或預防關(guān)節(jié)損傷的發(fā)展，其支持關(guān)節(jié)功能， 其促進關(guān)節(jié)健康和功能，其天然地支持活潑個體的關(guān)節(jié)健康和活動性，其維持關(guān)節(jié)的活性 靈活性(flexibility)，其促進關(guān)節(jié)靈活性和促進關(guān)節(jié)活動性。因此，本發(fā)明還有一些目的是·根據(jù)本發(fā)明的組合物作為軟骨再生和維護劑的用途。 根據(jù)本發(fā)明的組合物用于(制造用于維護和再生關(guān)節(jié)軟骨(的組合物)的用途。 在哺乳動物中再生和/或維護(關(guān)節(jié))軟骨的方法，所述方法包括對需要這類再 生和/或維護的哺乳動物施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物可另外具有一種或多種以下特性其促進膠原再生，其支持緊致的皮膚，其增強膠原行程，其增強細胞外基質(zhì)的行程 和再生，其預防膠原降解，其預防細胞外基質(zhì)的降解，其使皮膚平滑，其減輕過敏的皮膚，其 支持均勻的膚色，其支持清澈的皮膚，其幫助皮膚具有活力，其幫助預防和/或減少蜂窩組 織(eellulite)。因此，本發(fā)明的目的還是 根據(jù)本發(fā)明的化妝品藥物或化妝品組合物作為膠原再生和維持劑的用途?！じ鶕?jù)本發(fā)明的化妝品藥物或化妝品組合物用于(制造用于)維持和再生皮膚中 膠原(的組合物)的用途?！び糜谠诓溉閯游镏性偕?或維持皮膚膠原的方法，所述方法包括對需要這類 再生和/或維持的哺乳動物施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物。本發(fā)明將通過以下的實施例進一步闡述，然而并不僅限于此。
實施例實施例1HT與硫酸軟骨素對軟骨細胞(軟骨建立)的協(xié)同效應在關(guān)節(jié)軟骨中，需要維持合成代謝(建立)和分解代謝(分解)事件之間的平衡， 以分別預防細胞外基質(zhì)(ECM)的肥大和過度降解。ECM由膠原和蛋白聚糖建成，其為在合成 代謝過程中被活化的膠原基因(例如人膠原I和膠原II或聚集蛋白聚糖(aggrecan))基 因)的產(chǎn)物。提高這些基因或各種蛋白質(zhì)(即膠原和蛋白聚糖)表達的物質(zhì)有利于軟骨再 生和/或建立。分解代謝事件由下述基因的表達所控制，所述基因例如是編碼最終降解膠原的基 質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的那些基因。在MMP中，MMP-I和MMP-3在ECM的降解中具有主要作 用，進而在軟骨降解中具有主要作用。測試了與軟骨素組合的HT對正常人軟骨細胞(來自膝)的人蛋白聚糖或膠原 1(分別為CC-2550 ；Cambrex)表達的影響。羥基酪醇(HT)來自于Cayman Chemicals或來 自DSM;硫酸軟骨素(來自鯊魚)購自Sigma。同時進行不使用所述化合物的對照實驗，來 比較這些基因的表達。將正常人軟骨細胞與HT(12.5yM/L)、軟骨素(500mg/L)以及這兩者一起培養(yǎng) 4 小時。通過 RT-PCR(Richard et al. Mol. Nutr. Food Res. 49，431-442，2005) 測定mRNA水平，其被表示為相對于不用所述物質(zhì)培養(yǎng)的細胞中觀察到的水平。給出的數(shù) 值指示基因表達水平(對合成代謝和抗-分解代謝基因而言，以相對于未受刺激細胞[設(shè) 為100% ]的％表示；對分解代謝基因而言，以相對于經(jīng)ILl β -處理的細胞[設(shè)為100% ] 的％表示)。以12. 5yM/L(= 1. 925mg/L)使用HT的組合，而以500mg/L測試硫酸軟骨素(CS)。 表1所示結(jié)果表明HT改變了合成代謝基因如蛋白聚糖或膠原的表達。軟骨素引起了類似 的效果。另外，組合在一起時觀察到的基因表達的提高超出預期值，這反映出協(xié)同性的相互 作用。相反，MMP的表達或OA-誘導的白介素ILl β的表達被協(xié)同性地降低。表權(quán)利要求
包含羥基酪醇和軟骨素的組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述羥基酪醇是含羥基酪醇的橄欖提取物的形式。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中羥基酪醇與軟骨素的比例在1比200到1比1的范 圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求1到3中任一項的組合物作為用于治療、輔助治療或預防炎性病癥的藥劑 的用途。
5.權(quán)利要求1到3中任一項的組合物作為用于治療、輔助治療和預防關(guān)節(jié)病癥的藥劑 的用途。
6.營養(yǎng)藥物，其包含權(quán)利要求1到3中任一項定義的組合物和營養(yǎng)藥物可接受的載劑。
7.權(quán)利要求6的營養(yǎng)藥物，其是食物制品、食品、膳食補充劑、營養(yǎng)補充劑或用于食物 制品或食品的補充劑組合物。
8.權(quán)利要求6和7的營養(yǎng)藥物組合物，其中羥基酪醇的量為每份0.01到lg，更優(yōu)選地 為每份0. 2mg到500mg。
9.用作藥物的權(quán)利要求1到3中任一項的組合物。
10.權(quán)利要求1到3中任一項定義的組合物用于制造用于治療、輔助治療或預防炎性病 癥的藥物的用途。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述炎性病癥為關(guān)節(jié)炎。
12.權(quán)利要求10的用途，其中所述炎性病癥為皮膚炎癥。
13.藥物，其包含權(quán)利要求1到3中任一項定義的組合物和可藥用載劑。
14.權(quán)利要求13的藥物，其為粉末、片劑、膠囊、凝膠、液體或固體的形式。
15.權(quán)利要求13的藥物，其用于皮膚病學目的。
16.化妝品組合物，其包含權(quán)利要求1到3中任一項定義的組合物和化妝品可接受的載劑。
17.權(quán)利要求16的化妝品組合物，其為皮膚護理制劑。
18.在動物中治療、輔助治療或預防炎性病癥的方法，所述方法包括對需要這類治療的 動物施用有效量的權(quán)利要求1到3中任一項定義的組合物的步驟。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述炎性病癥是關(guān)節(jié)炎。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述炎性病癥是皮膚炎癥。
21.羥基酪醇用于增強軟骨素的抗炎活性的用途。
22.增強羥基酪醇效力的方法，所述方法包括向含有羥基酪醇的組合物添加有效量的 軟骨素。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含羥基酪醇和軟骨素的新穎組合物，以及這些組合物作為藥物的用途，尤其是作為用于治療、輔助治療或預防炎性病癥的藥物的用途。
文檔編號A61K31/05GK101945651SQ200880126653
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月12日
發(fā)明者丹尼爾·雷德爾斯多夫, 卡林·威茲, 約瑟夫·斯楚瓦格爾, 納薩列·理查德 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司