專利名稱：：作為CDK抑制劑的perharidines的制作方法作為CDK抑制劑的perharidines本發(fā)明涉及三取代的或四取代的咪唑并[4，5-b]吡啶類，涉及它們的用途以及生產(chǎn)方法。細胞周期蛋白-依賴性激酶(⑶K)在細胞分裂、凋亡、轉(zhuǎn)錄、神經(jīng)元功能、和胞吐的調(diào)節(jié)方面起到重要調(diào)節(jié)劑的作用。⑶K在人腫瘤中頻繁的失調(diào)以及⑶K5在各種疾病中的牽連已經(jīng)刺激了對化學(xué)的⑶K抑制劑的活躍研究，所述疾病包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、和Nieman-Pick病、缺血和中風(fēng)，以及各種腎臟疾病(諸如，腎小球膜增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎、坍塌性腎小球病、增生性狼瘡腎炎、多囊腎病(PKD)、糖尿病性腎病和急性腎臟損傷、順鉬誘導(dǎo)的腎中毒)、炎癥(諸如，胸膜炎、關(guān)節(jié)炎、青光眼)、II型糖尿病、病毒感染(HSV、HCMV、HPV、HIV)、單細胞寄生蟲病(諸如，由于變形體(Plasmodium)、利什曼原蟲(Leishmania)等引起的單細胞寄生蟲病)等等。在已經(jīng)識別的許多抑制劑中，一種早期的化合物-Roscovitine似乎是相對有效的和有選擇性的。Roscovitine是下式的嘌呤類化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>由于其細胞生長抑制和神經(jīng)保護活性，這種嘌呤化合物目前被認為是分別用于治療癌癥、腎病、各種神經(jīng)變性疾病和炎癥的有效的藥物。此外，蛋白質(zhì)激酶的藥理學(xué)抑制劑的選擇性是重要的問題，并且與包括已經(jīng)商業(yè)化的抑制劑Gleevee的其它抑制劑相比，Roscovitine是相對地選擇性的⑶K抑制劑。然而Roscovitine與吡哆醛激酶相互作用。關(guān)于Roscovitine及其衍生物與吡哆醛激酶的相互作用的研究報道在Tang等人，J.Biol.Chem,280，35，September2，2005，31220—31229中。在ATP和Zn2+的存在下，吡哆醛激酶催化吡哆醛、吡多胺、和維生素B6的磷酸化。這構(gòu)成了合成吡哆醛5'-磷酸酯的必要步驟，所述吡哆醛5'-磷酸酯是維生素B6的活性形式，是超過140種酶的輔助因子。因此，與吡哆醛激酶系統(tǒng)的相互作用可能導(dǎo)致不希望的副作用。因此，一方面，這種相互作用對合成維生素B6的活性形式有害，和/或，而另一方面，對Roscovitine及其衍生物在使用這類⑶K抑制劑治療的患者中的可用性有害。因此，本發(fā)明的目的是提供具有CDK抑制劑性質(zhì)但是與吡哆醛激酶相互作用很少或沒有相互作用的Roscovitine的衍生物。為此，本發(fā)明提出了下式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式I其中A為CH或N或0，R3為-H，或-C1-C5烷基基團，或_=0，或-(C1-C3)烷基-C=0基團，其中所述烷基基團任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代，R4為-H,或任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的-C1-C6烷基基團，-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的C3-C6環(huán)烷基基團，或-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的(C1-C5)烷基(C3-C6)環(huán)烷基基團，或_=0，或-0=CCF3,或-被酯基團(諸如，0-?；鶊F)、或衍生自天然或非天然氨基酸的氨基?；鶊F，或乙?；鶊F或煙酰基基團取代的C1-C6烷基基團，或者，A、R3和R4合起來形成C5-C7環(huán)烷基基團，任選地包含一個或多個雜原子，優(yōu)選哌嗪基團，B為0或S或NH或鹵素原子，R1為-任選地為支鏈的和/或任選地被一個或多個羥基基團取代的C1-C6烷基基團，或-任選地被一個或多個羥基基團取代的C3-C6環(huán)烷基基團，或-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或任選地包含一個或多個雜原子取代的芳基基團，或-C1-C5烷基芳基基團，該芳基基團任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，R2為-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團、和/或CF3基團取代的芳基基團，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基或3-噻吩基基團，或-甲基聯(lián)芳基基團，其中每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-甲基芳基基團，所述芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子取代，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，-聯(lián)芳基基團，每個芳基環(huán)任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，或每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，或者，B和R2合起來形成非芳香族環(huán)，R5為_鹵素原子，或-氫原子，或-C1-C5烷基基團任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代，或-(C1-C4)烷基(C3-C6)環(huán)烷基基團，其中所述環(huán)烷基基團任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代，及其鹽、水合物、和立體異構(gòu)體。如本文中使用的，術(shù)語“聯(lián)芳基，，表示通過單鍵連接的兩個芳基環(huán)，術(shù)語“羧酸基團”是指-COOH基團。在本發(fā)明的第一優(yōu)選實施方案中，在式I中，A為N。在本發(fā)明的第二優(yōu)選實施方案中，在式I中，A為CH。在本發(fā)明的第三優(yōu)選實施方案中，在式I中，A為0。在本發(fā)明的每個優(yōu)選實施方案中，在式I中，優(yōu)選R1基團為乙基、或甲基、或異丙基、或甲基環(huán)丙基、或環(huán)戊基、苯基基團、或芐基基團或甲基吡啶基基團，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在本發(fā)明的每個優(yōu)選實施方案中，在式I中，優(yōu)選的B-R2基團為以下表中列舉的那些之一<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表1在本發(fā)明的每個優(yōu)選實施方案中，在式I中，優(yōu)選&^-民取代基為以下表2中列舉的基團之一<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表2另外，在本發(fā)明的每個優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選R4-A_R3為酯官能度。實際上，盡管這些酯表現(xiàn)出中等或低的體外活性，但是它們作為本發(fā)明的式I的生物活性化合物的前體藥物在體內(nèi)起作用。在作為本發(fā)明的式I化合物的酯的這種前體藥物中，優(yōu)選的R4-A_R3基團是以下表3中列舉的那些。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表3優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下式la的化合物式la。這種化合物具有絕對構(gòu)型(R)，以下也稱為“perharidineA”。但是，也優(yōu)選以下式lb的perharidineA的(S)異構(gòu)體式lb。這個化合物在以下也稱為“perharidineB”。本發(fā)明的另一個優(yōu)選的化合物為以下式Ic式Ic。這個化合物在以下也稱為“perharidineC”。本發(fā)明的另一個優(yōu)選化合物為以下式Id21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式Id。這個化合物在以下也稱為“perharidineD”。但是還優(yōu)選以下式Ie的本發(fā)明化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式Ie。以下式If的本發(fā)明化合物也是優(yōu)選的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式If。還優(yōu)選以下式Ig的本發(fā)明化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式Ig。此外，還優(yōu)選以下式Ih的本發(fā)明化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage23</image>式Ih。上述的每個和所有本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體、水合物、和鹽也都在本發(fā)明范圍內(nèi)。如所指出的，在式Ia-Ig的化合物中，A為N。但是本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物是其中A為CH或為0的對應(yīng)于式Ia-Ig的這些化合物的那些化合物。本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適合的方法生產(chǎn)。然而，在A為N時，一方面，這些化合物不能通過合成2，6，9-三取代嘌呤的經(jīng)典方法來制備。這個經(jīng)典的方法涉及其中在氨基-醇的存在下在145°C-170°C的溫度加熱2-氯取代的嘌呤以得到例如Roscovitine的步驟。但是在將這種方法應(yīng)用于相應(yīng)的3，5，7-三取代的咪唑并[4，5_b]吡啶時，反應(yīng)不發(fā)生。在提高溫度時，僅得到降解產(chǎn)物。另一方面，還發(fā)現(xiàn)用于制備去氮雜嘌呤的經(jīng)典方法也不適合。實際上，最先由Francis，JE和Moskal，MA在CanJChem1992，70，第1288-1295頁中描述的這種經(jīng)典的方法首先涉及使用磷酰氯作為試劑使仲酰胺與氨基氰基咪唑反應(yīng)形成脒。在第二步驟中，使用NaH作為堿將脒環(huán)化為咪唑并吡啶。這種方法不能用于制備本發(fā)明的化合物，因為它僅提供在7位帶有未被取代的氨基基團的衍生物。另外，在取代基包含羥基基團時，在形成雜環(huán)的過程中應(yīng)該將它們保護起來。在由Koch，M在W02006/027366中描述的另一個合成方法中，可以在5位引入的取代基的性質(zhì)限制為由亞硝基基團形成，并且通過相同的方法僅描述了未被取代的7-氨基基團。為了緩和現(xiàn)有技術(shù)的方法中的缺點，本發(fā)明提出了原始的和通用的方法，其中使用了以下式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式II其中B為0或S或NH或鹵素原子，R1為-任選地支鏈的和/或任選地被一個或多個羥基基團取代的C1-C6烷基基團，或-任選地被一個或多個羥基基團取代的C3-C6環(huán)烷基基團，或-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-C1-C5烷基芳基基團，所述芳基基團任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，R2為-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團、和/或CF3基團取代的芳基基團，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基或3-噻吩基基團，或-甲基聯(lián)芳基基團，其中每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-甲基芳基基團，所述芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3取代基團，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，-聯(lián)芳基基團，每個芳基環(huán)任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，或每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，或者B和R2合起來形成非芳香族環(huán)，R5為_鹵素原子，或-氫原子，或-任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代的C1-C5烷基基團，或-(C1-C4)烷基(C3-C6)環(huán)烷基基團，其中所述環(huán)烷基基團任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代，X為Cl或Br或I或NH2。這些式II的化合物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的式II的化合物是其中X為I的那些。因此，本發(fā)明還提出了用于生產(chǎn)以下式I的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式I其中A為N，R3為-H，或-C1-C5烷基基團，或-=0，或-(C1-C3)烷基-C=0基團，其中所述烷基任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代，R4為-H，或-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的C1-C6烷基基團，-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的C3-C6環(huán)烷基基團，或-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的(C1-C5)烷基(C3-C6)環(huán)烷基基團，或_=0，或-O=CCF3,或-被酯基團(諸如，0-酰基基團)、或衍生自天然或非天然氨基酸的氨基?；鶊F、或乙?；鶊F或煙?；鶊F取代的C1-C6烷基基團，或者A、R3和R4合起來形成任選地包含一個或多個雜原子的C5-C7環(huán)烷基基團，優(yōu)選為哌嗪基團，B為0或S或NH或鹵素原子，R1為-任選地被一個或多個羥基基團取代的C1-C6烷基基團，或-任選地被一個或多個羥基基團取代的C3-C6環(huán)烷基基團，或-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-C1-C5烷基芳基基團，所述芳基基團任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，R2為-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基或3-噻吩基基團，或-甲基聯(lián)芳基基團，其中每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-甲基芳基基團，所述芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，-聯(lián)芳基基團，每個芳基環(huán)任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，或者每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，或者B和R2合起來形成非芳香族環(huán)，R5為_鹵素原子，或-氫原子，或-任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代的C1-C5烷基基團，或-(C1-C4)烷基(C3-C6)環(huán)烷基基團，其中所述環(huán)烷基基團任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代，及其鹽、水合物、和立體異構(gòu)體，包括以下反應(yīng)步驟使以下式II的化合物反應(yīng)日彳2R1式II其中B、RyR1和R5如上述對于式I的化合物所定義的，且X為Br、Cl、I或NH2。在本發(fā)明的方法的第一實施方案中，這個反應(yīng)步驟為使其中X為Cl、Br或I的式II的化合物在催化劑的存在下并且任選地在配體諸如2，2'-雙(二苯膦基)-1，1-聯(lián)萘(也稱為Binap)或乙二醇或二酮的存在下與以下式III的化合物偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式III其中A、R3和R4如對于式I所定義的，所述催化劑選自Pd(0Ac)2、H(二亞芐基丙酮)二鈀(也稱為Pd2dba3)、或Cul。在本發(fā)明方法的第二實施方案中，這個反應(yīng)步驟是使其中X為NH2的式II的化合物與以下式IV的化合物偶聯(lián)Y-R6式IV其中Y為I、Br或Cl，且R6SR3或R4，得到以下式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式V并且在R3和R4不是H時，隨后進行使式V的化合物與以下式VI的化合物偶聯(lián)的步驟Y-R7式VI其中Y為I、Br或Cl，且在R6為R4時R7為R3或在R6為R3時R7為R4,所述偶聯(lián)步驟在堿性條件下進行。在本發(fā)明方法的所有實施方案中，在每種情況中，優(yōu)選X和Y是I或Br，更優(yōu)選為I。本發(fā)明還提出了本發(fā)明的或通過本發(fā)明的方法得到的化合物用作藥物。本發(fā)明的另一個目的為藥物組合物，其包括至少一種本發(fā)明的、或通過本發(fā)明方法得到的化合物以及至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一個目的是本發(fā)明的或通過本發(fā)明方法得到的至少一種化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療由于腫瘤或非腫瘤性質(zhì)的細胞異常增殖所引起的疾病。在本發(fā)明的所述用途的一個實施方案中，所述疾病為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性的腫瘤(諸如，實體瘤)、或白血病。在另一個實施方案中，所述疾病為涉及CDK5和/或CDKl異常活性的神經(jīng)變性疾病。更具體地，所述神經(jīng)變性疾病為帕金森氏病。但是，所述神經(jīng)變性疾病也可以是阿爾茨海默氏病和相關(guān)的Taupathies。在另一個實施方案中，所述疾病為病毒病，諸如HIV、皰疹、巨細胞病毒等。另外，本發(fā)明包括本發(fā)明的或通過本發(fā)明方法得到的至少一種化合物用于生產(chǎn)治療疼痛的藥物的用途。此外，本發(fā)明的或通過本發(fā)明方法得到的至少一種化合物有利地用于生產(chǎn)藥物或用在治療腎疾病的方法中，所述腎疾病諸如腎小球膜增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎、坍塌性腎小球病、增生性狼瘡腎炎、多囊腎病、糖尿病性腎病、急性腎臟損傷、和順鉬誘導(dǎo)的腎中毒。但是，本發(fā)明的或通過本發(fā)明方法得到的至少一種化合物也可以用于生產(chǎn)藥物和/或用于治療炎癥的方法，所述炎癥諸如胸膜炎、關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化或青光眼。最后，本發(fā)明的化合物也可以在II型糖尿病的情況中用于增強胰腺的胰島素產(chǎn)生。在本發(fā)明的至少一種化合物的用途的所有實施方案和變體中，優(yōu)選所述至少一種化合物為以下式Ia:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式Ia更優(yōu)選地，所述至少一種化合物為以下式Ib的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式Ib但是在另一個優(yōu)選的變體中，所述至少一種化合物為以下式Ic的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式Ic然而，在本發(fā)明的至少一種化合物的用途的另一個優(yōu)選變體中，所述至少一種化合物為以下式Id的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式Id在本發(fā)明的至少一種化合物的用途的另一個優(yōu)選變體中，所述至少一種化合物為以下式Ie的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式Ie但是，所述至少一種化合物也可以是以下式If的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>式If但是，所述至少一種化合物也可以是以下式Ig的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>式Ig。此外，所述至少一種化合物也可以是以下式Ih的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>式Ih。式Ia-Ih的化合物的鹽、水合物和立體異構(gòu)體也可用作所述至少一種化合物。通過參考實施例和附圖閱讀隨后的描述可以更好地理解本發(fā)明，且使本發(fā)明的特征和優(yōu)點變得顯而易見，所述實施例只是說明性的并不限制本發(fā)明的范圍，在附圖中，-圖1示出了用分別為500iiM或lOOiiM的(R)-Roscovitine、或式Ic的化合物、或式Id的化合物進行的銀染色試驗的結(jié)果，用于測定本發(fā)明的化合物和Roscovitine與吡哆醛激酶的相互作用，-圖2示出了對應(yīng)于圖1的免疫印跡，用于顯示濃度為500iiM和100yM的(R)-Roscovitine、式Ic的化合物、和式Id的化合物對激酶PDXK和CDK5的影響，-圖3示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、和式lb的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的細胞存活力的影響，-圖4示出了在SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤(neuroblastome)細胞中測量的不同濃度的(R)-R0SC0Vitine、式la的化合物、和式lb的化合物對以任意熒光單位(a.f.u.)表示的半胱天冬酶活性(DEVDase)的影響，-圖5示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的MTS還原的影響，-圖6示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的以任意熒光單位(a.f.u)表示的半胱天冬酶活性(DEVDase活性)的影響，-圖7示出了不同濃度的(R)-R0SC0Vitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白磷酸化作用的影響。在這個圖中，上部的刻度適用于(R)-R0SC0Vitine、式la和式lb的化合物，下部刻度適用于式Ic的化合物，-圖8示出了不同濃度的(R)-R0SC0Vitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的視網(wǎng)膜母細胞瘤總蛋白的影響。在這個圖中，上部的刻度適用于(R)-R0SC0Vitine、式la和式lb的化合物，下部刻度適用于式Ic的化合物，-圖9示出了不同濃度的(R)-R0SC0Vitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的RNA聚合酶IISeR2磷酸化作用的影響。在這個圖中，上部的刻度適用于(R)-R0SC0Vitine、式la和式lb的化合物，下部刻度適用于式Ic的化合物，-圖10示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的RNA聚合酶II總蛋白的影響。在這個圖中，上部的刻度適用于(R)-R0SC0Vitine、式la和式lb的化合物，下部刻度適用于式Ic的化合物，-圖11示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的Thr320的蛋白質(zhì)磷酸酶l_a磷酸化的影響。在這個圖中，上部的刻度適用于(R)-R0SC0Vitine、式la和式lb的化合物，下部刻度適用于式Ic的化合物，-圖12示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的Mcl-1存活因子的影響。在這個圖中，上部的刻度適用于(R)-R0SC0Vitine、式la和式lb的化合物，下部刻度適用于式Ic的化合物，-圖13示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的p53總蛋白水平的影響。在這個圖中，上部的刻度適用于(R)-R0SC0Vitine、式la和式lb的化合物，下部刻度適用于式Ic的化合物，-圖14示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的p27總蛋白水平的影響。在這個圖中，上部的刻度適用于(R)-R0SC0Vitine、式la和式lb的化合物，下部刻度適用于式Ic的化合物，-圖15示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的PARP裂解的影響。在這個圖中，上部的刻度適用于(R)-R0SC0Vitine、式la和式lb的化合物，下部刻度適用于式Ic的化合物，和式I其中A為CH或N或0，R3為-H，或-CfC5烷基基團，或_=0，或-(CrC3)烷基_C=0基團，其中所述烷基任選地被一個或多個鹵素原子、和/或輕基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代，R4為-H，或-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的Ci-Q烷基基團，-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的c3-c6環(huán)烷基基團，或-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的(Ci-Q)烷基(c3-c6)環(huán)烷基基團，或-=0，或-0=CCF3,或-被酯基團(諸如，0-?；鶊F)、或衍生自天然或非天然氨基酸的氨基?；鶊F、或乙酰基基團或煙?；鶊F取代的烷基基團，或者A、R3和R4合起來形成C5_C7環(huán)烷基基團，任選地包含一個或多個雜原子，優(yōu)選為哌嗪基團，B為0或S或NH或鹵素原子，隊為-圖16示出了不同濃度的(R)-Roscovitine、式la的化合物、式lb的化合物、和式Ic的化合物對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的肌動蛋白總蛋白的影響，作為用于圖5-14的加載對照(loadingcontrol)。在這個圖16中，上部的刻度適用于(R)-Roscovitine、式la和式lb的化合物。下部刻度適用于式Ic的化合物。本發(fā)明的化合物具有與Roscovitine的結(jié)構(gòu)接近的結(jié)構(gòu)，但是它們是脫氮雜嘌呤類。更確切地，本發(fā)明的化合物為以下式I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>-任選地被一個或多個羥基基團取代的Ci-Q烷基基團，或任選地被一個或多個羥基基團取代的-C3_C6環(huán)烷基基團，或-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Q-Q烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或烷基芳基基團，所述芳基基團任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Ci-Q烷基基團、和/或Ci-Q烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，R2為-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Q-Q烷基氧基基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基或3-噻吩基基團，或-甲基聯(lián)芳基基團，其中每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Ci-Q烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-甲基芳基基團，所述芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Ci-Q烷基氧基基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，-聯(lián)芳基基團，每個芳基環(huán)任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，或每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Q-Q烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，或者B和R2合起來形成非芳香族環(huán)，R5為_鹵素原子，或-氫原子，或-CrC5烷基基團任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代，或-(CrC4)烷基(C3_C6)環(huán)烷基基團，其中所述環(huán)烷基基團任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代，及其鹽、水合物、和立體異構(gòu)體。式I中的優(yōu)選的取代基A、B、和禮-16以及優(yōu)選的式I的化合物前述已有定義。在Roscovitine和式I的化合物之間的本質(zhì)區(qū)別在于Roscovitine的核中的7位氮被式I化合物的碳代替。除非另有說明，Roscovitine的核中的嘧啶環(huán)被本發(fā)明化合物中的吡啶環(huán)(pydirinecycle)代替。這個差異是本發(fā)明化合物的關(guān)鍵特征，賦予本發(fā)明化合物以獨特的性質(zhì)與現(xiàn)有技術(shù)的嘌呤型化合物相比，它們更少與吡哆醛激酶相互作用，如圖1中所示。實際上，本發(fā)明化合物與吡哆醛激酶的相互作用已經(jīng)通過以下方法來測定(銀染色試驗)將補充有100iiM的Roscovitine、或100uM的式Id的化合物、或100uM的式Ie的化合物的1000ug的豬腦溶胞產(chǎn)物(100u1的溶胞產(chǎn)物，10ug/u1)加載在瓊脂糖小珠上并用小珠緩沖液(50mMTrispH7.4、5mMNaF、250mMNaCl、5mMEDTA、5mMEGTA.O.1%NP-40、10ug/ml亮肽素、抑肽酶和大豆胰蛋白酶抑制劑和100yM芐脒)洗滌。這些試驗的結(jié)果示出在圖1中。從圖1可見，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出CDK5的競爭試劑作用，這證明它們實際上與酶有相互作用。Roscovitine表現(xiàn)出對于次要靶Erk2和PDXK的競爭試劑作用。相比之下，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出沒有或很少的對于吡哆醛激酶和Erk2的競爭試劑作用，這證明這些蛋白質(zhì)不是本發(fā)明化合物的靶或是非常弱的靶。除非另有說明，與Roscovitine相比，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出增加的⑶K特異性。另外，與嘌呤衍生物相比，指出的是，它們對CDK9表現(xiàn)出較少的抑制作用，所述CDK9是由于其在轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵作用而不應(yīng)被抑制的激酶。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在式I中的B_R2不是NH2或者具有較短的鏈長度并且優(yōu)選包含至少一個芳基基團時，式I化合物對細胞存活率的影響得到增強，盡管它們對CDK的作用略有不同。此外，在它們的選擇性方面的細微差異(對CDK9的影響減小)提示，與它們的嘌呤對應(yīng)物相比，可以預(yù)期這些分子具有較少的非特異性作用。因此，本發(fā)明的化合物是三取代的或四取代的咪唑并[4，5_b]吡啶，S卩，1-脫氮雜嘌呤。已經(jīng)與Roscovitine相比較，對本發(fā)明的化合物試驗了它們對不同⑶K和細胞系的作用。這些試驗和它們的結(jié)果在以下標(biāo)題為“結(jié)果”的部分中。此外，對于其中A為N的那些本發(fā)明化合物，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了對它們特別適合的生產(chǎn)方法。所述方法基于使用以下式II的中間化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式II其中B為0或S或NH為-任選地被一個或多個羥基基團取代的Ci-Q烷基基團，或-任選地被一個或多個羥基基團取代的C3_C6環(huán)烷基基團，或-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Q-Q烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或烷基芳基基團，所述芳基基團任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Ci-Q烷基基團、和/或Ci-Q烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，R2為-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Q-Q烷基氧基基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基或3-噻吩基基團，或-甲基聯(lián)芳基基團，其中每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Ci-Q烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-甲基芳基基團，所述芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或Ci-Q烷基氧基基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團、-聯(lián)芳基基團、每個芳基環(huán)任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，或者每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或q-Q烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，或者B和R2合起來形成非芳香族環(huán)，尺5為_鹵素原子，或-氫原子，或-任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代的CfQ烷基基團，或-(CrC4)烷基(C3_C6)環(huán)烷基基團，其中所述環(huán)烷基基團任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代，X為C1或Br或I或NH2。這些中間化合物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。在以下反應(yīng)路線1中描繪得到這些式II的化合物的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>反應(yīng)路線1使用三個途徑來制備式II的前體路線a=使如G.Cristalli等人，“Nucleosidesandnucleotides”，1985，4，625-639中所述得到的5，7-二氯咪唑并吡啶1與R1Xft=Br或I)在堿性條件下反應(yīng)，得到2，使其進一步在丁醇中與R2BH在90-100°C反應(yīng)，使用三烷基胺(例如NEt3或NBu3)作為堿，得到IIa(X=Cl)。路線b=將根據(jù)已知方法在與用于1的相似的條件中制備的3烷基化，得到4，使其與四丁銨硝酸鹽反應(yīng)，得到二硝基化合物5。使5與R2BH在熱的丁醇中或在DMF中在20-30°C反應(yīng)，得到6，使用Fe、HCl將其還原為lib(X=NH2)；libX=NH20IIb可以轉(zhuǎn)化為IIc(X=Br)或轉(zhuǎn)化為IId(X=I)。在將IIb在CH2I2和有機亞硝酸酯(例如亞硝酸叔丁基酯或亞硝酸異戊基酯)中加熱時實現(xiàn)IIb到IId的轉(zhuǎn)化。路線c=第三個路線與第二個路線密切相關(guān)。較早進行用于引入基團R1的烷基化步驟。式I的化合物的生產(chǎn)方法使用了式II的化合物。在第一實施方案中，所述方法使用其中X為Cl、Br或I(優(yōu)選為I)的式II的化合物。這個方法涉及使式II的化合物與以下式III的親核試劑偶聯(lián)以得到式I的化合物的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>所述偶聯(lián)方法在堿性條件下使用金屬催化劑諸如Pd(OAc)2,Pd2dba3或CuI。所述堿可以是碳酸鹽(諸如，Cs2CO3)、金屬醇鹽(諸如，叔丁醇鉀或叔丁醇鈉)。所述金屬催化劑在大多數(shù)情況中與所添加的配體一起使用，所述配體諸如，(+)Binap,Xantphos、或乙二醇或二酮。二酮配體的實例由Shafir等人描述在J.Amer.Chem.Soc.2006,126,8742-8743中和由Shafir描述在J.Amer.Chem.Soc2007，129，3490-3491中。但是在第二實施方案中，本發(fā)明的方法使用其中X為NH2的式I。在這個第二實施方案中，要進行一個或兩個偶聯(lián)步驟，這取決于期望的取代基R3和R4的性質(zhì)。因此，使其中X為NH2的式II的親核試劑化合物與以下式IV的親電子試劑偶聯(lián)Y-R6式IV其中Y為I、Br或Cl，R6為R3或R4,得到以下式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>式V最優(yōu)選地，Y為I。然后，在R3和R4不是H時，使式V的化合物與以下式VI的化合物偶聯(lián)Y-R7式VI其中Y為Br或Cl或I，最優(yōu)選為I，且如果式V中的R6為R4,則R7為R3,或者，如果在式V中的R6為R3,則R7為R4。這些偶聯(lián)步驟在堿性條件下進行，如對于本發(fā)明方法的第一實施方案中所述的。更優(yōu)選地，在每種情況中，X和Y為I或Br，且最優(yōu)選為I。下面借助于優(yōu)選實施方案描述本發(fā)明。實施例1:perharidineB(式Ib的化合物)的制備。5，7-二氯-3-異丙基咪唑并[4，5_b]吡啶2。將攪拌的5，7-二氯咪唑并[4，5-b]吡啶(5g，26.5mmol.)的DMSO(50mL)溶液在冰浴中冷卻，并用K2CO3(14.6g,106.2mmol.)和2-溴丙烷(12.47mL,132.8mmol)處理。將混合物溫?zé)岬?8°C并攪拌過夜。真空除去DMS0。將殘余物和水的混合物(IOOmL)用AcOEt提取(3x300mL)。將提取物合并，用鹽水(300mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物在硅膠上色譜純化，使用甲苯-AcOEt-CH2Cl23:1:1，得到5，7-二氯-3-異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶。(收率57%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67(d,6H)；5.01(m，lH，)；7.95(s,1H)；8.39(s,1H)7-芐基氨基-5-氯-3-異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶Ila。在N2氣氛下將2(1.87g，8.Immo1.)，芐基胺(1.4mL,13mmol.)和1.5mL的Et3N在IOmLDMF中的混合物室溫攪拌過夜。真空除去DMF。添加水(150mL)并用CH2Cl2提取(3xl00mL)。將有機相干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物在硅膠上色譜純化，使用甲苯-AcOEt-32，得到3(82%)。還可以通過將2、芐胺和三乙胺在正丁醇中的混合物在90°C加熱1小時來制備3a。在真空濃縮之后，通過柱色譜法以75%收率分離3a。1HNMR(400MHz,CDC13)δ1.5(d,6H)；4.49(d，2H，)；4.88(m,1H)；5.75(t,1H)；6.31(s，1H)；7.3-7.25(m,5H)；7.7(s,1H)。perharidineB(S)_7_芐基氨基_5_[(2_丁基醇)氨基]_3_異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶Ib0在乙酸鈀(4mol%)的存在下向3a(540mg，1.8mmol)(7_芐基氨基_5_氯_3_異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶)在甲苯(20mL)中的懸浮液添加(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇，以及在回流甲苯(20mL)中的BINAP(4mol%)，使用叔丁醇鉀(282mg，2.5mmol)。將反應(yīng)混合物在N2下加熱5小時。在冷卻后，添加水(IOmL)并用CH2Cl2提取(3xl0mL)。將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物在硅膠上色譜純化，使用AcOEt-I%MeOH，得到Ib(42%)。1HNMR(400MHz，CDC13)δ0.95(t,3H)；1.49(m，8H)；3.55(m，lH)；3.77(m，2H)；4.48(d，2H)；4.62(hept,1H)；4.85(brt，1H)；5.35(s,1H)；6.10(brs，lH)；7.30(m，5H)；7.65(s，1H)。實施例2:perharidineA(式Ia的化合物)的制備。通過本發(fā)明方法的第一實施方案，從3a開始如對于perharidineB所述合成perharidineA，不同之處在于在最后一個步驟中使用(R)-(_)_2_氨基-1-丁醇。收率38%。實施例3perharidineD(式Id的化合物)的制備。采用與實施例1中詳述的相同的方法。如對于3a所述制備這個產(chǎn)物，將4-(2_吡啶基)_芐基銨三氟乙酸鹽(0.15mol)、三乙胺5mL和5，7-二氯-3-異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶2(0.Imol)的混合物在50ml正丁醇中加熱。5-氯-3-異丙基-7-[4-(2-吡啶基)_芐基氨基]-咪唑并[4，5_b]吡啶lib。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(d,6Η,2CH3)；4·56(d，2H，CH2)；4·94(h印t，1H，CH，iPr)；5.89(t,1H,NH)；6.35(s，1H，6_H)；7.35m，1H，吡啶基)；7.45(d，2H，苯基)；7.75(m,2H,吡啶基)；7.83(s，1H,H-2)；7.95(d,2H,苯基)；8.70(d,1H,吡啶基)。perharidineD(S)~7~[4_(2_吡啶基)-芐基氨基]_5_[(2_丁基醇)氨基]-3-異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶Id。收率35%。1HNMR(400MHz，CDC13)δ1.03(t,3H,CH3)；1.50(d,6H,2CH3)；3.51(m,1H,CH-0H)；3.75(m，2H，CH-OH+CH-NH)；4.20(brs,1H,OH)；4.50(d,2H,CH2-Ar)；5.44(s,1H,H-6)5.85(t,1H,NH)；7；25(m,1H,吡啶基)；7.45(d,2H,苯基)；7.65(s，1H,H-2)；7.75(m,2H，吡啶基)；7.98(d，2H，苯基)；8.70,(d，1H，吡啶基)。實施例4:perharidineC(式Ic的化合物)的制備。如對于perharidineD所述合成perharidineC，不同之處在于在最后一個步驟中使用(R)-(-)_2-氨基-1-丁醇。收率47%。實施例5從7-硝基咪唑并[4，5-b]吡啶制備perharidines。3-異丙基-7-硝基咪唑并[4，5-b]吡啶4。在與用于合成2相同的條件下進行7-硝基-咪唑并[4，5_b]吡啶3的烷基化。收率:76%0IH-WR(400MHz，CDCl3)δ1.61(d,6H,2CH3)；4·99(h印t，1H，CH,iPr)；7.90(d,1H,H-6)；8.36(s，1H,H_2)；8.52(d,1H,H_5)。3-異丙基-5，7-二硝基-咪唑并[4，5-b]吡啶5。在0°C向22.63g四丁基銨硝酸鹽在IOOmLCH2Cl2中的溶液中添加10.33mL的三氟乙酸酐。在0°c攪拌20分鐘后，將這個溶液添加到被保持在0°C的3-異丙基-7-硝基咪唑并[4,5-b]批啶3(10.21，0.049mol)在130mLCH2Cl2中的溶液中，在0°C攪拌2小時之后，將溶液傾倒在冷的(5°C)NaHC03飽和溶液中。將有機層用H2O洗滌一次，干燥并真空濃縮。收率97%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.76(d,6Η,2CH3)；5.10(h印t，1H，CH，iPr)；8.63(s,1H,H-2)；8.96(s，1H,H-6)。7-芐基氨基-3-異丙基-5-硝基咪唑并[4，5-b]吡啶6a向5，7-二硝基-3-異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶、5在DMF中的溶液添加NEt3和芐基胺。在20°C攪拌6小時之后，添加15mL的Et2O并將沉淀的固體過濾，并用Et2O洗滌。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(d,6Η,2CH3)；4·65(d，2H，CH2)；4·92(h印t，1H，CH，iPr)；6.95(t,1H,NH)；7.24(s，1H，H_6)；7.42(m，5H，苯基)；7.98(s，1H，H_2)。通過相同的方法制備聯(lián)芳基衍生物。3-異丙基-5-硝基-7-[4-(2-吡啶基)_芐基氨基]-咪唑并[4，5_b]吡啶6b1H匪R(400MHz，CDCl3)δ1.55(d,6Η,2CH3)；4·63(d，2H，CH2)；5·01(h印t，1H，CH，iPr)；6.88(brs，lH，NH)；7.22(m，1H，吡啶基)；7.49(d，2H，苯基)；7.68(dd，1H，吡啶基)；8.01(d,2H,苯基)；8.04(s,1H,H-2)；8.66(d,1H,吡啶基)。5-氨基-3-異丙基-7-芐基氨基-咪唑并[4，5-b]吡啶IIb向5.5g的Fe在30mLEtOH中的懸浮液緩慢添加2mL的12NHCl。將混合物在75°C攪拌1小時。在65°C冷卻后，添加12mL的25%NH4Cl溶液。將混合物攪拌5分鐘并添加6a(0.02mol，在5mLEtOH中)。將混合物在75°C加熱2小時。在冷卻到室溫之后，添加5g硅藻土。將混合物在硅藻土上過濾并將剩余的固體用乙醇洗滌幾次。將合并的過濾液濃縮并用CH2Cl2和10%Na2CO3提取。濃縮有機層使胺IIb的結(jié)晶。收率98%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(d,6Η,2CH3)；4.12(brs,2H,NH2)；4.68(hept,1H,CH,iPr)；5.48(s,1H,H-6)；5.53(t,1H,H-2)；7.15-7.35(m,5H,苯基)；7.55(s,1H,H-6)。通過相同的方法制備聯(lián)芳基衍生物lie。5-氨基-3-異丙基-7-[4-(2-吡啶基)_芐基氨基]-咪唑并[4，5_b]吡啶IIc收率95%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.55(d,6Η,2CH3)；4·55(d，2H，CH2)；4·92(h印t，1H，CH，iPr)；5.80(t,ΙΗ,ΝΗ)；6·74(s，1Η，Η-6)；7.22(m，1H，吡啶基)；7.47(d，2H，苯基)；7.62(m,2H,吡啶基)；7.98(d,2H,苯基)；8.70(m,1H,吡啶基)。5-芐基氨基-3-異丙基-7-碘-咪唑并[4，5_b]吡啶IId通過以下反應(yīng)路線中所述的方法制備化合物lid。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在第一步驟中，如化合物2的合成中所述將7-氯咪唑并[4，5_b]吡啶烷基化得到7_氯-3-異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶7。然后如5的合成中所述用四丁基銨硝酸鹽和三氟乙酸酐的混合物進行硝化，得到7-氯-3-異丙基-5-硝基咪唑并[4，5-b]吡啶8。根據(jù)用于合成IIb時所使用的方法將硝基基團還原，得到5-氨基-7-氯-3-異丙基-咪唑并[4，5-b]吡啶9。在隨后的步驟中，然后使用CH2I2和烷基亞硝酸酯(亞硝酸叔丁基酯或異戊基亞硝酸酯)將胺9轉(zhuǎn)化為7-氯-5-碘-3-異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶10。最后，如用于制備IIa所述從10得到衍生物lid。可以通過相同的方法制備前述定義的只在R1上不同的通式V的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>化合物V7-氯-3-異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶7。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(d,6Η,2CH3)；4.98(h印t，1H，CH(CH3)2)；7.28(d，1Η，Η-5)；8.18(s，lH，H-2)；8·3(d，1H，H-6)；7-氯-3-異丙基-5-硝基咪唑并[4，5-b]吡啶81HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75(d,6H,2CH3)；5.12(hept,1H,CH(CH3)2)；8.35(s,1H)；8.45(s，1H)。5-氨基-7-氯-3-異丙基-咪唑并[4，5_b]吡啶9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(d,6Η,2CH3)；4.50(bs,2H,NH2)；4·80(h印t，1H，CH(CH3)2)；6.53(s，1H，H-8)；7.84(s，1H，H_2)。7-氯-5-碘-3-異丙基咪唑并[4，5-b]吡啶101HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(d,6Η,2CH3)；4·95(h印t，1H，CH(CH3)2)；7.68(s,1H,)；8.07(s，IH)。IId的制備在60°C向攪拌的0.Imol的5_氨基_3_異丙基_7_芐基氨基-咪唑并[4，5-b]吡啶IIb在IOOmLCH2I2中的懸浮液緩慢添加0.2摩爾亞硝酸異戊基酯。在60°C攪拌1小時之后，將二碘甲烷真空蒸餾掉(0.1mm)。將殘余物聚集在CH2Cl2和飽和NaHCO3的混合物中。分離有機層并用H2O洗滌，干燥并濃縮，得到lid。收率95%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(d,6Η,2CH3)；4·40(d，2H，CH2)；4·82(h印t，1H，CH，iPr)；5.56(t,1H,NH)；6·64(s，1H，H_6)；7.28(m，5H，苯基)；7.75(s，1H，H_2)。通過相同的方法制備聯(lián)芳基衍生物lie。3-異丙基-7-碘-5-[4-(2-吡啶基)_芐基氨基]-咪唑并[4，5_b]吡啶IIe收率95%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.55(d,6Η,2CH3)；4·55(d，2H，CH2)；4·92(h印t，1H，CH，iPr)；5.80(t,ΙΗ,ΝΗ)；6·74(s，1H，H_6)；7.22(m，1H，吡啶基)；7.47(d，2H，苯基)；7.62(m,2H,吡啶基)；7.98(d,2H,苯基)；8.70(m,1H,吡啶基)。3-異丙基-5-(4_N-乙酰基環(huán)己基氨基)-7_(芐基氨基)_咪唑并[4，5_b]吡啶Ih向K3P04(900mg，0.022mol)、Cul(50mg，0.25mmol)的混合物添加4mL1_丁醇、0.5mL乙二醇(0.OlOmol)、5_芐基氨基_3_異丙基~7~碘-咪唑并[4，5-b]吡啶IId和反式-4-N-乙?；被h(huán)己基胺(0.OlOmol)。將燒瓶用氮氣吹掃，封閉并在90°C加熱18小時。在冷卻到室溫之后，將殘余物聚集在CH2Cl2和H2O的混合物中。將有機層干燥并濃縮。柱色譜純化，得到3-異丙基-5-N-乙?；h(huán)己基氨基-7-[4-(2-吡啶基)-芐基氨基]-咪唑并[4，5-b]吡啶。收率94%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(m,4H,環(huán)己基)；1.56(d，6H，2CH3)；1.98(s，3H，CH3CO)；2.20(m，4H，環(huán)己基)；3.45(m，1H，環(huán)己基)；3.75(m，1H，環(huán)己基);4.5(d，2H，CH2)；4.69(h印t，lH，iPr)；5.32(d,1H,NH)；5.35(s,1H,H-6)；5.65(brs,NH)；7.35(m,5H,苯基)；7.58(s，1H，H-2)。類似地以79-95%收率從碘衍生物IId或IIe得到perharidinesA、B、C和D。實施例6:3_異丙基-5-(l，3-二羥基丙基氨基)-7_[4-(2_吡啶基)_芐基氨基]-咪唑并[4，5-b]吡啶，Ii,perharidineE。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>化合物Ii，perharidineE1H-NMR:1.45(d,6H)；3.55-3，80(m，5H)；4.38(d,2H)；4.55(hept，1H)；4.90(bs,1H)；5.35(s,1H)；5.75(t,1H)；7.15(m,1H)；7.30(d,1H)7.5(s,1H)；7.65(m,2H)；7.85(d，2H);8.6(d，lH)。已經(jīng)對在實施例1-6中得到的化合物進行了試驗，以測定它們對不同的激酶和細胞系的作用。使用了以下材料和方法。緩沖液緩沖液A:10mMMgCl2、lmMEGTAUmMDTT、25mMTris-HClpH7.5、50iig肝素/ml。緩沖液C:60mM3-甘油磷酸酯、15mM對硝基苯基磷酸酯、25mMMOPS(pH7.2)、5mMEGTA、15mMMgCl2、lmMDTT、ImM釩酸鈉、ImM苯基磷酸酯。激酶制備和試驗在30°C以15iiM的最終ATP濃度在緩沖液A或C中試驗激酶活性。減去空白試驗值并將活性表示為最大活性(即，在沒有抑制的情況下的活性)的百分率。使用二甲基亞砜的適當(dāng)稀釋物作為對照。如以前所述(LeclercS.等人，JBiolChem2001；276:251_60)制備CDK1/細胞周期蛋白B(M期海星卵母細胞，未加修飾)和CDK5/p25(人，重組的)。在15yM[y_33P]ATP(3，OOOCi/mmol；lOmCi/ml)的存在下在30u1的最終容積中在含lmg組蛋白Hi/ml的緩沖液C中試驗激酶活性。在30°C保溫30分鐘之后，將上層清液的25yl等分樣品點到2.5x3cm大小的WhatmanP81磷酸纖維素紙上，并在20秒之后將過濾器在10ml磷酸/升水的溶液中洗滌五次(每次至少5分鐘)。在1mlACS(Amersham)閃爍流體的存在下對濕的過濾器進行計數(shù)。如對于CDK1/細胞周期蛋白B所述對CDK2/細胞周期蛋白A(人，重組的，在昆蟲細胞中表達的)進行試驗。如對于CDK1/細胞周期蛋白B所述對CDK9/細胞周期蛋白T(人，重組的，在昆蟲細胞中表達的)進行試驗，但是使用PRB片段(氨基酸.773-928)(3.5ug/試驗)作為底物。如對于⑶K1所述對GSK-3a/g(豬腦，未加修飾，經(jīng)過親合純化)進行試驗，但是在緩沖液A中并使用GSK-3特異性底物(GS-1:YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE)(Sp表示磷酸化的絲氨酸)(BachS.等人，JBiolChem2005；280:31208_19)。如對于⑶K1所述對CK13/￡(豬腦，未加修飾，經(jīng)過親合純化)進行試驗，但是使用CK1-特異性肽底物RRKHAAIGSpAYSITA(ReinhardtJ.等人，ProteinExpr&Purif2007；54101-9)。細胞生物學(xué)抗體&化學(xué)品AcDEVDafc和Q-VD-OPh購自MPbiomedicals(Vannes,France)。包含MTS試劑的Cell打{6『96@和。7切!\96@試劑盒購自Promega(Madison，WI，USA)。蛋白酶抑制劑混合物得自Roche(Penzberg,Germany)。除非另有說明，未列舉的試劑得自Sigma。肌動蛋白的單克隆抗體得自Calbiochem(Madison，WI,USA)。成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白(Rb)的單克隆抗體購自BDBiosciences(SanDiego，CA，USA)。磷酸_Ser249/Thr252_Rb的多克隆抗體由Biosource(Camarillo，CA，USA)提供。磷酸_Thr320_蛋白質(zhì)磷酸酶la(PP1a)的多克隆抗體和半胱天冬酶-9的單克隆抗體得自CellSignallingQanvers，MA,USA)。RNA聚合酶II和磷酸_Ser2_RNA聚合酶II的多克隆抗體由CovanceResearchProducts(Berkeley,CA,USA)提供。Mcl_l的多克隆抗體得自SantaCruzBiotechnology(SantaCruz,CA,USA)。細胞系和培養(yǎng)條件使SH-SY5Y人神經(jīng)母細胞瘤細胞在DMEM培養(yǎng)基(Invitrogen，CergyPontoise,France)生長。使HEK293人胚腎細胞系在得自Invitrogen的MEM培養(yǎng)基中生長。使人包皮(foreskin)初級成纖維細胞(由Dr.GillesPonzio友情提供)在補充有2mML-谷氨酰胺和20mMHEPES的DMEM中生長。所有的培養(yǎng)基都補充以得自Lonza的抗生素(青霉素_鏈霉素)和得自Invitrogen的10%體積的FCS。將細胞在5%C02下在37°C培養(yǎng)。藥物處理以所示時間和濃度針對指數(shù)生長的培養(yǎng)物進行。使用適當(dāng)?shù)腄MS0稀釋物進行對照實驗。使用MDCK細胞系試驗化合物PKD。細胞死亡和細胞存活力評價通過測量3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)_5_(3_羧基甲氧基苯基)-2-(4_磺基苯基)-2H-四唑鐺(MTS)的減少測定細胞存活力。通過測量在細胞溶解時釋放的乳酸脫氫酶活性(LDH)的水平來測定細胞死亡。所述兩個方法都在以前有詳細描述(RibasJ.等人，Oncogene2006；25:6304_18)。半胱天冬酶(caspase)試驗通過在將AcDEVDafc合成底物直接添加到培養(yǎng)基中、洗滌劑分解并在37°C保溫之后測定從AcDEVDafc合成底物釋放的熒光來測量半胱天冬酶活性。這個方法為96多孔板格式而設(shè)計。其允許同時進行半胱天冬酶活化的動力學(xué)測定和多藥物表征(RibasJ.等人，0ncogene2006，256304-18)。電泳和蛋白質(zhì)印跡法將細胞再懸浮并在4°C在HomogenizationBuffer[60mM3-甘油磷酸酯，15mM對硝基苯基磷酸酯，25mMMOPS(pH7.2),15mMEGTA,15mMMgCl2，ImM二硫蘇糖醇，ImM釩酸鈉，ImMNaF，lmM苯基磷酸酯，0.l%NonidetP_40和蛋白酶抑制劑混合物]中裂解30分鐘，并進行聲處理。在離心之后(14000rpm，15分鐘，4°C)，通過Bradford蛋白質(zhì)試驗(Bio-Rad)測定上層清液中的蛋白質(zhì)濃度。在包含lOOmMTris/HCl(pH6.8)、lmMEDTA、2%SDS和蛋白酶抑制劑混合物的緩沖液中制備全細胞提取物。在熱變性5分鐘之后，在含MOPSSDS(除了細胞色素C、RNA聚合酶II和磷酸-Ser2-RNA聚合酶II蛋白質(zhì)印跡外全部適用)、MESSDS(細胞色素C)、或Tris-乙酸鹽SDS(RNA聚合酶II和磷酸_Ser2_RNA聚合酶II)的10%或7%NuPAGEpre-castBis-Tris或Tris-乙酸鹽聚丙烯酰胺縮型凝膠(Invitrogen)上分離蛋白質(zhì)，運行緩沖液取決于蛋白質(zhì)大小。將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到0.45iim硝基纖維素過濾器(Schleicher和Schuell)。將這些用含5%低脂奶的Tris-緩沖的鹽水-Tween-20阻斷，與抗體(抗-肌動蛋白12000)保溫1小時或在4°C過夜(細胞色素C:1500)、Rb(l500)、磷酸-Rb(l500)、磷酸-Thr320-PPla(11000)、RNA聚合酶II(1500)、磷酸_Ser2_RNA聚合酶11(1500)、Mcl-l(l500)、半胱天冬酶-9(11000)，并通過EnhancedChemiluminescence(ECL,Amersham)分析。生物試驗的結(jié)果。本發(fā)明化合物的作用對純化的激酶的作用在不同的分離的純化的疾病相關(guān)蛋白質(zhì)激酶上試驗PerharidineA和B(S和R異構(gòu)體)和它們的前體。平行地試驗了(R)-ROSCOvitine并用作參考化合物。結(jié)果作為以uM為單位的IC50值提供在以下表4和5中。表4.perharidine及其前體在兩個細胞系中對激酶和細胞存活率的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表4中提供的結(jié)果顯示了用于合成perharidine所合成的不同中間體。實施例lb為與Roscovitine最接近的相似物，比較了它們的生物學(xué)作用?？梢钥闯?，化合物lb表現(xiàn)出與Roscovitine非常相似的對于所分離激酶的作用，但是具有改善的對細胞增殖的效力。對于perharidineE、化合物Ii，提供了0.34uM的對CDK5的IC50和0.28uM的對CK1的IC5Q。如方法部分中所述，在激酶試驗中在不同濃度試驗化合物。從所示劑量反應(yīng)曲線計算IC5(I值，并以PM為單位報告在表5中。表5.Roscovitine及其perharidine類似物對10種蛋白質(zhì)激酶靶的活性的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表5表明，與(R)-perharidine(式la的化合物)一樣，其(S)-異構(gòu)體(式lb的化合物)、以及式Ic和Id的化合物表現(xiàn)出與(R)-Roscovitine相似的對⑶K的效力。然而，與對(R)-Roscovitine的敏感性相比，⑶K9和DYRK1A似乎是對這些脫氮雜嘌呤類敏感性略低。perharidines對細胞存活率的影響在不同的細胞系上試驗perharidineA和B(R和S異構(gòu)體)和它們的前體、以及式Ic和Id的化合物(通過MTS試驗測定存活率水平)。平行地試驗了(R)-Roscovitine并用作參考化合物。結(jié)果作為以PM為單位的IC5(I值提供在圖3和5中以及表4和以下表6中表6.Roscovitine和perharidine在5個細胞系中對細胞存活率的影響。還對這些化合物在如下方面的作用進行評價-細胞存活率。結(jié)果示出在圖3和5中。-半胱天冬酶活化。結(jié)果示出在圖4和6中。-在⑶K2/⑶K4位置上的成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白磷酸化。結(jié)果示出在圖6和7中。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>從圖6可以推斷，化合物Ic以與(R)-R0SC0Vitine相比更低的濃度抑制細胞中的⑶K2/4，而式la的化合物和式lb的化合物具有與(R)-RoSCOVitine相似的作用，并且從圖8可以推斷，使用(R)-Roscovitine和式la、lb和Ic的化合物，總的Rb基本上是恒定的。-RNA聚合酶IISer2磷酸化)，⑶K9/細胞周期蛋白T磷酸化位置。結(jié)果示出在圖9和10中。從圖9可以推斷，化合物Ic的化合物以比(R)-R0SC0Vitine更低的濃度抑制細胞中的⑶K9，而式la的化合物和式lb的化合物具有與(R)-Roscovitine相似的效力，并且從圖10可以推斷，與式la、式lb、和式Ic的化合物時的情況一樣，使用(R)-Roscovitine時的總RNApolII保持基本恒定，-對Thr320的蛋白質(zhì)磷酸酶1_a磷酸化，⑶K1/細胞周期蛋白磷酸化位置。結(jié)果如圖11中所示。從圖11可以推斷，式Ic的化合物以比(R)-Roscovitine更低的濃度抑制細胞中的CDK1/細胞周期蛋白B，而式la和式lb的化合物具有與(R)-Roscovitine相似的效力。-存活因子Mcl-1的向下調(diào)節(jié)。結(jié)果如圖12中所示。從圖12可以推斷，式Ic的化合物以比(R)-Roscovitine更低的濃度向下調(diào)節(jié)細胞中的存活因子Mcl-1，而式la和式lb的化合物具有與(R)-Roscovitine相似的效力。-p53總蛋白表達。結(jié)果如圖13中所示。從圖13可以推斷，式Ic的化合物以比(R)-Roscovitine更低的濃度觸發(fā)細胞中的p53總蛋白表達，而式la和式lb的化合物具有與(R)-Roscovitine相似的效力。_p27總蛋白向下調(diào)節(jié)。結(jié)果如圖14中所示。從圖14可以推斷，式Ic的化合物以比(R)-Roscovitine更低的濃度向下調(diào)節(jié)細胞中的P27總蛋白，而式la和式lb的化合物具有與(R)-Roscovitine相似的效力。-PARP裂解。結(jié)果如圖15中所示。從圖15可以推斷，式Ic的化合物以比(R)-Roscovitine更低的濃度觸發(fā)細胞中的PARP裂解，而式la和式lb的化合物具有與(R)-Roscovitine相似的效力。-對于所有的化合物，將肌動蛋白總蛋白水平用作加載對照。結(jié)果如圖16中所示，證明了在凝膠中的相等的加載。概括地，這些結(jié)果表明[1]式la和式lb的化合物表現(xiàn)出與(R)-Roscovitine相似的抗增殖活性。(S)異構(gòu)體(式lb的化合物)效力略低，如對于Roscovitine的(S)-異構(gòu)體所報告的那樣。[2]相比之下，相當(dāng)令人驚訝的是，式Ic和Id的化合物表現(xiàn)出與(R)-Roscovitine相比大大增強的抗增殖活性(20-100倍)，盡管它們具有相當(dāng)相似的對激酶的作用。同樣出乎意料的是，與(R)-Roscovitine相反，⑶異構(gòu)體比(R)異構(gòu)體活性更大(表6)。[3]在分析在⑶K抑制(⑶K2/⑶K4成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白磷酸化；⑶K1蛋白質(zhì)磷酸酶1aThr320磷酸化；⑶K9:RNA聚合酶IISer2磷酸化；p27向下調(diào)節(jié)))和凋亡性細胞死亡的標(biāo)記物中所涉及的分子作用物時確認了這些作用和效力的順序(P53表達，存活因子Mcl-1的向下調(diào)節(jié)，半胱天冬酶活性，PARP裂解)(圖4-9)。因此，在誘導(dǎo)細胞死亡和抑制細胞增殖的方面，這些化合物大大地優(yōu)于Roscovitine，盡管對于它們的⑶K靶具有顯然相似的作用。這些結(jié)果似乎是和與次要靶諸如吡哆醛激酶的相互作用減少有關(guān)(圖1)。Roscovitine和類似物對B2-CLL淋巴細胞和對代表性⑶K的激酶活性的影響。在從患者分離得到的B2-CLL淋巴細胞上對不同濃度的(R)-Roscovitine和一些perharidines進行試驗。通過測量3_(4，5_二甲基噻唑_2_基)-5_(3_羧基甲氧基苯基)-2-(4_磺基苯基)-2/H-四唑鐺(MTS)的減少測定細胞存活力。通過測量在細胞溶解時釋放的乳酸脫氫酶活性(LDH)的水平來測定細胞死亡。所述兩個方法都在RibasJ.BoixJ.中有詳細描述。細胞分化、半胱天冬酶抑制和大分子合成阻斷(但不包括BCL-2或BCL-XL蛋白質(zhì))保護SH-SY5Y細胞免于由兩種⑶K抑制性藥物引起的凋亡。Exp.CellRes.2004；295，9-24。在LLCB細胞上試驗相同的化合物。從所示劑量反應(yīng)曲線計算的IC5(1值以yM為單位報告在表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>為了評價perharidines在PKD方面的重要性，還在MDCK細胞上對本發(fā)明化合物進行試驗。發(fā)現(xiàn)perharidinesD和E的有效性是Roscovitine的50-70倍。另外，還試驗了化合物Ii。它似乎是有效的激酶抑制劑，特別是對于⑶K5和CK1的IC50為0.35和0.28uM。因此，本發(fā)明的化合物或通過本發(fā)明方法得到的化合物，由于其在上述實施例中所示的獨特的生物學(xué)特性，具有用于生產(chǎn)藥物的高的價值。實際上，它們不僅具有與Roscovitine至少相同甚至更優(yōu)的生物學(xué)作用，而且具有更少的或者沒有與吡哆醛激酶的相互作用。除非另有說明，它們可在藥物組合物中用作活性成分。它們的使用對于生產(chǎn)藥物具有高的價值，所述藥物用于治療其中涉及(腫瘤性或非腫瘤性的)細胞異常增生的疾病。這種疾病尤其是腫瘤，或白血病或在各種腎臟疾病中觀察到的非腫瘤性但是異常的增生。但是，由于它們對CDK5的作用和它們對分化的細胞(特別是神經(jīng)元細胞)的抗凋亡性質(zhì)，它們還可以用于治療神經(jīng)變性疾病(諸如，阿爾茨海默氏病或帕金森氏病)或用于治療中風(fēng)、缺血和疼痛。此外，由于它們對CDK2和CDK9的作用，它們還可以用于生產(chǎn)用于治療病毒病的藥物。此外，由于它們對⑶K5和凋亡的影響，它們用于生產(chǎn)藥物和用在治療腎疾病(特別是諸如，腎小球膜增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎、坍塌性腎小球病、增生性狼瘡腎炎、多囊腎病、糖尿病性腎病和急性腎臟損傷)、以及治療炎癥、胸膜炎、關(guān)節(jié)炎或青光眼的方法中。由于它們對CDK5的作用，以及由此具有的增加胰腺細胞的胰島素分泌的能力，它們還可以用于治療II型糖尿病。本發(fā)明的化合物或通過本發(fā)明方法得到的化合物可單獨地、或者作為兩種或更多種本發(fā)明化合物的混合物、甚至與已知對待治療的特定疾病具有作用的現(xiàn)有技術(shù)的其它化合物相結(jié)合而用于生產(chǎn)藥物或用于治療特定的疾病。式Ia-Ii的化合物對于治療上述疾病是特別適合的。權(quán)利要求以下式I的化合物式I其中A為CH或N或O，R3為-H，或-C1-C5烷基基團，或-＝O，或-(C1-C3)烷基-C＝O基團，其中所述烷基任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代，R4為-H，或-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的C1-C6烷基基團，-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的C3-C6環(huán)烷基基團，或-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或氨基基團、和/或烷基氧基基團、和/或酮基團取代的(C1-C5)烷基(C3-C6)環(huán)烷基基團，或-＝O，或-O＝CCF3，或-被酯基團(諸如，O-?；鶊F)、或衍生自天然或非天然氨基酸的氨基?；鶊F、或乙?；鶊F或煙酰基基團取代的C1-C6烷基基團，或者，A、R3和R4合起來形成任選地包含一個或多個雜原子的C5-C7環(huán)烷基基團，優(yōu)選哌嗪基團，B為O或S或NH，R1為-任選地支鏈的和/或任選地被一個或多個羥基基團取代的C1-C6烷基基團，或-任選地被一個或多個羥基基團取代的C3-C6環(huán)烷基基團，或-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-C1-C5烷基芳基基團，所述芳基基團任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，R2為-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基或3-噻吩基基團，或-甲基聯(lián)芳基基團，其中每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-甲基芳基基團，所述芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，-聯(lián)芳基基團、每個芳基環(huán)任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，或者每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，或B和R2合起來形成非芳香族環(huán)，R5為-鹵素原子，或-氫原子，或-任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代的C1-C5烷基基團，或-(C1-C4)烷基(C3-C6)環(huán)烷基基團，其中所述環(huán)烷基基團任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代，及其鹽、水合物、和立體異構(gòu)體。FPA00001049755600011.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其中，在式I中，A為N。3.權(quán)利要求2的化合物，其中，在式I中，C為CH。4.權(quán)利要求2的化合物，其中，在式I中，A為O。5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中，在式I中，R1為乙基基團或甲基基團或環(huán)戊基基團或苯基基團、或芐基基團、或甲基吡啶基基團，或^C或><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中，在式I中，B-R2選自以下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中，在式I中，R4-A-R3選自以下基團<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中，在式I中，R5為H。9.權(quán)利要求1、2、和5-8中任一項的化合物，為下式<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>式Ia<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式Ib<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式Ic<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式Id<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式Ie<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>式IfH夂式IgO式Ih<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>式Ii.10.以下式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式II其中B為O或S或ΝΗ，R1為-任選地支鏈的和/或任選地被一個或多個羥基基團取代的C1-C6烷基基團，或-任選地被一個或多個羥基基團取代的C3-C6環(huán)烷基基團，或-任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團，和/或任選地包含一個或多個雜原子取代的芳基基團，或-C1-C5烷基芳基基團，所述芳基基團任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，R2為-芳基基團，其任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基或3-噻吩基基團，或-甲基聯(lián)芳基基團，其中每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，或-甲基芳基基團，所述芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團取代，和/或任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，-聯(lián)芳基基團、每個芳基環(huán)任選地包含一個或多個雜原子，從而形成2-吡啶基基團、或3-吡啶基基團、或4-吡啶基基團、或2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，或者每個芳基環(huán)任選地被一個或多個鹵素原子、和/或羥基基團、和/或C1-C3烷基氧基基團、和/或CF3基團、和/或羧酸基團、和/或羧酸酯基團、和/或胺基團取代，或者B和R2合起來形成非芳香族環(huán)，R5為-鹵素原子，或-氫原子，或-任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代的C1-C5烷基基團，或-(C1-C4)烷基(C3-C6)環(huán)烷基基團，其中所述環(huán)烷基基團任選地被一個或多個羥基基團和/或胺基團和/或鹵素原子和/或羧酸基團取代，X為Cl或Br或I或NH2。11.權(quán)利要求10的化合物，其中在式II中，X為I，優(yōu)選以下式V的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>式V.12.用于生產(chǎn)權(quán)利要求2的化合物的方法，包括使式II的化合物反應(yīng)的步驟<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>其中B、R2,R1和R5如對于權(quán)利要求14的化合物所定義的。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述反應(yīng)步驟為使其中X為Cl、Br或I的式II的化合物在堿性條件下、在催化劑的存在下、任選地在配體的存在下與以下式III的化合物偶聯(lián)的步驟<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>式III其中A、R3和R4如對于式II所定義的，所述催化劑選自Pd(OAc)2、Pd2dba3或Cul，所述配體選自配體Binap或乙二醇。14.權(quán)利要求12的方法，其中所述反應(yīng)步驟為使其中X為NH2的式II的化合物與以下式IV的化合物偶聯(lián)的步驟Y-R6式IV其中Y為I、Br或Cl，和R6為R3或R4,得到以下式V的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>式V任選地，隨后，在R3和R4不是H時，進行使式V的化合物與以下式VI的化合物偶聯(lián)的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式VI其中Y為I、Br或Cl，且在R6為R4時R7為R3，或在R6為R3時R7為R4,所述偶聯(lián)步驟在催化劑的存在下任選地在配體Binap的存在下在堿性條件下進行，所述催化劑選自Pd(OAc)2、Pd2dba3或Cu1.15.權(quán)利要求12-14中任一項的方法，其中在每種情況中，X和Y是I。16.權(quán)利要求1-9中任一項的或通過權(quán)利要求12-15中任一項的方法得到的化合物，其用作藥物。17.藥物組合物，其包括權(quán)利要求19中任一項的或通過權(quán)利要求12-15中任一項的方法得到的化合物以及至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。18.權(quán)利要求1-9中任一項的或通過權(quán)利要求12-15中任一項的方法得到的至少一種化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療由于細胞異常增生引起的疾病。19.權(quán)利要求18的用途，其中所述疾病是慢性淋巴細胞性白血病或慢性粒細胞性白血病(chronicmyeloidleukemia)020.權(quán)利要求18的用途，其中所述疾病為腫瘤。21.權(quán)利要求18的用途，其中所述疾病為神經(jīng)變性疾病，諸如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病和中風(fēng)。22.權(quán)利要求18的用途，其中所述疾病為病毒病。23.權(quán)利要求1-9中任一項的或通過權(quán)利要求12-15中任一項的方法得到的至少一種化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療疼痛。24.權(quán)利要求18的用途，其中所述疾病為腎病，諸如腎小球膜增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎、坍塌性腎小球病、增生性狼瘡腎炎、多囊腎病、糖尿病性腎病、和急性腎臟損傷、順鉬誘導(dǎo)的腎中毒。25.權(quán)利要求18的用途，其中所述疾病為炎癥，諸如胸膜炎、關(guān)節(jié)炎、青光眼。26.權(quán)利要求18的用途，其中所述疾病為II型糖尿病。27.權(quán)利要求18-26中任一項的用途，其中所述至少一種化合物選自以下各式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式Ia<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式Ib<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式Ic<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式Id<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式Ie<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式If<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式Ig<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式Ih<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式Ii<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>全文摘要本發(fā)明涉及三取代的或四取代的咪唑并[4，5-b]吡啶類，涉及它們的用途以及生產(chǎn)方法。本發(fā)明的化合物咪唑并[4，5b]吡啶類。在說明書中公開了3，5，7-咪唑并[4，5b]吡啶類的第一個一般合成方法。本發(fā)明尤其在制藥領(lǐng)域中有所應(yīng)用。文檔編號A61K31/437GK101809020SQ200880106879公開日2010年8月18日申請日期2008年9月12日優(yōu)先權(quán)日2007年9月12日發(fā)明者H·嘉倫斯,K·貝塔耶布,L·德曼格,L·梅耶,N·歐瑪塔申請人:國家科研中心;雷恩第一大學(xué);雷卡爾巴黎大學(xué)