專利名稱：：(s)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌...的制作方法(S)-2"((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)脈啶的多晶型本發(fā)明涉及新穎的藥物，制備該藥物的方法和該藥物在藥劑中的用途。國際專利申請，公開號WO01/96302公開了一些N-芳?；h(huán)胺衍生物，包括(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5_(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶存在許多新穎的多晶型。這些新穎的多晶型(下文稱晶型1、晶型2、晶型3和溶劑化的晶型)具有有用的藥物特性，且尤其表明它們能夠用于治療和/或預(yù)防疾病和病癥，包括但不限于，肥胖癥和睡眠障礙如失眠。因此，本發(fā)明提供了⑶-2-((4_苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5_(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型1)，其特征在于該晶型i)提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>；和/或ii)通過DSC檢測熔化起始范圍典型地為163_173°C。在另一方面，晶型1多晶型提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖衍射角品格間距(°2Θ)__(Α)_<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>在另一方面，晶型1多晶型提供了與圖7基本上一致的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖。應(yīng)該理解本文提及的“基本上”應(yīng)該解釋為包括實驗方法可接受的范圍內(nèi)的圖譜。在另一具體方面，晶型1多晶型提供了與圖3基本上一致的DSC熱分析圖。在另一方面，晶型1多晶型提供了與圖12基本上一致的FT-IR光譜圖。在另一方面，晶型1多晶型提供了與圖15基本上一致的FT-拉曼光譜圖。在另一個實施方案中，本發(fā)明還提供了(S)-2_((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型2)，其特征在于該晶型i)提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖衍射角晶格間距(。2Θ)(A)---------9.9__^O_15.8_[^6_；和/或ii)通過DSC檢測熔化的起始范圍典型地為113_123°C。在另一方面，晶型2多晶型提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖衍射角晶格間距(。2Θ)(A)_-^―^--—-<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>更尤其是，晶型2多晶型提供了與圖8基本上一致的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖。在另一具體方面，晶型2多晶型提供了與圖4基本上一致的DSC熱分析圖。在另一方面，晶型2多晶型提供了與圖13基本上一致的FT-IR光譜圖。在另一方面，晶型2多晶型提供了與圖16基本上一致的FT-拉曼光譜圖。在另一實施方案中，本發(fā)明還提供了(S)-2_((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型3)，其特征在于該晶型i)提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖衍射角晶格間距(°2Θ)_(A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>；和/或ii)通過DSC檢測熔化起始范圍典型地為87-97°C。在另一方面，晶型3多晶型提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖衍射角晶格間距(。2Θ)__(Α)_<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>更尤其是，晶型3多晶型提供了與圖9基本上一致的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖。在另一具體方面，晶型3多晶型提供了與圖5基本上一致的DSC熱分析圖。在另一方面，晶型3多晶型提供了與圖14基本上一致的FT-IR光譜圖。在另一方面，晶型3多晶型提供了與圖17基本上一致的FT-拉曼光譜圖。在另一實施方案中，本發(fā)明還提供了(S)-2_((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(溶劑化的晶型)，其特征在于該晶型i)提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖衍射角晶格間距<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>ii)通過DSC檢測去溶劑化的起始范圍典型地為89_99°C。更尤其是，溶劑化的晶型多晶型提供了與圖10基本上一致的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖。在另一具體方面，溶劑化的晶型多晶型提供了與圖6基本上一致的DSC熱分析圖。上述XRPD、DSC、FT_IR和FT-拉曼的特征數(shù)據(jù)在標(biāo)題為“特征數(shù)據(jù)”的部分更詳細(xì)的描述。本發(fā)明包括分離為純晶型的多晶型，或與其它物質(zhì)混合，例如與⑶-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的其它鹽或溶劑化物(包括它們的多晶型)，或任何其它物質(zhì)混合。因此，在一個方面，本發(fā)明提供了分離的晶型或純的晶型的多晶型?！胺蛛x的(isolated)”或“純的(pure)，，晶型是指在該樣品中所述的多晶型相對于其它化合物或該樣品中可能存在的⑶-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的其它多晶型以>75%，尤其是>90%，更尤其是>95%且甚至更尤其是>99%的量存在。本發(fā)明還提供了制備這些多晶型的方法，其特征在于將(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶在異丙醇中的混懸液加熱至82°C，然后冷卻結(jié)晶。在上述方法中，可以用已經(jīng)得到的多晶型在溶液中引晶以誘發(fā)結(jié)晶，但這不是必需的。(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶可以根據(jù)已知的方法，如WO01/96302中所述的方法制備。W001/96302的公開內(nèi)容在此引入作為參考。如上所述，本發(fā)明的多晶型具有有用的治療性質(zhì)。更尤其是，本發(fā)明多晶型被認(rèn)為可能用于治療或預(yù)防其中需要人食欲肽受體拮抗劑的疾病或病癥，如選自下列的睡眠障礙睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠癥(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般內(nèi)科疾病引起的睡眠障礙，尤其是與下列疾病相關(guān)的睡眠紊亂神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、腿多動綜合征、心臟和肺疾病；和物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征。此外，本發(fā)明的多晶型可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲肽受體拮抗劑的疾病或病癥，如抑郁和心境障礙，包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥包括嚴(yán)重的抑郁性障礙、心境惡劣障礙(300.4)、未另外指明的抑郁癥(311)；雙相性精神障礙包括I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙(伴有輕躁狂發(fā)作的復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性精神障礙(301.13)和未另外指明的雙相性精神障礙(296.80)；其它心境障礙，包括由于一般內(nèi)科疾病引起的心境障礙(293.83)，其包括伴有抑郁特征、伴有嚴(yán)重的抑郁樣發(fā)作、伴有躁狂特征和伴有混合特征的亞型)、物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙(包括伴有抑郁特征、伴有躁狂特征和伴有混合特征的亞型)和未另外指明的心境障礙(296.90)。而且，本發(fā)明的多晶型可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲肽受體拮抗劑的疾病或病癥，如焦慮癥，包括恐慌發(fā)作；驚恐性障礙，包括沒有廣場恐怖癥的驚恐性障礙(300.01)和伴有廣場恐怖癥的驚恐性障礙(300.21)；廣場恐怖癥；沒有驚恐性障礙病史的廣場恐怖癥(300.22)、特異恐怖(300.29，以前稱單純型恐怖)包括下述亞型動物型、自然環(huán)境型、血液-注射-受傷型、處境型和其它型)、社交恐怖癥(社會焦慮癥，300.23)、強(qiáng)制性精神障礙(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、急性應(yīng)激障礙(308.3)、一般焦慮癥(300.02)、由于一般內(nèi)科疾病引起的焦慮癥(293.84)、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥、分離焦慮癥(309.21)、伴有焦慮的適應(yīng)失調(diào)(309.24)和未另外指明的焦慮癥(300.00)。而且，本發(fā)明的多晶型可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲肽受體拮抗劑的疾病或病癥，如物質(zhì)相關(guān)的疾病，包括物質(zhì)使用所致精神障礙，如物質(zhì)依賴、物質(zhì)成癮和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的疾病，如物質(zhì)中毒、物質(zhì)戒斷、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性遺忘癥、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮癥、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))；酒精相關(guān)疾病，如酒精依賴(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性遺忘癥、酒精引起的精神障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮癥、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙和未另外指明的酒精相關(guān)障礙(291.9)；安非他明(或安非他明類)相關(guān)疾病，如安非他明依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脫癮(292.0)、安非他明中毒性譫妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起的心境障礙、安非他明引起的焦慮癥、安非他明引起的性功能障礙、安非他明引起的睡眠障礙和未另外指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因相關(guān)疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮癥、咖啡因引起的睡眠障礙和未另外指明的咖啡因相關(guān)疾病(292.9)；大麻相關(guān)疾病，如大麻依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性譫妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮癥和未另外指明的大麻相關(guān)疾病(292.9)；可卡因相關(guān)疾病，如可卡因依賴(304.20)、可卡因濫用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脫癮(292.0)、可卡因中毒性譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙和未另外指明的可卡因相關(guān)疾病(292.9)；致幻劑相關(guān)疾病，如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑引起的持續(xù)性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒性譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮癥和未另外指明的致幻劑相關(guān)疾病(292.9)；吸入劑相關(guān)疾病，如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒性譫妄、吸入劑引起的持續(xù)性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮癥和未另外指明的吸入劑相關(guān)疾病(292.9)；尼古丁相關(guān)疾病，如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁脫癮(292.0)和未另外指明的尼古丁相關(guān)疾病(292.9)；阿片樣物質(zhì)相關(guān)的疾病，如阿片樣物質(zhì)依賴(304.00)、阿片樣物質(zhì)濫用(305.50)、阿片樣物質(zhì)中毒(292.89)、阿片樣物質(zhì)脫癮(292.0)、阿片樣物質(zhì)中毒性譫妄、阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、阿片樣物質(zhì)引起的心境障礙、阿片樣物質(zhì)引起的性功能障礙、阿片樣物質(zhì)引起的睡眠障礙和未另外指明的阿片樣物質(zhì)相關(guān)的疾病(292.9)；苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類)相關(guān)疾病，如苯環(huán)利定依賴(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒性譫妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮癥和未另外指明的苯環(huán)利定相關(guān)疾病(292.9)；鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑相關(guān)疾病，如鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑依賴(304.10)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑濫用(305.40)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑脫癮(292.0)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒性譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑脫癮性譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性癡呆、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性遺忘癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的精神障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的心境障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的焦慮癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的性功能障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的睡眠障礙和未另外指明的鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑相關(guān)疾病(292.9)；多種物質(zhì)相關(guān)的疾病，如多種物質(zhì)依賴(304.80)；和其它(或未知)物質(zhì)相關(guān)的疾病，如促蛋白合成類固醇、硝酸酯吸入劑和氧化亞氮相關(guān)的疾病。而且，本發(fā)明的多晶型可用于治療或預(yù)防其中需要人食欲肽受體拮抗劑的疾病或病癥，如進(jìn)食障礙如神經(jīng)性貪食、暴飲暴食、肥胖癥包括在II型(非胰島素依賴性)糖尿病患者中觀察到的肥胖癥。而且，本發(fā)明的多晶型可以用于治療或預(yù)防其中需要人食欲肽受體拮抗劑的疾病或病癥，如中風(fēng)，尤其是缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)，和/或在阻斷催吐劑響應(yīng)，即惡心和嘔吐。所列疾病后面的括號中的數(shù)字表示其在DSM-IV(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版,AmericanPsychiatricAssociation出版)中的分類號。本文所述疾病的各種亞型也預(yù)期為本發(fā)明的一部分。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的多晶型，其用作治療物質(zhì)。更尤其是，本發(fā)明提供了本發(fā)明的多晶型，其用作在治療或預(yù)防選自下列睡眠障礙中的治療物質(zhì)睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠癥(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般內(nèi)科疾病引起的睡眠障礙，尤其是與下列疾病相關(guān)的睡眠紊亂神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、腿多動綜合征、心臟和肺疾?。缓臀镔|(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的多晶型，其用作在治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥中的治療物質(zhì)抑郁和心境障礙、焦慮、物質(zhì)相關(guān)的疾病和進(jìn)食障礙。本發(fā)明提供了治療或預(yù)防選自下列的睡眠障礙的方法，所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠癥(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般內(nèi)科疾病引起的睡眠障礙，尤其是與下列疾病相關(guān)的睡眠紊亂神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、腿多動綜合征、心臟和肺疾?。缓臀镔|(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征，所述方法包括給藥有效量的本發(fā)明的多晶型。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自抑郁和心境障礙、焦慮、物質(zhì)相關(guān)的疾病和進(jìn)食障礙，所述方法包括給藥有效量的本發(fā)明的多晶型。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的多晶型在制備用于治療或預(yù)防選自下列的睡眠障礙的藥物中的用途睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠癥(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般內(nèi)科疾病引起的睡眠障礙，尤其是與下列疾病相關(guān)的睡眠紊亂神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、腿多動綜合征、心臟和肺疾??；和物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的多晶型在制備用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥的藥物中的用途抑郁和心境障礙、焦慮、物質(zhì)相關(guān)的疾病和進(jìn)食障礙。當(dāng)用于治療時，所述多晶型通常配制在標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物中。這些組合物可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，其用于治療或預(yù)防選自下列的睡眠障礙睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠癥(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般內(nèi)科疾病引起的睡眠障礙，尤其是與下列疾病相關(guān)的睡眠紊亂神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、腿多動綜合征、心臟和肺疾??；和物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征；所述組合物包含本發(fā)明的多晶型和藥學(xué)上可接受的載體。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥抑郁和心境障礙、焦慮、物質(zhì)相關(guān)的疾病和進(jìn)食障礙。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的多晶型和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明多晶型可與其它治療劑組合使用。當(dāng)該多晶型與其它治療劑組合使用時，所述化合物可以順序或同時通過任何常規(guī)途徑給藥。因此在另一實施方案中，本發(fā)明提供了組合(combination)，其包含本發(fā)明的多晶型和其它一種或多種治療劑。上述組合可以常規(guī)地以所用的藥物制劑的形式存在，且因此本發(fā)明的另一方面包括藥物制劑，其包含上述組合與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。所述組合的單個成分可以順序或同時以分開或組合的藥物制劑的形式給藥。當(dāng)本發(fā)明的多晶型與第二種抵抗相同疾病狀態(tài)的治療劑組合使用時，該多晶型的劑量可以與單獨(dú)使用多晶型時的不同。適合的劑量將由本領(lǐng)域技術(shù)人員方便的確定。本發(fā)明的藥物組合物(其可以通過適當(dāng)?shù)卦诃h(huán)境溫度和大氣壓下混合制備)通常調(diào)配成用于口服、胃腸外、含服、舌下、經(jīng)鼻、直腸或經(jīng)皮給藥。本發(fā)明的活性多晶型當(dāng)口服時可配制為液體或固體，如糖漿劑、混懸劑、乳劑、片劑、膠囊或錠劑。液體制劑將通常包括活性成分在適合液體載體中的混懸劑或溶液，所述載體如水性溶劑，如水、乙醇或甘油，或非水性溶劑，如聚乙二醇或油。所述制劑也可以包含助懸劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。片劑形式的組合物可以使用常規(guī)用于制備固體制劑的任何適合的藥物載體制備，所述載體如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。膠囊形式的組合物可以使用常規(guī)包囊方法制備，如含有活性成分的小丸可以使用標(biāo)準(zhǔn)載體制備，然后填充到硬明膠膠囊中；或者使用任何適合藥物載體制備分散體或混懸液，所述載體如水性膠、纖維素、硅酸鹽或油，然后將該分散體或混懸液填充到軟明膠膠囊中。常規(guī)的胃腸外組合物包括活性成分在無菌水性載體或胃腸外可接受的油中的溶液或混懸液，所述載體或油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油?；蛘?，可以將溶液凍干，然后在給藥前用適合的溶劑重新配制。用于經(jīng)鼻給藥的組合物可常規(guī)地配制為氣霧劑、滴劑、凝膠和粉末。氣霧劑通常包含活性成分在藥學(xué)上可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或細(xì)?；鞈乙海彝ǔＲ詥蝿┝炕蚨鄤┝繜o菌形式存在于密封容器中，所述容器可以為藥筒或再填充且用噴霧設(shè)備使用。或者，密封容器可以為一次性配送設(shè)備，如配有計量閥的單劑量鼻吸入器或氣霧劑配送器。當(dāng)劑型包含氣霧劑配送器時，其將含有推進(jìn)劑，其可以為壓縮氣體，如空氣或有機(jī)推進(jìn)劑，如氟氯烴或氟烴。氣霧劑劑型也可以采用泵_噴霧器的形式。適合用于含服或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中活性成分與載體一起配制，所述載體如糖和阿拉伯膠、西黃蓍膠或明膠和甘油。用于直腸給藥的組合物常規(guī)地為包含常規(guī)栓劑基質(zhì)(如可可脂)的栓劑形式。適合用于經(jīng)皮給藥的組合物包括軟膏、凝膠和貼片。優(yōu)選地，所述組合物為單位劑型，如片劑、膠囊或安瓿。治療或預(yù)防上述疾病或病癥所用的本發(fā)明的多晶型的劑量通常將根據(jù)所治療的具體疾病或病癥、受試者的體重和其它相似因素而改變。然而，根據(jù)常規(guī)規(guī)則，所述組合物可以含有0.1%-100%重量，例如10-60%重量的活性物質(zhì)，這取決于給藥方法。所述組合物可包含0%-99%重量，例如40%-90%重量的載體，這取決于給藥方法。所述組合物可包含0.05mg-1000mg,例如0.05mg-500mg的活性物質(zhì)，這取決于給藥方法。所述組合物可包含50mg-1000mg，例如100mg-400mg的載體，這取決于給藥方法。在治療上述疾病中所用的本發(fā)明的多晶型的劑量通常將根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重和其它相似因素而改變。然而，根據(jù)通常的指導(dǎo)，適合的單位劑量可為0.05-1000mg，更適合地為1.0_500mg，且該單位劑量可每天給藥多余一次，例如每天兩次或三次，使得總?cè)談┝吭诩s0.Ol-lOOmg/kg的范圍。該治療可進(jìn)行數(shù)周或數(shù)月。下述實施例說明了本發(fā)明多晶型的制備。描述1-12說明了用于制備這些多晶型的中間體的制備。實施例2描述了晶型1的制備。實施例5描述了晶型2的制備，且實施例7和8描述了制備晶型2的其它方法。實施例6描述了晶型3的制備，且實施例9-13描述了制備晶型3的其它方法。實施例4描述了溶劑化的晶型，且實施例14-17描述了制備溶劑化的晶型的其它方法?？s寫DMF二甲基甲酰胺IPA異丙醇iPrOAc乙酸異丙酯MeOH甲醇NaOMe甲醇鈉NEt3三乙胺TBME叔丁基甲基醚THF四氫呋喃下述制備適合用于以例如60g規(guī)模、600g規(guī)模、6kg規(guī)模和60kg規(guī)模制備本發(fā)明的多晶型。中間體1(3R，5S，8aR)-3_苯基六氧_5H_[1，3]噁唑并[3，2_a]吡啶_5_甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>將R-(-)_苯基甘氨醇(lwt，1當(dāng)量)、檸檬酸(8.4wt,6當(dāng)量)和水(10體積)力口入到反應(yīng)器中。溶液冷卻至0°C，并經(jīng)10分鐘加入25wt.%戊二醛在水中的溶液(4.12體積，1.5當(dāng)量)。于0°C繼續(xù)攪拌20分鐘。經(jīng)10分鐘加入氰化鉀(0.7lwt,1.5當(dāng)量)在水(2體積)和二氯甲烷(7體積)中的溶液。經(jīng)2小時將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0°C，并攪拌90分鐘。通過加入30wt.%Na0H(12.8體積)將pH調(diào)節(jié)至8，分離各層，且混合物用二氯甲烷(3x3體積)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉(Iwt)干燥。加入溴化鋅(0.2wt,0.12當(dāng)量)，且將混合物在回流下劇烈攪拌13小時。產(chǎn)物混合物通過硅膠(3wt)過濾，并用二氯甲烷(2x10體積)洗滌。有機(jī)層在45°C夾套溫度和減壓下濃縮至其原始體積的10%。加入甲醇(10.6體積)，并繼續(xù)蒸餾。移除10.6體積的溶劑混合物。將甲醇的量調(diào)節(jié)至0.40L/mol產(chǎn)物。將混合物加熱至45°C，并加入水(0.108L/mol產(chǎn)物)。將混合物冷卻至43°C。結(jié)晶開始后，經(jīng)5小時將混懸液冷卻至0°C，并在該溫度攪拌1小時。產(chǎn)物通過過濾收集，并用Me0H(0.15L/mol產(chǎn)物)和水(0.04L/mol產(chǎn)物)的混合物在0°C洗滌，然后于40°C夾套溫度和減壓下干燥6小時，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率(％理論)63%中間體2(2R)-2-[(2S)-2_(氨基甲基)哌啶基]_2_苯基乙醇將中間體1(lwt，1當(dāng)量)溶解于THF(9.2體積)中，并將溶液冷卻至_5°C。于_5至5°C緩慢加入LiAlH4在THF中的溶液(2.3M，3.8體積，2當(dāng)量)。添加完成后，于0°C繼續(xù)攪拌1小時。將白色混懸液加熱至37°C，保持16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至_5°C，并于_5至5°C通過小心加入水(1.33體積)然后加入30%NaOH(0.17體積)淬滅。淬滅過程中加入THF(0.22體積)。將混懸液加熱至20°C，力口入硫酸鈉(4wt)，且攪拌混合物30分鐘。通過過濾移除鹽，且濾餅用THF(2x3體積)洗滌。用于制備中間體3前，將標(biāo)題化合物的溶液濃縮至10.25體積。中間體3({(2S)-1-[(1R)_2-羥基-1-苯基乙基]哌啶_2_基}甲基)氨基甲酸叔丁酯<image>imageseeoriginaldocumentpage15</image>重量和體積參照中間體1的量。于0°C，30分鐘內(nèi)將焦碳酸二叔丁酯(0.92wt,0.96當(dāng)量)在THF(1.84體積)中的溶液添加至中間體2于THF中的溶液中。添加完成后，將溶液溫?zé)嶂?0°C，并攪拌20分鐘。標(biāo)題化合物在THF中的溶液直接用于下一步驟。中間體4[(2S)_哌啶-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯<image>imageseeoriginaldocumentpage15</image>重量和體積參照中間體1的量。氮?dú)夥障?，將鈀/碳(0.15wt,10%Pd/C,JohnsonMatthey型490糊劑)和乙酸(0.73體積)加入至中間體3在THF中的溶液中。在1200-1300mbar和40°C進(jìn)行氫化。21小時后轉(zhuǎn)化完成。催化劑通過過濾除去，且濾餅用THF(2x2.2體積)洗滌。合并的濾液于50°C夾套溫度和減壓下濃縮至2.8體積。加入甲苯(2.6體積)，且在減壓下繼續(xù)蒸餾得到2.8體積。加入甲苯(5體積)，且產(chǎn)物用檸檬酸水溶液(3x3體積；檸檬酸450g/L)萃取。合并的水層用甲苯(4x5體積)萃取。通過加入30%NaOH(約6.5體積)將水層的pH調(diào)節(jié)至>10，且混合物用THF(3x5體積)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉(2wt)干燥。硫酸鈉通過過濾移除，且濾餅用THF洗滌(2x1.3體積)。合并的濾液于50°C夾套溫度和減壓下濃縮至4.25體積。分3份加入甲基環(huán)己烷(3x4.3體積)，并繼續(xù)蒸餾。再次在減壓下移除溶劑(3x4.3體積)。加入甲基環(huán)己烷(0.53體積)，混懸液經(jīng)4小時冷卻至-10°C，并在該溫度下攪拌12小時。過濾漿液，于-10至-5°C用甲基環(huán)己烷(0.66體積)洗滌，并在50°C夾套溫度和減壓下干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。校正產(chǎn)率(％理論)87%中間體53-氯-3-(4-氟苯基)-2-氧代丙酸甲酯Cl將4-氟苯甲醛(lwt,l當(dāng)量)，二氯乙酸甲酯(1.07體積，1.3當(dāng)量)^PTBME(5.1體積)加入到反應(yīng)器中。于20°C經(jīng)2小時連續(xù)加入NaOMe(0.55wt,1.25當(dāng)量)。反應(yīng)混合物加熱至回流，保持1小時。劇烈攪拌下加入水(2.0體積)，并分離各相。于60°C夾套溫度和減壓下移除有機(jī)相的溶劑(3.3體積)，得到標(biāo)題化合物(3.3體積)，為在TBME中的溶液(57%w/w)。產(chǎn)率(％理論)102%中間體65-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯,CO7MeN^y2sXaF所有體積和重量參照中間體5在TBME中的溶液的校正量。將硫代乙酰胺(0.23wt,0.7當(dāng)量，對純度校正)/MeOH(2.4體積)加熱至64°C。經(jīng)30分鐘于64-58°C加入中間體5(lwt，1.0當(dāng)量)在TBME(58%w/w)，1.8體積)中的混合物，然后于58°C繼續(xù)攪拌1.5小時。溶劑(3.2體積)于夾套溫度78°C和減壓下移除。加入TBME(2.9體積)，且溶劑(2.5體積)于夾套溫度78°C和減壓下移除。向所得漿液中加入TMBE(2.9體積)，且溶劑(2.2體積)于夾套溫度78°C和減壓下移除。將所得漿液冷卻至5°C，并于5°C攪拌1小時，并濾出得到標(biāo)題化合物(0.75wt)。產(chǎn)率(％理論)57%中間體75-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>所有體積和重量參照中間體6的校正量。向反應(yīng)器中加入中間體6(lwt)和MeOH(4.8體積)。將溶液加熱至40°C。經(jīng)41分鐘于40°C加入3NKOH水溶液(3.3體積，2.5當(dāng)量)。于40°C繼續(xù)攪拌1.1小時。溶劑(4.8體積)于夾套溫度60°C和減壓下移除。加入IPA(0.9體積)，并將溶液轉(zhuǎn)移至定量容器中。向反應(yīng)器中加入5NHC1(2.1體積，2.6當(dāng)量)，并加熱至40°C。于40°C經(jīng)23分鐘，將K-鹽在KOH水溶液中的溶液和IPA加入到反應(yīng)器中。于20-25°C繼續(xù)攪拌16小時，且于5°C攪拌1小時。過濾混懸液，且濾餅用水(7x1.3體積)洗滌直到pH達(dá)到3。產(chǎn)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中干燥(夾套=55°C，真空)得到標(biāo)題化合物(0.58wt)，為綠色固體。產(chǎn)率(％理論)64%中間體83-(烯丙氧基)苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>將3-羥基苯甲酸甲酯(l.Owt)，碳酸鉀(2.0當(dāng)量，1.8襯)，丙酮(6體積)和烯丙基溴(1.0當(dāng)量，0.8wt)加入到反應(yīng)器中。加料容器用丙酮(2x0.3體積)洗滌2次，且混合物于回流下攪拌5小時。加入額外的烯丙基溴(1.O當(dāng)量，0.8wt)，加料容器用丙酮(2x0.3體積)洗滌2次，且混合物于回流下攪拌15.5小時。將混懸液冷卻至20°C，并過濾，濾餅用丙酮(2x1.O體積)洗滌。濾液在反應(yīng)器中于夾套溫度50°C濃縮。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中進(jìn)一步濃縮(50°C)得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。產(chǎn)率(％理論)100%中間體92-烯丙基-3-羥基苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>將中間體8(0.2wt.)加入到燒瓶中，并加熱至230°C。于230°C經(jīng)42分鐘加入剩余的中間體8(0.8wt.)，且混合物于230°C攪拌63分鐘。冷卻至36°C后，產(chǎn)物用0.9體積TBME稀釋。于36°C再加入1.1體積TBME和1.OMLiOH(l.05當(dāng)量，5.46體積)，且混合物于36°C以263rpm攪拌6小時。將混合物冷卻至5°C，并加入32%HCl(1.1當(dāng)量，0.57體積)使得PH達(dá)到1。分離各相，且水相于20°C用TBME(2x1體積)萃取。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液(3x5體積)和飽和NaCl水溶液(2體積)萃取。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將有機(jī)相濃縮至干(浴溫50°C)得到標(biāo)題化合物，為褐色蠟狀固體。產(chǎn)率(％理論)58%中間體102-羥基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯使用40L低溫反應(yīng)器，將總共10.48kg的中間體9分3次在臭氧分解步驟中進(jìn)行轉(zhuǎn)化。合并中間體且后處理前存儲于-20°C。真空泵用漂白劑(bleach)和NaOH水溶液的混合物運(yùn)轉(zhuǎn)。向低溫反應(yīng)器中加入中間體9(1.Owt.)，MeOH(9.5體積)和蘇丹紅7B在甲醇中的飽和溶液(0.65mg/mL,0.5體積)。于-64至_69°C，使臭氧通過該溶液，持續(xù)5小時(氧流速為1.2m3/h,1.2-1.6kW)，直到溶液的顏色從深紅變?yōu)闇\棕色。溶液于_70°C用氮?dú)獯祾?分鐘。于-66至-70°C經(jīng)15分鐘加入二甲硫醚(4.0當(dāng)量，1.5體積)，并經(jīng)16小時將混合物溫?zé)嶂?°C。過氧化物檢測(碘化鉀檢測試紙(teststrips))表明沒有過氧化物。將粗制產(chǎn)物溶液存儲于-20°C。來自臭氧分解的中間體于50°C夾套溫度和減壓下濃縮(蒸餾出5.2體積溶劑)，加入7.8體積甲苯，然后于50°C蒸餾出6.8體積溶劑。加入7.8體積甲苯，并蒸餾出9.5體積溶劑。有機(jī)相于20°C用飽和NaCl水溶液(2x3體積)洗滌得到標(biāo)題化合物，為在甲苯中的黃色溶液(15.1%w/v，6.7體積)。產(chǎn)率(％理論)99%中間體111-苯并呋喃-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>經(jīng)43分鐘，將中間體10在甲苯中的溶液(lwt，于6.6體積中)加入到回流的對甲苯磺酸(0.03當(dāng)量，0.03wt)在甲苯(3.8體積)中的混合物中。混合物在回流下攪拌33分鐘，然后于130°C夾套溫度和輕度減壓(1000-880mbar)下除去溶劑(1.1體積)?；旌衔镞M(jìn)一步在回流下攪拌。加入中間體10后4.25小時，將混合物冷卻至25°C?；旌衔锝?jīng)用甲苯(4.1體積)處理的硅膠(1.Iwt)過濾。硅膠填料進(jìn)一步用甲苯(8.2體積)洗滌。合并含產(chǎn)物的部分(總體積10.8體積)。于80°C夾套溫度和減壓下移除溶劑(8.6體積)。加入甲苯(0.6體積)和1.OMNaOH(l.5當(dāng)量，7.7體積)，且兩相混合物于60°C攪拌9小時。冷卻至20°C后，分離各相，并于2-14°C將32%HCl(1.7體積)加入到水相中。加入9.4體積甲苯后，混合物在回流下攪拌14.5小時。將混懸液冷卻至20°C，并加入THF(5.3體積)。分離各相，且有機(jī)相用5.6體積水和0.6體積THF的混合物洗滌2次。于80°C夾套溫度和減壓下蒸餾出10.3體積的溶劑，然后加入3.2體積甲苯?；旌衔锘亓?3分鐘(環(huán)境壓力)，經(jīng)3小時冷卻至0°C，并在該溫度攪拌2.5天。過濾沉淀，在氮?dú)饬髦懈稍?小時，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中于50°C干燥得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。產(chǎn)率(％理論)62%中間體12[((2幻-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>所有體積和重量參考中間體4的量(weight)。向反應(yīng)器中加入中間體7(1.2當(dāng)量)和二氯甲烷(8.6體積)。于夾套溫度46_49°C和減壓下移除溶劑(6.9體積)。加入二氯甲烷(8.6體積)。于夾套溫度49°C和減壓下移除溶劑(8.4體積)。加入二氯甲烷(7.O體積)。加入DMF(0.05體積，0.14當(dāng)量)和二氯甲烷(0.2體積)。于20-17°C經(jīng)18分鐘加入草酰氯(0.47體積，1.2當(dāng)量)于二氯甲烷(0.2體積)中的溶液。加料容器用二氯甲烷(0.2體積)洗滌，并加入溶液。混合物于16-21°C攪拌2.5小時。反應(yīng)混合物于氮?dú)夥障麓鎯υ诩恿瞎?feedtank)中，反應(yīng)器用二氯甲烷(1體積)洗滌，且將該溶液加入到于加料罐中的反應(yīng)混合物中。反應(yīng)器在真空下干燥，并加入中間體4(1.0當(dāng)量，1.Owt)，二氯甲烷(3.3體積)和NEt3(2.0體積，3.0當(dāng)量)。于20-24°C經(jīng)48分鐘加入在加料罐中的溶液。加料罐用二氯甲烷(0.3體積)洗滌，并加入溶液。混合物于18-20°C攪拌過夜(13小時)。于20-17°C經(jīng)18分鐘加入20%的K2CO3水溶液(7體積)?；旌衔镉?7_21°C攪拌1小時。相分離(2小時)后，于18-19°C經(jīng)1分鐘將水(2.4體積)加入到下層有機(jī)相?；旌衔镉?9-20°C攪拌15分鐘。相分離(42分鐘)后，于最大夾套溫度49°C和減壓下移除溶劑(11.6體積)。加入乙酸乙酯(9.4體積)。于最大夾套溫度61°C和減壓下移除溶劑(9.4體積)。加入乙酸乙酯(9.4體積)。于最大夾套溫度79°C和減壓下移除溶劑(9.4體積)，并于66-61°C經(jīng)50分鐘加入庚烷(10.7體積)。經(jīng)1小時將混合物冷卻至15°C，于15°C攪拌過夜，并過濾。濾餅用乙酸乙酯(0.29體積)和庚烷(2.1體積)的混合物洗滌，并分3份在最大夾套溫度40°C和減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中干燥得到標(biāo)題化合物，為米色固體。產(chǎn)率(％理論)93%實施例1(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>所有體積和重量參考中間體12的量。于20°C，向反應(yīng)器中加入于二氯甲烷(1.9體積)中的中間體11(1.0當(dāng)量)和DMF(0.025體積，0.14當(dāng)量)。于20_19°C經(jīng)30分鐘加入草酰氯(0.20體積，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(2.1體積)中的溶液?；旌衔镉?9-20°C攪拌2小時。溶劑(2.8體積)于最大夾套溫度45°C和減壓下移除。溶液在氮?dú)夥障麓鎯τ诩恿瞎拗小Ｇ逑捶磻?yīng)器，真空下干燥并加入中間體12(1.0當(dāng)量，Iwt)和二氯甲烷(7.0體積)。于19-20°C經(jīng)18分鐘加入三氟乙酸(3.05wt,12當(dāng)量)?；旌衔镉?0-21°C攪拌過夜。將混合物分成2等份。于20°C，每份用一半飽和Na2CO3水溶液(8.6體積)洗滌。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4(0.45wt)干燥。過濾后，將濾液轉(zhuǎn)移到干凈的和干燥的反應(yīng)器中。加入二氯甲烷(1.3體積)和三乙胺(0.96體積，3當(dāng)量)。于1-5°C經(jīng)25分鐘加入酰氯溶液，且混合物于19-22°C攪拌過夜。將混合物分成2等份。于20°C每份用飽和NaHCO3水溶液(7.3體積)洗滌。合并的有機(jī)相在干凈的反應(yīng)器中濃縮?；旌衔锿ㄟ^用乙酸乙酯處理的硅膠填料(0.78wt)過濾，并用乙酸乙酯(8.8體積)洗脫。濾液在干凈的反應(yīng)器中濃縮，且將溶劑換成iPrOAc。將所得混懸液加熱至得到澄清溶液。冷卻溶液，并于57°C加入晶種(通過冷卻約1體積％的澄清溶液得到)。濃縮所得混懸液，冷卻至10°C，攪拌過夜并過濾。濾餅用iPrOAc和IPA洗滌，并于最大夾套溫度50°C和減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中干燥得到中間等級的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率(％理論)48%實施例2(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型1的制備所有體積和重量參考實施例1的量。向反應(yīng)器中加入所得固體(Iwt)和異丙醇(5.2體積)。于82°C將混懸液加熱至得到澄清溶液。冷卻該溶液并于74°C加入晶種(通過冷卻約1體積％的澄清溶液得到)。將所得混懸液冷卻至10°C，攪拌過夜并過濾。濾餅用IPA(0.79體積)洗滌，并于最大夾套溫度50°C和減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中干燥得到晶型1，為稍帶顏色的固體。產(chǎn)率(％理論)96%實施例3(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型1的微粉化使用螺旋加料器將實施例2的產(chǎn)物加入到APTM4”超微粉碎機(jī)中。流速范圍為15-24g/分鐘。粉碎機(jī)設(shè)置Venturi壓力為8bar且研磨壓力為6bar。加入批次規(guī)格2000g產(chǎn)量(g):1850g產(chǎn)率(％)92%實施例4(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶劑化的晶型的制備將實施例1粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(用二氯甲烷和甲醇洗脫)純化。合并含產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)物用乙醚研磨得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例5(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型2的制備將2g實施例2產(chǎn)物加入到5ml二氯甲烷中，且溫度循環(huán)為0_40°C保持4天。于0°C通過過濾分離沉淀，并蒸發(fā)至干得到895mg的標(biāo)題化合物。實施例6(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制備將400mg的實施例4產(chǎn)物加入到2ml丙酮中。所得混懸液在熱水浴中溫?zé)嶂?5°C得到溶液。加入少量標(biāo)題產(chǎn)物，并使溶液緩慢冷卻。形成粘稠沉淀，通過過濾分離并蒸發(fā)至干得到80mg的標(biāo)題化合物。實施例7(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型2的制備將晶型l(0.70g)在二氯甲烷(2mL)中攪拌。固體迅速溶解，并再加入晶型1(0.30g)。混合物于回流溫度加熱1小時。所得溶液在冰水浴中攪拌下迅速冷卻，1分鐘內(nèi)得到非常稠漿液。通過過濾收集固體(0.76g，76%產(chǎn)率)。X-射線粉末衍射圖譜與晶型2的一致。拉曼和紅外圖譜的峰值，以及DSC示蹤與晶型2的一致。溶液NMR圖譜表明僅有痕量的二氯甲烷。實施例8(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型2的制備將晶型1(2.Og)在二氯甲烷(3mL)中攪拌。混合物于回流溫度加熱30分鐘。所得溶液在冰水浴中攪拌下迅速冷卻，在1分鐘內(nèi)得到非常稠的漿液。固體通過過濾收集，且用刮刀破碎濾餅。將固體在過濾器中抽真空1小時(1.8^，90.5%產(chǎn)率)。χ-射線粉末衍射圖譜與晶型2—致。拉曼和紅外圖譜的峰值，以及DSC示蹤與晶型2—致。溶液NMR圖譜表明僅有痕量的二氯甲烷。實施例9(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制備將晶型1(2.Ig)在丙酮(15mL)中攪拌。混合物于回流溫度加熱15分鐘，加入丙酮(5mL)并繼續(xù)攪拌45分鐘。所得溶液在冰水浴中攪拌下快速冷卻，在30秒內(nèi)得到非常稠的漿液。繼續(xù)攪拌10分鐘，通過過濾收集固體，并用冷丙酮(10mL，5mL)洗滌(1.16g,55%產(chǎn)率)。X-射線粉末衍射圖譜與晶型3的一致。拉曼和紅外圖譜的峰值，以及DSC示蹤與晶型3—致。溶液NMR圖譜表明沒有丙酮。實施例10(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制備將晶型1(2.Og)在丙酮(15mL)中攪拌?；旌衔镉诨亓鳒囟燃訜?0分鐘，加入丙酮(5mL)并繼續(xù)攪拌30分鐘。所得溶液在冰水浴中攪拌下快速冷卻，在1分鐘內(nèi)得到非常稠的漿液。繼續(xù)攪拌20分鐘，固體通過過濾收集，并用冷丙酮(3mL，2mL)洗滌，(1.25g，62.5%產(chǎn)率)。X-射線粉末衍射圖譜與晶型3的一致。拉曼和紅外圖譜的峰值，以及DSC示蹤與晶型3—致。溶液NMR圖譜表明沒有丙酮。實施例11(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制備將晶型1(0.20g)在乙酸乙酯(2mL)中攪拌。將混合物加熱至接近回流溫度，持續(xù)1小時，加入乙酸乙酯(1.5mL)，并完全溶解。溶液在水浴中攪拌下快速冷卻，迅速得到粘稠漿液，加入乙酸乙酯(Iml)以便于攪拌。繼續(xù)攪拌30分鐘，通過過濾收集固體，(0.09g,45%產(chǎn)率)。X-射線粉末衍射圖譜，拉曼和紅外圖譜，和DSC示蹤與晶型3的一致。溶液NMR表明僅有痕量的乙酸乙酯。實施例12(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制備將晶型1(2.Og)在乙酸乙酯(20mL)中攪拌?；旌衔镉诨亓鳒囟燃訜?0分鐘，加入乙酸乙酯(3mL)并繼續(xù)攪拌30分鐘。所得溶液在冰水浴中攪拌下快速冷卻，幾乎立即得到非常稠的漿液。繼續(xù)攪拌20分鐘，通過過濾收集固體，并用乙酸乙酯(2x3mL)洗滌，(1.60g，80%產(chǎn)率)。X-射線粉末衍射圖譜與晶型3的一致。拉曼和紅外圖譜的峰值，以及DSC示蹤與晶型3的一致。TGA表明直到250°C才有明顯質(zhì)量損失。溶液NMR圖譜表明有痕量乙酸乙酯(約0.2%重量)。實施例13(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制備將晶型1(0.30g)在四氫呋喃(1.5mL)中攪拌。混合物于80°C加熱直到得到澄清溶液。使溶液緩慢冷卻至環(huán)境溫度。所得粘稠漿液于環(huán)境溫度攪拌1小時。通過過濾收集固體，在過濾器中放置過夜，(0.238，77%產(chǎn)率)。X-射線粉末衍射圖譜與晶型3的一致。拉曼和紅外圖譜的峰值，以及DSC示蹤與晶型3的一致。溶液NMR圖譜表明有痕量的四氫呋喃(約0.4%重量)。實施例14(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶劑化的晶型的制備將晶型3(0.20g,來自實施例9)在TBME(5mL)中攪拌，并在環(huán)境溫度攪拌2小時。通過過濾收集固體，并用TBME洗滌，(產(chǎn)率0.18g)。X-射線粉末衍射圖譜與溶劑化的晶型一致。溶液匪R圖譜表明有約5.7%TBME。TGA表明在35°C_109°C范圍有5.71%的質(zhì)量損失，在109°C-161°C范圍的0.89%質(zhì)量損失未分辨。實施例15(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶劑化的晶型的制備將晶型3(0.20g,來自實施例12)在TBME(5mL)中攪拌，并在環(huán)境溫度攪拌2.5小時。加入TBME(3mL)，并繼續(xù)攪拌過夜。通過過濾收集固體，并用TBME洗滌，(產(chǎn)量0.16g)。X-射線粉末衍射圖譜與溶劑化的晶型的一致。溶液NMR圖譜表明有約6.2%TBME。TGA表明在34°C-110°C范圍有5.92%的質(zhì)量損失，在110°C_175°C范圍的1.07%質(zhì)量損失未分辨。實施例16(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶劑化的晶型的制備將晶型2(0.20g,來自實施例8)在TBME(5mL)中攪拌，并在環(huán)境溫度攪拌2.5小時。通過過濾收集固體，并用TBME洗滌，(產(chǎn)率0.16g)。X-射線粉末衍射圖譜與溶劑化的晶型的一致。溶液匪R圖譜表明有約6.2%TBME。TGA表明在35°C_107°C范圍有5.43%的質(zhì)量損失，在107°C_129°C范圍的1.36%質(zhì)量損失未分辨。實施例17(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶劑化的晶型的制備將晶型1(0.50g)在二氯甲烷(lmL)中攪拌。混合物于回流溫度加熱。所得澄清溶液在冰水浴中攪拌下快速冷卻，在1分鐘內(nèi)得到非常稠的漿液。加入TBME(9mL)，且漿液在環(huán)境溫度攪拌2小時，然后在冰水浴中冷卻，且通過過濾收集固體，并用TBME洗滌，(產(chǎn)量0.40g)。X-射線粉末衍射圖譜與溶劑化的晶型的一致。溶液NMR圖譜表明約5.1%TBME。TGA表明在35°C-111°C范圍有4.93%的質(zhì)量損失，在111°C-159°C范圍的0.85%質(zhì)量損失未分辨。特征數(shù)據(jù)對于所選的多晶型得到下列特征數(shù)據(jù)1.NMR對于所有多晶型的NMR圖譜示于圖1中，且確定為下列峰NMR(400MHz,CH30D-d4)80.97(1H,m)，1.13(1H,m)，1.37(1H,m)，1.48-1.56(2H,m)，1.48-1.78(5H,m)，1.76(1H,d)，1.83(1H,d)，2.21(3H,s)，2.67(3H,s)，3.05(1H,td)，3.25-3.40(3H,m)，3.59(1H,dd)，3.78(1H,dd)，3.91(1H,dd)，4.04(1H,m)，4.59(1H,d)，5.11(1H,m)，6.86(2H,t)，7.06(2H,t)，7.21(1H,d)，7.25(1H,d)，7.33(1H,t)，7.34(1H,t)，7.40(2H,m)，7.44(2H,m)，7.59(1H,d)，7.65(3H,m)，7.81(1H,d)和7.83(1H,d)。2.電噴霧對于所有多晶型的電噴霧質(zhì)譜圖示于圖2中，并確定為下列峰MS(ES+)478(MH+)，460，317，242，241，220禾口145。3.熱分析晶型1-3的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖使用TAInstruments熱量計獲得。樣品在鋁盤中稱重，頂部蓋上盤蓋并輕微束縛(crimp)且不密封該盤。實驗對于晶型3使用加熱速率5°CmirT1進(jìn)行，且對于晶型1-2使用加熱速率10°CmirT1進(jìn)行。晶型2和3的DSC數(shù)據(jù)表明加熱晶型1后重結(jié)晶。晶型1-3的結(jié)果見于圖3-5。溶劑化的晶型的DSC熱分析圖使用PerkinElmerPyris1熱量計獲得。樣品在鋁盤中稱重，蓋上盤蓋并輕微束縛且不密封該盤。實驗使用加熱速率10°cmirT1進(jìn)行。溶劑化的晶型表明去溶劑化和結(jié)晶后，熔化與晶型1的一致。數(shù)據(jù)見于圖6。4.X-射線粉末衍射(XRPD)分析晶型1-3的X-射線粉末衍射(XRPD)數(shù)據(jù)示于圖7_9中。數(shù)據(jù)在PANalyticalX.PertPro粉末衍射儀上獲得，該儀器型號PW3040/60，序列號DY1850，使用XCelerator檢測器。獲得條件為輻射CuKa，發(fā)生器電壓40kV，發(fā)生器電流45mA，起始角度2.0°20，終止角度40.0°2e，步長0.0167°29，每步時間190.5秒。樣品通過在Si晶片(無本底)板上固定幾毫克的樣品制備，得到一薄層粉末。對于溶劑化的晶型的XRPD數(shù)據(jù)也在PANalyticalX.PertPro粉末衍射儀上獲得，該儀器型號PW3040/60，序列號DY1850，使用XCelerator檢測器。對于溶劑化的晶型的獲得條件為輻射CuKa，發(fā)生器電壓40kV，發(fā)生器電流45mA，起始角度2.0°29，終止角度40.0°2e，步長0.0167°29，每步時間31.750秒。樣品通過在Si晶片(無本底)板上固定幾毫克的樣品制備，得到一薄層粉末。對于溶劑化的晶型的XRPD數(shù)據(jù)示于圖10中，且晶型1-3和溶劑化的晶型的疊合XRPD圖譜示于圖11。晶型1-3和溶劑化的晶型的特征XRPD衍射角(°20)和晶格d_間距(人)記錄在表1中表1晶型1晶型2晶型3溶劑化的晶型2Gd-間距/A20d-間距/A26d-間距/A29d-間距/A6,713.17.611.76.114.64.67.212.39.99.06.214.26,513.624<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>標(biāo)陰影的峰表明晶型之間各不相同。在一個實施方案中，多晶型包含表1中標(biāo)陰影的峰。其它峰(下劃線和粗體)也能夠區(qū)分各晶型，但是它們在其它晶型中相近的位置有肩峰或強(qiáng)度較弱的峰，使得這些峰的特異性比標(biāo)陰影的峰弱。在一個實施方案中，多晶型包含表1中下劃線和粗體的峰。5.FT-IR晶型1-3的FT-IR光譜圖使用NicoletAvatar360FT-IR光譜儀記錄，該儀器序列號AEA0001623，配有Diamond/ZnSeATRAccessory，分辨率為4CHT1。晶型1的譜帶觀察到3284,2931，1650，1622，1545，1501，1487，1450，1423，1302，1288，1253，1227，1177，1158，1133，1050，1025，962，911，852，839，816，784和767cm_10晶型2的譜帶觀察到3376,3340,3114,2962,2921,2847,1659，1619，1532，1500，1485，1470，1446，1425，1299，1289，1256，1235，1225，1177，1160，1132，1096，1048，1024，975，914，835，808，773，762，和748CHT1。晶型3的譜帶觀察到3350,3126,2939,2850,1653，1606，1539，1501，1487，1447，1424，1304，1290，1255，1236，1178，1161，1134，1047，1025，974，910，854，831，806，775，763和748CHT1。數(shù)據(jù)示于圖12-14中。6.FT-拉曼晶型1-3的拉曼圖譜通過玻璃NMR管使用Nicolet960E.S.P.FT-拉曼光譜儀記錄，分辨率為4cm—1。使用輸出功率500mW的Nd:YV04激光(1064nm)進(jìn)行激發(fā)。晶型1的譜帶觀察到3069,2967,2926,1651，1604，1541，1530，1486，1448，1422，1377，1359，1332，1302，1286，1253，1178，1157，1130，1056，899，855，814，771，673，659，637，417，358，282，247和91CHT1。晶型2的譜帶觀察到3070,2962,2922,1651，1608，1587，1544，1529，1487，1445，1376，1359，1330，1302，1290，1257，1177，1157，1135，1054，1026，963，901，814，779，761，655，638，578，518，420，357，306，278，247和94cm_1。晶型3的譜帶觀察到3071,2940,1655，1606，1589，1536，1490，1447，1408，1380，1358，1306，1257，1161，1135，1161，1135，1061，1026，960，902，810，779，763，653，638，581,539，417，395，360，292，246，146和81cm_10數(shù)據(jù)示于圖15-17中，其中x-軸表示拉曼位移cnT1，且y-軸表示強(qiáng)度。權(quán)利要求(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型1)，其特征在于該晶型i)提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖；和ii)通過DSC檢測熔化的起始范圍為163-173℃。2.根據(jù)權(quán)利要求1的多晶型，其另外的特征在于其提供與圖7基本上一致的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的多晶型，其另外的特征在于其提供與圖3基本上一致的DSC熱分析圖。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的多晶型，其另外的特征在于其提供與圖12基本上一致的FT-IR光譜圖FT-IR光譜圖。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的多晶型，其另外的特征在于其提供與圖15基本上一致的FT-拉曼光譜圖。6.(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型2)，其特征在于該晶型i)提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>；和ii)通過DSC檢測熔化的起始范圍為113-123°C。7.根據(jù)權(quán)利要求6的多晶型，其另外的特征在于其提供與圖8基本上一致的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖。8.根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的多晶型，其另外的特征在于其提供與圖4基本上一致的DSC熱分析圖。9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項的多晶型，其另外的特征在于其提供與圖13基本上一致的FT-IR光譜圖。10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項的多晶型，其另外的特征在于其提供與圖16基本上一致的FT-拉曼光譜圖。11.(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(溶劑化的晶型)，其特征在于該晶型i)提供了包含下列峰的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>；和ii)通過DSC檢測去溶劑化的起始范圍為89-99°C。12.根據(jù)權(quán)利要求11的多晶型，其另外的特征在于其提供了與圖10基本上一致的X-射線粉末衍射(XRPD)譜圖。13.根據(jù)權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的多晶型，其另外的特征在于其提供了與圖6基本上一致的DSC熱分析圖。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的多晶型，其為分離的晶型。15.權(quán)利要求1-13中任一項限定的多晶型，其為純的晶型。16.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型和藥學(xué)上可接受的載體。17.權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型，其用作治療物質(zhì)。18.權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型，其用作治療或預(yù)防選自下列睡眠障礙的治療物質(zhì)睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠癥(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般內(nèi)科疾病引起的睡眠障礙，尤其是與下列疾病相關(guān)的睡眠紊亂神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、腿多動綜合征、心臟和肺疾??；和物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征。19.權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型，其用作治療或預(yù)防選自下列疾病或病癥的治療物質(zhì)抑郁和心境障礙、焦慮、物質(zhì)相關(guān)的疾病和進(jìn)食障礙。20.權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型在制備用于治療或預(yù)防選自下列睡眠障礙的藥物中的用途睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠癥(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般內(nèi)科疾病引起的睡眠障礙，尤其是與下列疾病相關(guān)的睡眠紊亂神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、腿多動綜合征、心臟和肺疾??；和物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征。21.權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型在制備用于治療或預(yù)防選自下列疾病或病癥的藥物中的用途抑郁和心境障礙、焦慮、物質(zhì)相關(guān)的疾病和進(jìn)食障礙。22.治療或預(yù)防選自下列的睡眠障礙的方法，所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠癥(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般內(nèi)科疾病引起的睡眠障礙，尤其是與下列疾病相關(guān)的睡眠紊亂神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、腿多動綜合征、心臟和肺疾?。缓臀镔|(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征，所述方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型。23.治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自抑郁和心境障礙、焦慮、物質(zhì)相關(guān)的疾病和進(jìn)食障礙，所述方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型。24.藥物組合物，其用于治療或預(yù)防選自下列的睡眠障礙睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠癥(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般內(nèi)科疾病引起的睡眠障礙，尤其是與下列疾病相關(guān)的睡眠紊亂神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、腿多動綜合征、心臟和肺疾??；和物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征，所述組合物包含權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型和藥學(xué)上可接受的載體。25.藥物組合物，其用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥抑郁和心境障礙、焦慮、物質(zhì)相關(guān)的疾病和進(jìn)食障礙，包括給藥有效量的權(quán)利要求1-15中任一項限定的多晶型和藥學(xué)上可接受的載體。全文摘要(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的新穎的多晶型，它們的制備方法，和它們在作為食欲肽受體拮抗劑的藥物中的用途。文檔編號A61K31/427GK101801968SQ200880106870公開日2010年8月11日申請日期2008年9月11日優(yōu)先權(quán)日2007年9月13日發(fā)明者利安達(dá)·J·金登申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司