專利名稱：作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并吡嗪的制作方法
專利說明作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并吡嗪 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，其可作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑使用，含有此類化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用此類化合物與組合物的治療方法，以治療例如以下的疾病癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒疾病，神經(jīng)變性疾病例如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病及真菌疾病。本發(fā)明化合物尤其可作為極光體激酶抑制劑使用。

背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)激酶為一種酶家族，其會催化蛋白質(zhì)的磷?；饔?，特別是蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基。蛋白質(zhì)激酶是許多種細胞過程的調(diào)節(jié)的樞紐，所述細胞過程包括新陳代謝作用、細胞增生、細胞分化及細胞存活。不受控制的增生為癌細胞的標志，且可以兩種方式之一通過細胞分裂周期的失調(diào)來證明-造成刺激性基因活動過度或抑制性基因失活。蛋白質(zhì)激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑會改變激酶的功能，例如周期素依賴性激酶(CDK)、有絲分裂原活化蛋白質(zhì)激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)、檢查點(Chk)激酶(例如CHK-1、CHK-2等)、AKT激酶、JNK等。蛋白質(zhì)激酶抑制劑的實例在WO02/22610 A1中，以及由Y.Mettey等人，于J.Med.Chem.，(2003)46222-236中描述。
周期素依賴性激酶為絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其是細胞循環(huán)與細胞增生背后的驅(qū)動力。CDK功能的錯誤調(diào)節(jié)在許多重要的實體腫瘤中以高頻率發(fā)生。個別CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8等，在細胞循環(huán)進展中發(fā)揮出獨特的作用，并且可被分類為是G1、S或G2M期酶。CDK2與CDK4是特別令人感興趣的，因其活性頻繁地在許多種人類癌癥中被錯誤調(diào)節(jié)。CDK2活性是經(jīng)過細胞循環(huán)的G1至S期的進程所需要的，并且CDK2為G1檢查點的關(guān)鍵成份之一。檢查點用以保持細胞循環(huán)事件的正確順序，并允許細胞對侵入或?qū)υ錾盘栍许憫?yīng)，然而癌細胞中適當?shù)臋z查點控制的喪失會助長腫瘤發(fā)生。CDK2途徑會在腫瘤抑制基因功能(例如p52、RB及p27)與致癌基因活化作用(周期素E)的水平影響腫瘤發(fā)生。許多報告已證實，CDK2的共活化劑周期素E與抑制劑p27，兩者分別過度或不足地表達于乳房癌、結(jié)腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌及其它癌癥中。它們的經(jīng)改變的表達已被證實與增加的CDK2活性程度及不良總體存活相互關(guān)聯(lián)。此項觀察使得CDK2及其調(diào)節(jié)途徑成為癌癥治療藥品開發(fā)中引人注目的靶標。
許多腺苷5′-三磷酸(ATP)競爭性小有機分子以及肽已在文獻中報道作為癌癥潛在治療的CDK抑制劑。U.S.6,413,974的第1欄第23行-第15欄第10行提供了各種CDK及其與各種癌癥類型的關(guān)系的良好描述。黃酮吡啶醇(Flavopiridol，下文所示)為一種非選擇性CDK抑制劑，其目前正在進行人類臨床試驗，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。

CDK的其它已知抑制劑，包括例如奧羅莫星(olomoucine)(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)與洛斯可維汀(roscovitine)(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述了某些作為CDK抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。一種得自′305專利的說明性化合物為
K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927與WO 02/10162，公開了某些作為CDK抑制劑的氨基噻唑化合物。咪唑吡嗪類是已知的。例如，U.S.6,919,341(其公開內(nèi)容并入本文供參考)與US2005/0009832公開了各種咪唑并吡嗪類。亦可指出的有以下這些WO2005/047290；US2005/095616；WO2005/039393；WO2005/019220；WO2004/072081；WO2005/014599；WO2005/009354；WO2005/005429；WO2005/085252；US2005/009832；US2004/220189；WO2004/074289；WO2004/026877；WO2004/026310；WO2004/022562；WO2003/089434；WO2003/084959；WO2003/051346；US2003/022898；WO2002/060492；WO2002/060386；WO2002/028860；JP(1986)61-057587；J.Burke等人，J.Biological Chem.，第278(3)卷，1450-1456(2003)；與F.Bondavalli等人J.Med.Chem.，第45(22)卷，4875-4887(2002)。
亦可作為參考的US 2004/0220189(2004年11月4日公開)；US2005/0009832(2005年1月13日公開)；US 2006/0084650(2006年4月20日公開)，其系描述激酶抑制劑，及US 2006/0106023(2006年5月18日公開)，其它們描述了作為周期素依賴性激酶抑制劑的咪唑并吡嗪類。此外，US2007/0117804(2007年5月24日公開)描述了作為下列結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并吡嗪 下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中 R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、雜環(huán)基、被(CH2)1-3NR5R6取代的雜芳基、未取代的烷基或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6； R1為H、鹵素、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5； R2為H、鹵素、芳基、芳烷基或雜芳基，其中各該芳基、芳烷基及雜芳基可未被取代，或任選獨立地被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基； R3為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中 -上文關(guān)于R3所示的該烷基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自-OR5、烷氧基、雜芳基及-NR5R6； -上文關(guān)于R3所示的該芳基未被取代，或任選被鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或雜芳烷基取代，或任選與其稠合，其中各該雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基及雜芳烷基可未被取代，或任選獨立地被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立的選自烷基、-OR5、-N(R5R6)及-S(O2)R5；且 -上文關(guān)于R3所示的該雜芳基可未被取代，或任選被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，或任選與其稠合，其中各部分基團獨立地選自鹵素、氨基、烷氧羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基及雜環(huán)基； R5為H、烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；且 R6為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基； 此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)。
另一系列蛋白質(zhì)激酶是在細胞循環(huán)進展中扮演一項作為檢查點的重要角色的那些。檢查點會防止細胞循環(huán)在不適當時間下進展，例如響應(yīng)DNA傷害，以及當細胞被遏制時保持細胞的新陳代謝平衡，而在一些情況中，當檢查點的要求條件尚未被滿足時，可導(dǎo)致細胞凋亡(程序性細胞死亡)。檢查點控制可發(fā)生在G1期(在DNA合成之前)和在G2中，在進入有絲分裂中之前。
一系列檢查點會監(jiān)控基因組的完整性，而在感測DNA傷害時，此類″DNA傷害檢查點″會在G1和G2期中阻斷細胞循環(huán)進展，并減緩經(jīng)過S期的進展。此作用使得DNA修補過程能夠在發(fā)生基因組的復(fù)制及此基因物質(zhì)的后續(xù)分離至新子代細胞中之前完成其工作。CHK1的失活已被證實會轉(zhuǎn)導(dǎo)來自DNA-傷害感覺復(fù)合物的信號，以抑制周期素B/Cdc2激酶的活化作用，其會促進有絲分裂進入，以及消除因抗癌劑或內(nèi)源DNA傷害所誘發(fā)的施加的DNA傷害所導(dǎo)致的G2遏制，以及會造成優(yōu)先殺死所形成檢查點缺損細胞。參閱，例如Peng等人，Science 277，1501-1505(1997)；Sanchez等人，Science 277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science 277，1450-1451(1997)；Walworth等人，Nature363，368-371(1993)；及AI-Khodairy等人，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。
在癌細胞中檢查點控制的選擇性操控，可在癌癥化學治療與放射療法使用法中提供廣泛的應(yīng)用，并且可另外提供人類癌癥″基因組不穩(wěn)定性″的共同標志，其是欲被開發(fā)作為癌細胞摧毀的選擇性基礎(chǔ)。多種因子將CHK1放置于DNA-傷害檢查點控制中的中樞靶標上。此種及功能性上相關(guān)激酶例如CDS1/CHK2(一種最近發(fā)現(xiàn)會與CHK1合作調(diào)節(jié)S期進展的激酶)(參閱Zeng等人，Nature 395，507-510(1998)；Matsuoka，Science282，1893-1897(1998))的抑制劑的說明可提供有價值的新穎的癌癥治療實體。
另一組激酶為酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受體類型(具有胞外、跨膜及胞內(nèi)功能部位)或非受體類型(完全為胞內(nèi))。受體類型酪氨酸激酶包含大量的跨膜受體，具有各種各樣的生物學活性。事實上，受體類型酪氨酸激酶的約20種不同亞族已被確認。一種稱為HER亞族的酪氨酸激酶亞族包含EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4。至目前為止經(jīng)確認的此受體亞族的配位體包括上皮生長因子、TGF-α、雙向調(diào)節(jié)因子、HB-EGF、β細胞素(betacellulin)及遺傳素(heregulin)。此類受體類型酪氨酸激酶的另一亞族為胰島素亞族，其包括INS-R、IGF-IR、IR及IR-R。PDGF亞族包括PDGF-α與β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK家族包含激酶插入功能部位受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)以及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1)。關(guān)于受體類型酪氨酸激酶的詳細討論，可參閱Plowman等人，DN & P 7(6)334-339，1994。
據(jù)認為至少一種非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，意即LCK，會介導(dǎo)來自細胞表面蛋白質(zhì)(Cd4)與交聯(lián)抗-Cd4抗體交互作用的信號在T-細胞中的轉(zhuǎn)導(dǎo)。非受體酪氨酸激酶的更詳細討論提供于Bolen，Oncogene，8，2025-2031(1993)中。酪氨酸激酶的非受體類型亦包含許多亞族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK。各此類亞族進一步再分成不同受體。例如，Src亞族為最大的一種，并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。酶的Src亞族已被連結(jié)至系到腫瘤生成。關(guān)于酪氨酸激酶的非受體類型的更詳細討論，可參閱Bolen，Oncogene，82025-2031(1993)。
除了蛋白質(zhì)激酶在細胞循環(huán)控制中的作用以外，其亦在血管生成中扮演一項決定性作用，其為通過從現(xiàn)有血管形成新微血管的機制。當需要時，此血管系統(tǒng)具有產(chǎn)生新微血管網(wǎng)絡(luò)的可能性，以保持組織與器官的適當功能。但是，在成人中，血管生成相當?shù)赜邢蓿瑑H發(fā)生在傷口愈合的過程，以及在月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜的新血管生成作用中。另一方面，不期望的血管生成為數(shù)種疾病的標志，所述疾病例如視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、與老化有關(guān)的斑點變性及癌癥(實體腫瘤)。已被證實涉及血管生成過程的蛋白質(zhì)激酶，包括生長因子受體酪氨酸激酶家族的三個成員；VEGF-R2(血管內(nèi)皮生長因子受體2，亦稱為KDR(激酶插入功能部位受體)與FLK1)；FGF-R(成纖維細胞生長因子受體)；及TEK(亦稱為Tie-2)。
僅被表達于內(nèi)皮細胞上的VEGF-R2會結(jié)合有效血管原生長因子VEGF，且經(jīng)過其胞內(nèi)激酶活性的活化作用，介導(dǎo)后續(xù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的直接抑制，將會造成降低血管生成，即使在外源性VEGF存在下亦如此(參閱Strawn等人，Cancer Research，56，3540-3545(1996))，其已以VEGF-R2的突變種證實，其未能介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Millauer等人，Cancer Research，56，1615-1620(1996)。此外，VEGF-R2顯示在成人中，除了介導(dǎo)VEGF的血管生成活性之外，不具有功能。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑會顯示極低的毒性。
同樣地，F(xiàn)GFR會結(jié)合血管原生長因子aFGF與bFGF，且介導(dǎo)后續(xù)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。最近，已有人指出生長因子，例如bFGF，可在已達到一定大小的實體腫瘤中，在導(dǎo)致血管生成中扮演一個關(guān)鍵角色。Yoshiji等人，Cancer Research，57，3924-3928(1997)。但是，與VEGF-R2不同，F(xiàn)GF-R在全身被表達于多種不同細胞類型中，并且可以或可以不在成人的其它正常生理過程中扮演重要角色。雖然如此，F(xiàn)GF-R激酶活性的小分子抑制劑的全身投藥已被報告，在小鼠中阻斷bFGF所導(dǎo)致的血管生成，不具有明顯的毒性。Mohammad等人，EMBO Journal，17，5996-5904(1998)。
TEK(亦稱為Tie-2)為另一種僅被表達于內(nèi)皮細胞上的受體酪氨酸激酶，其已被證實在血管生成中扮演一項角色。因子血管生成素-1的結(jié)合會造成TEK的激酶功能部位的自磷?；饔茫⑶視斐尚盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)過程，其顯示會介導(dǎo)內(nèi)皮細胞與周圍內(nèi)皮支持細胞的交互作用，從而幫助新形成血管的成熟。在另一方面，因子血管生成素-2顯示會拮抗血管生成素-1對于TEK的作用，并瓦解血管生成。Maisonpierre等人，Science，277，55-60(1997)。
激酶JNK歸屬于有絲分裂原活化蛋白質(zhì)激酶(MAPK)超家族。JNK在炎性應(yīng)答、應(yīng)激應(yīng)答、細胞增生、細胞凋亡及腫瘤發(fā)生上扮演一項決定性角色。JNK激酶活性可通過各種刺激而被活化，包括致炎細胞因子(TNF-α與白細胞介素-1)、淋巴細胞共刺激受體(CD28與CD40)、DNA-傷害性化學品、輻射及Fas發(fā)出信號。得自JNK被剔除小鼠的結(jié)果顯示JNK涉及細胞凋亡誘發(fā)與T輔助細胞分化。
Pim-1為小的絲氨酸/蘇氨酸激酶。Pim-1的高表達程度已在淋巴樣與髓樣惡性病癥中被檢出，并且在最近，Pim-1經(jīng)確認為在前列腺癌中的預(yù)后標記物。K.Peltola，“Signaling in CancerPim-1 Kinase and itsPartners”，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisuralvelut/annaalit/2004/D616.html。Pim-1充作細胞存活因子，并且可防止惡性細胞中的細胞凋亡。K.Petersen Shay等人，Molecular Cancer Research，3170-181(2005)。
激酶的又另一組為極光體激酶。極光體激酶(極光體-A、極光體-B、極光體-C)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其與人類癌癥例如結(jié)腸癌、乳房癌及其它實體腫瘤有關(guān)。據(jù)認為極光體-A(有時亦被稱為AIK)與調(diào)節(jié)細胞循環(huán)的蛋白質(zhì)磷?；录嘘P(guān)。具體地說，極光體-A可在有絲分裂期間，在控制染色體的精確分離上扮演一項角色。細胞循環(huán)的錯誤調(diào)節(jié)可能會導(dǎo)致細胞增生及其它異常。在人類結(jié)腸癌組織中，已發(fā)現(xiàn)極光體-A、極光體-B、極光體-C被過度表達(參閱Bischoff等人，EMBO J.，173052-3065(1998)；Schumacher等人，J.Cell Biol.1431635-1646(1998)；Kimura等人，J.Biol.Chem.，27213766-13771(1997))。
仍需要蛋白質(zhì)激酶尤其是極光體激酶的有效抑制劑，以治療或預(yù)防與異常細胞增生有關(guān)的疾病狀態(tài)。此外，期望有可容易地被合成的激酶抑制劑尤其是小分子化合物。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述 在本發(fā)明的許多實施方案中，提供的新穎種類的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，制備此類化合物的方法，包含一種或多種此類化合物的醫(yī)藥組合物，制備包含一種或多種此類化合物的醫(yī)藥配方的方法，以及使用此類化合物或醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病的方法。
在一方面，本發(fā)明提供以式I表示的化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中 R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、雜環(huán)基、被(CH2)1-3NR5R6取代的雜芳基、未取代的烷基或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6； R1為H、鹵素、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5； R2為H、鹵素、芳基、芳烷基或雜芳基，其中各該芳基、芳烷基及雜芳基可未被取代，或任選獨立地被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基； R3為雜環(huán)基-(CR7R8)n-X、雜環(huán)烯基-(CR7R8)n-X、雜芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中該R3的各雜環(huán)基-、雜環(huán)烯基-、雜芳基-或芳基-部分基團可未被取代，或被一個或多個獨立地選自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分基團取代， n為1-6， X選自-NR5R6、-OR5、-SO-R5、-SR5、SO2R5、雜芳基、雜環(huán)基及芳基，其中該雜芳基或芳基可未被取代，或被一個或多個獨立地選自-O-烷基、烷基、鹵素或NR5R6的部分基團取代； R7與R8各自獨立地為氫、烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基； R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羥烷基、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基，其中各該烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羥烷基、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基可未被取代，或被一個或多個部分基團取代，該部分基團獨立地選自烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基； R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、氨基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)環(huán)烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5雜環(huán)基、-烷基OC(O)NR5雜芳基、-烷基OC(O)NR5環(huán)烷基、-烷基OC(O)雜環(huán)基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O環(huán)烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5雜環(huán)基、-烷基C(O)ONR5雜芳基、-烷基C(O)ONR5環(huán)烷基、-烷基C(O)O雜環(huán)基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)環(huán)烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5雜環(huán)基、-烷基OC(O)NR5雜芳基、-烷基OC(O)NR5環(huán)烷基、-烷基OC(O)雜環(huán)基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O環(huán)烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5雜環(huán)基、-烷基C(O)ONR5雜芳基、-烷基C(O)ONR5環(huán)烷基、-烷基C(O)O雜環(huán)基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基可未被取代，或被一個或多個部分基團取代，該部分基團獨立地選自烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、氨基烷基、氨基、氨基二烷基、氨基環(huán)烷基、鹵素、三鹵烷基、二鹵烷基及單鹵烷基； 此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵烷基、二鹵烷基、CN及單鹵烷基。
式I化合物可作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑使用。式I化合物亦可作為極光體激酶抑制劑使用。式I化合物可用于治療與預(yù)防增生疾病，例如癌癥、炎癥及關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)變性疾病例如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病、病毒疾病及真菌疾病。
詳細說明 在一項實施方案中，本發(fā)明提供咪唑并吡嗪化合物，尤其是以結(jié)構(gòu)式I表示的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯類或前體藥物，其中各種部分基團均如上述。
在另一項實施方案中，本發(fā)明提供以式I表示的化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中 R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5與-NR5R6； R1為H、鹵素、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)NR5R6及-OR5； R2為H、鹵素或雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基； R3為雜環(huán)基-(CR7R8)n-X、雜環(huán)烯基-(CR7R8)n-X、雜芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中該R3的各雜環(huán)基-、雜環(huán)烯基-、雜芳基-或芳基-部分基團可未被取代，或被一個或多個獨立地選自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分基團取代， n為1， X選自-NR5R6、-OR5、-SO-R5及-SR5， R7與R8各自獨立地為氫或烷基； R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羥烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基可未被取代，或被一個或多個部分基團取代，該部分基團獨立地選自烷基、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基； R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基可未被取代，或被一個或多個部分基團取代，該部分基團獨立地選自烷基、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基； 此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基。
在一項實施方案中，R、R1及R2不同時全為H。
在另一項實施方案中，在式I中，R2為未被取代的雜芳基或被烷基取代的雜芳基。
在另一項實施方案中，在式I中，R2為被烷基取代的雜芳基。
在另一項實施方案中，在式I中，R2為吡唑基。
在另一項實施方案中，在式I中，R2為被烷基取代的吡唑基。
在另一項實施方案中，在式I中，R2為1-甲基-吡唑-4-基。
在另一項實施方案中，在式I中，R為H。
在另一項實施方案中，在式I中，R為CN。
在另一項實施方案中，在式I中，R為-C(O)NR5R6。
在另一項實施方案中，在式I中，R為-C(O)NH2。
在另一項實施方案中，在式I中，R為雜環(huán)烯基。
在另一項實施方案中，在式I中，R為四氫吡啶基。
在另一項實施方案中，在式I中，R為1，2，3，6-四氫吡啶基。
在另一項實施方案中，在式I中，R為被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR1與-NR5R6。
在另一項實施方案中，在式I中，R為被一個或多個-NR5R6取代的烷基。
在另一項實施方案中，在式I中，R為被-NH2取代的烷基。
在另一項實施方案中，在式I中，R為被-NH(甲基)取代的烷基。
在另一項實施方案中，R為未被取代的烷基。
在一些實施方案中，R與R1兩者不同時為H。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為雜芳基-CH2-X，其中X為-OR5、-SOR5、-NR5R6或-SR5；R5為氫、-烷基N(烷基)2、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)烯基烷基；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為芳基-CH2-X，其中該芳基-CH2-X的芳基被烷基取代，其中X為雜環(huán)基。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為


其中X選自-NR5R6、-OR5-SO-R5及-SR5， R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羥烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基可未被取代，或被一個或多個部分基團取代，該部分基團獨立地選自烷基、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基； R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基可未被取代，或被一個或多個部分基團取代，該部分基團獨立地選自烷基、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基； 此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代

在另一項實施方案中，在式I中，R3為被雜環(huán)基甲基取代的嘧啶基。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為被嗎啉基甲基或吡咯烷基甲基取代的嘧啶基。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為被雜環(huán)基烷基取代的苯基，其中該雜環(huán)基烷基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自烷基。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自烷基。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為被雜環(huán)基甲基取代的苯基，其中該苯基進一步被烷基取代。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為被哌啶基甲基、嗎啉基甲基或硫代嗎啉基甲基取代的苯基，其中該苯基進一步被甲基取代。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為

或

其中X為雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自羥基、烷基、羥烷基、烷氧基、-CO2烷基、芳烷基、芳基、烷氧烷基及雜環(huán)基。
在另一項實施方案中，在式I中，R3為

其中X為雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自烷基。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代

或

其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為

或

其中X選自-NR5R6、-OR5-SO-R5及-SR5， R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羥烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基可未被取代，或被一個或多個烷基取代， R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基及雜環(huán)烷基烷基可未被取代，或被一個或多個烷基取代， 此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為

其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基，其中R5與R6均如上文定義；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代
或

其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為
其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；且R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基； 其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代
或

其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為

其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代

或

其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代； 其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；且R3為
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基；其中R5與R6均如上文定義。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代

在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R5為烷基；R6選自烷氧烷基、羥烷基、環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基被羥烷基取代；或R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)被一個或多個獨立地選自烷氧烷基、羥烷基及烷基的部分基團取代。
在另一項實施方案中，本發(fā)明公開了下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R5為甲基、乙基或丙基；R6選自乙氧基乙基、1，1-二甲基羥乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，其中各該環(huán)戊基與環(huán)己基被羥甲基取代；或R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)被一個或多個獨立地選自乙氧基甲基、甲氧基甲基、羥甲基及甲基的部分基團取代。
式I化合物的非限制性實例包括




或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
當使用于上文及整個本公開內(nèi)容時，下列術(shù)語，除非另有指出，否則應(yīng)明了具有下述意義，包括所述基團或部分基團的任何可能取代 ″患者″包括人類與動物兩者。
″哺乳動物″表示人類及其它哺乳動物。
″烷基″表示脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且包含約1至約20個碳原子在此鏈中。優(yōu)選的烷基含有約1至約12個碳原子在此鏈中。更優(yōu)選的烷基含有約1至約6個碳原子在此鏈中。支鏈表示一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈?！宓图壨榛灞硎揪哂屑s1至約6個碳原子的基團在此鏈中，其可為直鏈或支鏈?！逋榛蹇晌幢蝗〈?，或任選被一個或多個可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、羧基及-C(O)O-烷基。適當烷基的非限制性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及叔丁基。
″烯基″表示含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈，并包含約2至約15個碳原子在此鏈中。優(yōu)選的烯基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更優(yōu)選的為約2至約6個碳原子在此鏈中。支鏈表示一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈?！宓图壪┗灞硎炯s2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或支鏈。″烯基″可未被取代，或任選被一個或多個可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。適當烯基的非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。
″亞烷基″表示通過從上文所定義的烷基移除一個氫原子所獲得的雙官能性基團。亞烷基的非限制性實例，包括亞甲基、亞乙基及亞丙基。
″炔基″表示含有至少一個碳-碳叁鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈，并包含約2至約15個碳原子在此鏈中。優(yōu)選的炔基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更優(yōu)選的為約2至約4個碳原子在此鏈中。支鏈表示一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈?！宓图壢不灞硎炯s2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或支鏈。適當炔基的非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基?！迦不蹇晌幢蝗〈蛉芜x被一個或多個可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、芳基及環(huán)烷基。
″芳基″表示芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選的為約6至約10個碳原子。芳基可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當芳基的非限制性實例，包括苯基與萘基。
″橋接環(huán)狀環(huán)″為烴環(huán)，例如環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基，或含有雜原子的環(huán)，例如雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基，如本文中所述，其含有橋基，其為一個價鍵或一個原子或連接該環(huán)的兩個不同部分的原子的未分支鏈。經(jīng)過橋基連接的兩個叔碳原子被稱為″橋頭″。
″雜芳基″表示芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨或并用。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子?！咫s芳基″可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的一個氮原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物?！咫s芳基″亦可包括經(jīng)稠合至如上文定義芳基的如上文定義雜芳基。適當雜芳基的非限制性實例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。″雜芳基″一詞亦指部分飽和的雜芳基部分基團，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″表示芳基-烷基-基團，其中芳基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。適當芳烷基的非限制性實例，包括芐基、2-苯乙基及萘基甲基。與母體部分基團的鍵連接是通過烷基。
″烷基芳基″表示烷基-芳基-基團，其中烷基與芳基均如前文所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。適當烷基芳基的非限制性實例為甲苯基。與母體部分基團的鍵連接是通過芳基。
″環(huán)烷基″表示非芳族單-或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選的為約5至約10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例，包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當多環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例，包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。
″環(huán)烷基烷基″表示如上文定義的環(huán)烷基部分基團，通過烷基部分基團(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當環(huán)烷基烷基的非限制性實例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
″環(huán)烯基″表示非芳族單或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選的為約5至約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實例，包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適當多環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實例為降冰片烯基。
″環(huán)烯基烷基″表示如上文定義的環(huán)烯基部分基團，通過烷基部分基團(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當環(huán)烯基烷基的非限制性實例，包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
″鹵素″表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的為氟、氯及溴。
″環(huán)系統(tǒng)取代基″表示連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其例如系置換環(huán)系統(tǒng)上的有效氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可為相同或不同，各獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、酰胺、-CHO、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1與Y2可為相同或不同，且獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基及芳烷基。″環(huán)系統(tǒng)取代基″亦可表示單一部分基團，其同時在環(huán)系統(tǒng)的兩個相鄰碳原子上，置換兩個有效氫(在每一個碳上的一個H)。此種部分基團的實例為亞甲二氧基、次乙二氧基、-C(CH3)2-等，其系形成例如以下部分基團
″雜芳烷基″表示如上文定義的雜芳基部分基團，通過烷基部分基團(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當雜芳基的非限制性實例，包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″雜環(huán)基″表示非芳族飽和單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨或并用。沒有相鄰氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以被保護成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此種保護亦被視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當單環(huán)狀雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等?！咫s環(huán)基″亦可表示單一部分基團(例如羰基)，其系同時置換環(huán)系統(tǒng)的相同碳原子上的兩個有效氫。此種部分基團的實例為吡咯烷酮
″雜環(huán)基烷基″表示如上文定義的雜環(huán)基部分基團，通過烷基部分基團(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當雜環(huán)基烷基的非限制性實例，包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″雜環(huán)烯基″表示非芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子系為碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，單獨或并用，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。沒有相鄰氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烯基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中″環(huán)系統(tǒng)取代基″如上文定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當雜環(huán)烯基的非限制性實例，包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)并[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基等?！咫s環(huán)烯基″亦可表示單一部分基團(例如羰基)，其同時置換環(huán)系統(tǒng)的相同碳原子上的兩個有效氫。此種部分基團的實例為吡咯烷酮
″雜環(huán)烯基烷基″表示如上文定義的雜環(huán)烯基部分基團，通過烷基部分基團(上文定義)連結(jié)至母體核心。
應(yīng)注意的是，在本發(fā)明含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，沒有羥基在鄰近N、O或S的碳原子上，以及沒有N或S基團在鄰近另一個雜原子的碳上。因此，例如在以下環(huán)中
沒有-OH直接連接至標示為2與5的碳。
亦應(yīng)注意的是，互變異構(gòu)形式，例如以下部分基團
在本發(fā)明的某些實施方案中，被認為是相等的。
″炔基烷基″表示炔基-烷基-基團，其中炔基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的炔基烷基含有低級炔基與低級烷基。與母體部分基團的鍵連接是通過烷基。適當炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。
″雜芳烷基″表示雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基。適當芳烷基的非限制性實例，包括吡啶基甲基與喹啉-3-基甲基。與母體部分基團的鍵連接是通過烷基。
″螺環(huán)系統(tǒng)″具有通過一個共同原子所連結(jié)的兩個或多個環(huán)。優(yōu)選的螺環(huán)系統(tǒng)包括螺雜芳基、螺雜環(huán)烯基、螺雜環(huán)基、螺環(huán)烷基、螺環(huán)烯基及螺芳基。螺環(huán)系統(tǒng)可任選被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中″環(huán)系統(tǒng)取代基″如上文定義。適當螺環(huán)系統(tǒng)的非限制性實例包括

螺[4.5]癸烷、

8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯及

螺[4.4]壬-2，7-二烯。
″羥烷基″表示HO-烷基-基團，其中烷基如前文定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級烷基。適當羥烷基的非限制性實例包括羥甲基與2-羥乙基。
″酰基″表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團，其中各種基團均如前文所述。與母體部分基團的鍵連接是通過羰基。優(yōu)選的?；械图壨榛?。適當酰基的非限制性實例，包括甲?；⒁阴；氨；?br> ″芳?；灞硎痉蓟?C(O)-基團，其中芳基如前文所述。與母體部分基團的鍵連接是通過羰基。適當基團的非限制性實例，包括苯甲?；c1-萘甲?；?br> ″烷氧基″表示烷基-O-基團，其中烷基如前文所述。適當烷氧基的非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。與母體部分基團的鍵連接是通過醚氧。
″芳氧基″表示芳基-O-基團，其中芳基如前文所述。適當芳氧基的非限制性實例包括苯氧基與萘氧基。與母體部分基團的鍵連接是通過醚氧。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基團，其中芳烷基如前文所述。適當芳烷氧基的非限制性實例，包括芐氧基與1-或2-萘甲氧基。與母體部分基團的鍵連接是通過醚氧。
″烷硫基″表示烷基-S-基團，其中烷基如前文所述。適當烷硫基的非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。與母體部分基團的鍵連接是通過硫。
″芳基硫基″表示芳基-S-基團，其中芳基如前文所述。適當芳基硫基的非限制性實例包括苯硫基與萘基硫基。與母體部分基團的鍵連接是通過硫。
″芳烷硫基″表示芳烷基-S-基團，其中芳烷基如前文所述。適當芳烷硫基的非限制性實例為芐硫基。與母體部分基團的鍵連接是通過硫。
″烷氧羰基″表示烷基-O-CO-基團。適當烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。與母體部分基團的鍵連接是通過羰基。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基團。適當芳氧基羰基的非限制性實例，包括苯氧基羰基與萘氧基羰基。與母體部分基團的鍵連接是通過羰基。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基團。適當芳烷氧基羰基的非限制性實例為芐氧羰基。與母體部分基團的鍵連接是通過羰基。
″烷基磺?；灞硎就榛?S(O2)-基團。優(yōu)選的基團為其中烷基為低級烷基者。與母體部分基團的鍵連接是通過磺?；?br> ″芳基磺?；灞硎痉蓟?S(O2)-基團。與母體部分基團的鍵連接是通過磺?；?。
″被取代″一詞表示在所指定原子上的一個或多個氫被選自所指示的基團取代，其條件是，不會超過所指定原子在存在情況下的正常價鍵，且此取代會產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合，只有在此種組合會產(chǎn)生穩(wěn)定化合物下才可允許。所謂″穩(wěn)定化合物″或″穩(wěn)定結(jié)構(gòu)″，是指化合物足夠強健而從反應(yīng)混合物中留存著，分離至有用純度，以及調(diào)配成有效治療劑。
″任選被取代″一詞表示以特定基團、原子團或部分基團的可選擇取代。
關(guān)于化合物的″純化的″、″呈純化形式″或″呈分離和純化形式″術(shù)語，是指該化合物在從合成方法(例如自反應(yīng)混合物)或天然來源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，關(guān)于化合物的″純化的″、″呈純化形式″或″呈分離與純化形式″術(shù)語，是指該化合物在得自純化方法或本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如色譜層析、重結(jié)晶作用等)后的物理狀態(tài)，其足夠純度，可通過本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準分析技術(shù)特征鑒定。
亦應(yīng)注意的是，在本文的上下文、流程、實施例及表格中，任何具有未滿足價鍵的碳以及雜原子，被假定為具有足夠數(shù)目的氫原子，以滿足該價鍵。
當化合物中的官能基被稱為″保護的″時，這表示該基團呈經(jīng)修飾的形式，以在化合物接受反應(yīng)時，排除該保護的位置處的不想要副反應(yīng)。適當保護基將由本領(lǐng)域技術(shù)人員以及參考標準教科書而明了，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
當任何變數(shù)(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I中出現(xiàn)超過一次時，其在各存在處的定義與其在每一個其它存在處的定義無關(guān)。
在本文中使用的″組合物″一詞，意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份的產(chǎn)物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋于本文。前體藥物的討論提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)A.C.S.論集系列之14，以及在Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche編著，美國醫(yī)藥協(xié)會與Pergamon出版社?！迩绑w藥物″一詞表示會在活體內(nèi)轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生式(I)化合物或此化合物的藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。此轉(zhuǎn)變可通過各種機制(例如通過代謝或化學過程)發(fā)生，例如在血液中經(jīng)過水解作用。前體藥物用途的討論，由T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems”，A.C.S.論集系列的第14卷，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編著，美國醫(yī)藥協(xié)會與Pergamon出版社，1987中提供。
例如，若式(I)化合物或此化合物的藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括通過以一種基團置換該酸基的氫原子所形成的酯，該基團例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲?；?(C1-C2)烷基，以及哌啶并-、吡咯烷并-或嗎啉并(C2-C3)烷基等。
同樣地，若式(I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可通過以一種基團置換該醇基的氫原子而形成，該基團例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨?；颚?氨?；?α-氨酰基，其中各α-氨?；毩⒌倪x自天然生成的L-氨基酸類、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團)等。
若式(I)化合物并入胺官能基，則前體藥物可通過以一種基團置換該胺基團中的氫原子而形成，該基團例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R與R′各獨立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨?；蛱烊沪?氨?；?、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基，且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基，且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一種或多種本發(fā)明化合物可以未溶劑化合形式存在，以及以溶劑化合形式存在，具有藥學上可接受的溶劑例如水、乙醇等，且本發(fā)明意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者?！迦軇┖衔铩灞硎颈景l(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合作用。此物理締合作用涉及不同程度的離子性與共價鍵合，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如，當一個或多個溶劑分子被摻入結(jié)晶性固體的晶格中時?！迦軇┖衔铩搴w溶液相與可分離的溶劑合物。適當溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等。″水合物″為溶劑合物，其中溶劑分子為H2O。
一種或多種本發(fā)明化合物可任選被轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備一般是已知的。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑在乙酸乙酯中以及從水中制備溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備，由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，論文12(2004)；與A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一種典型非限制方法涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下溶于所需量的所需溶劑(有機或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成結(jié)晶的速率下冷卻，然后通過標準方法分離。分析技術(shù)，例如I.R.光譜學，顯示溶劑(或水)存在于結(jié)晶中作為溶劑合物(或水合物)。
″有效量″或″治療上有效量″意欲描述本發(fā)明化合物或組合物有效抑制上文所指疾病的量，且因此產(chǎn)生所需要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用。
式I化合物可形成鹽，其亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文對式I化合物的指稱，應(yīng)明了的是，除非另有指出，否則包括指稱其鹽。當在本文中采用時，″鹽″一詞表示以無機和/或有機酸類形成的酸性鹽，以及以無機和/或有機堿類形成的堿性鹽。此外，當式I化合物含有堿性部分基團例如但不限于吡啶或咪唑，以及酸性部分基團例如但不限于羧酸兩者時，則可形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)，并且包含在如本文中使用的″鹽″一詞內(nèi)。藥學上可接受(意即無毒性、生理學上可接受)的鹽為優(yōu)選的，盡管其它鹽亦可使用。式I化合物的鹽可例如通過使式I化合物與某一定量的酸或堿，例如等量，在介質(zhì)中，例如鹽會沉淀于其中的那些，或在水性介質(zhì)中反應(yīng)，接著冷凍干燥而形成。
舉例的酸加成鹽，包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般認為適用于從堿性醫(yī)藥化合物形成藥學上可使用鹽的酸類，是例如由P.Stahl等人，Camille G.(編著)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，大學出版社，New York；及在The Orange Book(食品藥物管理局，Washington，D.C.在其網(wǎng)站上)所討論的。此類公開內(nèi)容并入本文供參考。
舉例的堿性鹽，包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣與鎂鹽，以及有機堿(例如有機胺類)的鹽，該堿類例如二環(huán)己基胺類、叔丁基胺類，及與氨基酸的鹽，該氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團可以試劑季銨化，該試劑例如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如二甲基、二乙基及二丁基的硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基與苯乙基溴化物)及其它。
所有此類酸鹽與堿鹽意欲成為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學上可接受鹽，且對本發(fā)明的目的而言，所有酸與堿鹽被認為相當于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物的藥學上可接受酯類包括下列組(1)通過羥基的酯化作用所獲得的羧酸酯類，其中酯基團群的羧酸部分的非羰基部分基團選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，其任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯類，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺?；?；(3)氨基酸酯類(例如L-異纈草氨?；騆-異白氨?；?；(4)膦酸酯類，及(5)單-、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物，或被2，3-二(C6-24)?；视王セ?。
式I化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構(gòu)形式存在(例如作為酰胺或亞氨基醚)。所有此種互變異構(gòu)形式意欲被涵蓋在本文中，作為本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物可含有不對稱或手性中心，因此以不同立體異構(gòu)形式存在。所希望的是，式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物包括外消旋混合物構(gòu)成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何與位置異構(gòu)體。例如，若式(I)化合物并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者以及混合物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
非對映異構(gòu)混合物可以其物理化學差異為基礎(chǔ)，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過色譜層析和/或分級結(jié)晶，被分離成其各個非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可通過使對映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體混合物而被分離，其方式是與適當光學活性化合物(例如手性輔助劑，例如手性醇或Mosher氏氯化酰)反應(yīng)，分離非對映異構(gòu)體，再使各個非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成其相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。一些式(I)化合物亦可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基類)，且被認為是本發(fā)明的一部分。對映異構(gòu)體亦可利用手性HPLC柱分離。
式(I)化合物亦可以不同互變異構(gòu)形式存在，且所有此類形式被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，化合物的所有酮-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，以及該前體藥物的鹽、溶劑合物及酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體等)，例如可由于不同取代基上的不對稱碳所致而存在的那些，包括對映異構(gòu)形式(其甚至可在不對稱碳不存在下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體形式，意欲被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基與3-吡啶基)(例如，若式(I)化合物并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者以及混合物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，該化合物的所有酮-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發(fā)明中)。本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)體可例如實質(zhì)上不含其它異構(gòu)體，或可例如經(jīng)混合成為外消旋物，或與所有其它或其它經(jīng)選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建議所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語″鹽″、″溶劑合物″、″酯″、″前體藥物″等的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。
本發(fā)明亦包括以同位素方式標識的本發(fā)明化合物，其與本文中所述的那些相同，但以下情況除外，即一個或多個原子被一個具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在天然上所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換?？杀徊⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些以同位素方式標識的式(I)化合物(例如以3H與14C標識的)可用于化合物和/或底物組織分布檢測中。氚化(意即3H)和碳-14(意即14C)同位素是特別優(yōu)選的，因其易于制備和可栓測性。此外，以較重質(zhì)同位素例如氘(意即2H)取代，可提供由于較高代謝穩(wěn)定性所造成的某些治療利益(例如，增加活體內(nèi)半生期或降低劑量需要量)，因此在一些情況中可能優(yōu)選的。以同位素方式標識的式(I)化合物一般可按照類似下文流程和/或?qū)嵗兴_的程序制成，其方式是以適當同位素方式標識的試劑取代未以同位素方式標識的試劑。
式I化合物的多晶形式，以及式I化合物的鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物的多晶形式，將包含在本發(fā)明中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可具有藥理學性質(zhì)；特定言的，式I化合物可為蛋白質(zhì)激酶的抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑。可被抑制、調(diào)節(jié)或調(diào)制的蛋白質(zhì)激酶的非限制性實例，包括周期素依賴性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8，有絲分裂原活化蛋白質(zhì)激酶(MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3(GSK3β)，Pim-1激酶，Chk激酶(例如Chk1與Chk2)，酪氨酸激酶，例如HER亞族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4)、胰島素亞族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR及IR-R)、PDGF亞族(包括例如PDGF-α與β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK家族(包括例如激酶插入功能部位受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1))，非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK，生長因子受體酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、AKT激酶、極光體激酶(極光體A、極光體B、極光體C)等。
式I化合物可為蛋白質(zhì)激酶的抑制劑，例如檢查點激酶，例如Chk1、Chk2等的抑制劑。優(yōu)選的化合物可顯示低于約5μM的IC50值，優(yōu)選的為約0.001至約1.0μM，而更優(yōu)選的為約0.001至約0.1μM。檢測方法描述于下文所述的實例中。
式I化合物可用于增生疾病的療法，該疾病例如癌癥、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經(jīng)病/神經(jīng)變性病癥、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增生(例如眼部視網(wǎng)膜病)、神經(jīng)元、禿發(fā)及心血管疾病。許多此類疾病與病癥列示于前文引述的U.S.6,413,974中，并在本文供參考。
更明確言的，式I化合物可用于治療多種癌癥，包括(但不限于)下列 膀胱癌、乳房癌(包括BRCA-突變?nèi)榘?、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、腎臟癌、肝臟癌、肺臟癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部與頸部癌、食道癌、膀胱癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚的腫瘤，包括鱗狀細胞癌； 白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛樣細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、骨髓細胞瘤及Burkett氏淋巴瘤； 慢性淋巴細胞性白血病(″CLL″)， 急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征及前骨髓細胞白血病； 纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤； 頭部與頸部瘤、外膜細胞淋巴瘤、骨髓細胞瘤； 星細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、星細胞瘤、肝細胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤(″GIST″)及神經(jīng)鞘瘤； 黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色(xenoderoma pigmentosum)、角質(zhì)棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤。
由于激酶一般性地在調(diào)節(jié)細胞增生上的重要作用，故抑制劑可充作可逆細胞抑制劑，其可用于治療特征為異常細胞增生的任何疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神經(jīng)纖維瘤生成、動脈粥樣硬化、肺纖維變性、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄、肥大傷疤形成、炎性腸疾病、移植排斥、內(nèi)毒素休克及真菌感染。
式I化合物亦可用于治療阿耳滋海默氏疾病，如由CDK5參與τ蛋白質(zhì)磷?；饔玫淖罱l(fā)現(xiàn)所指出的(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式I化合物可誘發(fā)或抑制細胞凋亡。細胞凋亡應(yīng)答在多種人類疾病中迷行。作為細胞凋亡的調(diào)制劑的式I化合物將可用于治療癌癥(包括但不限于上文所提及的類型)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒(herpevirus)、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒及腺病毒)、預(yù)防HIV感染的個人中的AIDS發(fā)展、自身免疫疾病(包括但不限于全身性紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(erythematosus)、自身免疫所介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病及自身免疫糖尿病)、神經(jīng)變性病癥(包括但不限于阿耳滋海默氏疾病、AIDS相關(guān)的癡呆癥、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊柱肌肉萎縮及小腦退化)、脊髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞形成有關(guān)的缺血性損傷、中風與再灌注損傷、節(jié)律不齊、動脈粥樣硬化、毒素誘發(fā)的或酒精相關(guān)的肝病、血液學疾病(包括但不限于慢性貧血與再生障礙性貧血)、肌骨系統(tǒng)的變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥與關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、膽囊纖維變性、多發(fā)性硬化、腎臟疾病及癌癥疼痛。
式I化合物，作為激酶的抑制劑，可調(diào)制細胞RNA與DNA合成的水平。因此，此類藥劑可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人類乳頭狀瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒及腺病毒)。
式I化合物亦可用于癌癥的化學預(yù)防。化學預(yù)防被定義為是通過阻斷起始致突變事件，或通過阻斷已經(jīng)遭受侵入的前惡性細胞的進展，而抑制侵入性癌癥的發(fā)展，或抑制腫瘤復(fù)發(fā)。
式I化合物亦可用于抑制腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移。
式I化合物亦可用作周期素依賴性激酶及其它蛋白質(zhì)激酶的抑制劑，例如蛋白質(zhì)激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，并因此有效治療與其它蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的另一方面為一種治療患有與激酶(例如CDK、CHK及極光體激酶)有關(guān)的疾病或癥狀的哺乳動物(例如人類)的方法，其方式是對該哺乳動物投予治療上有效量的至少一種式I化合物，或該化合物的藥學上可接受鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
優(yōu)選的劑量為約0.001至1000mg/公斤體重/天的式I化合物。特別優(yōu)選的劑量為約0.01至25mg/公斤體重/天的式I化合物，或該化合物的藥學上可接受鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明化合物亦可并用(一起或相繼投藥)一種或多種抗癌治療法，例如放射療法，和/或一種或多種不同于式I化合物的抗癌劑。本發(fā)明化合物可存在于相同劑量單位中作為抗癌劑，或在分離的劑量單位中。
本發(fā)明的另一方面為治療一種或多種與激酶(例如CDK、CHK及極光體)有關(guān)的疾病的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物投予一定量的第一化合物，其為式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于式1的化合物的抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
適當抗癌劑的非限制性實例選自細胞生長抑制劑、順鉑、阿霉素、微脂粒阿霉素(例如

)、泰索帝(taxotere)、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、


EGFR的抗體、IGFR的抗體(包括例如2005年6月23日公告的US 2005/0136063中所發(fā)表的)、KSP抑制劑(例如WO 2006/098962與WO 2006/098961中所公告的；ispinesib、SB-743921，得自Cytokinetics)、中心體相關(guān)蛋白質(zhì)E(″CENP-E″)抑制劑(例如GSK-923295)、

intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺(Ifosfamide)、美法倉、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATINTM、Pentostatine、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、羥基柔紅霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素(Idarubicin)、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙(Teniposide)、17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特(Flutamide)、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶(Amsacrine)、甲基芐肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本(Navelbene)、Anastrazole、Letrazole、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、herceptin、Bexxar、博替左米(bortezomib)(″Velcade″)、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞濱、卟菲爾鈉(Porfimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法倉、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、氟維司群、Ifosfomide、利妥昔單抗、

satriplatin、mylotarg、Avastin、B細胞單克隆抗體(rituxan)、panitubimab、Sutent、sorafinib、Sprycel(dastinib)、nilotinib、Tykerb(lapatinib)及Campath。
若被調(diào)配成固定劑量，則此種組合產(chǎn)物采用在本文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物，以及在其劑量范圍內(nèi)的另一種醫(yī)藥活性劑或治療藥物。例如，已發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑歐洛姆新(olomucine)會在誘發(fā)細胞凋亡上，與已知細胞毒劑產(chǎn)生協(xié)同作用(J Cell Sci.，(1995)108，2897)。當組合配方不適當時，式I化合物亦可與已知抗癌劑或細胞毒劑相繼投藥。本發(fā)明并不限制投藥的順序；式I化合物可以在已知抗癌劑或細胞毒劑投藥的前或的后投藥。例如，周期素依賴性激酶抑制劑黃酮吡啶醇(flavopiridol)的細胞毒活性受到與抗癌劑一起投藥的順序所影響。CancerResearch，(1997)57，3375。此種技術(shù)是在本領(lǐng)域技術(shù)人員以及從業(yè)醫(yī)生的技術(shù)范圍內(nèi)。
因此，在一方面，本發(fā)明包括組合，其包含一定量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，以及一定量的上文羅列的一種或多種抗癌治療法及抗癌劑，其中化合物/治療法的量會產(chǎn)生需要的治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種極光體激酶的方法，其包括對該患者投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種極光體激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的又另一方面為一種治療一種或多種與極光體激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物投予一定量的第一化合物，其為式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種極光體激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學上可接受的載體與至少一種根據(jù)式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
在上述方法中，欲被抑制的極光體激酶可為極光體A、極光體B和/或極光體C。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種檢查點激酶的方法，其包括對該患者投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩一種或多種與檢查點激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的又另一方面為一種治療一種或多種與檢查點激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物投予一定量的第一化合物，其為式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種檢查點激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學上可接受的載體與至少一種根據(jù)式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
在上述方法中，欲被抑制的檢查點激酶可為Chk1和/或Chk2。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種周期素依賴性激酶的方法，其包括對該患者投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩一種或多種與周期素依賴性激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的又再另一方面為治療一種或多種與周期素依賴性激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物投予一定量的第一化合物，其為式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種周期素依賴性激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學上可接受的載體與至少一種根據(jù)式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
在上述方法中，欲被抑制的檢查點激酶可為Chk1和/或Chk2。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種酪氨酸激酶的方法，其包括對該患者投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的又再另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面為治療一種或多種與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物投予一定量的第一化合物，其為式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學上可接受的載體與至少一種式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
在上述方法中，酪氨酸激酶可為VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種Pim-1激酶的方法，其包括對該患者投予治療上有效量的至少一種式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的又再另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面為一種治療一種或多種與Pim-1激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物投予一定量的第一化合物，其為式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病進展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學上可接受的載體與至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
本發(fā)明化合物的藥理學性質(zhì)可通過多種藥理學檢測法確認。后文描述的舉例性的藥理學檢測法已經(jīng)用根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物、酯或前體藥物進行。
本發(fā)明還涉及醫(yī)藥組合物，其包含至少一種式I化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，及至少一種藥學上可接受的載體。
對于從本發(fā)明所述的化合物制備醫(yī)藥組合物而言，惰性的、藥學上可接受的載體可為是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比的活性成份。適當固體載體為本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適于口服投藥的固體劑型使用。藥學上可接受載體的實例及各種組合物的制法，可參閱A.Gennaro(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳液。以下述作為實例，可指出水或水-丙二醇溶液用于非經(jīng)腸注射，或添加增甜劑與遮光劑，以用于口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式制劑亦可包括供鼻內(nèi)投藥的溶液。
適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及呈粉末形式的固體，其可并用藥學上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮。
亦包括固體形式制劑，其意欲在使用的前不久，被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑，供口服或非經(jīng)腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明化合物亦可以經(jīng)皮方式傳輸。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式，并可被包含在基質(zhì)或儲器型的經(jīng)皮貼片中，其是本領(lǐng)域為此目的的常規(guī)方式。
本發(fā)明化合物亦可以皮下方式傳輸。
化合物優(yōu)選以經(jīng)口方式或靜脈內(nèi)方式投藥。
還涵蓋在本發(fā)明中的是傳輸方法，其為上文所指傳輸方法的組合。此種方法通常由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。
此醫(yī)藥制劑優(yōu)選呈單位劑型。在此種形式中，制劑被再分成適當大小的單位劑量，其含有適當量的活性成份，例如達到所需目的的有效量。
活性化合物在單位劑量制劑中的量，根據(jù)特定應(yīng)用而定，可以改變或調(diào)整為約1mg至約100mg，優(yōu)選的為約1mg至約50mg，更優(yōu)選的為約1mg至約25mg。
所采用的實際劑量可依患者的需要量及被治療癥狀的嚴重性而改變。確定對于特定狀況的適當劑量服法是在本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)。為方便起見，可以根據(jù)需要將總?cè)辗┝繀^(qū)分，并在一天期間內(nèi)分次投予。
本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受鹽的投藥量與頻率根據(jù)主治醫(yī)生的判斷作調(diào)整，其中考慮到一些因素，例如患者的年齡、癥狀及大小以及被治療病征的嚴重性。對口服投藥的典型建議每日劑量服法可涵蓋從約1mg/天至約500mg/天的范圍，優(yōu)選的為1mg/天至200mg/天，在二至四份分劑量中。
本發(fā)明的另一方面為一種藥盒，其包含治療上有效量的至少一種式I化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及藥學上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑。
本發(fā)明的又另一方面為一種藥盒，其包含量至少一種式I化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及一定量的上文羅列的至少一種抗癌療法和/或抗癌劑，其中該兩種或多種成份的量會產(chǎn)生需要的治療效果。

具體實施例方式 在本文中所公開的本發(fā)明，是以下述制備與實施例來舉例的，其不應(yīng)被解釋為限制公開內(nèi)容的范圍。替代的機制途徑與類似結(jié)構(gòu)將是本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。
在提出NMR數(shù)據(jù)的情況下，1H光譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得，并以距Me4Si低磁場的ppm作報告，其中質(zhì)子數(shù)、多重性及偶合常數(shù)(以赫茲表示)是以括號方式指示。在提出LC/MS數(shù)據(jù)的情況下，分析使用AppliedBiosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱進行Altech鉑C18，3微米，33毫米×7毫米內(nèi)徑；梯度液流量0分鐘-10％CH3CN，5分鐘-95％CH3CN，7分鐘-95％CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-終止。給出保保留時間與所觀測的母離子。
下列溶劑和試劑可通過其在括號中的縮寫指稱 薄層色譜法TLC 二氯甲烷CH2Cl2 乙酸乙酯AcOEt或EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸酯TFA 三乙胺Et3N或TEA 丁氧羰基n-Boc或Boc 核磁共振光譜法NMR 液相色譜質(zhì)譜法LCMS 高分辯質(zhì)譜法HRMS 毫升mL 毫摩mmol 微升μl 克g 毫克mg 室溫或rt(環(huán)境)約25℃ 二甲氧基乙烷DME 本發(fā)明化合物的合成說明于下文。還應(yīng)指出的是，共同持有的U.S.6,919,341與美國專利申請?zhí)?1/598186的公開內(nèi)容并入本文供參考。
實施例1

部分A根據(jù)US20060106023(A1)制成。
部分B向得自實施例1部分A的化合物(2.00g，8.19mmol)在DMF(50mL)中的溶液內(nèi)添加N-碘代琥珀酰亞胺(1.84g，8.19mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至25℃，再濃縮。使殘余物以少量甲醇溶于DCM中，然后裝填于柱上。通過柱色譜法純化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，獲得化合物4，為白色固體2.30g(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(s，1H)，7.8(s，1H)，2.6(s，3H).HPLC-MStR＝1.87分鐘(UV254nm)。對式C7H5BrIN3S的質(zhì)量計算值370.01，實測值LC/MS m/z 370.9(M+H)。
部分C將得自部分B的溴化物(45.6g)、Pd(PPh3)4(10.8g)、碳酸鉀(77.4g)、三甲基環(huán)硼氧烷(46.9g)及碳酸鉀(77.4g)在DMF(410mL)中的懸浮液，在氮氣及105℃下加熱過夜。冷卻后，以乙酸乙酯(1L)稀釋混合物，以鹽水(2x500mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再在硅膠上通過色譜法純化。獲得標題化合物，為淡黃色固體(21.4g，64％)。
部分D向得自實施例1部分C的化合物(21.8g)的DMF(400mL)溶液中添加N-碘代琥珀酰亞胺(26.9g)，并將所形成的混合物在60℃下加熱過夜。使混合物濃縮，并添加水(400mL)。在室溫下攪拌1小時后，添加飽和碳酸鈉(250mL)，接著在室溫下再攪拌30分鐘。將混合物過濾，以水、甲醇(100mL)洗滌，使濾餅在真空下干燥過夜。獲得褐色固體(31.4g，87％)。
部分E在燒瓶中，裝填得自部分D的碘化物(1.00當量)、Bpin-化合物5a(1.3當量)、PdCl2(dppf)(0.1當量)及磷酸鉀單水合物(3.0當量)。將燒瓶以氬吹掃后，添加1，4-二氧六環(huán)(50mL)與水(5)，并將所形成的混合物在80℃下加熱過夜(23小時)。使反應(yīng)物冷卻至室溫。將EtOAc添加至反應(yīng)混合物中，并經(jīng)過硅藻土過濾。在濃縮后，使殘余物通過柱色譜法純化(硅膠，25％EtOAc/己烷)，得到標題化合物。
部分F向得自實施例1部分E的化合物(1.0當量)在DCM(10mL)中的溶液內(nèi)，以一份添加m-CPBA(2.05當量)。將所形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。使混合物濃縮，然后在EtOAc與水之間作分液處理。將有機層以NaHCO3(飽和水溶液，兩次)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。在濃縮后，獲得標題化合物，直接使用于下一步驟，無需進一步純化。
實施例2
向11(1.04g，5.98mmol)在20mL DMF中的溶液內(nèi)添加K2CO3(2.48g，17.9mmol)與MeI(1.27g，8.96mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其以200mL 50％EtOAc/己烷稀釋，并以水(200mL)與鹽水(100mL)洗滌。使有機物質(zhì)濃縮。向殘余物中添加20mL己烷。通過過濾收集固體，獲得2。使濾液濃縮，通過柱純化，以25％EtOAc/己烷洗脫，得到另外量的2。2的合并產(chǎn)量為1.05g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，4.05(s，3H)。
實施例3
向2(260mg，1.38mmol)在6mL AcOH中的溶液內(nèi)添加鐵粉(774mg，13.8mmol)。將反應(yīng)混合物在70-75℃下加熱12分鐘。使混合物冷卻至室溫，然后添加20mL MeOH。使所形成的混合物經(jīng)過硅藻土(將硅藻土以另外量的MeOH沖洗)過濾。濃縮濾液，以移除大部分AcOH。向殘余物中添加15mL 20％MeOH/CH2Cl2，接著為20mL飽和NaHCO3水溶液。將混合物攪拌，直到停止起泡。通過EtOAc(60mLx2)萃取混合物，以Na2SO4干燥，然后濃縮。向殘余物中添加5mL醚，接著為5mL己烷。通過過濾收集固體，獲得160mg粗制3，其含有少量酰基化胺，但足夠純，以供砜置換反應(yīng)。使濾液通過柱，以20％AcOEt/CH2Cl2純化，得到另外30mg的3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，4.61(brs，2H)，3.92(s，3H)。
實旋例4
向化合物3(89mg，0.56mmol)與6-溴-8-甲烷磺酰基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(258mg，0.55mmol)在2mL DMF中的溶液內(nèi)添加NaH(在油中的60％分散液，44mg，1.1mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘。以5mL飽和NH4Cl水溶液使其淬滅，并以30mL水稀釋。通過過濾收集固體，以水與MeOH洗滌。使其在真空下干燥，得到255mg化合物4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(s，1H)，5.50(s，2H)，3.85(s，3H)，3.60(t，2H)，1.83(t，2H)，0.00(s，9H)。
實施例5
步驟A向4(76mg，0.14mmol)在6mL THF中的溶液內(nèi)添加Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)與0.35mL MeZnCl(在THF中的2M溶液，0.69mmol)。將反應(yīng)物在80℃下攪拌20分鐘。使其冷卻至室溫，并通過添加0.5mL MeOH使反應(yīng)淬滅。將其以30mL CH2Cl2稀釋，以20mL 0.5NHCl水溶液洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過快速色譜法純化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得50mg的5-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-異噻唑-3-羧酸甲酯，被少量三苯膦氧化物污染。
步驟B使上述粗制物質(zhì)溶于5mL THF中。向此溶液中添加0.5mLLiBHEt3(在THF中的1M溶液)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過添加5mL飽和NH4Cl水溶液使其淬滅。通過30mL CH2Cl2萃取混合物。使有機物質(zhì)濃縮，并通過快速色譜法純化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得25mg化合物5。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，6.90(s，1H)，5.55(s，2H)，4.75(brs，2H)，3.65(t，2H)，2.50(s，3H)，1.00(t，2H)，0.00(s，9H)。
實施例6
向化合物5(200mg，0.438mmol)在20mL THF中的溶液內(nèi)添加三乙胺(0.21mL，1.5mmol)與甲磺酰氯(0.10mL，1.3mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過添加1mL MeOH使其淬滅。將溶液通過30mL CH2Cl2稀釋，以15mL 2N HCl水溶液、水及鹽水連續(xù)洗滌。在真空下移除溶劑，獲得230mg粗制化合物6，將其使用于進一步轉(zhuǎn)變，無需進一步純化。
實施例7
步驟A將化合物6(17mg，0.032mmol)與疊氮化鈉(15mg，0.23mmol)在1mL DMF中的混合物，在70℃下加熱3小時。使其冷卻至室溫，并添加10mL水。通過過濾收集所形成的固體，通過快速色譜法純化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得12mg的(3-疊氮基甲基-異噻唑-5-基)-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺。
步驟B使上述物質(zhì)溶于3mL MeOH中。向此溶液中添加15mg的10重量％Pd/C。將混合物在H2(1大氣壓)下攪拌1小時。使其經(jīng)過硅藻土過濾。在真空下濃縮濾液，獲得12mg化合物7。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(s，1H)，6.86(s，1H)，5.55(s，2H)，4.00(brs，2H)，3.65(t，2H)，2.50(s，3H)，1.00(t，2H)，0.00(s，9H)。
實施例8
向化合物7(12mg，0.026mmol)在2mL THF中已在70℃下加熱的溶液內(nèi)添加0.5mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。向所形成的混合物中添加MeOH，直到其變成均勻為止。將反應(yīng)物在70℃下攪拌1小時，然后冷卻至室溫。通過過濾收集固體，并以醚洗滌，獲得9mg化合物8，為其HCl鹽形式。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.20(s，2H)，8.03(s，1H)，7.20(s，1H)，4.22(s，2H)，2.59(s，3H).HPLC-MS tR＝1.82分鐘(UV254nm)。對式C 14H14N8S的質(zhì)量計算值326.1；實測值MH+(LCMS)327.2(m/z)。
實施例9
步驟A向化合物7(9mg，0.02mmol)在1mL MeOH/CH2Cl2(1∶1)中的溶液內(nèi)添加甲醛(40重量％，在水中，6mg，0.2mmol)。當以兩份添加NaBH4(16mg，0.4mmol)時，將其在室溫下攪拌15分鐘。使混合物通過快速色譜法純化，以NH4Cl(水溶液)/MeOH/CH2Cl2(1∶5∶190)洗脫，獲得5mg的(3-二甲氨基甲基-異噻唑-5-基)-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺。
步驟B然后，使上述物質(zhì)溶于2mL THF中。當添加0.5mL在二氧六環(huán)中的4N HCl時，將所形成的溶液在70℃下加熱。向所形成的混合物中添加1mL MeOH。將反應(yīng)物在70℃下攪拌1小時，接著冷卻至室溫。在真空下移除大部分溶劑。向殘余物中添加5mL醚。通過過濾收集固體，并以醚洗滌，獲得5mg化合物9，為其HCl鹽形式。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.18(s，2H)，8.08(s，1H)，7.30(s，1H)，4.42(s，2H)，2.95(s，6H)，2.59(s，3H).HPLC-MS tR＝2.04分鐘(UV254nm)。對式C16H18N8S的質(zhì)量計算值354.1；實測值MH+(LCMS)355.2(m/z)。
實施例10
向化合物5(2.50g，5.47mmol)在100mL THF中的溶液內(nèi)添加0.3mL水，接著為Dess-Martin過碘烷(6.96g，16.4mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體。將濾液以200mL CH2Cl2稀釋，并以100mL飽和NH4Cl水溶液洗滌。使有機物質(zhì)以無水Na2SO4干燥，然后濃縮。向殘余物中添加30mL乙腈。通過過濾收集固體，獲得2.05g化合物10。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，9.84(s，1H)，8.60(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(s，1H)，5.50(s，2H)，3.60(t，2H)，2.45(s，3H)，1.83(t，2H)，0.00(s，9H)。
實施例11
步驟A將化合物10(100mg，0.220mmol)與吡咯烷(156mg，2.20mmol)在14mL CH2Cl2中的溶液，在室溫下攪拌20分鐘。向此溶液中添加兩滴乙酸，接著為NaBH4(67mg，1.8mmol)。當添加3mL MeOH時，將所形成的混合物在室溫下攪拌5分鐘。再持續(xù)攪拌20分鐘。通過添加15mL飽和NaHCO3水溶液使反應(yīng)淬滅。在以20mL CH2Cl2稀釋后，分離有機物質(zhì)。在真空下移除溶劑。使殘余物通過快速色譜法純化，以NH4Cl(水溶液)/MeOH/CH2Cl2(1∶10∶190)洗脫，獲得98mg的{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-(3-吡咯烷-1-基甲基-異噻唑-5-基)-胺。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，6.96(s，1H)，5.55(s，2H)，3.80(s，2H)，3.65(t，2H)，2.70(brs，4H)，2.50(s，3H)，1.85(brs，4H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。
步驟B向{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-(3-吡咯烷-1-基甲基-異噻唑-5-基)-胺(98mg，0.19mmol)在8mL THF中已在70℃下加熱的溶液內(nèi)添加2mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。向所形成的混合物中添加MeOH，直到其變成均勻為止。將反應(yīng)物在70℃下攪拌1小時，然后冷卻至室溫。向混合物中添加3mL醚。通過過濾收集固體，并以醚洗滌，獲得79mg化合物11，為其HCl鹽形式。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(s，2H)，8.13(s，1H)，8.00(s，1H)，7.22(s，1H)，4.50(s，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，2.58(s，3H)，1.95-2.22(m，4H).HPLC-MS tR＝2.03分鐘(UV254nm)。對式C18H20N8S的質(zhì)量計算值380.2；實測值MH+(LCMS)381.2(m/z)。
實施例12 基本上通過實施例11中所述的相同程序，僅在步驟A中，以其它各個脂族胺類置換吡咯烷，制成表1第2欄中所示的化合物。

表1








實施例13
基本上通過實施例4中所述的相同程序，僅以8-甲烷磺?；?3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪置換6-溴-8-甲烷磺?；?3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪，制成化合物13。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.22(d，1H)，8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.82(d，1H)，5.58(s，2H)，3.96(s，3H)，3.69(t，2H)，3.40(s，1H)，0.95(t，2H)，0.02(s，9H)。
實施例14
向化合物13(830mg，1.76mmol)在50mL CH2Cl2中已在0℃下攪拌的溶液內(nèi)添加7.05mL LiBHEt3(在THF中的1M溶液)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌10分鐘。通過添加飽和NH4Cl水溶液使其淬滅。分離有機物質(zhì)，并以飽和NaHCO3水溶液洗滌。在真空下移除溶劑。向殘余物中添加10mLMeOH。通過過濾收集固體，獲得530mg化合物14。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，2H)，7.78(s，1H)，7.69(d，2H)，7.15(s，1H)，5.55(s，2H)，4.62(s，2H)，3.66(t，2H)，0.92(t，2H)，0.00(s，9H)。
實施例15
向化合物14(258mg，0.582mmol)在20mL THF中的溶液內(nèi)添加0.05mL水，接著為Dess-Martin過碘烷(740mg，1.75mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1.5小時。濾出固體。以100mL CH2Cl2稀釋濾液，并以水與鹽水洗滌。在真空下移除溶劑，使殘余物通過快速色譜法純化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得230mg化合物15。
實施例16
基本上通過實施例11中所述的相同程序，表2第2欄中所示的化合物是通過以化合物15置換化合物10，在步驟A中，以其它各個脂族胺類置換吡咯烷而制成。
表2


1)Walsh R.J.A.；Wooldridge，K.R.H.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1972，1247. 實施例17
部分A在室溫下，將酯(2.38g，4.91mmol，1當量)在DMF(40mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，1.5當量)處理20分鐘，此時，使反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，并將2-(三甲基硅烷基)乙氧基氯化甲烷(0.87mL，1當量)添加至反應(yīng)混合物中。使所形成的溶液慢慢地溫熱至室溫，在室溫下再持續(xù)攪拌1小時。LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以甲醇(15mL)使反應(yīng)淬滅，以乙酸乙酯(300mL)稀釋，并以飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，再濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，獲得需要的產(chǎn)物，為黃色固體1.2g(40％)。HPLC-MS tR＝2.79分鐘(UV254nm)。對式C27H41N7O4SSi2的質(zhì)量計算值615.25，實測值LC/MS m/z 616.2(M+H)。
部分B在室溫下，向得自部分A的化合物(1.2g，1.90mmol，1當量)在THF(100mL)中的溶液內(nèi)添加超氫化物(superhydride)溶液(4當量)。將所形成的溶液在室溫下攪拌30分鐘，此時，LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)淬滅，然后以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有機層干燥(硫酸鈉)，再濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，60％乙酸乙酯/己烷)，獲得醇，為透明油(47％)。HPLC-MS tR＝2.49分鐘(UV254nm)。對式C26H41N7O3SSi2的質(zhì)量計算值587.25，實測值LC/MSm/z 588.3(M+H)。
部分C在0℃(冰浴)下，將得自部分B的醇(0.52g，0.88mmol，1當量)在DCM(15mL)中的溶液，以三乙胺(1.5當量)處理15分鐘，此時在0℃下，將甲磺酰氯(1.2當量)添加至反應(yīng)物中。使所形成的溶液慢慢地溫熱至室溫，并在室溫下再持續(xù)攪拌3小時。LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(100mL)稀釋，以水、鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，再濃縮，得到甲烷磺酸鹽，為紅色/褐色油0.59g(100％)，使用它而無需進一步純化。HPLC-MS tR＝2.66分鐘(UV254nm)。對式C27H43N7O5S2Si2的質(zhì)量計算值665.23，實測值LC/MS m/z 666.1(M+H)。
部分D在室溫下，將各個醇(3當量)在THF(1.5mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，2當量)處理15分鐘，此時，將得自部分C的甲烷磺酸鹽(40mg，0.06mmol，1當量)添加至反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌1小時后，LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)淬滅，然后以乙酸乙酯萃取(兩次)。使合并的有機層干燥(硫酸鈉)，再濃縮，得到粗制醚，使用它而無需進一步純化。
部分E將得自部分D的化合物在1，4-二氧六環(huán)中的溶液(1mL)，在60℃下，以1，4-二氧六環(huán)溶液中的4N HCl(1mL)處理10分鐘，此時HPLC-MS顯示反應(yīng)已完成。移除溶劑，并使殘余物通過制備型LC純化。轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得表3中所羅列的化合物。
表3









實施例18
基本上通過制備實施例17中所示的相同程序，可制成表4中所示的化合物。
表4

實施例19
實施例19是以類似于實施例4的方式制成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.4(bs，1H)，7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(s，1H)，3.85(s，3H)，2.49(s，3H)。
實施例20
實施例20是以類似于實施例17部分A的方式制成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(s，1H)，6.61(s，2H)，3.98(s，3H)，3.74(t，J＝8Hz，2H)，2.62(s，3H)，0.94(t，J＝8Hz，2H)，-0.83(s，9H)。
實施例21
向酯(2.40g，4.40mmol)在四氫呋喃(96mL)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在-78℃下，逐滴添加DIBAL-H(1M，在二氯甲烷中，11.0mL，11.0mmol)。將混合物在-78℃下攪拌3小時，此時，薄層色譜法(30％乙酸乙酯/己烷)顯示反應(yīng)已完成。將混合物迅速地倒入攪拌的飽和酒石酸鈉鉀水溶液中，并在室溫下攪拌14小時。將混合物以乙酸乙酯(2x250mL)萃取，合并有機層，以鹽水(100mL)洗滌，以硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，獲得化合物21，為黃色固體2.20g(97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，7.74(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，6.60(s，2H)，3.74(t，J＝8Hz，2H)，2.64(s，3H)，0.94(t，J＝8Hz，2H)，-0.07(s，9H)。
實施例22
向醛(1.30g，2.52mmol)、哌啶(257mg，3.02mmol)及乙酸(150μL，2.52mmol)在1，2-二氯乙烷(17mL)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在室溫下，以一份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(801mg，3.78mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，此時，薄層色譜法(40％乙酸乙酯/己烷)顯示反應(yīng)已完成。以1N氫氧化鈉(25mL)使反應(yīng)淬滅，并攪拌20分鐘。將混合物以氯仿(3x20mL)萃取，合并有機層，以硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。獲得化合物22，為黃色固體1.35g(92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.58(s，3H)，2.47(m，4H)，1.58(m，6H)，0.93(t，J＝8Hz，2H)，-0.086(s，9H)。
實施例23
實施例23是以類似于實施例22的方式，以3-甲基哌啶取代哌啶而制成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.85(m，2H)，2.59(s，3H)，1.98(m，1H)，1.65(m，6H)，0.93(t，J＝8Hz，2H)，0.84(d，J＝6Hz，3H)，-0.076(s，9H)。
實施例24
實施例24是以類似于實施例23的方式，以吡咯烷取代哌啶而制成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.77(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，2.61(m，4H)，2.59(s，3H)，1.81(m，4H)，0.92(t，J＝8Hz，2H)，-0.90(s，9H)。
實施例25
將得自實施例24的碘化物(20mg，0.035mmol)在1，4-二氧六環(huán)(1mL)中的溶液，以1，4-二氧六環(huán)中的4N HCl(1mL)處理。使混合物在室溫下聲處理2.5小時，此時HPLC顯示反應(yīng)已完成。在減壓下濃縮混合物，并使所形成的殘余物通過制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得化合物25，為白色固體15mg(83％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.17(s，1H)，4.51(s，2H)，3.71(m，2H)，3，22(m，2H)，2.57(s，3H)，2.07(m，4H).HPLC tR＝4.83分鐘(UV254nm)。對式C15H17IN6S的質(zhì)量計算值440.03；實測值MH+(MS)441.5(m/z)。
實施例26
實施例26是以類似于實施例25的方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.22(s，1H)，4.39(s，2H)，3.52(m，2H)，2.96(m，1H)，2.70(m，1H)，2.57(s，3H)，1.90(m，4H)，1.21(m，1H)，0.99(d，J＝6Hz，3H).HPLC tR＝5.06分鐘(UV254nm)。對C17H21IN6S的質(zhì)量計算值468.3；實測值MH+(MS)469.7(m/z)。
實施例27 表5第2欄中所示的化合物按下述制成
將含有已制成的芳基碘化物骨架(得自實施例22、23或24的化合物，1當量)，其系為市購可得或容易地以1至3個步驟制成，芳基/雜芳基/烷基二羥基硼烷/酯/環(huán)硼氧烷或芳基/雜芳基/烷基溴化鎂或芳基/雜芳基/烷基氯化鋅(1.5-3當量)、磷酸鉀或碳酸鉀(2-3當量)及Pd(PPh3)4或PdCl2dppf(0.05-0.10當量)的燒瓶抽氣，以氮回填，并重復(fù)。添加1，4-二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷(1-3mL)，并將混合物在50-130℃下攪拌，直到反應(yīng)已完成為止，如通過薄層色譜法(乙酸乙酯/己烷)或HPLC判斷。將混合物以水(3-10mL)稀釋，并以乙酸乙酯(2-3x10-30mL)萃取。合并有機層，以鹽水(15-30mL)洗滌，以硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，通過柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷)。使所得的產(chǎn)物溶于1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并以1，4-二氧六環(huán)中的4N HCl(1mL)處理，在室溫下聲處理1-5小時，此時HPLC顯示反應(yīng)已完成。在減壓下濃縮混合物，并使所形成的殘余物通過制備型HPLC純化，再轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得化合物27-1至27-7。
表5

實施例28
使碘化物(60mg，0.103mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(44mg，0.308mmol)、碘化銅(73mg，0.385mmol)、氟化鉀(15mg，0.257mmol)及無水DMF(1.0mL)的混合物以氮脫氣，然后在密封管中，在80℃下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，以水(30mL)稀釋，并以乙酸乙酯(100mL)萃取。使有機層以硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。再通過柱色譜法純化(SiO2，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)。使所形成的殘余物溶于無水1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并添加二氧六環(huán)中的4M HCl(1mL)。使所形成的溶液在室溫下聲處理2小時，在減壓下濃縮至干燥。通過制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得標題化合物，為灰白色固體3.1mg(6％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.85(s，1H)，7.24(s，1H)，4.40(s，2H)，3.61(d，J＝12.3Hz，2H)，3.07(t，J＝12.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.75-2.03(m，5H)，1.56(m，1H).HPLC tR＝7.19分鐘。對式C17H19F3N6S的質(zhì)量計算值396.13；實測值MH+397.2(m/z)。
實施例29
使碘化物(100mg，0.171mmol)在無水THF(2.0mL)中的混合物冷卻至-78℃，并逐滴添加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，89μL，0.222mmol)。在攪拌15分鐘后，逐滴添加六氯乙烷(45mg，0.188mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。將反應(yīng)物在-78℃下攪拌30分鐘后，以飽和氯化銨水溶液(3.0mL)使溶液淬滅，并溫熱至室溫。使反應(yīng)物在減壓下濃縮，以乙酸乙酯(50mL)萃取，并使有機層以硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，通過柱色譜法純化(SiO2，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)。使所形成的殘余物溶于無水1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并添加二氧六環(huán)中的4MHCl(1mL)。使所形成的溶液在室溫下聲處理2小時，在減壓下濃縮至干燥。通過制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得標題化合物，為灰白色固體30mg(40％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.73(s，1H)，7.22(s，1H)，4.39(s，2H)，3.59(d，J＝12.3Hz，2H)，3.08(t，J＝12.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.75-2.03(m，5H)，1.56(m，1H).HPLC tR＝4.79分鐘。對式C16H19ClN6S的質(zhì)量計算值362.11；實測值MH+363.7(m/z)。
實旋例30
實施例30是如實施例29的類似方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，4.39(s，2H)，3.47-3.67(m，2H)，2.97(m，1H)，2.71(m，1H)，2.55(s，3H)，1.77-2.01(m，4H)，1.20(m，1H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H).HPLC tR＝4.98分鐘。對式C17H21ClN6S的質(zhì)量計算值376.12；實測值MH+377.6(m/z)。
實施例31
實施例31是以類似化合物29的方式，以四氯二溴乙烷取代六氯乙烷而制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，4.41(s，2H)，3.61(d，J＝12.3Hz，2H)，3.08(t，J＝12.3Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.77-2.03(m，5H)，1.55(m，1H).HPLC tR＝5.19分鐘。對式C16H19BrN6S的質(zhì)量計算值406.06；實測值MH+407.4(m/z)。
實施例32
向氨基嘧啶(100mg，0.452mmol)在無水吡啶(2.0mL)中的溶液內(nèi)添加氯化3-氟苯甲酰(72mg，0.452mmol)。在室溫下攪拌過夜后，使反應(yīng)物在減壓下濃縮，以水(30mL)稀釋，并以二氯甲烷(100mL)萃取。使有機層以硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體124mg(80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，2H)，8.72(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.49(m，2H)，1.36(s，12H)。
實施例33
如化合物31的類似方式制成，獲得標題化合物，為灰白色固體131mg(80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(s，2H)，8.65(s，1H)，7.83(m，1H)，7.69(m，1H)，7.30(m，1H)，1.34(s，12H)。
實施例34
使碘化物(60mg，0.103mmol)、三-正丁基(吡啶基)錫(57mg，0.154mmol)、二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二環(huán)戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(8mg，0.0103mmol)及氟化鉀(18mg，0.309mmol)在無水1，4-二氧六環(huán)(1.0mL)中的混合物以氮脫氣，然后在密封管中，在85℃下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，以水(30mL)稀釋，并以乙酸乙酯(2x100mL)萃取。接著分離有機層，以硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮成殘余物，通過柱色譜法純化(SiO2，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)。然后，使所形成的殘余物溶于無水1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并添加二氧六環(huán)中的4M HCl(1mL)。使所形成的溶液在室溫下聲處理2小時，接著在減壓下濃縮至干燥。通過制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得經(jīng)脫鹵化的產(chǎn)物3.2mg(10％)，為灰白色固體1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.13(s，2H)，7.29(s，1H)，4.55(s，2H)，3.72(brs，2H)，3.29(m，2H)，2.61(s，3H)，2.05-2.18(m，4H).HPLC tR＝3.49分鐘。對式C15H16N6S的質(zhì)量計算值314.13；實測值MH+315.2(m/z)。
還獲得了偶合的產(chǎn)物5.0mg(10％)，為灰白色固體1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.95(s，1H)，8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.28(t，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝6.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.54(s，2H)，3.74(m，2H)，3.29(m，2H)，1.99-2.30(m，4H).HPLCtR＝4.80分鐘。對式C20H21N7S的質(zhì)量計算值391.16；實測值MH+392.5(m/z)。
實施例35
將硼氫化鈉(3mg，0.073mmol)添加至碘化物(15mg，0.037)在甲醇(1mL)中的室溫懸浮液內(nèi)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后以水(20mL)使反應(yīng)淬滅。將混合物以乙醚(20mL)稀釋，并將液相分離。使有機層干燥(硫酸鈉)，過濾，再濃縮，得到保護的脫鹵化的中間體。使經(jīng)還原的產(chǎn)物(7mg，0.017mmol)接受先前所概述的酸性條件，得到標題化合物，為黃色固體2mg(17％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.55(s，1H)，3.94(s，3H)，2.50(s，3H).HPLC tR＝4.67分鐘(UV254nm)。對式C12H11N5O2S的質(zhì)量計算值289.06；實測值MH-(ESIMS)288.0(m/z)。
實施例36
實施例36是以類似于實施例31的方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.69(s，1H)，7.15(s，1H)，4.38(s，2H)，3.69-3.52(m，2H)，3.17-2.96(m，2H)，2.54(s，3H)，2.06-1.70(m，5H)，1.65-1.44(m，1H).HPLC tR＝5.00分鐘(UV254nm)。對式C16H19IN6S的質(zhì)量計算值454.04；實測值MH+(ESI MS)455.0(m/z)。
實施例37
將Pd2(dba)3(5mg，0.005mmol)添加至DPPF(6mg，0.103mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(1mL)中的室溫溶液內(nèi)，并攪拌10分鐘。然后，將混合物添加至碘化物(60mg，0.103mmol)、Zn(CN)2(12mg，0.103mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)物在微波爐中，加熱至150℃，歷經(jīng)30分鐘，冷卻至室溫，接著濃縮至干燥。所形成的殘余物通過快速色譜法純化(SiO2；12g；10％甲醇在二氯甲烷中)，獲得不純腈，為黃色固體。使不純腈(22mg，0.045mmol)溶于2N HCl(4mL)中，無需進一步純化。使所形成的溶液在45℃下聲處理2小時。在完成時，使反應(yīng)物濃縮至干燥。所形成的殘余物通過制備型HPLC純化，獲得標題化合物，為白色固體8mg(18％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.22(s，1H)，4.40(s，2H)，3.73-3.52(m，2H)，3.20-2.97(m，2H)，2.55(s，3H)，2.06-1.71(m，5H)，1.66-1.42(m，1H).HPLC tR＝4.50分鐘(UV254nm)。對式C17H19N7S的質(zhì)量計算值353.14；實測值MH+(ESI MS)354.3(m/z)。
實施例38
將碘化物(70mg，0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)、叔丁醇鈉(35mg，0.36mmol)及硫代甲醇鈉(17mg，0.24mmol)的混合物以氮沖洗，然后溶于1，4-二氧六環(huán)(5mL)中。將溶液在微波爐中加熱至95℃，歷經(jīng)90分鐘。使反應(yīng)物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(100mL)稀釋，并經(jīng)過硅藻土過濾。將有機層以水(50mL)與鹽水(50mL)洗滌，接著干燥(硫酸鈉)，過濾，再濃縮至干燥。所形成的殘余物通過制備型HPLC純化，獲得保護的硫基甲基醚。使硫基甲基醚(35mg，0.07mmol)接受實施例110中所概述的反應(yīng)條件，得到標題化合物，為白色固體6mg(11％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，1H)，7.34(s，1H)，4.43(s，2H)，3.68-3.52(m，2H)，3.18-2.98(m，2H)，2.67(s，3H)，2.49(s，3H)，2.05-1.71(m，5H)，1.65-1.44(m，1H).HPLC tR＝4.74分鐘(UV254nm)。對式C17H22N6S2的質(zhì)量計算值374.13；實測值MH+(ESI MS)375.3(m/z)。
實施例39
將碘化物(70mg，0.12mmol)、硫代乙醇鈉(20mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)及叔丁醇鈉(35mg，0.36mmol)的合并混合物以氮氣沖洗，接著溶于1，4-二氧六環(huán)(5mL)中。將反應(yīng)物加熱至95℃，并攪拌72小時。然后，使反應(yīng)物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(100mL)稀釋，并經(jīng)過硅藻土過濾。將濾液以水(50mL)與鹽水(50mL)洗滌，接著干燥(硫酸鈉)，過濾，再濃縮至干燥。所形成的殘余物通過快速色譜法純化(SiO2；12g；0％至10％甲醇在二氯甲烷中)，獲得硫乙基醚中間體，為黃色固體。使硫乙基醚(10mg，0.019mmol)接受實施例110中所概述的反應(yīng)條件，得到標題化合物，為白色固體2mg(4％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，7.35(s，1H)，4.43(s，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.17-3.01(m，2H)，2.90(q，J＝7.3Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.07-1.71(m，5H)，1.65-1.42(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H).HPLC tR＝5.27分鐘(UV254nm)。對式C18H24N6S2的質(zhì)量計算值388.15；實測值MH+(ESI MS)389.7(m/z)。
實施例40
部分A向2-溴-噻唑-5-羧酸(2.0g，9.615mmol)在叔丁醇(30mL)與三乙胺(15mL，10.57mmol)中的攪拌的溶液內(nèi)添加疊氮化二苯基磷酰(2.9g，10.57mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱至80℃，攪拌12小時，LCMS顯示起始物質(zhì)完全消失。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空下移除溶劑，添加水(100mL)，并以乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，再濃縮，使粗制物質(zhì)通過小硅膠墊，并將所形成的(2-溴-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(固體)以本身使用于下一步驟中，產(chǎn)量2.5g(90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(s，1H)，7.05(s，1H)，1.51(s，9H)。對式C8H11BrN2O2S的質(zhì)量計算值277.97；實測值MH+(LCMS)279.0(m/z)。
部分B向(2-溴-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(2.5g，8.9928mmol)在1，4-二氧六環(huán)(20.0mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加三丁基(乙烯基)錫(2.9mL，9.892mmol)、2，6-二-叔丁基-4-甲基酚(催化量)及肆(三苯膦)鈀(0)(506.0mg，0.4496mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，并攪拌12小時，LCMS顯示起始物質(zhì)完全消失。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，及將固體以乙酸乙酯洗滌，在真空下移除合并的濾液(有機溶劑)，將粗制物質(zhì)使用biotage HPLC純化，使用己烷/乙酸乙酯梯度液0.0至100％，以產(chǎn)生(2-乙烯基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(固體)1.1g(54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝12.7Hz，2H)，7.19(brs，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.87(d，J＝17.0Hz，1H)，5.43(d，J＝10.5Hz，1H)，1.52(s，9H)。對式C10H14N2O2S的質(zhì)量計算值226.08；實測值MH+(LCMS)227.1(m/z)。
部分C向(2-乙烯基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(0.76g，2.857mmol)在1，4-二氧六環(huán)水(30∶9mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加過碘酸鈉(2.5g，11.43mmol)、四氧化鋨(在2-丙醇中的2.5％溶液)(0.5mL)及2，6-二甲基吡啶(0.663mL，5.714mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌4小時，LCMS顯示起始物質(zhì)幾乎消失。將反應(yīng)混合物以水(100mL)稀釋，并以乙酸乙酯萃取，將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，再在高真空下濃縮，而產(chǎn)生醛710mg(92％)。將粗產(chǎn)物以本身使用于下一反應(yīng)中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，9.76(s，1H)，7.58(s，1H)，1.40(s，9H)。對式C9H12N2O3S的質(zhì)量計算值228.06；實測值MH+(LCMS)229.1(m/z)。
部分D向(2-甲?；邕?5-基)-氨甲基酸叔丁酯(0.76g，2.857mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加嗎啉(250mg，1.1135mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(472mg，2.227mmol)及催化量的乙酸(三滴)，并在室溫下攪拌兩小時。向反應(yīng)混合物中添加硼氫化鈉(126mg，3.3405mmol)，并攪拌一小時。LCMS顯示起始物質(zhì)消失。將反應(yīng)混合物以水(100mL)稀釋，并以二氯甲烷萃取，將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，在高真空下濃縮，而產(chǎn)生(2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯298mg(91％)。將粗產(chǎn)物以本身使用于下一反應(yīng)中。對式C14H25N3O3S的質(zhì)量計算值315.43；實測值MH+(LCMS)300.3(m/z)。
部分E向(2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(80.0mg，0.268mmol)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加碘基三甲基硅烷(44μL，0.321mmol)，并攪拌10分鐘。LCMS顯示起始物質(zhì)消失。將反應(yīng)混合物以水(10mL)、1N NaOH水溶液(5mL)稀釋，并以DCM中的10％2-丙醇(3x25mL)萃取，并使有機層以硫酸鈉干燥，在高真空下濃縮，而產(chǎn)生2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基胺30.0mg(56％)。將粗產(chǎn)物以本身使用于下一反應(yīng)中。對式C8H13N3OS的質(zhì)量計算值199.27；實測值MH+(LCMS)200.1(m/z)。
部分F向2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基胺(30.0mg，0.151mmol)在DMSO(2.5mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加8-甲烷磺?；?6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(25.0mg，0.09045mmol)，接著為礦油中的NaH60％(48mg，1.206mmol)，并攪拌30分鐘。LCMS顯示起始物質(zhì)消失。以乙腈與飽和氯化銨的1∶1混合物(10mL)使反應(yīng)混合物淬滅，并以DCM中的10％2-丙醇(3x25mL)萃取，使有機層在高真空下濃縮，而產(chǎn)生粗制[6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-胺，隨后，將其通過Agilent反相HPLC，使用甲酸方法純化，而產(chǎn)生10mg(28％)。HPLC-MS(10分鐘方法)tR＝2.06分鐘(UV254nm)。對式C18H20N8OS的質(zhì)量計算值396.47；實測值MH+(LCMS)397.5(m/z)。
表6中所示的化合物系使用實施例40中所述的程序制成。
表6


實施例41
向5-硝基噻吩-3-羧酸(5.00g，28.88mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液內(nèi)添加碳酸鉀(11.98g，86.71mmol)與碘甲烷(2.70mL，43.37mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。在起始物質(zhì)已消耗后，將反應(yīng)物以50％乙酸乙酯/己烷(350mL)稀釋，并以H2O(350mL)萃取。以鹽水(150mL)洗滌有機層，再濃縮。將己烷(50mL)添加至固體中，并再一次濃縮，而產(chǎn)生5.456g(99％)產(chǎn)物。1H NMR(400MHz)CDCl3δ8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，3.93(s，3H)。對式C6H5NO4S的質(zhì)量計算值187.17；實測值M4H+(MS)191.15(m/z) 實施例42
向硝基-酯(1.006g，5.375mmol)在TFA(15mL)中的溶液內(nèi)，將Fe粉末(15135g，27.10mmol)慢慢添加至圓底燒瓶中。將反應(yīng)物加熱至60℃，歷經(jīng)45分鐘，此時TLC(1∶1，乙酸乙酯對己烷)顯示起始物質(zhì)消耗。將反應(yīng)物以乙酸乙酯稀釋，并濾出Fe。以Na2CO3水溶液使濾液中和，并將其攪拌1小時。以EtOAc萃取水層。以鹽水洗滌有機層，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到0.701g(83％)黃色固體。1H NMR(400MHz)CD3ODδ7.29(s，1H)，6.44(s，1H)，3.79(s，3H)。對式C6H7NO2S的質(zhì)量計算值157.19；實測值MH+(LCMS)158.1(m/z)。
實施例43
在室溫下，將砜(1.27g，3.11mmol)與2-氨基噻吩-4-羧酸甲酯(0.701g，4.46mmol)在DMF(35mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，0.402g，10.05mmol)處理，直到質(zhì)譜法與薄層色譜法(50％乙酸乙酯/己烷)顯示反應(yīng)已完成為止。將飽和氯化銨(15mL)與水(50mL)添加至反應(yīng)物中。將反應(yīng)物攪拌10分鐘。通過過濾收集已沉淀的固體，而產(chǎn)生需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz)CDCl3δ8.78(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，3H)，7.68(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44(s，1H)，7.16(s，3H)，5.54(s，2H)，3.87(s，3H)，3.67(t，2H)，2.46(s，3H)，0.97(t，2H)，0.01(s，9H)。對式C22H28N6O3SSi的質(zhì)量計算值484.65；實測值MH+(MS)485.1(m/z)。
實施例44
將實施例43中制成的酯(0.565g，1.17mmol)在THF(10mL)與MeOH(3mL)中的溶液，以固體NaOH(9顆丸粒)，接著以H2O(5mL)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌激烈16小時。在真空中移除THF與MeOH，并將殘余物以EtOAc(3x20mL)萃取。以HCl水溶液使水相達到pH值為3-4。將酸化的水相以EtOAc(5x20mL)萃取，在真空中濃縮，獲得0.393g(71％)需要的羧酸。
實施例45
將羧酸(在實施例4中制成)(0.054g，0.115mmol)在DMF(3mL)中的溶液，以胺(0.03mL，0.262mmol)、NMM(0.07mL，0.637mmol)、接著HATU(0.141g，0.372mmol)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時。添加水(15mL)，并將反應(yīng)物攪拌10分鐘。通過過濾收集已沉淀的固體，而產(chǎn)生0.038g(60％)需要的酰胺。1H NMR(400MHz)CDCl3δ9.13(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(s，3H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(s，1H)，7.08(s，3H)，5.83(d，1H)，5.53(s，2H)，3.93(m，1H)，3.67(t，2H)，2.44(s，3H)，1.70(m，10H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。對式C27H37N7O2SSi的質(zhì)量計算值551.78；實測值MH+(MS)552.1(m/z)。
基本上通過實施例45中所述的相同程序，僅取代表7第2欄中所示的胺類，制成第3欄中的化合物 表7



實施例46
向酰胺(0.038g，0.069mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液內(nèi)添加氫化鋰鋁(0.029g，0.775mmol)與乙醚(0.8mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在40℃下回流5小時。反應(yīng)是通過質(zhì)譜法監(jiān)測。在起始酰胺消耗時，使反應(yīng)物冷卻至室溫，并以H2O(2mL)使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物以DCM稀釋，并過濾。以H2O(≤8mL)洗滌濾液。使有機層濃縮，得到0.019g(52％)胺。將THF中的上述胺在60℃下，以4N HCl/二氧六環(huán)進一步處理1小時。在冷卻至室溫時，添加Et2O，并將混合物攪拌10分鐘。收集已沉淀的固體，獲得13.9mg(96％產(chǎn)率)需要的胺。
基本上通過實施例46中所述的相同程序，制成表8第2欄中所示的下列化合物 表8



實施例47
將4-氯-3-氧代丁酸乙酯(14.15g，86mmol)、氰乙酸(8.00g，86mmol)、NH4OAc(1.32g，17.2mmol)、AcOH(2.46mL，43mmol)及苯(40mL)，使用Dean-Stark阱，在回流下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3、鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物1(9.29g，58％)。HPLC-MS tR＝1.67分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值187.0，實測值LC/MS m/z 188.1(M+H)。
實施例48
將嗎啉(580μL，6.65mmol)逐滴添加至3-(氯基甲基)-4-氰基丁-3-烯酸乙酯(622mg，3.33mmol)與S-薄片(116mg，3.63mmol)在EtOH(5mL)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮。將混合物以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過制備型LC純化，獲得標題化合物(182mg，20％)。HPLC-MS tR＝0.80分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值270.1，實測值LC/MS m/z 271.1(M+H)。
實施例49
在室溫下，將5-氨基-3-(嗎啉基甲基)噻吩-2-羧酸乙酯(61.0mg，0.225mmol)與砜(71.0mg，0.173mmol)在DMF(2mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，20.9mg，0.521mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到標題化合物。HPLC-MS tR＝1.79分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值597.2，實測值LC/MS m/z 598.3(M+H)。
實施例50
向-20℃下，將i-PrMgCl在THF中的溶液(0.78μL，1.56mmol)逐滴添加至得自實施例49的粗制化合物(104.2mg，0.173mmol)與二乙胺(91μL，0.782mmol)在THF(3mL)中的溶液內(nèi)。使混合物慢慢地溫熱至室溫，并在此溫度下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并以飽和NH4Cl使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)混合物以EtOAc萃取，并使有機層以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物4。HPLC-MS tR＝1.81分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值624.3，實測值LC/MS m/z 625.3(M+H)。
實施例51
在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(1mL)添加至粗制化合物4(17mg，0.027mmol)中。使混合物溫熱至室溫，并在此溫度下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮，并通過制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得標題化合物。HPLC-MS tR＝1.14分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值494.2，實測值LC/MS m/z 495.2(M+H)。
基本上通過相同程序，可制成表9第2欄中所示的化合物。
表9
實施例52
將噻吩-2，5-二羧酸(2.73g，15.84mmol)、疊氮化二苯基磷酰(3.41mLg，15.84mmol)及三乙胺(4.4mL，31.68mmol)在叔丁醇(80mL)中的溶液，在回流下加熱5小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著濃縮，得到粗制標題化合物。HPLC-MS tR＝1.52分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值243.0，實測值LC/MS m/z 244.1(M+H)。
實施例53
將Et3N(1261.6μL，9.05mmol)在0℃下，添加至5-叔丁氧羰基氨基-噻吩-2-羧酸(550mg，2.26mmol)、EDCI(1086mg，5.65mmol)及哌啶(447μL，4.52mmol)在DMF(6mL)中的混合物內(nèi)。使反應(yīng)混合物溫熱至室溫，并在此溫度下攪拌過夜。將混合物以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌(2x)，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗制殘余物。通過Biotage純化，獲得化合物2(368mg，53％)。HPLC-MS tR＝1.89分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值310.1，實測值LC/MS m/z 311.2(M+H).HPLC-MS tR＝2.4分鐘(UV254nm)。
實施例54
將得自實施例53的化合物(90mg，0.29mmol)在20％TFA/CH2Cl2溶液(5mL)中，在室溫下攪拌1.5小時。使反應(yīng)混合物濃縮，以獲得化合物3。使用此粗產(chǎn)物，無需進一步純化。HPLC-MS tR＝1.16分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值210.0，實測值LC/MS m/z 211.1(M+H)。
實施例55
在室溫下，將得自實施例54的粗制物質(zhì)與砜(98.0mg，0.241mmol)在DMF(2mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，29.0mg，0.725mmol)處理。將混合物攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物4。通過Biotage純化，獲得標題化合物(82mg，63％)。HPLC-MStR＝2.30分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值537.2，實測值LC/MS m/z538.2(M+H)。
實施例56
向酰胺(47.6mg，0.089mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內(nèi)添加氫化鋰鋁(39.9mg，1.0mmol)與乙醚(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在40℃下回流，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并以H2O(0.5mL)使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物以二氯甲烷稀釋，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗制標題化合物。HPLC-MS tR＝1.52分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值523.2，實測值LC/MS m/z 524.2(M+H)。
實施例57
在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(2mL)添加至得自實施例56的粗制化合物中。使混合物溫熱至室溫，并在此溫度下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮，獲得粗制標題化合物。通過制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得標題化合物。HPLC-MS tR＝0.91分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值393.1，實測值LC/MS m/z 394.1(M+H)。
基本上通過相同程序，制成表10中的化合物。
表10

實施例58
向8-甲烷磺?；?6-甲基-3-噻唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.070g；0.24mmol)與5-氨基-3-甲氧羰基-異噻唑(0.039g；0.25mmol)在二甲基甲酰胺(DMF；0.8mL)中的溶液內(nèi)添加氫化鈉(NaH；60％，在油中；0.024g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時，然后，以飽和氯化銨水溶液(NH4Cl)使反應(yīng)淬滅。以更多水稀釋，并過濾。將濾餅以水與己烷洗滌。使濾餅在真空中干燥，以獲得標題化合物，為黃色固體(0.078g；87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.85(s，1H)，8.42(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.65(s，1H)，3.85(s，3H)2.5(s，3H).HPLC-MS tR＝4.35(UV254nm)。對C15H12N6O2S2的質(zhì)量計算值372.04；實測值MH+(LCMS)373.2(m/z)。
實施例59
將三乙基硼氫化鋰的溶液(超氫化物；1M，在THF中；0.32mL)逐滴添加至甲酯(0.03g；0.08mmol)在干燥THF(0.8mL)中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌1.5小時后，以飽和NH4Cl水溶液(8mL)使反應(yīng)混合物淬滅，并以水稀釋。過濾少量已沉淀的黃色固體，再以水與醚洗滌。使固體在真空中干燥，獲得～10mg(36％)的醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.8(s，1H)，8.4(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.2(s，1H)，5.4(t，1H).4.5(d，2H)，2.5(s，3H).HPLC-MS tR＝2.98(UV254nm)。對C14H12N6OS2的質(zhì)量計算值344.05；實測值MH+(LCMS)345.2(m/z)。
實施例60
將酯(0.113g；0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液，以NaH(60％，在油中；0.03g；0.76mmol)，接著以2-(三甲基硅烷基)乙氧基氯化甲烷(SEM-Cl；0.1mL；0.61mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，并以飽和NH4Cl水溶液與水使反應(yīng)淬滅。通過過濾收集已沉淀的黃色固體，以水洗滌，干燥。獲得標題化合物，為黃色固體(0.142g；92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4(s，1H)，6.65(s，2H)，4.0(s，3H)，3.78(t，2H)，2.65(s，3H)，1.0(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS tR＝5.98(UV254nm)。對C21H26N6O3S2Si的質(zhì)量計算值502.13；實測值MH+(LCMS)503.3(m/z)。
實施例61
將三乙基硼氫化鋰的溶液(超氫化物；1M，在THF中；1mL)逐滴添加至甲酯2在干燥THF中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌1小時后，以飽和NH4Cl水溶液(8mL)與飽和洛瑟爾鹽水溶液使反應(yīng)混合物淬滅。將有機產(chǎn)物以二氯甲烷(CH2Cl2)萃取，以水與鹽水洗滌。在真空中濃縮，獲得～120mg(100％)的醇。HPLC-MS tR＝4.22(UV254nm)。對C20H26N6O2S2Si的質(zhì)量計算值474.13；實測值MH+(LCMS)475.3(m/z)。
實施例62
將Dess-Martin過碘烷(0.147g；0.35mmol)添加至醇(0.11g；0.23mmol)在干燥THF中的溶液內(nèi)，并在室溫下攪拌40分鐘。以30mL CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液、水洗滌，干燥。濃縮，提供黃色固體，使其再溶于CH2Cl2中，并過濾。使濾液濃縮，獲得120mg粗制標題化合物，為黃色固體，將其以本身使用于下一步驟中。1H NMR(400MHz，CDCl3)10(s，1H)，9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.4(s，1H)，6.6(s，2H)，3.78(t，2H)，2.65(s，3H)，1.0(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS tR＝6.14(UV254nm)。對C20H24N6O2S2Si的質(zhì)量計算值472.12；實測值MH+(LCMS)473.3(m/z)。
實施例63
將醛(0.05g；0.1mmol)與哌啶(0.05mL；0.5mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，以冰乙酸(AcOH；1滴)處理，并在室溫(RT)下攪拌3小時。添加固體硼氫化鈉(NaBH4；0.016g；0.42mmol)，并使反應(yīng)混合物在冰/鹽水浴(-5℃)中冷卻，逐滴添加甲醇(0.2mL)。在低溫下攪拌30分鐘后，以飽和NH4Cl使反應(yīng)淬滅，并在CH2Cl2中萃取。將有機萃取液以飽和NH4Cl、水及鹽水洗滌。移除溶劑，獲得粗產(chǎn)物，將其通過制備型薄層色譜(制備型TLC)，使用具有4％CH3OH與1％氫氧化銨的CH2Cl2純化。標題化合物被分離成黃色薄膜(25mg；45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.4(s，1H)，7.3(s，1H)，6.6(s，2H)，3.8(t，2H)，3.6(s，2H)，2.65(s，3H)，2.5(br-s，4H)，1.7(br-s，4H)，1.45(br-s，2H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS tR＝3.82(UV254nm)。對C25H35N7OS2Si的質(zhì)量計算值541.21；實測值MH+(LCMS)542.3(m/z)。
實施例64
將得自實施例63的化合物(0.013g；0.02mmol)在0.5mL THF中的溶液，以二氧六環(huán)中的HCl(4M；0.5mL)處理，并置于70℃下的油浴中。加熱30分鐘后，沉淀物形成，在添加0.5mL甲醇時，使其溶解。將反應(yīng)混合物在70℃的浴溫下再加熱1小時。使反應(yīng)內(nèi)容物冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上移除所有揮發(fā)性物質(zhì)。使殘余物懸浮于THF中，并以醚研制。通過過濾收集沉淀物，以～10mL醚洗滌，在空氣中干燥(0.5小時)，在真空中(16小時)，提供10mg(93％)標題化合物，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)9.0(s，1H)，8.3(s，1H)，8.05(s，1H)，7.7(s，1H)，7.25(s，1H)，4.4(s，2H)，3.6(d，2H)，3.1(t，2H)，2.6(s，3H)，2.0(d，2H)，1.85(t，4H)，1.6(t，1H).HPLC-MS tR＝2.96(UV254nm)。對C19H21N7S2的質(zhì)量計算值411.13；實測值MH+(LCMS)412.2(m/z)。
表11中的化合物是依照上文實施例制成 表11

實施例65
部分A在室溫下，將六甲基二硅氮化鋰(1M，在THF中；0.18mL)添加至4-嗎啉-4-基甲基苯基胺(0.013g；0.068mmol)與8-甲烷磺?；?6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.025g；0.061mmol)在2mL THF中的琥珀色溶液內(nèi)，造成紅葡萄酒色溶液。在室溫下攪拌20分鐘后，以飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)混合物淬滅。將內(nèi)容物以乙酸乙酯稀釋，并以水與鹽水洗滌。使得自有機萃取液的粗制物質(zhì)通過制備型TLC純化(5％甲醇-CH2Cl2)，以獲得標題化合物，為淡黃色油(0.025g；80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8(s，1H)，7.9(d，2H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.5(s，1H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，5.55(s，2H)，3.75(br-s，4H)，3.7(t，2H)，3.5(br-s，2H)，2.5(br-s，2H)，2.4(s，3H)，1.6(br-s，2H)，0.95(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS tR＝3.05(UV254nm)。對C27H37N7O2Si的質(zhì)量計算值519.27；實測值MH+(LCMS)520.3(m/z)。
部分B使得自部分A的化合物(0.025g；0.048mmol)懸浮于干燥THF中，并以二氧六環(huán)中的HCl(4M；1mL)處理，當形成白色沉淀物時，在設(shè)定至70℃的油浴中加熱15分鐘。添加甲醇，以使一部分固體溶解，將反應(yīng)混合物持續(xù)加熱45分鐘以上。在冷卻至室溫后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上移除揮發(fā)性物質(zhì)。使殘余物懸浮于THF中，并通過過濾收集已沉淀的固體，以醚洗滌，在真空中干燥過夜。標題化合物被分離成米黃色固體(14mg；78％)。表12中的所有類似物是以類似方式制成。
表12


實施例66
部分A在室溫下，將4-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.33g；2mmol；制自市購可得的4-硝基-2-甲基-苯甲酸)與8-甲烷磺?；?6-溴-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.472g；1.0mmol)的溶液，以LiHMDS(1M，在THF中；2mL)處理。將所形成的紅葡萄酒色溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后，以飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)淬滅。按關(guān)于實施例65所述的標準處理，及快速硅膠色譜法(25％EtOAc在CH2Cl2中)，提供標題化合物，為淡黃色泡沫物(0.48g；86％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.18(s，1H)，8(d，1H)，7.9(s，1H)，7.85(d，1H)，7.78(s，1H)，7.7(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(s，1H)，5.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.65(t，2H)，2.6(s，3H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H)。對C24H29BrN6O3Si的質(zhì)量計算值556.13；實測值MH+(CI-MS)557/559(m/z)。
部分B將得自部分A的化合物(0.48g；0.86mmol)在2mL干燥THF中的溶液，以二甲基鋅的溶液(2M；4mL)逐滴處理。在起泡停止后，添加固體Pd(PPh3)4，并將反應(yīng)物以氮沖洗，裝上回流冷凝管，在65-70℃下的油浴中加熱。0.5小時后，反應(yīng)混合物已從黃橘色轉(zhuǎn)變成深紅色，再4小時后，其已變成不透明黑色。TLC(25％EtOAc-CH2Cl2)顯示形成稍微更顯極性的光點。使反應(yīng)物冷卻至室溫，以飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)淬滅，并以EtOAc萃取。粗制物質(zhì)進行快速硅膠色譜法，獲得6-甲基標題化合物，為黃色固體(0.38g；90％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.1(s，1H)，8(d，1H)，7.9(d，1H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.58(s，1H)，7.4(s，1H)，5.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.65(t，2H)，2.65(s，3H)，2.4(s，3H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H)。對C25H32N6O3Si的質(zhì)量計算值492.23；實測值MH+(CI-MS)493.11(m/z)。
實施例67
部分A首先，在室溫下使用THF中的LiBEt3H使酯還原成醇，接著按前述，使用Dess-Marin過碘烷氧化成醛。以各種仲胺類進行醛的還原胺化作用，提供SEM-保護的標題化合物。SEM保護基的移除是在前述條件下進行。以類似方式，表13中所列示的其它叔胺類亦通過類似反應(yīng)流程，使用其相應(yīng)的仲胺類，接著為SEM保護基的移除而制成。
表13
實施例68
使底物(1g，5.07mmol)溶于THFH2O(12mL，1∶1，v/v)中，并在室溫下，以K2CO3(1.4g，10.15mmol)處理。然后慢慢添加THF(2mL)中的氯甲酸芐酯(0.79mL，5.58mmol)。將混合物攪拌16小時。將其以乙酸乙酯(25mL)稀釋。分離兩液層，并以乙酸乙酯(2x25mL)萃取水層。將合并的有機層以鹽水(1x30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過柱色譜法純化(SiO2)，以乙酸乙酯-己烷洗脫。
實施例69
使底物縮醛(1.2g，3.64g)溶于丙酮(20mL)中，并在室溫下，以1N HCl水溶液(2mL)處理，將混合物攪拌7小時。然后蒸發(fā)出丙酮，再以飽和NaHCO3水溶液(30mL)稀釋殘余物。以乙酸乙酯(2x30mL)萃取水層。將合并的有機層以鹽水(1x30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，為固體，將其使用于下一步驟，未進行任何進一步純化。
實施例70
將1，2-二氯乙烷中的底物(1當量)、胺(4當量)、催化用AcOH、NaB(OAc)3H(2當量)在室溫下攪拌2小時。然后添加硼氫化鈉(3當量)，并將混合物攪拌30分鐘，此時，LC-MS分析顯示起始物質(zhì)完全消耗成產(chǎn)物。接著以2N NaOH水溶液使反應(yīng)淬滅，并將混合物激烈攪拌，直到兩透明層分離為止。將有機層以水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮，獲得產(chǎn)物。
使粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中，使用10％Pd/C，在1大氣氫壓力下氫化。濾出催化劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物。
實施例71
部分A將1，2-二氯乙烷中的底物(1當量)、胺(4當量)、催化用AcOH、NaB(OAc)3H在室溫下攪拌2小時。然后添加硼氫化鈉(3當量)，并將混合物攪拌30分鐘，此時，LC-MS分析顯示起始物質(zhì)完全消耗成產(chǎn)物。接著以2N NaOH水溶液使反應(yīng)淬滅，并將混合物激烈攪拌，直到兩透明層分離為止。將有機層以水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮，獲得產(chǎn)物。
部分B使粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中，使用10％Pd/C，在1大氣氫壓力下氫化。濾出催化劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物。
實施例72
部分A將1，2-二氯乙烷中的底物(1當量)、胺(4當量)、催化用AcOH、NaB(OAc)3H在室溫下攪拌2小時。然后添加硼氫化鈉(3當量)，并將混合物攪拌30分鐘，此時，LC-MS分析顯示起始物質(zhì)完全消耗成產(chǎn)物。接著以2N NaOH水溶液使反應(yīng)淬滅，并將混合物激烈攪拌，直到兩透明層分離為止。將有機層以水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮，獲得產(chǎn)物。
部分B使粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中，使用10％Pd/C，在1大氣氫壓力下氫化。濾出催化劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物。
實施例73
部分A在氬氣下，使底物(1當量)與胺(1.5-2當量)溶于DMSO中，并以NaH(5當量，在油中的60％分散液)處理。30分鐘后，LC-MS分析顯示起始物質(zhì)完全消耗。通過添加飽和NH4Cl水溶液-乙腈(1∶1，v/v)使反應(yīng)淬滅。分離兩液層，以乙酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮，獲得粗產(chǎn)物。
部分B使底物溶于二氧六環(huán)中的4N HCl內(nèi)，并在室溫下攪拌30分鐘。然后蒸發(fā)溶劑，使殘余物通過制備型LC純化。轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得產(chǎn)物，為固體。
表14
實施例74
部分A基本上通過如關(guān)于實施例1及13所述的相同程序。
部分B向得自實施例74部分A的化合物(0.16g，0.57mmol)在THF(20mL)與水(0.025mL)中的溶液內(nèi)添加Dess-Martin過碘烷(3當量)。將所形成的溶液在室溫下攪拌1.5小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。將反應(yīng)混合物以二氯甲烷(75mL)稀釋，以水洗滌，干燥(硫酸鈉)，再濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，10％甲醇/DCM)，獲得標題化合物，為黃色固體0.08g(49％)。HPLC-MS tR＝1.59分鐘(UV254nm)。對式C13H11N5OS的質(zhì)量計算值285.07，實測值LC/MS m/z 286.1(M+H)。
部分C向得自部分B的化合物(30mg，0.105mmol，1當量)、3-甲基哌啶(10當量)在二氯甲烷∶甲醇(5∶1)(3mL)中的溶液內(nèi)添加乙酸(1滴)。將所形成的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后，將硼氫化鈉(8當量)添加至反應(yīng)物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)淬滅，接著以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有機層干燥(硫酸鈉)，再濃縮。通過制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得標題化合物。HPLC-MS tR＝3.73分鐘(UV254nm)。對式C19H24N6S的質(zhì)量計算值368.18，實測值LC/MS m/z 369.2(M+H)。
實施例75
部分A向化合物1(30mg，0.105mmol，1當量)、哌啶(10當量)在二氯甲烷∶甲醇(5∶1)(3mL)中的溶液內(nèi)添加乙酸(1滴)。將所形成的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后，將硼氫化鈉(8當量)添加至反應(yīng)物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)淬滅，接著以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有機層干燥(硫酸鈉)，再濃縮。通過制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得化合物2。HPLC-MS tR＝3.47分鐘(UV254nm)。對式C18H22N6S的質(zhì)量計算值354.16，實測值LC/MS m/z 355.1(M+H)。
實施例76
步驟A在室溫下(借助室溫水浴)，將氫化鈉(在礦油中的60％分散液，6.68g，3.40當量)以一份慢慢添加至化合物砜(20.0g，1.00當量)與氨基異噻唑(11.5g，1.20當量，例如HCl鹽)在DMF(490mL)中的正在攪拌混合物內(nèi)。將反應(yīng)物攪拌1小時，此時HPLC分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)小心地使反應(yīng)淬滅，然后以水(1L)稀釋。將此混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著，通過過濾收集所形成的沉淀物，以水(200mL)洗滌，在高真空下干燥16小時。使所形成的蠟狀固體溶于1.8L 1∶1氯仿∶甲醇中，以硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標題化合物(22.3g，93％)，為暗黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，2H)，7.59(s，1H)，5.51(s，2H)，3.85(s，3H)，3.63(d，J＝8Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.88(d，J＝8Hz，2H)，-0.026(s，9H)。對式C21H27N7O3SSi的質(zhì)量計算值485.63；實測值MH+(MS)486.6(m/z)。
步驟B使得自步驟A的化合物(4.27g，3.73mmol)的混合物溶于180mL THF中。使所形成的溶液冷卻至0℃，并小心添加LiAlH4粉末(2.6g，68.5mmol)。移除冷卻浴，并將反應(yīng)物在室溫及N2大氣下攪拌1.5小時。使反應(yīng)物冷卻至0℃，再通過相繼添加2.6mL H2O；2.6mL 15％NaOH(水溶液)；7.8mL H2O小心地使反應(yīng)淬滅。在攪拌10分鐘后，使反應(yīng)物經(jīng)過硅藻土的極薄墊片過濾(以THF、EtOAc及DCM沖洗)。濃縮濾液，產(chǎn)生淡黃色固體。通過以MeOH研制而獲得純醇(2.66g，66％產(chǎn)率)，并直接使用于步驟C。
步驟B(替代程序；例如實施例76-39)向4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(25.1mg，0.16mmol)在THF(2.0mL)中的溶液內(nèi)添加NaH(在礦油中的60％分散液，12mg，0.30mmol)。將混合物在N2大氣及室溫下攪拌10分鐘，然后，將甲烷磺酸鹽(31.4mg，0.06mmo1)與NaI(4mg，0.03mmol)添加至反應(yīng)燒瓶中。將反應(yīng)物在N2大氣及80℃下加熱8小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并添加15mL飽和NH4Cl(水溶液)溶液。將反應(yīng)物以二氯甲烷(20mL)稀釋，分離液層。以二氯甲烷(2x20mL)萃取水層。將有機相以15mL飽和NaHCO3(水溶液)，接著以鹽水(15mL)洗滌。使有機相以Na2SO4干燥，在真空中濃縮。通過制備型TLC純化(10％MeOH/CH2Cl2)，獲得19.7mg(60％產(chǎn)率)標題化合物。
步驟C將得自步驟B的化合物(2.40g，4.49mmol)、胺(1.57g，13.46mmol)及NaI(63.0mg，0.449mmol)在45mL THF中的混合物，在80℃下加熱12小時。將其以200mL CH2Cl2稀釋，并以100mL飽和NaHCO3水溶液，接著以鹽水(100mL)洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過快速色譜法純化，以5％至10％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得1.68g標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，6.86(s，1H)，5.54(s，2H)，3.79(brs，3H)，3.67(t，J＝8.3Hz，2H)，3.36(s，2H)，2.65-2.80(m，2H)，2.50(s，3H)，1.11(s，6H)，1.02(t，J＝7.1Hz，2H)，0.96(t，J＝8.2Hz，H)，0.01(s，9H)。向Sem-保護的化合物(2.0g，3.6mmol)在36mL MeOH/CH2Cl2(1∶1)中已在80℃下攪拌的溶液內(nèi)添加36mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌30分鐘。使其冷卻至室溫后，添加120mL醚。通過過濾收集固體，以醚洗滌，在真空下干燥，獲得2.0g標題化合物，為其HCl鹽形式。對式C20H26N8OS的質(zhì)量計算值426.2；實測值MH+(LCMS)427.2(m/z)。
使用基本上如關(guān)于實施例76所述的相同程序，制成下列化合物。
表15


























實施例76-11H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.23(s，2H)，8.07(s，1H)，7.35(s，1H)，4.57(d，J＝12.8Hz，2H)，3.81(t，J＝4.8，2H)，3.57(q，J＝14.0，6.8Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.41(m，2H)，2.60(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.28分鐘(UV254nm)。對式C20H26N8OS的質(zhì)量計算值426.2；實測值MH+(LCMS)427.2(m/z)。
實施例76-21H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.29(s，2H)，7.32(s，1H)，4.88(d，1H)，4.46(d，J＝16.1Hz，1H)，3.82(d，J＝12.3Hz，1H)，3.71(d，J＝12.3Hz，1H)，3.64(m，1H)，2.65(s，3H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.26分鐘(UV254nm)。
實施例76-31H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，2H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.25(s，1H)，4.72(d，J＝15.6Hz，1H)，4.53(t，J＝15.6，1H)，3.66(s，2H)，3.61(m，1H)，3.40(m，1H)，2.57(s，3H)，1.33-0.95(8H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.26分鐘(UV254nm)。對式C20H26N8OS的質(zhì)量計算值452.2；實測值MH+(LCMS)453.2(m/z)。
實施例76-41H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，2H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.21(s，1H)，4.95(d，J＝16.0Hz，1H)，4.35(d，J＝16.8Hz，1H)，4.07(d，J＝12.4Hz，1H)，3.82(d，J＝12.8Hz，1H)，3.52(m，2H)，2.57(s，3H)，1.96-1.58(10H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.48分鐘(UV254nm)。對式C20H26N8OS的質(zhì)量計算值466.3；實測值MH+(LCMS)467.3(m/z)。
實施例76-51H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，2H)，8.10(s，1H)，7.39(s，1H)，4.65(d，J＝14.0Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.24(d，J＝14.0Hz，1H)，3.85(d，J＝18.0Hz，1H)，3.65-3.44(4H)，2.65(s，3H)，1.97-1.58(6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.35分鐘(UV254nm)。對式C20H26N8OS的質(zhì)量計算值452.2；實測值MH+(LCMS)453.2(m/z)。
實施例76-61H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，3H)，8.03(s，1H)，7.23(s，1H)，4.38(d，J＝5.6Hz，1H)，3.79(d，J＝5.4Hz，1H)，3.63(d，J＝12.4Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.10(m，1H)，2.58(s，3H)，1.34(s，6H)，0.87(t，J＝6.2Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.39分鐘(UV254nm)。對式C20H26N8OS的質(zhì)量計算值440.2；實測值MH+(LCMS)441.2(m/z)。
實施例76-71H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33m(3H)，8.15s(1H)，7.41s(1H)，4.80(d，2H)，4.15(d，2H)，4.06(d，2H)，3.62(d，2H)，3.58(m，1H)，2.68(d，3H)，2.21(m，1H)，1.81(m，6H)及1.45(s，3H).HPLC-MStR＝1.80分鐘(UV254nm)。對式C21H26N8OS的質(zhì)量計算值438.55，實測值LC/MS m/z 439.1(M+H)。
實施例76-81H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73bs(1H)，9.2bs(1H)，8.28s(2H)，8.09s(1H)，8.08s(1H)，7.36s(1H)，4.71m(1H)，4.05m(1H)，3.82m(1H)，3.63m(1H)，3.25m(2H)，1.97m(1H)，1.65m(6H)及1.30s(3H)。
實施例76-91H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(1H)，8.25(2H)，8.08(1H)，7.32(1H)，4.71(1H)，4.08(1H)，3.84(1H)，3.52(3H)，3.46(1H)，2.63(3H)，2.17(2H)，1.87-1.73(6H)，1.45(3H)。
實施例76-101H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(1H)，8.25(2H)，8.08(1H)，7.32(1H)，4.71(1H)，4.08(1H)，3.84(1H)，3.52(3H)，3.46(1H)，2.63(3H)，2.17(2H)，1.87-1.73(6H)，1.45(3H)。
實施例76-111H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，2H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.46(s，3H)，2.91-3.60(m，6H)，2.62(s，3H)，1.40-1.89(m，4H)，0.92.(s，3H)。
實施例76-121H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，2H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.46(s，3H)，2.91-3.60(m，6H)，2.62(s，3H)，1.40-1.89(m，4H)，0.92(s，3H)。
實施例76-401H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，2H)，8.10(s，1H)，7.38(s，1H)，4.59(s，2H)，3.3-3.9(m，4H)，2.64(s，3H)，2.3-2.5(m，4H)。
實施例76-421H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(寬廣s，2H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.15(s，1H)，4.10(d，J～14Hz，1H)，3.96(d，J～14Hz，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.53(s，3H)，1.82-2.21(m，4H)。
實施例77
將碘化乙烷(52.5g，336.5mmol)與2-氨基-2-甲基-1-丙醇(30.0g，336.5mmol)的混合物在60℃下攪拌15分鐘。將其以500mL醚稀釋，并通過添加5N NaOH水溶液堿化，直到其達到pH＝10為止。分離有機層。以醚(500mLx3)萃取水層。將合并的有機物質(zhì)相繼以100mL水與100mL鹽水洗滌，然后以無水Na2SO4干燥。移除溶劑，提供20g粗產(chǎn)物，使其通過在150mL己烷中重結(jié)晶而純化，得到13g白色固體。使固體通過在減壓下的升華作用進一步純化，獲得12g標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(s，2H)，2.54(qt，J＝7.1Hz，2H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07(s，6H)。
實施例78
步驟A使底物(10g)懸浮于THF(200mL)中。然后慢慢添加氫化鋰鋁溶液(110mL，2M，在THF中)。將混合物在室溫下攪拌12小時。使溶液冷卻至0℃，并慢慢添加飽和Na2SO4水溶液(200mL)。使混合物經(jīng)過硅藻土過濾，以乙酸乙酯(400mL)洗滌濾餅。將有機層以水(200mL)與鹽水(200mL)洗滌。使有機層干燥(無水Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)，得到氨基醇(6.9g)。在室溫下，使氨基醇(6.9g)溶于THF(80mL)與水(80mL)中。添加碳酸鉀(14.76g)。接著逐滴添加THF(40mL)中的氯甲酸芐酯(8.28mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)出溶劑，并添加乙酸乙酯(100mL)。分離兩層，以乙酸乙酯(2x100mL)萃取水層。將合并的有機層以鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過柱色譜法純化。將外消旋氨基醇通過SFC HPCL方法手性分離。然后，分別地繼續(xù)采用相應(yīng)于吸收峰1與吸收峰2的對映異構(gòu)體，以制備其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)單位。
步驟B使得自步驟A的醇(1.936g)溶于二氯甲烷(80mL)中，并在室溫下，以質(zhì)子海綿(8.32g)處理。然后添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(5.69g)。將混合物攪拌1小時。以飽和氯化銨水溶液(100mL)使反應(yīng)淬滅。分離兩液層，以二氯甲烷(2x100mL)萃取水層。將合并的有機層相繼以鹽酸(200mL，1N)、飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過柱色譜法純化。
步驟C將EtOH中的得自步驟B的對映異構(gòu)純的甲基醚，以Pd(OH)2/碳(20重量％)處理，并在氫氣氛中，在大氣壓力及室溫下攪拌2小時。濾出混合物，使濾液在減壓下蒸發(fā)，獲得胺。
實施例79
步驟A在-78℃下，將THF(50mL)中的酯(6359mg，24.7mmol)逐滴添加至THF(200mL)中的LDA(1.8M，在THF中，27.5mL，49.4mmol)內(nèi)。使反應(yīng)混合物慢慢地溫熱至室溫，并在該溫度下攪拌過夜。使反應(yīng)物冷卻至0℃，并以飽和NH4Cl溶液使反應(yīng)淬滅。以H2O稀釋混合物，以EtOAc萃取(x2)。使合并的有機層以無水Na2SO4干燥，再濃縮。通過柱色譜法純化，獲得標題化合物(6221mg，93％)。LCMS tR＝2.27分鐘.對M+的質(zhì)量計算值271.1，實測值LC/MS m/z 216.1(M+H-C4H8)。向酯(4659mg，17.2mmol)在THF(300mL)中的溶液內(nèi)添加LiBHEt3(69mL，1M，在THF中)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過添加飽和NH4Cl使其淬滅。將混合物以CH2Cl2萃取。使合并的有機層以無水Na2SO4干燥，再濃縮。通過柱色譜法純化，獲得標題化合物(3032mg，77％)。LCMStR＝1.82分鐘.對M+的質(zhì)量計算值229.1，實測值LC/MS m/z 174.1(M+H-C4H8)。
步驟B在0℃下，將NaH(1324mg，在礦油中的60％分散液，33.1mmol)分次添加至得自步驟A的化合物與MeI(3.3mL，52.9mmol)在DMF(66mL)中的混合物內(nèi)。使反應(yīng)混合物慢慢地溫熱至室溫，并在該溫度下攪拌過夜。使反應(yīng)物冷卻至0℃，并以飽和NH4Cl溶液使反應(yīng)淬滅。以H2O稀釋混合物，以EtOAc萃取(x2)。使合并的有機層以無水Na2SO4干燥，再濃縮。通過柱色譜法純化，獲得標題化合物(2633mg，82％)。LCMStR＝2.32分鐘.對M+的質(zhì)量計算值243.1，實測值LC/MS m/z 188.1(M+H-C4H8)。在0℃下，將化合物4(901mg，3.71mmol)的溶液在CH2Cl2中的20％TFA(20mL)內(nèi)攪拌30分鐘，然后室溫15分鐘。使反應(yīng)混合物濃縮。將粗制殘余物使用于實施例，無需進一步純化。LCMS tR＝0.26分鐘.對M+的質(zhì)量計算值143.1，實測值LC/MS m/z 144.1(M+H)。
步驟C在0℃下，將THF(1mL)中的CbzCl(604μL，4.08mmol)添加至得自步驟B的化合物與K2CO3(1125mg，8.15mmol)在THF(20mL)與H2O(20mL)中的混合物內(nèi)。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物以EtOAc萃取(x2)。使合并的有機層以無水Na2SO4干燥，再濃縮。通過柱色譜法純化，獲得標題化合物(965mg，94％)。LCMS tR＝2.28分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值277.1，實測值LC/MS m/z 278.1(M+H)。將標題胺類利用具有HPLC能力的Gilson GX-281液體處理系統(tǒng)手性分離。分離是使用下列條件完成手性技術(shù)Chiral PAK AD柱(5x50cm；20μ)；流率＝50mL/分鐘；7.5％異丙醇在己烷中(恒定組成)；在210nm下觀察。
步驟D使得自步驟C的對映異構(gòu)純的異構(gòu)體溶于EtOH(6mL)中的(1mmol，277mg)內(nèi)，與20％Pd(OH)2(51mg)混合，并在H2氣瓶及室溫下攪拌2小時。經(jīng)過硅藻土過濾，再濃縮，獲得標題化合物，將其使用于下一步驟，無需進一步純化。LCMS tR＝0.26分鐘.對M+的質(zhì)量計算值143.1，實測值LC/MS m/z 144.1(M+H)。
實施例80
步驟A母體化合物是使用氯化酰、酸類、脲類及異氰酸酯，使用標準反應(yīng)條件從實施例76-2制得。
步驟B使得自步驟A的Sem-保護的物質(zhì)溶于1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并以1，4-二氧六環(huán)中的4N HCl(1mL)處理。然后在60℃下加熱1小時。在減壓下濃縮混合物，使所形成的殘余物通過制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得標題化合物，為無色固體。
使用基本上如關(guān)于實施例80所述的相同程序，制成下列化合物。
表16










實施例81
步驟A起始砜是基本上通過實施例6中所述的相同程序制成，不同之處是使用乙基二羥基硼烷或環(huán)丙基二羥基硼烷。表17中所列示的最后產(chǎn)物是利用實施例76所述的程序獲得。
表17




實施例82
步驟A標題化合物是使用如實施例7所述制成，不同之處是使用叔丁基胺。
步驟B在室溫下，向步驟A的產(chǎn)物(1當量)在THF(3mL)中的溶液內(nèi)添加DIEA(3當量)與各個三氟甲烷磺酸鹽(1.2當量)。將反應(yīng)物在回流下加熱，直到通過LC-MS分析發(fā)現(xiàn)起始物質(zhì)消耗為止。使溶液冷卻至室溫，在減壓下濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)，獲得所要偶合的中間體。使此物質(zhì)溶于1，4-二氧六環(huán)中，添加HCl(4N，在二氧六環(huán)中)，并使混合物聲處理，直到HPLC顯示無起始物質(zhì)殘留時為止。在減壓下濃縮混合物，通過制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得表18中的標題化合物，為灰白色固體。
表18

實施例83
步驟A在室溫下，將硫代甲醇鈉(39mg，3.00當量)添加至實施例7中制成的甲烷磺酸鹽(100mg，1.00當量)與碘化鈉(14mg，0.50當量)在DMF(6mL)中的正在攪拌混合物內(nèi)。將所形成的混合物攪拌2.5小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)使反應(yīng)淬滅，然后以二氯甲烷(2x70mL)萃取。使合并的有機物質(zhì)以無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標題化合物，為黃色固體100mg(＞99％)。
步驟B在室溫下，將間-氯過苯甲酸(66mg，2.05當量)添加至得自步驟A的化合物(91mg，1.00當量)在二氯甲烷(3mL)中的正在攪拌溶液內(nèi)。將混合物攪拌2小時，此時，薄層色譜法顯示反應(yīng)已完成。將混合物以乙酸乙酯(40mL)稀釋，然后以飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)與鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。使此物質(zhì)溶于1，4-二氧六環(huán)中，添加HCl(4N，在二氧六環(huán)中)，并使混合物聲處理，直到HPLC顯示無起始物質(zhì)殘留時為止。在減壓下濃縮混合物，通過制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得標題化合物，為灰白色固體18mg(27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，8.24(s，2H)，7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.28(s，1H)，4.61(s，2H)，3.01(s，3H)，2.53(s，3H).HPLC tR＝4.04分鐘(UV254nm)。對C15H15N7O2S2的質(zhì)量計算值389.1；實測值MH+(MS)390.7(m/z)。
實施例84
步驟A將EtN(iPr)2(10.55mL，60.69mmol)在0℃下，添加至DMF(100mL)中的酸(2953mg，20.23mmol，根據(jù)Bioorganic & MedicinalChemistry，11(20)，4333-4340；2003制成)、EDCI(5817mg，30.34mmol)、HOBT(4100mg，30.34mmol)及哌啶(2398μL，24.28mmol)內(nèi)。在室溫下攪拌過夜后，將粗制反應(yīng)物質(zhì)以EtOAc稀釋，并以鹽水洗滌(2x)。使有機層以Na2SO4干燥，過濾，再濃縮，得到粗產(chǎn)物，使其層析，獲得產(chǎn)物酰胺。HPLC-MS tR＝1.57分鐘(UV254nm)。對式M+的質(zhì)量計算值213.0，實測值LC/MS m/z 214.1(M+H)。
步驟B在0℃下，將粉末狀KNO3(1100.8mg，10.89mmol)分次添加至酰胺(927.6mg，4.356mmol)在濃H2SO4(20mL)中的攪拌的溶液內(nèi)。在0℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾倒在冰上。以CH2Cl2萃取，且將合并的有機層以H2O洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮。通過柱色譜法純化，首先獲得不期望的硝化作用產(chǎn)物545.5mg(48.5％)，HPLC-MS tR＝1.79分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值258.0，實測值LC/MS m/z 259.1(M+H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H，J＝0.4Hz)，3.67(m，4H)，1.73(m，6H)，接著為需要的硝化作用產(chǎn)物435.6mg(38.8％)，HPLC-MS tR＝1.68分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值258.0，實測值LC/MS m/z 259.1(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，1H，J＝3.2Hz)，3.67(m，4H)，1.71(m，6H)。
步驟C向硝基酰胺(435.6mg，1.69mmol)在HOAc(20mL)中的溶液內(nèi)添加鐵粉(471.5mg，8.44mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫，再濃縮至干燥。向殘余物中添加30mL 20％MeOH/CH2Cl2，接著為20mL飽和NaHCO3水溶液。將混合物攪拌，直到停止起泡。將混合物通過EtOAc萃取(x2)，以Na2SO4干燥，然后濃縮。將粗制胺使用于置換反應(yīng)，無需進一步純化。HPLC-MS tR＝1.32分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值228.0，實測值LC/MS m/z 229.1(M+H)。
步驟D在室溫下，將得自步驟C的粗制胺(491.5mg，2.156mmol)與砜(292mg，0.719mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，172.5mg，4.312mmol)處理。將混合物攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物4。純化獲得化合物4。HPLC-MStR＝2.503分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值555.2，實測值LC/MS m/z556.3(M+H)。
步驟E在0℃下，向得自步驟D的酰胺(120mg，0.216mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液內(nèi)添加氫化鋰鋁(86.4mg，2.162mmol)與乙醚(3mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以H2O(86μL)、3N NaOH(86μL)及H2O(264μL)使反應(yīng)淬滅。過濾反應(yīng)物，再濃縮，得到粗制化合物5。HPLC-MS tR＝1.738分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值541.2，實測值LC/MS m/z 542.2(M+H)。
步驟F在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(3mL)添加至得自步驟E的粗產(chǎn)物中。將混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮獲得粗產(chǎn)物。通過制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得標題化合物。HPLC-MS tR＝0.923分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值411.1，實測值LC/MS m/z 412.2(M+H)。
實施例85
基本上通過實施例84中所示的相同程序，可制成標題化合物。HPLC-MS tR＝1.005分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值425.1，實測值LC/MS m/z 426.2(M+H)。
實施例86
步驟A向硝基酯(2285mg，12.22mmol)在HOAc(55mL)中的溶液內(nèi)添加鐵粉(6825mg，122.20mmol)。將反應(yīng)混合物在75℃下加熱10分鐘。使混合物冷卻至室溫，然后添加200mL的MeOH。使所形成的混合物經(jīng)過硅藻土(將硅藻土以另外量的MeOH沖洗)過濾。濃縮濾液，以移除大部分AcOH。向殘余物中添加50mL 20％MeOH/CH2Cl2，接著為飽和NaHCO3水溶液，直到停止起泡。將混合物通過EtOAc萃取(x2)，以Na2SO4干燥，然后濃縮。使用粗制胺，無需進一步純化。HPLC-MS tR＝1.07分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值157.0，實測值LC/MS m/z 158.1(M+H)。
步驟B在室溫下，將氨基酯(850mg，5.414mmol)與得自實施例1的砜(1當量，1469mg，3.609mmol)在DMSO(36mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，14.43mmol，577mg)分次處理。10分鐘后，反應(yīng)的LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。當通過水浴冷卻時，逐滴以飽和NH4Cl(5mL)使反應(yīng)淬滅，然后添加H2O(160mL)，以乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機層以鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)，通過柱色譜法純化(0至100％EtOAc/己烷)，獲得標題化合物(1492mg，85％)。HPLC-MS tR＝2.41分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值484.1，實測值LC/MS m/z 485.2(M+H)。
步驟C在-78℃下，向步驟B的產(chǎn)物(206mg，0.4271mmol)在THF(8mL)中的溶液逐滴用DIBAL(1.0M，在CH2Cl2中，2.56mL)處理。在-78℃下攪拌4.5小時后，LCMS顯示少量起始物質(zhì)存在。再添加2當量DIBAL(0.85mL)。在-78℃下再攪拌0.5小時后，在-78℃下，分次添加鹽水(6mL)，以使過量試劑淬滅。以CH2Cl2萃取(3x)反應(yīng)混合物。蒸發(fā)溶劑，通過柱色譜法純化(0-＞100％2％MeOH在EtOAc/己烷中)，獲得醇(153mg，79％)。HPLC-MS tR＝2.01分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值456.1，實測值LC/MS m/z 457.1(M+H)。
步驟D在0℃下，向得自步驟C的醇(537mg，1.17mmol)在THF(26mL)中的溶液內(nèi)添加H2O(0.078mL)，接著為Dess-Martin過碘烷(599mg，1.41mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，并以飽和NH4Cl水溶液洗滌。使有機物質(zhì)以無水Na2SO4干燥，然后濃縮。通過柱色譜法純化，獲得醛(237.1mg，44％)。HPLC-MS tR＝2.15分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值454.1，實測值LC/MS m/z 455.1(M+H)。
步驟E向醛(94mg，0.21mmol)與4-氟哌啶鹽酸鹽(58mg，0.41mmol)在DCE(10mL)中的混合物內(nèi)添加DIEA(144μL，0.828mmol)，接著為NaBH(OAc)3(139mg，0.62mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后以CH2Cl2稀釋，并以飽和NaHCO3溶液洗滌。使有機物質(zhì)以無水Na2SO4干燥，接著濃縮。將此粗產(chǎn)物使用于下一步驟，無需純化。HPLC-MS tR＝1.57分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值541.2，實測值LC/MS m/z 542.2(M+H)。
步驟F在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(5mL)添加至粗制胺中。將混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮，并通過制備型LC純化，獲得標題化合物。HPLC-MS tR＝0.89分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值411.1，實測值LC/MS m/z 412.1(M+H)。
實施例87
基本上通過如實施例86的相同程序，可制成標題化合物。HPLC-MStR＝0.97分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值429.1，實測值LC/MS m/z430.1(M+H)。
實施例88
基本上通過如實施例86的相同程序，可制成標題化合物。HPLC-MStR＝0.99分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值443.1，實測值LC/MS m/z444.1(M+H)。
實施例89
部分A使6-溴基化合物(4562mg，10.39mmol)、PdCl2dppf(424.3mg，0.519mmol)、CuI(296.9mg，1.56mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(5617μL，16.627mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物回流，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。添加1N HCl(15mL)，并將混合物攪拌，直到LCMS顯示轉(zhuǎn)化成酮為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮。純化，獲得酮(3200mg，76％)。HPLC-MS tR＝2.32分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值403.1，實測值LC/MS m/z 404.2(M+H)。
部分B在0℃下，將雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2745μL，14.89mmol)逐滴添加至CH2Cl2(1mL)中的得自部分A的酮(600mg，1.489mmol)內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌1周，然后小心地逐滴添加至飽和NaHCO3溶液中。以CH2Cl2萃取混合物，并使有機層以Na2SO4干燥，再濃縮。純化，獲得二-氟化合物。HPLC-MS tR＝2.52分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值425.1，實測值LC/MS m/z 426.2(M+H)。
部分C將m-CPBA(1515.7mg，6.76mmol)添加至部分B的產(chǎn)物(1307mg，3.07mmol)在CH2Cl2(31mL)中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌2小時后，以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NaHCO3洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮。直接使用砜(5-A)，無需進一步純化。HPLC-MS tR＝2.17分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值457.1，實測值LC/MS m/z 458.0(M+H)。
部分D在室溫下，將氨基異噻唑(400mg，2.53mmol)與得自部分C的砜(964mg，2.11mmol)在DMF(13mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，4.64mmol，186mg)處理。將混合物攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮。純化獲得置換產(chǎn)物(438.5mg，39％)。HPLC-MStR＝2.22分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值535.1，實測值LC/MS m/z536.1(M+H)。
部分E向酯(406.5mg，0.759mmol)在THF(39mL)中的溶液內(nèi)添加LiBHEt3(3.79mL，在THF中的1M溶液)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過添加飽和NH4Cl水溶液(15mL)使其淬滅。將混合物通過30mL CH2Cl2萃取。使有機物質(zhì)濃縮，并將粗制醇使用于下一步驟，無需進一步純化。HPLC-MS tR＝1.99分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值507.1，實測值LC/MS m/z 508.1(M+H)。
部分F向得自部分E的粗制醇在THF中的溶液(40mL)內(nèi)添加三乙胺(365μL，2.62mmol)與甲磺酰氯(173μL，2.23mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過添加MeOH使其淬滅。將溶液通過30mL CH2Cl2稀釋，以15mL的2N HCl水溶液、水及鹽水連續(xù)洗滌。在真空下移除溶劑，獲得粗制甲烷磺酸鹽，將其使用于下一轉(zhuǎn)變中，無需進一步純化。HPLC-MStR＝2.35分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值585.1，實測值LC/MS m/z586.1(M+H)。
部分G將粗制化合物(30mg，0.051mmol)、3-甲基哌啶(24μL，0.205mmol)、EtN(iPr)2(54μL，0.307mmol)及NaI(1mg)在THF(2mL)中的混合物，在80℃下加熱1小時又10分鐘。使混合物在室溫下冷卻，接著濃縮。在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(3mL)添加至粗制置換產(chǎn)物中。將混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮及純化獲得化合物5-1。HPLC-MS tR＝1.27分鐘(UV254nm)。對M+的質(zhì)量計算值458.1，實測值LC/MS m/z 459.1(M+H)。
基本上通過實施例89中所示的相同程序，可制成表19中所羅列的化合物。
表19



實施例90
步驟A向甲烷磺酸鹽(1.1g，1.65mmol)在DMSO(20mL)中的溶液內(nèi)，在室溫下添加NaI(280mg，1.88mmol)與NaCN(300mg，6.12mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時。將其以200mL EtOAc稀釋，并以水(200mLx2)洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，60％EtOAc/己烷)，得到980mg標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.20(s，1H)，6.61(brs，2H)，5.56(s，2H)，3.88(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，2.53(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.07(s，9H)。
步驟B使得自步驟A的化合物(530mg，0.889mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液冷卻至0℃。向其中慢慢添加DIBAL-H溶液(1M，在CH2Cl2中，3.56mL，3.56mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌20分鐘。以1mL MeOH使其淬滅，并將所形成的溶液與50mL飽和洛瑟爾鹽溶液在室溫下一起攪拌2小時。分離有機層，在真空下移除溶劑。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，10％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得450mg標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.05(s，1H)，6.65(brs，2H)，5.55(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，3.16(t，2H)，2.95(t，2H)，2.52(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。
步驟C將得自步驟B的化合物(400mg，0.667mmol)與NaOAc(400mg，4.88mmol)在20mL AcOH中的溶液，在60℃下攪拌。向其中慢慢添加亞硝酸叔丁酯(1.40mL，11.8mmol)。將反應(yīng)物在60℃下攪拌20分鐘。使其冷卻至室溫，并添加20mL CH2Cl2。濾出固體，在真空下移除濾液中的溶劑。將殘余物以100mL CH2Cl2稀釋，并以50mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮有機部分。使殘余物溶于10mL MeOH中。向此溶液中添加NaOH(200mg)在1mL水中的溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，將其以100mL CH2Cl2稀釋，以100mL鹽水洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，75％EtOAc/己烷)，獲得240mg標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.05(s，1H)，6.65(brs，2H)，5.57(s，2H)，4.03(t，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，3.01(t，2H)，2.52(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。
實施例91
步驟A向?qū)嵤├?0(200mg，0.333mol)在10mL THF中的溶液內(nèi)添加NEt3(84mg，0.830mmol)，接著為甲磺酰氯(76.4mg，0.667mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘。通過添加10mL水使其淬滅，并以50mLCH2Cl2稀釋。將混合物以20mL的0.5N HCl水溶液洗滌。使有機物質(zhì)以無水Na2SO4干燥。在真空下移除溶劑。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，70％EtOAc/己烷)，獲得180mg標題化合物。
步驟B將得自步驟A的甲烷磺酸鹽(42mg，0.062mmol)、硫代嗎啉(16mg，0.16mmol)、K2CO3(8.5mg，0.062mmol)及微量NaI在1.5mLTHF中的混合物，在80℃下攪拌24小時。使其冷卻至室溫。在真空下移除溶劑。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得37mg標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.05(s，1H)，6.64(brs，2H)，5.55(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，2.64-3.08(m，8H)，2.52(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。
步驟C向得自步驟B的產(chǎn)物(37mg，0.054mmol)在2mL THF/MeOH(1∶1)中已在80℃下攪拌的溶液內(nèi)添加0.5mL在二氧六環(huán)溶液中的4NHCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌30分鐘。使其冷卻至室溫，并以2mL THF與1mL醚稀釋。通過過濾收集固體，再以醚洗滌，獲得26mg標題化合物，為其HCl鹽形式。HPLC-MS tR＝2.21分鐘(UV254nm)。對式C19H20N8OS的質(zhì)量計算值426.1；實測值MH+(LCMS)427.2(m/z)。
基本上通過實施例91中所述的相同程序，僅在步驟B中，以其它各個脂族胺類置換硫代嗎啉，制成表20第2欄中所示的化合物。
表20


實施例92
步驟A向四溴化碳(170mg，0.512mmol)在4mL CH2Cl2中已在0℃下攪拌的溶液內(nèi)添加PPh3(267mg，1.02mmol)。當添加醛(200mg，0.341mmol)時，將反應(yīng)物在0℃下攪拌15分鐘。將所形成的溶液在0℃下再攪拌15分鐘。以10mL飽和NaHCO3水溶液使其淬滅。通過20mL CH2Cl2萃取混合物。將水相通過CH2Cl2(10mLx2)進一步萃取。使合并的有機物質(zhì)濃縮，通過柱層析進一步純化(SiO2，50％EtOAc/己烷)，獲得150mg標題化合物。
步驟B將得自步驟A的化合物(40mg，0.054mmol)與吡咯烷(30mg，0.43mmol)在0.6mL DMSO與0.15mL水中的攪拌的溶液在100℃下攪拌3小時。使其冷卻至室溫，并以15mL CH2Cl2稀釋。將內(nèi)容物以水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水連續(xù)洗滌。使有機物質(zhì)濃縮，通過柱色譜法純化(SiO2，3.5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得20mg標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.18(s，1H)，6.62(brs，2H)，5.55(s，2H)，3.90(s，2H)，3.75(t，2H)，3.67(t，2H)，3.45-3.62(m，4H)，2.52(s，3H)，1.35-1.63(m，6H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。
步驟C將得自部分B的化合物(20mg，0.029mmol)在1mL THF與2mL TFA中的溶液，在60℃下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。使殘余物溶于2mL THF中。向攪拌的溶液中添加1mL在醚中的1M HCl。通過過濾收集固體，并以醚洗滌，獲得10mg標題化合物，為其HCl鹽形式。HPLC-MS tR＝2.55分鐘(UV254nm)。對式C19H20N8OS的質(zhì)量計算值408.2；實測值MH+(LCMS)409.2(m/z)。
基本上通過實施例92中所述的相同程序，僅在步驟B中，以其它各個脂族胺類置換吡咯烷，制成表21第2欄中所示的化合物。
表21

實施例93
步驟A向甲烷磺酸鹽(560mg，0.841mmol)在16mL丙酮中的溶液內(nèi)添加LiBr(730mg，8.41mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將其以100mL CH2Cl2稀釋，并以鹽水(100mL)洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，40％EtOAc/己烷)，獲得506mg標題化合物。δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.30(s，1H)，6.70(brs，2H)，5.57(s，2H)，4.55(s，2H)，3.78(t，2H)，3.68(t，2H)，2.56(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。
步驟B向得自步驟A的化合物(40mg，0.061mmol)在1.5mL THF中的溶液內(nèi)添加2-三-正丁基錫烷基吡啶(45mg，0.12mmol)與Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)。將反應(yīng)物在密封小玻瓶中，在80℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，3％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得32mg被三苯膦氧化物污染的粗制標題化合物。將此物質(zhì)使用于步驟C，無需進一步純化。
步驟C在80℃下，使步驟B的產(chǎn)物溶于2mL MeOH/THF(1∶1)中。向此溶液中添加0.5mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌30分鐘。使其冷卻至室溫，并以1mL THF稀釋。通過過濾收集固體，再以THF與醚洗滌，獲得15mg標題化合物，為其HCl鹽形式。δ8.8(d，1H)，8.86(t，1H)，8.10(s，3H)，7.92-8.08(m，3H)，7.22(s，1H)，4.60(s，2H)，2.58(s，3H).HPLC-MS tR＝2.00分鐘(UV254nm)。對式C19H16N8S的質(zhì)量計算值388.1；實測值MH+(LCMS)389.2(m/z)。
基本上通過實施例93中所述的相同程序，僅在步驟B中，以其它各個錫烷基試劑置換2-三-正丁基錫烷基吡啶，制成表22第2欄中所示的化合物。
表22



實施例94
步驟A向10mL THF/DMF(1∶1)的混合物中添加NaH(39.3mg，1.64mmol)。使其冷卻至-10℃，然后慢慢添加碘化三甲基锍(334mg，1.64mmol)在5mL DMSO中的溶液。向所形成的混合物中添加醛。將反應(yīng)物在室溫下攪拌40分鐘。以冰水使其淬滅，并以50mL CH2Cl2稀釋。將混合物以水與鹽水洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，40％EtOAc/己烷)，獲得390mg標題化合物。δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.10(s，1H)，6.80(brd，1H)，6.56(brd，1H)，5.57(s，2H)，4.02-4.10(m，1H)，3.78(t，2H)，3.69(t，2H)，3.07-3.25(m，2H)，2.58(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。
步驟B將得自步驟A的化合物(270mg，0.450mmol)在4mL DMF中的溶液用甲烷硫醇化鈉(100mg，1.43mmol)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。將其以15mL水稀釋。以EtOAc(20mLx3)萃取混合物。將合并的有機物質(zhì)以鹽水(20mL)洗滌，接著濃縮。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，70％EtOAc/己烷)，獲得220mg標題化合物。δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.21(s，1H)，6.76(brd，1H)，6.56(brd，1H)，5.57(s，2H)，4.94(m，1H)，3.40-3.80(m，5H)，2.80-3.15(m，2H)，2.58(s，3H)，2.12(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。
步驟C向得自步驟B的化合物(30mg，0.046mol)在1mL THF中的溶液內(nèi)添加NEt3(14mg，0.14mmol)，接著為甲磺酰氯(16mg，0.14mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘。通過添加2mL水使其淬滅，并以15mL CH2Cl2稀釋。將混合物以10mL的0.2N HCl水溶液洗滌。使有機物質(zhì)以無水Na2SO4干燥，然后濃縮。將殘余物以NaI(10mg，0.071mmol)與哌啶(13mg，0.15mmol)在1mL THF中處理。將所形成的混合物在80℃下攪拌12小時。將其以15mL CH2Cl2稀釋，并以15mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。在真空下移除溶劑，使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，3％7NNH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得12mg標題化合物。
步驟D向得自步驟C的化合物(12mg，0.017mmol)在1mLTHF/MeOH(1∶1)中的溶液內(nèi)添加0.5mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌1小時。使其冷卻至室溫，并以10mL醚稀釋。通過過濾收集固體，以醚洗滌，獲得8mg標題化合物，為其HCl鹽形式。HPLC-MStR＝2.88分鐘(UV254nm)。對式C21H26N8S2的質(zhì)量計算值454.2；實測值MH+(LCMS)455.3(m/z)。
基本上通過實施例94中所述的相同程序，僅在步驟B中，以其它各個脂族胺類置換哌啶，制成表23第2欄中所示的化合物。
表23

實施例95 基本上通過實施例94中所述的相同程序，僅在步驟A中，以苯硫醇化鈉置換甲烷硫醇化鈉，在步驟B中，采用各個脂族胺類以置換哌啶，制成表24第2欄中所示的化合物。
表24
實施例96
在室溫下，將二甲砜(281mg，2.99mmol)在5mL DMF中的攪拌的溶液用叔丁醇鈉(287mg，2.99mmol)處理5分鐘。然后添加醛。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘。以飽和NH4Cl水溶液(5mL)使其淬滅。以50mL水稀釋混合物，并以50mL EtOAc/己烷(1∶1)，接著以25mL EtOAc萃取。將合并的有機相以鹽水洗滌，然后濃縮。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，50％EtOAc/己烷)，獲得270mg標題化合物。δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.20(s，1H)，6.67(brs，2H)，5.55(s，2H)，5.34-5.47(brs，1H)，3.90-3.98(brs，1H)，3.78(t，2H)，3.68(t，2H)，3.10(s，3H)，2.58(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。
基本上通過實施例96步驟B與步驟C中所述的相同程序，制成表25第2欄中所示的化合物。
表25

實施例97
表24第2欄中所示的化合物是根據(jù)上文反應(yīng)流程，并采用下述一般程序制成。
步驟A向化合物醇(1.00g，1.70mmol)在20mL THF中的攪拌的溶液內(nèi)添加Dess-Martin過碘烷(1.84g，4.26mmol)與微量水。將反應(yīng)物在室溫下攪拌40分鐘。將其以200mL CH2Cl2稀釋，并以水與鹽水洗滌。使有機物質(zhì)以無水Na2SO4干燥。在真空下移除溶劑。使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，40％EtOAc/己烷)，獲得250mg標題化合物。
步驟B向得自步驟A的化合物(0.05mmol)在1mL CH2Cl2/MeOH(1∶1)中的溶液內(nèi)添加各個胺(5當量)與微量三氟乙酸。當添加NaBH4(10當量)時，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。再持續(xù)攪拌10分鐘。以飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)淬滅。以CH2Cl2萃取混合物。使有機物質(zhì)濃縮，并使殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，5％7N NH3，在MeOH/CH2Cl2中)，得到標題化合物。
步驟C向得自步驟B的化合物(0.05mmol)在1mL THF/MeOH(1∶1)中的溶液內(nèi)添加1mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌30分鐘。使其冷卻至室溫，并以10mL醚稀釋。通過過濾收集固體，分別獲得化合物97-1與97-2。
表26
實施例98
部分A在室溫下，向異噻唑-醛(534mg；0.9mmol)在無水THF(9mL)中的溶液內(nèi)添加溴化甲基鎂(3M；1.8mL)。在攪拌20分鐘后，以5mL飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)混合物淬滅，并以CH2Cl2稀釋。以水與鹽水洗滌有機層。將水層以CH2Cl2逆萃取。使合并的有機層以硫酸鈉干燥，再濃縮，獲得粗產(chǎn)物。經(jīng)快速硅膠色譜法(EtOAc∶CH2Cl2＝2∶1)，獲得需要的甲醇(carbinol)，為白色固體(460mg；84％)，并有未反應(yīng)的醛(50mg)。1H-NMR(CDCl3)7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.1(s，1H)；6.75-6.65(br-dd，2H)；5.55(s，2H)；4.95(t，J＝3Hz，1H)；3.8(t，J＝6Hz，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.55(s，3H)；1.6(d，J＝3Hz，3H)；1.0(m，2H)；0.05(s，9H)；-0.05(s，9H)。
部分B在室溫下，將三乙胺(136mg；1.35mmol)與甲磺酰氯(88mg；0.77mmol)添加至得自部分A的甲醇(232mg；0.39mmol)在12mL THF中的溶液內(nèi)。10分鐘后，以水使反應(yīng)淬滅，并以CH2Cl2稀釋。將有機層以水與鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，獲得粗產(chǎn)物。以CH2Cl2∶EtOAc(2∶1)自快速硅膠柱快速洗脫，獲得需要的甲烷磺酸鹽，為白色固體(268mg；100％)。1H-NMR(CDCl3)7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.3(s，1H)；6.7(br-s，2H)；5.85(q，J＝4Hz，1H)；5.55(s，2H)；3.8(t，J＝6Hz，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.95(s，3H)；2.6(s，3H)；1.85(d，J＝4Hz，3H)；1.0(m，2H)；0.05(s，9H)；-0.05(s，9H)。
部分C將甲烷磺酸鹽(40mg；0.06mmol)在2mL無水THF中的溶液，用六亞甲基亞胺(15mg；0.15mmol)加上催化量的NaI處理，并將混合物在回流下，在油浴中加熱(80℃；20小時)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以水與CH2Cl2稀釋。將有機層以水、鹽水洗滌，再以Na2SO4干燥。在真空中濃縮，獲得粗產(chǎn)物。純化是在快速硅膠柱上進行，使產(chǎn)物以含有2-4％在甲醇中的7N-氨的CH2Cl2洗脫。獲得需要的二-SEM保護的胺產(chǎn)物，為無色薄膜(31mg；75％)。1H-NMR(CDCl3)7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.3(s，1H)；6.6(br-s，2H)；5.55(s，2H)；4.0(br-s，1H)；3.8(t，J＝6Hz，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.8(br-s，4H)；2.6(s，3H)；1.75-1.5(m，11H)；1.0(m，2H)；0.05(s，9H)；-0.05(s，9H)。
部分D向得自部分C的上述二-SEM保護的胺(31mg；0.045mmol)在0.2mL THF與0.2mL CH3OH中的溶液內(nèi)添加二氧六環(huán)中的4N-HCl(0.2mL)。將所形成的混合物在油浴中、在80℃下加熱30分鐘，然后，使其冷卻至室溫。將THF(2mL)添加至反應(yīng)混合物中，并通過過濾收集已沉淀的產(chǎn)物。將濾餅以THF與醚洗滌，在真空下干燥，以獲得標題產(chǎn)物，為白色固體(23mg)。
在上述程序中，利用第一個步驟中的適當Grignard試劑與第三個步驟中的適當胺，制備并鑒定表1中所列示的所有目的化合物。
表27


實施例99
使底物(500mg)懸浮于t-BuOH(30mL)中，并在室溫下連續(xù)添加Et3N(0.45mL)與DPPA(0.73mL)。然后，將混合物在85℃下加熱過夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并添加水(50mL)。將兩相混合物攪拌15分鐘。接著分離兩層，以乙酸乙酯(2x50mL)萃取水層。將合并的有機層以鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過柱色譜法純化(SiO2)。HPLC-MS tR＝1.70.對C11H15NO3S的質(zhì)量計算值241.08；實測值MH+(LCMS)242.2(m/z)(UV254nm)。
實施例100
部分A使二酸(3g)懸浮于CH2Cl2(50mL)中，并在室溫下連續(xù)添加N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.69g)、HATU(6.6g)及二異丙基乙胺(12.12mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并通過添加水(100mL)使反應(yīng)淬滅。分離兩液層。使水層酸化至pH4.0，并以CHCl3(5x100mL)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得產(chǎn)物。HPLC-MStR＝1.14.對C8H9NO4S的質(zhì)量計算值215.03；實測值MH+(LCMS)216.1(m/z)(UV254nm)。
部分B使得自部分A的底物(3.2g)懸浮于t-BuOH(100mL)中，并在室溫下連續(xù)添加Et3N(2.27mL)與DPPA(3.64mL)。然后，將混合物在85℃下加熱過夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并添加水(100mL)。將兩相混合物攪拌15分鐘。接著分離兩層，以乙酸乙酯(2x100mL)萃取水層。將合并的有機層以鹽水(150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過柱色譜法純化(SiO2)。HPLC-MS tR＝1.55.對C12H18N2O4S的質(zhì)量計算值286.1；實測值MH+(LCMS)287.2(m/z)(UV254nm)。
部分C使得自部分B的底物(191mg)溶于THF/Et2O(3mL/6mL)中，并冷卻至0℃。然后逐滴添加溴化甲基鎂(0.83mL，2.0M溶液)。使反應(yīng)混合物溫熱至室溫，并攪拌12小時，通過添加飽和氯化銨(10mL)使反應(yīng)淬滅。分離兩液層，并將水層以乙酸乙酯(10mL)萃取。以鹽水(30mL)洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過柱色譜法純化(SiO2)。
部分D使得自部分C的底物(10mg)溶于CH2Cl2中的30％TFA(2mL)內(nèi)，并將混合物攪拌30分鐘。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物在真空中干燥。將此粗產(chǎn)物使用于下一步驟中，無需進一步純化。
部分E在氬氣下，使砜(574.19mg)與胺三氟乙酸鹽(514mg)溶于DMF(15mL)中，并以NaH(432mg，在油中的60％分散液)處理。在LCMS顯示起始物質(zhì)的完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物后，以飽和氯化銨溶液(15mL)使反應(yīng)混合物淬滅。然后添加乙酸乙酯(25mL)。分離兩液層，并以乙酸乙酯(25mL)萃取水層。將合并的有機層以鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過柱色譜法純化(SiO2)。HPLC-MStR＝2.31.對C22H28N6O2SSi的質(zhì)量計算值468.2；實測值MH+(LCMS)469.1(m/z)(UV254nm)。
部分F使酮(25mg)懸浮于Ti(O-i-Pr)4(1mL)中，并在氬氣下以哌啶(0.2mL)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后添加甲醇(2mL)，接著為NaBH4(10mg)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，且通過添加2M NaOH水溶液(5mL)使反應(yīng)淬滅。將其過濾，并將乙酸乙酯(5mL)添加至濾液中。分離兩液層，以乙酸乙酯(5mL)萃取水層。使合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，將其取至下一步驟，無需進一步純化。
部分G使底物溶于二氧六環(huán)中的4N HCl內(nèi)，并攪拌30分鐘。LCMS顯示起始物質(zhì)的完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，使粗制物質(zhì)通過反相HPLC純化。HPLC-MS tR＝1.28.對C21H25N7S的質(zhì)量計算值407.2；實測值(M-84)+(LCMS)323(m/z)(UV254nm)。
表28中的化合物是按照類似程序制成的。
表28
實施例101
步驟A向2-乙氧基乙胺(2.0g，22.4mmol)在乙醚(40mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下，逐滴添加三氟乙酸酐(4.7g，22.4mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。將碳酸鉀(10g)添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。經(jīng)過硅藻土過濾混合物，并使有機濾液濃縮，獲得1.5g(36％產(chǎn)率)標題化合物。
步驟B將得自步驟A的(三氟甲基)乙酰胺(1.5g，8.1mmol)在Et2O(20mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(20mL)中的氫化鋰鋁(0.92g，24.3mmol)的燒瓶內(nèi)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘，然后在回流下12小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并以MeOH使反應(yīng)淬滅，直到起泡停止。將反應(yīng)物以Et2O(30mL)稀釋，經(jīng)過硅藻土墊過濾。使濾液通過蒸餾而濃縮，獲得0.5g(36％產(chǎn)率)標題化合物，為無色液體。使用該胺無需進一步純化。
實施例102
步驟A向2-乙氧基乙胺(1.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下添加吡啶(2.2g，28.1mmol)。然后，將二氟乙酸酐(2.3g，13.5mmol)慢慢添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌15分鐘，接著在室溫下2.5小時。以二氯甲烷(50mL)與H2O(20mL)稀釋反應(yīng)物。將反應(yīng)物相繼以1N HCl(水溶液)；飽和NaHCO3(水溶液)；鹽水洗滌。使有機相以NaSO4干燥，在真空中濃縮，獲得1.03g(55％產(chǎn)率)(二氟甲基)乙酰胺，為無色液體。
步驟B在0℃下，同時在N2大氣下，將得自步驟A的(二氟甲基)乙酰胺(1.04g，6.20mmol)在Et2O(21mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(25mL)中的氫化鋰鋁(0.47g，12.39mmol)的燒瓶內(nèi)。將反應(yīng)物在N2大氣及室溫下攪拌2小時。通過相繼添加0.47mL的H2O；0.47mL的15％NaOH(水溶液)溶液；1.4mL的H2O使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘，然后經(jīng)過硅藻土墊過濾。使濾液通過蒸餾而濃縮，獲得0.79g(83％產(chǎn)率)標題化合物，為無色液體。使用該胺無需進一步純化。
實施例103
步驟A向1-氨基-1-環(huán)戊烷甲醇(1.0g，8.68mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下添加吡啶(2.4g，30.4mmol)。然后，將三氟乙酸酐(4.6g，21.7mmol)慢慢添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌15分鐘，接著在室溫下16小時。將反應(yīng)物相繼以1N HCl(水溶液)；飽和NaHCO3(水溶液)；鹽水洗滌。使有機相以NaSO4干燥，在真空中濃縮，獲得1.07g(60％產(chǎn)率)標題化合物，為淡褐色液體。將標題化合物直接使用于下一反應(yīng)(步驟B)中，無需進一步純化。
步驟B在0℃下，同時在N2大氣下，將得自步驟A的(三氟甲基)乙酰胺(0.64g，3.06mmol)在Et2O(10mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(30mL)中的氫化鋰鋁(0.35g，9.1mmol)的燒瓶內(nèi)。將反應(yīng)物在N2大氣及0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下19小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并攪拌3天。然后，使反應(yīng)物冷卻至0℃，通過相繼添加0.35mL的H2O；0.35mL的15％NaOH(水溶液)溶液；1.05mL的H2O使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘，接著經(jīng)過硅藻土墊過濾。將濾餅以Et2O洗滌，在真空中濃縮，獲得0.39g(65％產(chǎn)率)標題化合物，為白色固體。使用該胺無需進一步純化。
實施例104
步驟A向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下添加吡啶(3.1g，39.6mmol)。然后，將三氟乙酸酐(5.9g，28.1mmol)慢慢添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌15分鐘，接著在室溫下16小時。將反應(yīng)物相繼以1N HCl(水溶液)；飽和NaHCO3(水溶液)；鹽水洗滌。使有機相以NaSO4干燥，在真空中濃縮，獲得0.79g(38％產(chǎn)率)標題化合物，為白色固體。
步驟B在0℃下，同時在N2大氣下，將得自步驟A的(三氟甲基)乙酰胺(0.79g，4.29mmol)在Et2O(43mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(13mL)中的氫化鋰鋁(0.49g，12.91mmol)的燒瓶內(nèi)。將反應(yīng)物在N2大氣及0℃下攪拌30分鐘，然后在回流下4小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并攪拌3天。接著，使反應(yīng)物冷卻至0℃，通過相繼添加0.49mL的H2O；0.49mL的15％NaOH(水溶液)溶液；1.47mL的H2O使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘，然后經(jīng)過硅藻土墊過濾。以Et2O洗滌濾餅，在真空中濃縮，獲得0.67g(92％產(chǎn)率)標題化合物，為白色固體。使用該胺無需進一步純化。
實施例105
步驟A向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下添加吡啶(2.7g，33.7mmol)。然后，將二氟乙酸酐(3.9g，22.4mmol)慢慢添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌15分鐘，接著在室溫下2小時。以二氯甲烷(50mL)與H2O(20mL)稀釋反應(yīng)物。將反應(yīng)物相繼以1N HCl(水溶液)；飽和NaHCO3(水溶液)；鹽水洗滌。使有機相以NaSO4干燥，在真空中濃縮，獲得2.04g(74％產(chǎn)率)標題化合物，為無色液體。
步驟B在0℃下，同時在N2大氣下，將得自步驟A的(二氟甲基)乙酰胺(2.04g，8.31mmol)在Et2O(17mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(50mL)中的氫化鋰鋁(0.95g，24.92mmol)的燒瓶內(nèi)。將反應(yīng)物在N2大氣及室溫下攪拌2小時。通過相繼添加0.95mL的H2O；0.95mL的15％NaOH(水溶液)溶液；2.85mL的H2O使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘，然后經(jīng)過硅藻土墊過濾。以Et2O洗滌濾餅，在真空中濃縮，獲得1.23g(97％產(chǎn)率)標題化合物，為白色針狀物。使用該胺無需進一步純化。
實施例106
步驟A將Dess-Martin過碘烷試劑(13g；3.1mmol)添加至異噻唑-醇(450mg；1mmol)在含有0.06mL水的30mL THF中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。以醚稀釋反應(yīng)物，過濾，再以更多醚洗滌。將濾液以飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥。在真空中濃縮，獲得異噻唑醛(418mg；93％)。1H-NMR(CDCl3)10(s，1H)；7.68(s，1H)；7.65(s，1H)；7.4(s，1H)；7.3(s，1H)；6.65(s，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.6(s，3H)；1.95(m，1H)；1.1(q，J＝2，6Hz，2H)；1.0(t，J＝6Hz，2H)；0.8(q，J＝2，6Hz，2H)；-0.05(s，9H)。
步驟B向氫化鈉(60％，在礦油中；169mg；4.2mmol)在3.6mL DMSO與3.6mL THF的混合物中，已冷卻至-10℃的溶液內(nèi)，逐滴添加碘化三甲基锍(863mg；4.2mmol)在3.6mL DMSO中的溶液。接著以一份添加的方式添加醛(363mg；0.84mmol)在5.6mL無水THF中的溶液。在室溫下攪拌一小時后，以冰水使反應(yīng)混合物淬滅。以EtOAc萃取有機產(chǎn)物。將合并的水層以乙酸乙酯逆萃取。匯集所有有機萃取液，并以水、鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，獲得粗產(chǎn)物。從快速硅膠洗脫主要斑點，使用己烷中的25％EtOAc，獲得需要的異噻唑環(huán)氧化物(316mg；85％)。1H-NMR(CDCl3)7.7(s，1H)；7.35(s，1H)；7.05(s，1H)；6.8(d，J＝4Hz，1H)；6.5(d，J＝4Hz，1H)；4.05(t，J＝2Hz，1H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；3.2(t，J＝4Hz，1H)；3.05(t，J＝2Hz，1H)；2.6(s，3H)；1.95(m，1H)；1.1(q，J＝2，6Hz，2H)；0.95(t，J＝6Hz，2H)；0.8(q，J＝2，6Hz，2H)；-0.05(s，9H)。
步驟C將甲醇鈉在甲醇中的溶液(25％重量；4.5mmol；1mL)添加至環(huán)氧化物(201mg；0.45mmol)在DMF-甲醇的1∶1混合物(4mL)中的溶液內(nèi)。將所形成的溶液在60℃下加熱3.5小時，然后冷卻至室溫，并以水使反應(yīng)淬滅。以EtOAc萃取有機產(chǎn)物，以水與鹽水洗滌有機萃取液，再以Na2SO4干燥。濃縮獲得粗產(chǎn)物。通過快速硅膠色譜法，使用CH2Cl2與EtOAc的1∶1混合物，提供需要的甲氧基乙醇(180mg；84％)，為無色油。1H-NMR(CDCl3)7.7(s，1H)；7.35(s，1H)；7.2(s，1H)；6.7(d，J＝4Hz，1H)；6.58(d，J＝4Hz，1H)；5.0(d，J＝2Hz，1H)；3.7(m，3H)；3.5(s，3H)；2.95(d，J＝14Hz，1H)；2.6(s，3H)；1.95(m，1H)；1.05(d，J＝4Hz，2H)；0.95(t，J＝6Hz，2H)；0.8(d，J＝4Hz，2H)，-0.05(s，9H)。
步驟D-F此步驟的順序如實施例76所述進行，歷經(jīng)3步驟順序的總產(chǎn)率為64％。HPLC-MS tR＝2.85.對C21H27FN6OS的質(zhì)量計算值＝430.2；實測值(M-H)+(LCMS)431.2(m/z)(UV254nm)。
檢測 極光體酶檢測 開發(fā)一種活體外檢測，其利用重組極光體A或極光體B作為酶來源，以及一種以PKA為基礎(chǔ)的肽作為底物。
極光體A檢測 極光體A激酶檢測是在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進行。使全部試劑在冰上融化。將化合物在100％DMSO中稀釋至需要的濃度。各反應(yīng)物包含8nM酶(極光體A，Upstate目錄#14-511)、100nMTamra-PKAtide(分子裝置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶緩沖劑(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。對于各反應(yīng)，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩沖劑的14μL，與1μL稀釋的化合物合并。通過添加5μL稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開始。使反應(yīng)在室溫下進行2小時。通過添加60μL IMAP珠粒(1∶400珠粒在遞增性(94.7％緩沖劑A5.3％緩沖劑B)1X緩沖劑，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時后，使用分析器AD(分子裝置公司)測定熒光偏極化。
極光體B檢測 極光體A激酶檢測是在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進行。使全部試劑在冰上融化。將化合物在100％DMSO中稀釋至需要的濃度。各反應(yīng)物包含26nM酶(極光體B，Invitrogen目錄#pv3970)、100nMTamra-PKAtide(分子裝置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶緩沖劑(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。對于各反應(yīng)，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩沖劑的14μL，與1μL稀釋的化合物合并。通過添加5μL稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開始。使反應(yīng)在室溫下進行2小時。通過添加60μL IMAP珠粒(1∶400珠粒在遞增性(94.7％緩沖劑A5.3％緩沖劑B)1X緩沖劑，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時后，使用分析器AD(分子裝置公司)測定熒光偏極化。
IC50測定 劑量-響應(yīng)曲線是從抑制化合物的8點連續(xù)稀釋液，從各重復(fù)產(chǎn)生的抑制數(shù)據(jù)作圖。將化合物的濃度對著激酶活性作圖，該激酶活性是通過熒光偏極化度計算而得。為了產(chǎn)生IC50值，接著使劑量-響應(yīng)曲線擬合成標準S狀曲線，并通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC50值。
本發(fā)明的化合物顯示極光體A IC50值為約4nM至約3000nM，極光體B IC50值為約13nM至約3000nM，以及p-HH3IC50值為約1nM至約10,000nM。
雖然本發(fā)明已結(jié)合上文所提出的特定實施方案加以描述，但許多替代方式、修正及其它變異對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是明了的。所有此類替代方式、修正及變異均將落入在本發(fā)明的精神與范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物
式I
其中
R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、雜環(huán)基、被(CH2)1-3NR5R6取代的雜芳基、未取代的烷基或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1為H、鹵素、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2為H、鹵素、芳基、芳烷基或雜芳基，其中各該芳基、芳烷基及雜芳基可未被取代，或任選獨立地被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，各部分基團獨立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；
R3為雜環(huán)基-(CR7R8)n-X、雜環(huán)烯基-(CR7R8)n-X、雜芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中該R3的各雜環(huán)基-、雜環(huán)烯基-、雜芳基-或芳基-部分基團可未被取代，或被一個或多個獨立地選自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分基團取代，
n為1-6，
X選自-NR5R6、-OR5、-SO-R5、-SR5、SO2R5、雜芳基、雜環(huán)基及芳基，其中該雜芳基或芳基可未被取代，或被一個或多個獨立地選自-O-烷基、烷基、鹵素或NR5R6的部分基團取代；
R7與R8各自獨立地為氫、烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；
R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羥烷基、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基，其中各該烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羥烷基、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基可未被取代，或被一個或多個部分基團取代，該部分基團獨立地選自烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基；
R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、氨基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)環(huán)烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5雜環(huán)基、-烷基OC(O)NR5雜芳基、-烷基OC(O)NR5環(huán)烷基、-烷基OC(O)雜環(huán)基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O環(huán)烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5雜環(huán)基、-烷基C(O)ONR5雜芳基、-烷基C(O)ONR5環(huán)烷基、-烷基C(O)O雜環(huán)基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)環(huán)烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5雜環(huán)基、-烷基OC(O)NR5雜芳基、-烷基OC(O)NR5環(huán)烷基、-烷基OC(O)雜環(huán)基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O環(huán)烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5雜環(huán)基、-烷基C(O)ONR5雜芳基、-烷基C(O)ONR5環(huán)烷基、-烷基C(O)O雜環(huán)基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基可未被取代，或被一個或多個部分基團取代，該部分基團獨立地選自烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、氨基烷基、氨基、氨基二烷基、氨基環(huán)烷基、鹵素、三鹵烷基、二鹵烷基及單鹵烷基；
此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵烷基、二鹵烷基、CN及單鹵烷基。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為未被取代的雜芳基或被烷基取代的雜芳基。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被烷基取代的雜芳基。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為吡唑基。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被烷基取代的吡唑基。
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為H。
8.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為CN。
9.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)NR5R6。
10.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)NH2。
11.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為雜環(huán)烯基。
12.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為四氫吡啶基。
13.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為1，2，3，6-四氫吡啶基。
14.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代的烷基，各部分基團獨立地選自-OR1與-NR5R6。
15.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為被一個或多個-NR5R6取代的烷基。
16.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為被-NH2取代的烷基。
17.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為被-NH(甲基)取代的烷基。
18.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為被雜環(huán)基甲基取代的雜芳基。
19.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為雜芳基-CH2-X，其中X為-OR5、-SOR5、-NR5R6或-SR5；R5為氫、-烷基N(烷基)2、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)烯基烷基；R6為或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基。
20.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，其中各該芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜芳烷基可未被取代，或被羥烷基、烷氧烷基、烷基或羥基取代；R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基。
21.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起形成環(huán)狀環(huán)。
22.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為芳基-CH2-X，其中該芳基-CH2-X的芳基未被取代，或被烷基取代，其中X為雜環(huán)基。
23.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下基團取代
24.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為
其中X選自-NR5R6、-OR5-SO-R5及-SR5，
R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羥烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基可未被取代，或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧烷基及羥烷基的部分基團取代；
R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基及雜環(huán)烷基烷基可未被取代，或被一個或多個烷基取代，
此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個或多個可為相同或不同的部分基團取代，該部分基團獨立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基。
25.一種以下式表示的化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
26.如權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其呈純化的形式。
27.如權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其呈分離的形式。
28.一種藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，和至少一種藥學上可接受的載體。
29.如權(quán)利要求28的藥物組合物，其進一步包含一種或多種不同于權(quán)利要求2化合物的抗癌劑。
30.如權(quán)利要求29的藥物組合物，其中一種或多種抗癌劑選自細胞生長抑制劑、順鉑、阿霉素、微脂粒阿霉素(例如Caelyx、Myocet、Doxil)、泰索帝(taxotere)、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777
、L778，123
、BMS 214662
、Iressa
、Tarceva
、EGFR的抗體、IGFR的抗體(包括例如2005年6月23日公告的US 2005/0136063中所發(fā)表的)、KSP抑制劑(例如WO2006/098962與WO2006/098961中所公告的；ispinesib、SB-743921，得自Cytokinetics)、中心體相關(guān)蛋白質(zhì)E(″CENP-E″)抑制劑(例如GSK-923295)、Gleevec
、intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺(Ifosfamide)、美法倉、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATINTM、Pentostatine、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、羥基柔紅霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素(Idarubicin)、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙(Teniposide)、17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特(Flutamide)、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶(Amsacrine)、甲基芐肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本(Navelbene)、Anastrazole、Letrazole、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、herceptin、Bexxar、博替左米(bortezomib)(″Velcade″)、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞濱、卟菲爾鈉(Porfimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法倉、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、氟維司群、Ifosfomide、利妥昔單抗、C225
、satriplatin、mylotarg、Avastin、B細胞單克隆抗體(rituxan)、panitubimab、Sutent、sorafinib、Sprycel(dastinib)、nilotinib、Tykerb(lapatinib)及Campath。
31.一種抑制一種或多種極光體激酶的方法，其包括對患者投予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
32.一種通過抑制極光體激酶以治療一種或多種疾病的方法，其包括對患者投予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
33.一種通過抑制極光體激酶以治療一種或多種疾病的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物投予
一定量的第一化合物，其為權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；和
一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑；
其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
34.如權(quán)利要求31、32或33中任一項的方法，其中極光體激酶為極光體A。
35.如權(quán)利要求31、32或33中任一項的方法，其中極光體激酶為極光體B。
36.如權(quán)利要求32或33中任一項的方法，其中疾病選自
膀胱癌、乳房癌(包括BRCA-突變?nèi)榘?、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、腎臟癌、肝臟癌、肺臟癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部與頸部癌、食道癌、膀胱癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚的腫瘤，包括鱗狀細胞癌；
白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛樣細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、骨髓細胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；
慢性淋巴細胞性白血病(″CLL″)，
急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征及前骨髓細胞白血病；
纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；
頭部與頸部瘤、外膜細胞淋巴瘤、骨髓細胞瘤；
星細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、星細胞瘤、肝細胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤(″GIST″)及神經(jīng)鞘瘤；
黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色(xenoderoma pigmentosum)、角質(zhì)棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤。
37.如權(quán)利要求31、32或33中任一項的方法，其進一步包括放射療法。
38.如權(quán)利要求33的方法，其中抗癌劑選自細胞生長抑制劑、順鉑、阿霉素、泰索帝(taxotere)、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、Iressa、Tarceva、EGFR的抗體、Gleevec、intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺(Ifosfamide)、美法倉、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATINTM、Pentostatine、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、羥基柔紅霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素(Idarubicin)、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙(Teniposide)、17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特(Flutamide)、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶(Amsacrine)、甲基芐肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本(Navelbene)、Anastrazole、Letrazole、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞濱、卟菲爾鈉(Porfimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法倉、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、氟維司群、Ifosfomide、利妥昔單抗、C225、Campath、Clofarabine、克拉屈濱(cladribine)、aphidicolon、B細胞單克隆抗體(rituxan)、sunitinib、dasatinib、tezacitabine、Sml1、氟達拉濱、噴司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP及MDL-101，731。
39.一種抑制一種或多種激酶的方法，其中該激酶選自周期素依賴性激酶、檢查點激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶，該方法包括對需要此種抑制的患者投予治療上有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
40.一種通過抑制一種或多種激酶以治療一種或多種疾病的方法，其中該激酶選自周期素依賴性激酶、檢查點激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶，該方法包括對需要此種治療的患者投予治療上有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
41.如權(quán)利要求39或40的方法，其中該周期素依賴性激酶選自CDK1或CDK2，該檢查點激酶選自CHK-1或CHK-2，而該酪氨酸激酶選自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK及TEK。
42.一種治療癌癥的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
43.一種抑制一種或多種激酶的方法，其中該激酶選自周期素依賴性激酶、檢查點激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶，該方法包括對需要此種抑制的患者投予治療上有效量的至少一種權(quán)利要求25的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
44.一種通過抑制極光體激酶以治療一種或多種疾病的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物投予
一定量的第一化合物，其為權(quán)利要求25的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；和
一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于權(quán)利要求25的化合物的抗癌劑；
其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
45.一種藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求25的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，和至少一種藥學上可接受的載體。
全文摘要
在本發(fā)明的許多實施方案中，其提供了新種類的作為蛋白質(zhì)和/或極光體激酶的抑制劑的咪唑并吡嗪化合物，制備此種化合物的方法，包含一種或多種此類化合物的醫(yī)藥組合物，制備包含一種或多種此類化合物的醫(yī)藥配方的方法，使用此種化合物或醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與蛋白質(zhì)或極光體激酶有關(guān)的疾病的方法。
文檔編號A61K31/495GK101772500SQ200880101960
公開日2010年7月7日 申請日期2008年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月14日
發(fā)明者于濤, D·B·貝蘭格, A·D·凱拉奇, 孟昭洋, J·R·塔加特, S·J·伊斯波茲, A·K·曼達, 蕭玉璽, B·A·庫卡尼, 張永璉, P·J·克倫, R·達爾, M·A·西迪昆 申請人:先靈公司