專利名稱：：營養(yǎng)劑量單位的制作方法營養(yǎng)劑量單位相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2007年8月3日提交的美國臨時申請60/953，934和2007年8月3日提交的美國臨時申請60/953，944的優(yōu)先權(quán)，該兩篇文獻(xiàn)作為參考被并入本文。背景和概述本文描述了用于遞送維生素、礦物質(zhì)和/或益生菌(probiotics)用于維持人受試者的健康的營養(yǎng)增補(bǔ)劑系統(tǒng)。本文特別地描述了用于遞送維生素B12至人受試者的系統(tǒng)。維生素和礦物質(zhì)制備物常作為一般的營養(yǎng)增補(bǔ)劑被給予。微量營養(yǎng)素是以少量或痕量存在于食品和藥草中的元素或化合物。這些營養(yǎng)素包括維生素、礦物質(zhì)或其它元素，以及在食品中被發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)。大量營養(yǎng)素包括碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)，其提供營養(yǎng)素和卡路里。一些元素諸如鈣、鈉、鉀、氯和磷以相對大的量被消耗，而許多元素諸如鐵、碘和鋅以少量被消耗。維生素諸如維生素B12和葉酸以及礦物質(zhì)銅、硒和鉻以極少量或痕量被消耗。由于人體不能合成人體所必需的許多化合物，因此某些維生素、礦物質(zhì)和其它營養(yǎng)素只能從兩個來源即食品和補(bǔ)充劑被獲得。所有營養(yǎng)素的主要來源是食品。然而，許多人不能從它們所吃的食品中獲得最佳量的必需化合物與元素。因此，營養(yǎng)增補(bǔ)成為共識的保持良好健康的方法。攝取益生菌增補(bǔ)劑也可有益于人類福祉。已經(jīng)承認(rèn)一過性或慢性消化癥狀可由腸內(nèi)菌叢受損或失調(diào)所引起。攝取含有合適的微生物的營養(yǎng)增補(bǔ)劑制備物通常足以緩解或消除由腸內(nèi)菌叢失調(diào)或受損所引起的癥狀。本文使用的“益生菌”是指在食品增補(bǔ)劑中被遞送的活微生物，其通過改善宿主動物的腸微生物平衡而對該宿主動物產(chǎn)生有利影響?？股睾推渌嚓P(guān)化合物不被包含在此定義中。(J.Nutr.1995；1251401-12)0對于人類，乳酸桿菌常作為益生菌，作為單種或與其它細(xì)菌混合的培養(yǎng)物被提供。已經(jīng)使用的其它菌是雙歧桿菌(bifidobacteria)和鏈球菌(str印tococci)。“益生素(prebiotics)”是指不易消化的食品成分，其通過選擇性刺激結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌的生長和/或活性而對宿主產(chǎn)生有益的影響。許多現(xiàn)有的營養(yǎng)增補(bǔ)劑系統(tǒng)存在的問題是它們提供不完全的營養(yǎng)或者必須在多個不同時間攝取多個劑量的營養(yǎng)素以為使用者實現(xiàn)營養(yǎng)素的充分均衡和適時遞送?，F(xiàn)有的營養(yǎng)增補(bǔ)劑系統(tǒng)在一些情況下將被遞送的營養(yǎng)素遞送到消化道部位，在該消化道部位，盡管有效地用于營養(yǎng)素的吸收，但是引起使用者不適。在其它情況下，一種或多種營養(yǎng)素在對于身體吸收并非最佳的部位處被釋放。當(dāng)營養(yǎng)素或益生菌在不利的部位處被釋放時，導(dǎo)致生物活性降低。例如，益生菌在暴露于胃酸下時通常不能存活。在用于遞送維生素B12的補(bǔ)充劑的制劑中，存在的具體問題是，已發(fā)現(xiàn)維生素B12的吸收要求從胃的細(xì)胞內(nèi)稱分泌被稱為“內(nèi)在因子”的糖蛋白。正常情況下，維生素B12在小腸的最后一部分(回腸)被容易被吸收，回腸通往大腸。然而，為了被吸收，該維生素必須與內(nèi)在因子相組合。由于穿過胃，維生素B12結(jié)合至內(nèi)在因子用于轉(zhuǎn)移。該維生素和內(nèi)在因子的這一組合然后可被回腸受體所“捕獲”。如果沒有內(nèi)在因子，大量維生素B12可留在腸內(nèi)并在糞便中被排泄。先前已經(jīng)想到，為了使維生素B12的吸收最大化，補(bǔ)充劑應(yīng)被配制為在胃內(nèi)遞送維生素B12以使其與內(nèi)在因子的結(jié)合最大化并使內(nèi)在因子/B12復(fù)合物的吸收最佳化。但是這些增補(bǔ)劑在胃內(nèi)提供維生素B12的迅速釋放方面存在困難。因此仍然需要用于向身體有效地遞送有益物質(zhì)的用戶友好的系統(tǒng)。響應(yīng)于這一需要，提供了在消化道內(nèi)的合適部位處供應(yīng)營養(yǎng)素的營養(yǎng)增補(bǔ)劑系統(tǒng)。特別地，配制了用于在上胃腸道的胃和腸二者內(nèi)經(jīng)時釋放維生素B12的劑量單位。詳細(xì)說明四組分口服營養(yǎng)增補(bǔ)劑系統(tǒng)可以有利地在人受試者的整個消化道的最佳位置處供應(yīng)營養(yǎng)素和/或益生菌的組合，用于有效的營養(yǎng)利用和使用者的舒適性和方便性。所述系統(tǒng)包括第一劑量單位，該第一劑量單元被配制為在人受試者的胃內(nèi)迅速地釋放一種或多種營養(yǎng)素。該劑量單位有利地包括維生素和礦物質(zhì)或其它的飲食增補(bǔ)劑成分，它們受益于在胃內(nèi)的釋放和暴露于胃酸下、或者不會不利地受這些釋放或暴露的影響、和/或適當(dāng)?shù)胤稚⒃谖竷?nèi)用于進(jìn)一步沿胃腸道向下的最佳吸收。該劑量單位有利地為通過壓縮形成的片劑或錠劑(caplet)的形式。該片劑可被含有一種或多種最好是在胃內(nèi)被特別迅速地遞送的營養(yǎng)素的層所包衣。通常，第一劑量單位不應(yīng)含有不被胃所充分耐受或被胃的酸性環(huán)境所破壞的物質(zhì)；這些物質(zhì)應(yīng)該在本文所述的其它的劑量單位之一中進(jìn)行遞送。第二劑量單位被配制為包含不要求在胃內(nèi)釋放和暴露于胃酸下用于有效消化和吸收的營養(yǎng)素，并且所述營養(yǎng)素當(dāng)在胃內(nèi)被釋放時可引起耐受性問題(反復(fù)的，胃不適，惡心)或生物活性喪失。該劑量單位有利地被用于遞送某些營養(yǎng)油，特別是魚油組分，其它的含ω-3脂肪酸的油，并且還可包括不要求胃消化的脂溶性微量營養(yǎng)素諸如維生素A、D、E和類胡蘿卜素。該劑量單位有利地是密封的明膠膠囊，其在釋放被囊封的營養(yǎng)素之前可穿行通過胃。具有特別意義的是，第三劑量單位被配制為包含水溶性營養(yǎng)素和其它營養(yǎng)素，這些營養(yǎng)素通常被極迅速地吸收從而通過持續(xù)釋放實現(xiàn)最佳遞送，以便在體內(nèi)保持提高的經(jīng)時濃度。該劑量單位被設(shè)計為以一般是線性的方式緩慢地釋放維生素B12。該劑量單位還可被配制為釋放一種或多種水溶性營養(yǎng)素，特別是其它的B族維生素和維生素C。這些營養(yǎng)素的釋放最初發(fā)生在胃內(nèi)并持續(xù)進(jìn)入上胃腸道的腸內(nèi)。第四劑量單位含有諸如益生菌的營養(yǎng)素和/或其它增補(bǔ)劑成分，它們不利地受到暴露于胃酸或胃消化下的影響，并且應(yīng)被遞送進(jìn)小腸的更下方部分內(nèi)，用于在大腸內(nèi)發(fā)揮完全的活性。該劑量單位被配制為在該劑量單位穿行通過胃期間保護(hù)益生菌微生物免受可能致命的酸的破壞。其有利地為三層膠囊的形式。所述劑量單位有利地采取與立即釋放賦形劑或包衣在一起的各種形式的延遲釋放賦形劑或包衣，以在各種最佳釋放速率下遞送各種維生素和礦物質(zhì)增補(bǔ)劑。例如，可采用葉酸微包衣以在進(jìn)入胃后在幾分鐘內(nèi)從多維生素和礦物質(zhì)增補(bǔ)劑釋放葉酸。凝膠擴(kuò)散技術(shù)可用于使維生素B和C的腸吸附最大化，歷時十二小時。在延遲釋放膠囊中提供魚油導(dǎo)致在上胃腸道的腸內(nèi)迅速釋放，這提供了最大的生物利用度和最小的胃不適。并且三層膠囊系統(tǒng)向下胃腸道提供了益生菌的靶向釋放。通常，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉如何配制具有各種不同的釋放模式的劑量單位。營養(yǎng)增補(bǔ)劑劑量單位可采用一種或多種釋放形式，包括但不限于立即釋放，延長釋放，脈沖釋放，可變釋放，受控釋放，定時釋放，持續(xù)釋放，延遲釋放，長效，及其組合。多種釋放類型可使用公知的過程和技術(shù)來完成。用于組分釋放的時間釋放特征可通過調(diào)節(jié)層的組成(包括調(diào)節(jié)可存在的賦形劑或包衣中的任一種)得以改變。例如，改變覆蓋層或包衣層的組成或量，可控制組分的釋放。類似地，當(dāng)通過包含特定的基質(zhì)材料而便于調(diào)節(jié)釋放時，控制調(diào)節(jié)釋放基質(zhì)材料的選擇和量可以控制活性組分的釋放。基質(zhì)材料可存在于組合物的單獨(dú)組分的周圍或位于組合物的層上，其量為足以獲得在組分釋放之間的所需的時間釋放或時間滯后?？墒褂靡运璧姆绞秸{(diào)節(jié)組分的釋放的各種包衣材料。特別地，適用于實踐的包衣材料包括但不限于聚合物包衣材料、水凝膠和凝膠形成材料以及親水性聚合物。優(yōu)選的聚合物包衣材料是醋酸鄰苯二甲酸纖維素，醋酸三馬來酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，氨基甲基丙烯酸酯共聚物諸如Eudragit.RTM.RS和RL，聚丙烯酸以及聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物諸如Eudragit.RTM.S和L，聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯，醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，和蟲膠。優(yōu)選的水凝膠和凝膠形成材料包括聚羧乙烯，藻酸鈉，羧甲纖維素鈉，羧甲纖維素鈣，羧甲基淀粉鈉，聚乙烯醇，羥乙基纖維素，甲基纖維素，明膠，淀粉，和其中交聯(lián)度低以便于吸附水和聚合物基質(zhì)膨脹的基于纖維素的交聯(lián)聚合物，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，交聯(lián)淀粉，微晶纖維素，殼多糖，氨基丙烯?；?甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit.RTM.RS-PM)，支鏈淀粉(pullulan)，膠原蛋白，酪蛋白，瓊脂，阿拉伯樹膠，可溶脹的親水性聚合物諸如羧甲基纖維素鈉，聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)(分子量約5k-5，000k)，聚乙烯吡咯烷酮(分子量約10k-360k)，陰離子和陽離子水凝膠，具有低乙酸殘留的聚乙烯醇，瓊脂和羧甲基纖維素的可溶脹混合物，馬來酐和苯乙烯的共聚物，乙烯、丙烯或異丁烯果膠(分子量約30k-300k)，多糖諸如瓊脂，阿拉伯膠，刺梧桐樹膠，黃蓍膠，褐藻膠和瓜爾豆膠，聚丙烯酰胺，Polyox.RTM.聚環(huán)氧乙烷(分子量約100k_5，OOOk)，AquaKe印.RTM.丙烯酸酯聚合物，聚葡萄糖(polyglucan)的二酯，交聯(lián)聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮，和淀粉羥基乙酸鈉(例如，Explotab.RTM.)。優(yōu)選的親水性聚合物包括多糖，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，硝化纖維，羧甲基纖維素，纖維素醚，聚環(huán)氧乙烷(例如Polyox.RTM.，UnionCarbide)，甲基乙基纖維素，乙基羥基乙基纖維素，醋酸纖維素，丁酸纖維素，丙酸纖維素，明膠，膠原蛋白，淀粉，麥芽糖糊精，支鏈淀粉(pullulan)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，脂肪酸甘油酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，甲基丙烯酸的共聚物或甲基丙烯酸(例如，Eudragit.RTM.)，其它的丙烯酸衍生物，山梨糖醇酐酯，天然膠類，卵磷脂，果膠，藻酸鹽，藻酸銨，藻酸鈉，藻酸鈣，藻酸鉀，丙二醇藻酸酯，瓊脂，和膠類諸如阿拉伯樹膠，刺槐樹樹膠，刺槐豆膠，黃蓍膠，角叉菜膠，胍爾豆膠，黃原膠，硬葡聚糖及其混合物和共混物。賦形劑諸如增塑劑、潤滑劑、溶劑等等可被加入到包衣中。合適的增塑劑包括例如羥基化大豆卵磷脂，乙?；瘑胃视王?，丁基鄰苯二甲酰基乙醇酸丁酯，酒石酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，乙基鄰苯二甲?；掖妓嵋阴?，甘油，丙二醇，三醋汀，檸檬酸酯，三丙酸甘油酯，二醋精，鄰苯二甲酸二丁酯，乙?；鶈胃视王?，聚乙二醇，蓖麻油，檸檬酸三乙酯，多元醇，甘油，乙酸酯，三乙酸甘油酯，乙酰檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二芐酯，鄰苯二甲酸二己酯，鄰苯二甲酸丁辛酯，鄰苯二甲酸二異壬酯，鄰苯二甲酸丁辛酯，壬二酸二辛酯，環(huán)氧化樹脂酸酯，偏苯三酸三異辛酯，鄰苯二甲酸二乙基己基酯，鄰苯二甲酸二正辛酯，鄰苯二甲酸二異辛酯，鄰苯二甲酸二異癸酯，鄰苯二甲酸二正十一烷酯，鄰苯二甲酸二正十三烷酯，偏苯三酸酯三-2-乙基己基酯，己二酸二-2-乙基己基酯，癸二酸二-2-乙基己基酯，壬二酸二-2-乙基己基酯，癸二酸二丁酯。包衣層可為任何合適的調(diào)節(jié)釋放基質(zhì)材料或調(diào)節(jié)釋放基質(zhì)材料的適當(dāng)組合。這些材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。適用于本發(fā)明實踐的調(diào)節(jié)釋放基質(zhì)材料包括但不限于微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥烷基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素)，聚環(huán)氧乙烷，烷基纖維素(例如，甲基纖維素和乙基纖維素)，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，醋酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，醋酸偏苯三酸纖維素，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，聚甲基丙烯酸烷基酯，聚乙酸乙烯酯，及其混合物。劑量形式的溶出特征不僅可以通過在最終劑量形式中的賦形劑的量和最終劑量形式的大小進(jìn)行控制，而且可以通過從所給出的各種分子量的聚合物或聚合物中進(jìn)行審慎選擇和共混得以控制，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。薄膜包衣片劑可通過使用諸如旋轉(zhuǎn)鍋包衣法或氣體懸浮法以將鄰接的薄膜層沉積到片劑上的技術(shù)來對片劑進(jìn)行包衣來制備。進(jìn)行這一過程通常改善片劑的樣式美觀性，但是還可進(jìn)行這一過程來改善片劑的吞咽，掩蔽令人不快的氣味或味道，改善不好看的無包衣片劑的普通性。壓縮片劑，例如，但不限于，可通過將組分與意在附加結(jié)合或崩解品質(zhì)的賦形劑混合來制備。該混合物被直接壓縮或造粒然后進(jìn)行壓縮，使用制藥工業(yè)技術(shù)人員公知的方法和機(jī)械。本文所述的營養(yǎng)增補(bǔ)劑系統(tǒng)的一種或多種劑量單位還可用于遞送益生素。示例性的益生素包括寡糖諸如葡萄糖諸如葡萄糖，果糖，木糖，半乳糖，乳糖，甘露糖，阿糖，D-巖藻糖，L-巖藻糖，鼠李糖，Actilight,Biotose,巴拉金糖(Palatinose)，ΙΜ0，纖維二糖，龍膽二糖，果聚糖，麥芽糖糊精，麥芽糖，蜜二糖，棉子糖，乳糖，panorich,松三糖，raftiline,raftilose，水蘇糖，蔗糖，塔格糖，木聚糖，果寡糖(FOS)，半乳寡醣(GOS)，大豆寡糖，乳果寡醣，麥芽低聚糖，寡木糖，菊粉和分餾菊粉以及一種或多種食用纖維組分諸如椰子(包括椰子胚乳纖維，甜菜渣(諸如甜菜漿)，菊苣(包括菊苣漿)，燕麥糠濃縮物，米糠，酸豆，塔爾哈膠和胍爾豆膠。營養(yǎng)增補(bǔ)劑系統(tǒng)參考以下的具體討論和實施例得以更好地進(jìn)行了解，這些實施例詳細(xì)描述了用于制備所述的劑量單位的某些過程。所有的關(guān)于具體實施例的描述僅用于說明目的。它們不限制本發(fā)明的范圍和性質(zhì)。第三劑量單位被配制為包含一種或多種水溶性營養(yǎng)素和/或其它營養(yǎng)素，這些營養(yǎng)素通常被極迅速地吸收并從而通過持續(xù)釋放實現(xiàn)最佳遞送，以便在體內(nèi)保持提高的經(jīng)時濃度。某些被迅速吸收的、通常是水溶性的營養(yǎng)素通過持續(xù)釋放實現(xiàn)最佳遞送，以便在體內(nèi)保持提高的經(jīng)時濃度。這些營養(yǎng)素包括B族維生素和維生素C。如果在立即釋放劑量單位中提供，則這些維生素在體內(nèi)的濃度在最初的峰值后迅速下降。另外，在腸壁內(nèi)的吸收部位和營養(yǎng)吸收機(jī)制經(jīng)受不住由立即釋放劑量單位所帶來的高的腸營養(yǎng)濃度，已知這可減少可由身體所吸收的總量。這些維生素的持續(xù)釋放劑量單位可用于解決這些問題。但是這些維生素的持續(xù)釋放劑量單位通常不包含維生素B12，因為已經(jīng)意識到需要向胃遞送整個劑量的維生素B12以便維生素B12與內(nèi)在因子相組合。目前的試驗表明，與維生素B12在胃內(nèi)的立即釋放相比，通過持續(xù)釋放被遞送的維生素B12可以導(dǎo)致維生素B12的生物利用度有所改善。在所進(jìn)行的具體的試驗中，對受試者給予含有9.8mg維生素Bi、11.5mg維生素B2、13.Img維生素Β6、90μg維生素B12和518mg維生素C的片劑。關(guān)于B族維生素，攝取可比較的立即釋放制劑在攝取后的2小時產(chǎn)生維生素Bi、B2和B6的峰血漿濃度，在攝取后的3小時產(chǎn)生維生素B12的峰血清濃度。B族維生素濃度然后從峰濃度迅速下降，對于Bl和B6截止6小時恢復(fù)到基線，對于B2和B12截止12小時恢復(fù)到基線。相比之下，攝取持續(xù)釋放制劑導(dǎo)致Bl和B2的血清和血漿濃度延遲4小時，B6和B12的血清和血漿濃度延遲5小時。與立即釋放遞送相比，發(fā)現(xiàn)持續(xù)釋放片劑遞送改善維生素C和至少三種B族維生素(包括維生素B12在內(nèi))的生物利用度。第三劑量單位因此被配制為在上胃腸道的胃和腸內(nèi)有利地以大于維生素B12的DV(日劑量值)或處于維生素B12的DV(日劑量值)的多倍水平下的量釋放維生素B12。這通過包含3mcg到500mcg的量的維生素B12來實現(xiàn)，在6mcg到500mcg的量的維生素B12得到最好結(jié)果。維生素B12的最好遞送結(jié)果使用以下的劑量單位來實現(xiàn)，該劑量單位根據(jù)USP溶出裝置，在37°C下，在50RPM槳速下，在900ml的0.INHCl中測定時，在6小時內(nèi)連續(xù)地和一般是線性地釋放維生素B12。對于劑量單位而言，特別有利地是被配制為允許維生素B12的至少15%在37°C的900ml的0.INHCl中在1小時內(nèi)溶出。該劑量形式在被受試者攝取后將保持維生素B12的血漿水平歷時12小時。使用例如總重量為350mg到1500mg的第三劑量單位片劑實現(xiàn)維生素B12的良好遞送，其中該片劑含有20mcg到IOOmcg的維生素B12并含有5重量％到20重量％的HPMCK100/E15。使用含9.5%到14%HPMCK100/E15的片劑獲得優(yōu)異的結(jié)果。第三劑量單位還可用于遞送一種或多種其它的水溶性營養(yǎng)素，特別是B族維生素和維生素C，當(dāng)適用時其量有利地高于它們的DV(日劑量值)或處在它們的DV(日劑量值)的多倍水平下。因此該劑量單位有利地包含30mg到IOOOmg的維生素C，Img到40mg的維生素Bi，Img到40mg的維生素B2，IOmg到300mg的煙酸，IOmg到300mg的維生素B5和Img到40mg的維生素B6。特別有用的制劑包括30mg到750mg的維生素C，25mg到400mg的鈣，Img到40mg的維生素Bi，Img到40mg的維生素B2，IOmg到300mg的維生素B5，Img到40mg的維生素B6，6mcg到500mcg的維生素B12，Img到IOOmg的生物類黃酮復(fù)合物，和5mg到300mg的槲皮素。第三劑量單位被設(shè)計為以一般是線性的方式緩慢地釋放這些水溶性營養(yǎng)素中的一種或多種。水溶性營養(yǎng)素的釋放一般將在胃和小腸(十二指腸、空腸和回腸)內(nèi)發(fā)生。一般地，當(dāng)增補(bǔ)劑與食物一起被攝取時，根據(jù)一般推薦，其需要約6-12小時以穿行通過胃和小腸。因此，水溶性維生素從第三劑量單位的釋放將在攝取后延長至少三個小時，有利地在攝取后延長高達(dá)完全十二個小時。第三劑量單位還有利地被配制為釋放維生素B12，從而使得維生素B12的血漿水平在攝取后持續(xù)至少6小時，當(dāng)被配制為使得維生素B12的血漿水平在攝取后保持至少30分鐘到24小時時獲得最佳結(jié)果。第三營養(yǎng)增補(bǔ)劑劑量單位的示例性制劑，作為持續(xù)釋放片劑的形式，如下表所示__<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將片劑組分混合，并從得到的混合物形成片劑。將包衣成分混合，使用得到的混合物將片劑包衣。鑒于可根據(jù)本發(fā)明所公開的原則實施許多可能的實施方案，因此可認(rèn)為，所說明的實施方案只是本發(fā)明的優(yōu)選實施例，不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。相反，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求書進(jìn)行限定。權(quán)利要求用于人受試者的口服營養(yǎng)增補(bǔ)劑劑量單位，其中該劑量單位包括維生素B12；和該劑量單位是持續(xù)釋放劑量單位，其在胃內(nèi)開始提供維生素B12的持續(xù)釋放并持續(xù)進(jìn)入人受試者的小腸內(nèi)歷時一定時段。2.權(quán)利要求1的劑量單位，其被配制為提供維生素B12的提高的血漿水平在攝取后歷時至少12小時。3.權(quán)利要求1的劑量單位，其被配制為允許維生素B12的至少15%在37°C的900ml的0.INHCl中在1小時內(nèi)溶出。4.權(quán)利要求1的劑量單位，另外包括一種或多種另外的B族維生素；和維生素C。5.權(quán)利要求1的劑量單位，包括30mg到750mg的維生素C，25mg至Ij400mg的鈣，Img到40mg的維生素Bi，Img到40mg的維生素B2，IOmg到300mg的維生素B5，Img到40mg的維生素B6，6mcg到500mcg的維生素B12，Img到IOOmg的生物類黃酮復(fù)合物，和5mg到300mg的槲皮素。6.權(quán)利要求5的劑量單位，其被配制為允許B族維生素和維生素C的至少15%在37°C的900ml的0.INHCl中在1小時內(nèi)溶出。7.權(quán)利要求1的劑量單位，其為片劑或錠劑的形式。8.權(quán)利要求7的劑量單位，另外包括外部薄膜包衣。9.用于人受試者的口服營養(yǎng)增補(bǔ)劑劑量單位，其中該劑量單位是片劑或錠劑，包括30mg到750mg的維生素C，25mg至Ij400mg的鈣，Img到40mg的維生素Bi，Img到40mg的維生素B2，IOmg到300mg的維生素B5，Img到40mg的維生素B6，6mcg到500mcg的維生素B12，Img到IOOmg的生物類黃酮復(fù)合物，和5mg到300mg的槲皮素；和該劑量單位是持續(xù)釋放劑量單位，其在胃內(nèi)開始提供維生素B12的持續(xù)釋放并持續(xù)進(jìn)入人受試者的小腸內(nèi)歷時足以提供維生素B12的提高的血漿水平在攝取后歷時至少12小時的時段。10.向人受試者遞送維生素B12的方法，該方法包括對人受試者口服給予持續(xù)釋放營養(yǎng)增補(bǔ)劑劑量單位，其中該劑量單位包括維生素B12；和該劑量單位被配制為在胃內(nèi)開始釋放維生素B12并持續(xù)進(jìn)入上腸道內(nèi)。11.權(quán)利要求10的方法，其中該劑量單位被配制為提供維生素B12的提高的血漿水平在攝取后歷時至少12小時。12.權(quán)利要求10的方法，其中該劑量單位被配制為允許維生素B12的至少15%在37°C的900ml的0.INHCl中在1小時內(nèi)溶出。13.權(quán)利要求10的方法，其中劑量單位另外包括一種或多種另外的B族維生素；和維生素C。14.權(quán)利要求13的方法，其中劑量單位被配制為允許B族維生素和維生素C的至少15%在37°C的900ml的0.INHCl中在1小時內(nèi)溶出。15.權(quán)利要求14的方法，其中劑量單位為片劑或錠劑的形式。16.權(quán)利要求15的方法，其中劑量單位具有外部薄膜包衣。17.向人受試者遞送維生素B12的方法，該方法包括對人受試者口服給予持續(xù)釋放營養(yǎng)增補(bǔ)劑劑量單位，其中該劑量單位是片劑或錠劑，包括30mg到750mg的維生素C，25mg至Ij400mg的鈣，Img到40mg的維生素Bi，Img到40mg的維生素B2，IOmg到300mg的維生素B5，Img到40mg的維生素B6，6mcg到500mcg的維生素B12，Img到IOOmg的生物類黃酮復(fù)合物，和5mg到300mg的槲皮素；和該劑量單位被配制為在胃內(nèi)開始釋放維生素B12并持續(xù)進(jìn)入上腸道內(nèi)，足以提供維生素B12的提高的血漿水平在攝取后歷時至少12小時。全文摘要本發(fā)明公開了在消化道內(nèi)的有利位置處向使用者供應(yīng)營養(yǎng)素的營養(yǎng)增補(bǔ)劑系統(tǒng)。一種類型的劑量單位被配制為在上胃腸道的胃和腸內(nèi)有利地以大于維生素B12的DV(日劑量值)或處于維生素B12的DV(日劑量值)的多倍水平下的量釋放維生素B12。文檔編號A61K9/48GK101815509SQ200880101810公開日2010年8月25日申請日期2008年8月4日優(yōu)先權(quán)日2007年8月3日發(fā)明者卡斯滕·R·施密特,威廉姆·J·默根斯,約翰·卡斯蒂略申請人:沙克利公司