專利名稱：環(huán)糊精制劑的制作方法
環(huán)糊精制劑 發(fā)明領域
本發(fā)明涉及包含環(huán)糊精的組合物。更特別地是，本發(fā)明涉及包含 一種或多種環(huán)糊精化合物的藥用和化妝用組合物。
背景
長久以來用于治療和預防傳染性疾病的藥物和疫苗就被人們所了 解。盡管多年來用于細菌感染的許多有效藥物不斷研制，但有效用于 治療或預防病毒感染的藥物卻僅僅在最近才被發(fā)現(xiàn)。
現(xiàn)有的大多數(shù)抗病毒藥物針對的是會引起性傳播疾病(STDs)的 病毒。由傳染性病毒物質(zhì)(infectious viral agents)所引起的STDs 的非限制性實例包括生殖器皰滲(由單純皰滲病毒或HSVs所引起)； AIDS(由人免疫缺陷病毒或HIV所引起)；生殖器疣(由人乳頭狀瘤病 毒或HPVs所引起)，痙攣性癱瘓和成人T細胞白血病(由1型人類 T-細胞白血病或嗜淋巴細胞病毒(HTLV-1)所引起)，和病毒性肝炎 (由肝炎病毒如乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)所引起)。
據(jù)估計全世界每年處方用于治療由傳染性病毒物質(zhì)所引起STDs 的各種藥物費用超過40億美元。例如，泛昔洛韋、阿昔洛韋、噴昔洛 韋(penciclovir)、伐昔洛韋，以及膦曱酸都是治療HSV-相關疾病 的藥物。這些活性劑(agents)可迅速治愈和消除原發(fā)和再發(fā)性生殖器 皰疹發(fā)作時癥狀；然而阿昔洛韋(也被稱作ACV)的臨床應用(當前抗 皰疹用藥的"金標準")是有限的。而且許多副作用如惡心、腹瀉、頭 痛與這些抗病毒活性劑有關。例如靜脈注射膦甲酸時，可能會有數(shù)個 毒性作用，如可逆性腎功能損傷或誘發(fā)癲癇(induction of seizures)。 而且這些藥物不能治愈皰療感染，而是通過抑制活躍的 病毒復制來抑制該疾病癥狀的。
5環(huán)糊精雖然不屬于傳統(tǒng)的抗病毒劑范疇，但已發(fā)現(xiàn)其在治療和預 防由傳染性病毒物質(zhì)引起的疾病上有效。由于對有效抗病毒劑的持續(xù) 需求和非傳統(tǒng)抗病毒劑的可用度，因此具有能夠治療或預防病毒感染 的化妝用或藥用組合物是很有益處的。尤其是，具有可有效用于治療
或預防STDs如HSV相關疾病的組合物是很有益處的。進一步說，有 特定制劑形式的抗病毒的組合物(該制劑特別定位于各種病毒性病癥 的"皮滲(breakouts)"相關區(qū)域)是很有益處的并且還是方便和不連 續(xù)的。
發(fā)明摘要
本發(fā)明提供了藥用和化妝用的包含環(huán)糊精的組合物，從而使得該 組合物特別地是用于治療和預防病毒感染。該組合物被用于各種制劑 中從而使該組合物可被方便和不連續(xù)給藥。
本發(fā)明所述的組合物特別是可用于治療STDs。例如，該組合物可 用于治療由野生型皰疹病毒如HSV-1或HSV-2以及耐藥皰疹病毒 (例如耐阿昔洛韋皰滲病毒)引起的感染。此外，該組合物可用于治療 由Epstein-Barr病毒(EBV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒如HBV 或HCV、巨細胞病毒、傳染性軟疣病毒，或痘病毒(例如牛痘)引起的 感染。本發(fā)明所述的組合物可用于治療原發(fā)病毒感染或再發(fā)病毒感染， 并且因此可被應用于其中存在活躍原發(fā)病毒感染的局部部位或已知表 現(xiàn)出再發(fā)病毒感染的部位。在本發(fā)明的一個實施方案中，該組合物特 別是用于對抗由皰疹病毒引起的病毒感染。在另一實施方案中，該組 合物特別是用于對抗由痘病毒引起的病毒感染。
如上所述，本發(fā)明所述的組合物通常包含一種或多種可有效對抗 病毒感染的環(huán)糊精，并且該類環(huán)糊精可包含所述組合物中所提供的唯 一活性成分。但在其它實施方案中，該組合物可包含一種或多種其它 的抗病毒藥物。這些其它的抗病毒藥物可以增強該環(huán)糊精的療效或只 是起到除環(huán)糊精有效作用外的作用。該組合物中可能包含的其它病毒 劑的非限制性實例包括泛昔洛韋、阿昔洛韋、伐昔洛韋、膦甲酸鈉 (foscamet),以及噴昔洛韋。在本發(fā)明另一實施方案中，本發(fā)明的組合物還包含阿昔洛韋。
本發(fā)明所述的組合物通常包含一種或多種以該組合物總重計數(shù)量
在約0. 1%至約50重量％的環(huán)糊精。該環(huán)糊精組合物可根據(jù)組合物類型 和該組合物的預期用途而在一定范圍內(nèi)變化。
除上述的抗病毒劑外，本發(fā)明所述的組合物可進一步地包含有效 用于治療或預防病毒感染的其它物質(zhì)。例如，該組合物可包含抗逆轉 錄病毒劑，如核苷類似物逆轉錄酶抑制劑、非核普類似物逆轉錄酶抑 制劑，或蛋白酶抑制劑。
在某些方面，本發(fā)明提供了用于其中存在活躍原發(fā)病毒感染的部 位或已知表現(xiàn)出再發(fā)病毒感染部位的藥用或化妝用組合物。在具體的
實施方案中，所述的組合物含有0=1%至50重量。/。的環(huán)糊精或其衍生 物和適當?shù)乃幱没蚧瘖y用輔料，從而使該藥用或化妝用組合物為非水 基凝膠、鼻或咽喉噴霧劑、適用于粘膜的水凝膠，或唇骨的形式。特 別是該藥用或化妝用輔料可從以聚乙二醇為基礎的組分
(polyethylene glycol-based components)、 多元醇、電解質(zhì)類，和 蠟類組分中進行選擇。在一些實施方案中，所述的環(huán)糊精為存在于具 抗病毒活性組合物中的唯一物質(zhì)(agent)或其并不是以與其它具抗病 毒活性的化合物的包合絡合物形式存在的。
另一方面，本發(fā)明提供了一種凝膠組合物。該類組合物優(yōu)選地是 以用于明顯有病毒感染體征的區(qū)域局部給藥形式存在的。例如，該凝 膠可以用于表現(xiàn)出HSV感染(例如"唇皰疹")的口腔潰瘍給藥形式存 在。
在一具體的實施方案中，本發(fā)明提供了一種包含一種或多種環(huán)糊 精或其鹽或其衍生物的非水基凝膠組合物。該組合物進一步優(yōu)選地包 含一種或多種以聚乙二醇為基礎的成分。根據(jù)本發(fā)明此類凝膠特征在 于該凝膠為非水基凝膠。也就是說，該凝膠基本上是無水的。在其它 實施方案中，該凝膠還是無防腐劑的。
另一方面，本發(fā)明提供了特別適用于鼻和咽喉給藥的組合物。例 如，在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種可噴射組合物(sprayablecomposition)。通過直接向一個或兩個鼻孑L噴射所述組合物從而可向 鼻道輸送該類可噴射組合物或通過向嘴中噴射，特別是繞過 (by-passing)嘴前面的部分和直接施用于咽喉區(qū)而可將其輸送到咽 喉。在一具體的實施方案中，本發(fā)明提供了一種包含一種或多種環(huán)糊 精或其鹽或其衍生物和水的可噴射組合物。該可噴射組合物可進一步 包含一種或更多種多元醇。
依照本發(fā)明的這一方面，在其它實施方案中提供了鼻凝膠組合物。 該鼻凝膠組合物不同于上述的局部給藥凝膠，因為該鼻凝膠組合物是 被制備成用于直接接觸粘膜的。特別是本發(fā)明所述的鼻凝膠組合物優(yōu) 選地包含一種或多種非刺激性的或可緩解粘膜(如哺乳動物鼻中的粘 膜)的載體或溶劑。在一具體的實施方案中；根據(jù)本發(fā)明一種鼻凝膠組 合物包含一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物、載體、和增稠劑。
另一方面，本發(fā)明提供了化妝用組合物，其特別適合局部用于易 于感染或明顯表現(xiàn)出病毒感染癥狀的哺乳動物皮膚部位。例如，在某 些實施方案中，本發(fā)明提供了唇骨組合物。
在一具體的實施方案中，本發(fā)明提供了一種包含一種或多種環(huán)糊 精或其鹽或其衍生物，和一種或多種蠟類組分的唇骨組合物。在其他 實施方案中，該唇骨可包含其它的有益組分，如一種或多種紫外線過 濾組分(UV filter components).
本發(fā)明詳細^兌明
參照本發(fā)明的具體實施方案，下文將對本發(fā)明進行更充分地描述。 實際上，本發(fā)明可體現(xiàn)于多種不同的形式中，并且不應被理解為是對 本文所列舉的實施方案所作的限制；相反，提供這些實施方案是為了 使該公開符合其所適用的法律要求。說明書及附加的權利要求中使用 的，單數(shù)格式"一 (a) " 、 "一 (an)"、"該(the)"，除非 上下文中另有明確說明包括其所指對象的復數(shù)。
本發(fā)明提供了藥用或化妝用組合物，該組合物是用于表現(xiàn)出活躍 病毒感染(例如，唇皰滲或表現(xiàn)出活躍病毒感染"皮滲"的其他體癥)即縮短與病毒感染相關的 活躍皮滲的持續(xù)時間)和預防病毒感染(例如，預防再發(fā)性皮滲)。該 組合物特別是用于局部給藥，諸如表現(xiàn)出病毒感染的潰瘍。術語"局 部給藥"適用其最廣泛的意思包括向通常為開放環(huán)境的身體表面給藥。 這就不僅包括皮膚還包括鼻腔和口腔通道。因此，局部給藥可包括向 皮膚用藥、向鼻腔通道用藥，以及向口腔(包括咽喉上部)用藥。本發(fā) 明所述組合物包含環(huán)糊精和適合的藥用或化妝用輔料從而使得該藥用 或化妝用組合物以一種向上述部位給藥的形式存在。
環(huán)糊精類(Cyclodextrins)(其在19世紀末被第一次鑒定時被最 初稱為木粉(cellulosine), 現(xiàn)在有時被稱為環(huán)糊精 (cycloamyloses))組成了由5個或更多個通過cc -(1， 4)糖苷鍵鏈接 的ct-D-吡喃葡萄糖苷單元組成的環(huán)狀寡糖系列，像直鏈淀粉(淀粉碎 片)。最小的(并非天然存在的環(huán)糊精)為五元大環(huán)。最大的、有良好特 性的環(huán)糊精含有32個1，4-脫水吡喃葡萄糖苷單元，但至少150元的 環(huán)狀寡糖也是已知的(雖然通常很少具有混合物特征)。
已知最常見的環(huán)糊精類含有許多在一個環(huán)中呈6至8個單元排列 的葡萄糖單體。三種天然存在的環(huán)糊精為6、 7和8個糖環(huán)分子，通常 分別被稱為ot-環(huán)糊精、^-環(huán)糊精，和Y-環(huán)糊精。出于代表性目的， 下面式(I)所示為環(huán)糊精的化學結構。環(huán)糊精在溶劑中最穩(wěn)定的三維分子構型采取一種螺環(huán)狀形式，該 螺環(huán)具上端(較大)和下端(較小)開口 ，其分別向溶劑環(huán)境呈現(xiàn)仲羥基 和伯羥基。螺環(huán)的內(nèi)部是疏水性的因為在很大程度上糖苷的氧原子提 供了豐富的電子環(huán)境。早期研究表明環(huán)糊精類與許多化合物形成穩(wěn)定 的、水性的復合體，并且當在環(huán)糊精腔的非極性環(huán)境中時，原子的相
互作用(Vander Waals)、熱力學(氫鍵)、及溶劑(疏水性的)力通常被 認為是用化學物質(zhì)形成該穩(wěn)定復合體的原因。根據(jù)該復合的功能，環(huán) 糊精以前被用于與藥物結合從而增加難溶性藥物的溶解度，形成保護 藥物的微環(huán)境，形成和保持穩(wěn)定、均勻的分布，提供更多方便的物理 形式(例如混懸液至溶液或油至固體)，以及改變它們的物理特性(例 ^口氣p未和p未道)。在綜合超分子4匕學(Co邁/ re/ e/2s/Fe 5^/ r3邁o/eci;/flr C力e邁2'sfr/), I J, i^/勞橫(C/c/of/e;rfr2'"力(Lehn， Jean-Marie和 0sa， Tetsuo編輯)，Elsevier Science, Inc.中對環(huán)糊精進行了進一 步的一般描述，其全部被引入本文作為參考。
任何具抗病毒活性的環(huán)糊精化合物都可被用于本發(fā)明的組合物 中。特別是含有6至12個葡萄糖單元的環(huán)糊精可被用于本發(fā)明中。在 優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明組合物中的環(huán)糊精包含BCD或其鹽或 其衍生物。在其他實施方案中，用于本發(fā)明的環(huán)糊精可包含ot-環(huán)糊精(ACD)或其鹽或其衍生物，或y-環(huán)糊精(GCD)或其鹽或其衍生物。更 進一步地，用于本發(fā)明的環(huán)糊精可含有一種或更多種BCD、 ACD、或 GCD (或其鹽或其衍生物)的各種不同組合。
除未取代的環(huán)糊精外，本發(fā)明所述的組合物可包含一種或多種環(huán) 糊精衍生物。本文所用環(huán)糊精衍生物是指通過化學反應從而向環(huán)糊精 分子中引入一個或多個不同化學部分，而改變其一個或多個羥基基團 的環(huán)糊精。因為每個環(huán)糊精羥基基團化學反應不同性，所以在制備衍 生物的反應過程中會形成數(shù)千個位置異構體和光學異構體的非晶混合 物。理論上一個環(huán)糊精分子(oc、 P或y)最多可以有3(n)個取代基， 其中n為組成環(huán)糊精分子的吡喃葡萄糖單元數(shù)量。這被稱為置換度 (DS) 。 DS是指除氬以外的取代基，并且取代基可以全為一種取代基 或取代基的混合。本發(fā)明所用環(huán)糊精可有不同的置換度，通常高達100 %取代。在一些實施方案中，所述環(huán)糊精可以有較少的平均置換度 (mean DS)，如每個葡萄糖分子約有1. 5至2. 1個取代基單元(即大 約25%-33%的取代)。
本發(fā)明所用的環(huán)糊精衍生物可包含其一個或多個OH基團被OR基 團(其中R包含各種取代基)所取代的環(huán)糊精分子。在具體的實施方案 中，R包含任選地被一種或多種取代基如氨基、酰胺基、羥基、醚、 酯、或磺?；〈说闹辨溁蛑ф湹耐榛⑾┗蛉不鶊F。在優(yōu)選 的實施方案中，所述的烷基、烯基、和炔基包含1-8個碳原子、l-6個 碳原子，或l-4個碳原子?？沙霈F(xiàn)在本發(fā)明所用環(huán)糊精中的，具體的、 非限制性的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、羥曱基、羥乙基、羥 丙基、羥丁基、及磺丁基醚。本發(fā)明其它有用的環(huán)糊精衍生物的實例 在美國專利4， 727， 064、美國專利5， 376， 645，以及美國專利6， 001， 343 中進行了描述，這些專利被全部引入本文作為參考。在一個優(yōu)選的實 施方案中，本發(fā)明所述的組合物包含羥丙基BCD。
在一具體的實施方案中，本發(fā)明所用的環(huán)糊精包含羥丙基 BCD(P-環(huán)糊精，2-羥丙基醚)。該環(huán)糊精易溶于水并有小于100%的 DS,如每個葡萄糖分子大約有0. 4至1.5個取代單元。當然，根據(jù)本發(fā)明可使用其它環(huán)糊精衍生物或其組合，特別是表現(xiàn)出抗病毒活性的 衍生物。
如前文所述，環(huán)糊精因其與活性物質(zhì)結合從而提高了活性物質(zhì)的
溶解度或其他改善制劑物理特性的用途而被人們所熟知。根據(jù)本發(fā)明， 環(huán)糊精本身被用來作為治療或預防病毒感染的活性物質(zhì)。在下文中對
環(huán)糊精的該類抗病毒活性有更充分的說明。
環(huán)糊精。因此，本發(fā)明的制劑可被特別地描述為排除任何其他抗病毒 藥。在更廣泛的意義上說，本發(fā)明所述的制劑可特別地被描述為不包 括任何其他活性物質(zhì)的。尤其是本發(fā)明所述的制劑可被描述為含有一 種環(huán)糊精，其中該環(huán)糊精不是以與其他藥用活性化合物的包合絡合物 的形式存在。
當然，本發(fā)明并不僅僅限于環(huán)糊精為唯一活性物質(zhì)的制劑。相反， 因為可以確定的益處，還可通過包含一種或多種其它活性物質(zhì)如抗生 素、鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、抗真菌藥、消炎藥等來對本發(fā)明的制劑進行優(yōu) 化。而且在一些實施方案中，本發(fā)明所述制劑可包含一種或多種其他 抗病毒劑。當此類其它活性物質(zhì)存在時，優(yōu)選該其它物質(zhì)特別是不以 與環(huán)糊精的包合絡合物的形式存在的。
抗病毒活性
除了用作藥物載體和改性劑外， 一些數(shù)據(jù)表明環(huán)糊精特別是P -
環(huán)糊精(或BCD)具有抗HIV-1的活性(參見，例如美國專利專利號 6， 835， 717)。近來許多研究表明環(huán)糊精還具有抗其它類型病毒的抗病 毒活性。例如美國專利申請出版物2003/0220294 (被全部引入本文) 公開了 BCD具有對抗多種病毒如HSV、牛痘、Epstein-Barr病毒，及 HCV的特殊抗病毒活性。因此，包含一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍 生物的本發(fā)明組合物對治療或預防病毒感染是有效的。
本文所用"治療"是指可改善至少一種病毒感染癥狀、預防現(xiàn) 有的病毒感染惡化、出現(xiàn)一種或多種病毒癥狀后預防其他癥狀出現(xiàn)，或縮短病毒感染的(原發(fā)或再發(fā)病毒感染)活躍皮滲的持續(xù)時間。術語 "預防，，是指減弱或減少病毒引起感染或疾病(如通過影響進入病毒后 事件)的能力。例如"預防"可指減弱原發(fā)感染或病毒的傳播。
HSV
超過4000萬的美國人患有由HSV-1引起的唇皰滲(一種普通的口 腔皰滲)。HSV-1可通過口腔分泌物(如接吻時或使用受污染的食物制 品和器具)傳播。HSV-1還與大約5-10%的生殖器皰滲感染有關。通常 首次口腔HSV-1皰瘆感染發(fā)生在兒童期(例如通過與受感染的成人偶 然接觸)，因此不屬于STDs。
大多數(shù)的生殖器皰滲(全球增長最快的STDs之一)是由HSV-2引發(fā) 的。全球大約有8600萬人感染了 HSV-2，其中2200萬人表現(xiàn)出通常 每年發(fā)作5至8次的疼痛的生殖器水皰和潰瘍癥狀。生殖器皰疹感染 的人群中只有2. 6%的人具有顯性感染。無論癥狀存在與否，HSV-2 可通過直接的身體接觸和/或通過口腔或生殖器分泌物傳播。
原發(fā)皰滲病毒感染是通過口腔或咽喉中的粘膜破損，通過眼或生 殖器，或直接通過皮膚上的輕微擦傷而產(chǎn)生的。由于HSV-1的全球傳 播，大多數(shù)個體1-2歲時被感染。通常最初的感染沒有癥狀，但可能 會有輕微的局部水皰。接著產(chǎn)生局部增殖，然后產(chǎn)生病毒血癥和全身 感染。通常伴隨終身潛伏感染和周期性發(fā)作。
在初次(原發(fā))感染期，皰瘆病毒進入外周感覺神經(jīng)并沿軸突移動 到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的感覺神經(jīng)神經(jīng)節(jié)上，因而避開了免疫應答。 在神經(jīng)細胞潛伏感染期，病毒DM以附加體存在(即其不是整體的)。 然而存在有限的維持潛伏期所需的特定病毒基因表達。各種影響免疫 系統(tǒng)或激素平衡的干擾如物理創(chuàng)傷、紫外線(輻射)、激素、壓力、手 術創(chuàng)傷，或心理創(chuàng)傷都會誘發(fā)其發(fā)作。
潛伏病毒復活會導致疾病的再次發(fā)作。在再發(fā)性感染期，病毒被 再次活化并從感覺神經(jīng)神經(jīng)元傳輸至體表，再次感染皮膚并復制(其可 引起組織損傷)。雖然痛苦，但大多數(shù)再發(fā)性感染會自發(fā)消退，通常以后會再次出現(xiàn)。更為嚴重的情況包括皰疹性角膜炎(重復感染引起的 可導致失明的角膜潰瘍)和腦炎(非常罕見并且通常致命)。通常生殖器 皰滲是性傳播的，因此可以通過使用適當?shù)年幍揽共《緞p少或消除 其發(fā)生。
Epstein-Barr病毒(經(jīng)常被稱為EBV)是皰滲病毒屬中的另 一成員 并且是最常見的人類病毒之一。該病毒在世界各地都有發(fā)生，并且大 多數(shù)人在一生的某個時候會感染EBV。當在青春期或年輕時感染了 EBV 時，其會在35-50%的時間里引發(fā)傳染性的單核細胞增多癥。傳染性單 核細胞增多癥的癥狀有發(fā)熱、咽喉痛，以及淋巴結腫大。有時可能會 發(fā)展成脾或肝腫大?？赡軙l(fā)生心臟問題或中樞神經(jīng)系統(tǒng)問題。EBV 還會造成人體免疫系統(tǒng)某些細胞中的終生潛伏感染。這種病毒的極少 數(shù)帶菌者最后會出現(xiàn)Burkitt's淋巴瘤和鼻咽癌。EBV在這些惡性腫 瘤中發(fā)揮著重要的作用，但很可能它并不是這些疾病的唯一原因。目 前除治療其癥狀外，還沒有用于傳染性的單核細胞增多癥的特異療法。
人乳頭狀瘤病毒
近年來，在美國HPVs已被證明是一類最常見的性傳播病毒。目前 超過2000萬美國人感染上性傳播HPVs(其為可引起生殖器疣(尖銳濕 疾)的雙鏈DM病毒)。據(jù)估計在其一生的某個時期約75%的成人感染 了生殖器HPV。雖然有超過65個類型的HPV,但超過90%的生殖器疣 病例是由于6型HPV和11型HPV引起的，但感染特定類型的HPV(主 要為16、 18、 31和45型)會導致生殖器上皮中新生物的改變從而引發(fā) 下生殖道癌，包括常見的婦女宮頸癌。而且科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種 類型HPV與許多癌癥發(fā)生之間的聯(lián)系，包括口癌和肛門生殖器區(qū)域的 癌癥如宮頸、外陰、肛門和陰莖癌。由于接觸性傳染以及可能致癌， 因此HPV感染需要治療。
根據(jù)如大小和部位等因素，生殖器疣的治療可通過幾種方法。未 稀釋的三氯乙酸制劑(TCA)可被應用于感染區(qū)域并在在數(shù)小時后將其 洗掉。另一種治療是將20。/。鬼臼樹脂溶液應用于感染區(qū)域并稍后將其洗掉。由于其可通過皮膚吸收并可能引起嬰兒出生缺陷，孕婦不應使 用鬼臼樹脂。盡管與鬼臼樹脂一樣在懷孕期間應避免使用但還可處方
使用5%的5-氟尿嘧啶乳青。此外，可以用破壞性的方法如冷凍手術 (冷凍)或電烙術(燒)去除小疣。有時需用外科手術去除未經(jīng)過其他治 療的大疣。用常規(guī)治療可能產(chǎn)生的副作用包括疼痛、燒傷、炎癥、皮 膚糜爛、結疤以及紅斑。
當用傳統(tǒng)方法將疣除去而后其又復發(fā)時，使用藥物ot干擾素。在 由NIAID及其他組織支持的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)干擾素治療消除了 大約一半病人的疣。但對于一些病人來說可能需要第二個療程。雖然 這些治療能夠消除疣，但它們不能治愈該疾病，而且疣通常在治療后 會再次出現(xiàn)。
肝炎病毒
乙型肝炎是一種由乙型肝炎病毒(HBV)引起的性傳播疾病。慢性感 染可導致嚴重的肝損傷(肝硬化)和肝癌(肝細胞癌)。丙型肝炎為一種 新出現(xiàn)的嚴重肝病，對于IV藥物濫用者和性濫交者來說具有極高的風 險。該疾病由丙型肝炎病毒(HCV)引起，與HBV不同，該病毒無論被 感者的年齡如何都會導致感染并且因此具有更高的導致肝硬化和肝細 胞癌的可能性。
人巨細胞病毒及傳染性軟疣病毒
除皰滲病毒、HPVs和肝炎病毒這些可在健康個體中引起疾病的病 毒(原發(fā)性病原體)夕卜，人巨細胞病毒(HCMV)和傳染性軟疣病毒(MCV) 是其它能夠性傳播并引起機會致病菌感染的病毒的實例。 一般而言， 通常當在免疫缺乏人中(如患有AIDS或其它類型免疫缺乏)或在進行 不同類型移植手術或癌癥治療的患者中出現(xiàn)其它并發(fā)癥時，此類病毒 在臨床上就變得很重要。
在免疫缺乏病人中HCMV是引起最常見和困難的機會致病菌感染 之一。這種情況可由原發(fā)感染、潛伏病毒復活再發(fā)或其它以前被感染人中的新品種病毒的再感染所引起。在這些情況下，就很難確診因為 除了證明病毒的存在(病毒的實驗室檢測)外，還必須對給定的情況(即
如果是CMV引起的病理)建立其病原學。HCMV通常涉及AIDS病人的網(wǎng) 膜炎。除水平路徑外，HCMV是人類最常見的無癥狀或有癥狀的，表明 多器官參與的先天性感染的原因(垂直傳播)。此外，出生時就具有該
類感染的個體通常會發(fā)展成感覺神經(jīng)性卑(CNS后遺癥)。HCMV還被 認為是引起兒童腦損害的原因。
MCV是一種會引起身體不同部位(包括兒童軀干部位和進行肛門 性交人的肛門生殖區(qū))皮膚損害(不發(fā)炎的皮膚丘滲)的痘病毒。典型損 害包括肥大的局限性腫塊和延伸至下層真皮但不破壞基膜的增生表 皮，以及突出鄰近皮膚的可見腫塊。這些損害可能會持續(xù)2周至2年， 并且由于同時存在的多發(fā)感染或由定位機械傳播而可能產(chǎn)生種植 (cropping) 。 MCV所引起的損害可能持續(xù)時間非常長并有可能毀損 AIDS人的面容。該病毒通過直接接觸和通過體液進行傳播。
癥病毒
除本文描述的MCV之外，根據(jù)本發(fā)明可治療的痘病毒包括牛痘 (vaccinia)、天花病毒(痘癡)、牛痘(cowpox)、猴痘、偽牛痘和0rf (傳染性膿皰病)病毒。0rf已被歸屬到痘病毒的副痘病毒屬中。痘病 毒中其它的人類病原體包括亞巴猴痘病毒、特納河痘病毒和傳染性軟 疣病毒(在本文中對其有更詳細的描述)。
痘病毒是大約在300nm x 200 nm的大的磚形病毒。該病毒具有4皮 封閉在一個由兩個側體圍著的核心中的雙鏈DNA基因組(約200 Kb)。
該病毒顆粒表面被細絲狀的蛋白成分所覆蓋。整個顆粒被封閉在來源 于宿主細胞膜的外膜中。痘病毒的實驗室診斷可以通過電子顯微鏡檢 查負染色的水泡液或病變材料來進行?？梢栽陔u胚尿囊漿膜上培養(yǎng)一 些痘病毒(它們在此形成痘瘡)，并可通過細胞培養(yǎng)分離一些。
已用于天花免疫的牛痘是一種遺傳上獨特類型的痘病毒，其在不 同的寄主上很容易生長。在人身上它會造成有瘢痕形成的局部膿包。在免疫受損或濕滲人身上，它有時會引起嚴重的全身性牛痘感染。 制劑
本發(fā)明提供了各種制劑，其可用于治療或預防病毒感染(包括但不 限于本文描述的各種類型的病毒感染)。盡管這些制劑可能在相關的實 施方案中有所描述，但提供這些實施方案是為了清楚地說明本發(fā)明而 并非對本發(fā)明的范圍進行限定。
非水基型局部用凝膠制劑
局部用凝膠特別是用于將抗病毒藥物傳送至由病毒感染引起的活 躍皮滲部位。例如，局部用凝膠可用于使用者口周圍的唇皰滲，以及 其它病毒感染癥狀的皮膚皮滲。而且，此類凝膠可在活躍皮滲前被應 用從而可預防潰瘍的形成。
本發(fā)明所述的局部用凝膠含有一種或多種有效治療或預防病毒感 染的環(huán)糊精或其鹽或其衍生物。本文所描述的任何環(huán)糊精都能用于該
局部用凝膠中。特別有用的是BCDs，尤其是羥丙基BCD。該局部用凝 膠可包含濃度在以該凝膠組合物總重計約0. 1°/。至約50重量％的環(huán)糊 精。在具體的實施方案中，該環(huán)糊精在局部用凝膠中的濃度以該凝膠 組合物總重計為約5%至約40重量％、約10%至約30重量°/?；蚣s15%至 約25重量％。在一個具體的實施方案中，該局部用凝膠組合包含大約 20重量°/。的一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物。
本發(fā)明所述的局部用凝膠特別是其特征在于它們?yōu)榉撬z。 本文所用"非水基凝膠"是指不是水性溶劑為基礎的凝膠。通常凝膠 由水性溶劑(連續(xù)相)中的膠化物質(zhì)(gelling agent)(分散相)所形成 從而產(chǎn)生一種粘稠的、膠狀產(chǎn)物。例如，已知2%的明膠在水中會形成 一種硬凝膠。該類凝膠通常通過冷卻水中的膠化物質(zhì)溶液從而使該膠 化物質(zhì)形成在空隙中保留有很多溶劑的亞顯微結晶顆粒團而制成。
在本發(fā)明所述的局部用凝膠中，該非水基凝膠不是由水溶劑中的 膠化物質(zhì)所形成的。因此，雖然非水基凝膠可能包含一定量水，但水的存在量不足以作為溶劑或?qū)τ谠撃z總組合物來說水并非是作為溶 劑的。照這樣，水不是形成無水凝膠的主要組分。在該類實施方案中， 所述的非水基凝膠可以被稱作是基本上無水的。就基本無水而言，該
非水基凝膠優(yōu)選地包含以該凝膠組合物總重計少于約25重量％的水。 更優(yōu)選地是該非水基凝膠包含以該凝膠組合物總重計少于約20重量
%、少于約i5重量y。、少于約io重量y。、少于約5重量％、少于約4重
量％、少于約3重量％、少于約2重量％、少于約1重量％、少于約O. 5 重量％或少于約0. 1重量％ (的水)。
本發(fā)明實施方案所述的局部用凝膠基本上是無水的，因為水僅僅 是由于原來就存在于該組合物的一種或多種成分中而被包含在該組合 物中的。例如羥丙基BCD類組分可能本身就含有了少量的被帶入到本 發(fā)明所述凝膠中的水。因此，水可存在于該局部用凝膠中，但該局部 用凝膠基本上是無水的，存在于該凝膠中的水僅僅是作為一種或多種 組分的副產(chǎn)物而被包含在其中的，并且其在該凝膠制劑中并不具有實 際作用(如作為溶劑)。
防腐劑。典型的水基凝膠必須含有防腐劑以保持產(chǎn)品的保質(zhì)期。本發(fā) 明所述的局部用非水基的凝膠可以不含防腐而被制備，這樣就減少了 費用，簡化了制劑，并消除了使用者不太常見但可能有的副作用(例 如防腐用石克柳汞含汞)。
水基凝膠在某些應用中有其不利的方面，因為它們很容易被體液 (如唾液)或其他外部水液沖走(例如口腔用藥被飲料溶解)。在所應用 部位保留較長時間這方面本文所述的那些非水基凝膠是比較有優(yōu)勢的， 并因此可使活性成分(如本發(fā)明所述環(huán)糊精)在其被應用的部位更長時 間地發(fā)揮活性。在美國專利5, 192, 802、美國專利5，314，915和美國 專利5, 298, 258中有對生物粘附凝膠的描述，這些專利被全部引入本 文作為參考，并且這些生物粘附凝膠可與本文所述的環(huán)糊精一起用于 本發(fā)明所述局部用凝膠的制備中。
本發(fā)明所述的非水基凝膠特別優(yōu)勢在于其提供了一種封閉作用。如上所述，水基凝膠受到蒸發(fā)作用的困擾(即水溶劑快速蒸發(fā)使剩下的 組分被容易的帶走)。然而在本發(fā)明所述的非水基凝膠中，水溶劑的缺 乏顯著減少或完全消除了該蒸發(fā)作用。相反，人們觀察到了封閉作用， 并且該凝膠的活性組分與皮膚的接觸時間被延長從而增強了該凝膠的 效力。使用相對大的分子如環(huán)糊精對該封閉作用是特別有利的。例如，HPBCD的分子尺寸通常很大不能通過皮膚進入人體(例如，單獨HPBCD 的皮膚穿透性通常在約0. 1%范圍內(nèi))。因此，在水基凝膠中(在其中可 見蒸發(fā)作用)，諸如HPBCD類組分與皮膚相互作用的時間很短并且 HPBCD皮膚穿透性很低。在該非水基凝膠中(在其中可見封閉作用)，環(huán)糊精成分的皮膚穿透性可被增強大約10至IOO倍。因此，與皮膚相 互作用的活性成分數(shù)量顯著增加并且該組合物的優(yōu)勢如抗病毒作用被 顯著增強。除所述環(huán)糊精組分外，本發(fā)明所述的局部用凝膠可包含其它凝膠 組分。例如該局部用凝膠可含有一種或多種非水性溶劑。本發(fā)明所用 的非水性溶劑的非限制性實例包括較低級烷醇(特別是C「C6醇)、吡咯烷酮和揮發(fā)性硅酮。本發(fā)明所用溶劑的具體實例非限制性地包括曱醇、乙醇、異丙醇、乙氧基二甘醇、l-甲基-2-吡咯烷酮、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷及其他硅酮聚合物。在其他實施方案中，該非水基局部用凝膠可包含一種或多種聚乙二醇(PEG)組分。如本領域所公知的，PEG聚合物為具有如下式(II)所示一般結構的聚合物。-CH2CH2O- (CH2CH2O)n-CH2CH2- (II)其中n為約10至約4, 000的整數(shù)。任何如上述結構的PEG聚合 物都可用于本發(fā)明。在本發(fā)明一個具體的實施方案中，n可以為約50 至約3， 000的整數(shù)，更優(yōu)選地為約100至約2， 000,再優(yōu)選地為約 200至約500。在本發(fā)明一個具體實施方案中，n為約250至約450 的整數(shù)，特別是約300至約400。PEG是一種可以以各種形式存在的、有很多用途的聚合物，根據(jù)本發(fā)明使得其特別有用。例如，該PEG組分可以以其非束綽型(如下式(III)所示的末端為羥基的線型聚合物)存在。HO-CH2CH2O- (CH2CH2O) n-CH2CH2-OH (III)該式可縮寫為HO-PEG-OH，其中PEG部分被理解為表示上面式(II) 中所提供的結構。本發(fā)明還可使用多臂(Multi-arm)或分枝的PEG聚 合物。多臂PEG聚合物通常有兩個或更多個從非反應結合鏈上延伸出 的PEG支架(backbones)。如式(II)所示，PEG聚合物的分子量可取決于n值而變化。根據(jù) 本發(fā)明可使用不同分子量的PEG聚合物。例如在一實施方案中，所述 的PEG組分具高達約100， 000 Da、高達約50，000 Da、高達約20, 000 Da、高達約10，000 Da、高達約5， 000 Da、高達約2，000 Da或高達 約l，OOO Da的分子量。在某一實施方案中，所述的PEG組分其分子 量為約200 Da至約10，000 Da、約200 Da至約8， 000 Da、約200 Da 至約4， 000 Da、約500 Da至約4， 000 Da或約1， 000 Da至約3,000 Da。除非另有說明，否則本文所述分子量為如下式(IV)所定義的平均 分子量(Mw)Mw = IX (IV)其中&是分子量為Mi的聚合物分子的數(shù)量(或這些分子的摩爾數(shù))。本發(fā)明所述的非水基凝膠可包含一種PEG組分或兩種或多種PEG 組分的組合以用來達到所需的凝膠粘度。例如，該組合物可包含具有 通常在該非水基凝膠產(chǎn)品最終所需的粘度范圍內(nèi)額定粘度的、單一的 PEG成分。在其它實施方案中，所述組合物可包含兩種適當比例的PEG 組分(例如一種較高粘度的PEG和一種較低粘度的PEG)以使這些 PEG組分的組合可達到最終所需粘度。該凝膠組合物優(yōu)選地粘度在約至約300cP、約40cP 至約250cP、約50cP至約200cP或約75cP至約150cP。在某些實施方案中，本發(fā)明所述的非水基凝膠可包含高達約99. 9 重量％的一種或多種PEG組分。該凝膠組合物優(yōu)選地包含以該凝膠組 合物總重計約50%至約99%、約55%至約95%、約60%至約90%或約 75%至約85重量％的一種或多種PEG成分。在具體的實施方案中，該 非水基凝膠組合物由 一種或多種環(huán)糊精組分和一種或多種PEG組分組 成。在其它實施方案中，本發(fā)明所述的非水基局部用凝膠可包含其它 組分，這些組分非限制性地包括油、脂肪、增稠劑、增溶劑、酸以及 堿。其它添加劑非限制性的實例包括聚卡波非、聚丙烯酸、聚丙烯酸 酯、聚乙烯吡咯烷酮和烷基纖維素(如甲基纖維素、乙基纖維素、丙基 纖維素或丁基纖維素)。在其它優(yōu)選的實施方案中，所述的非水基凝膠可包含一種或多種 石蠟。這些石蠟可與一種或多種PEG組分結合使用。在其它實施方案 中，該凝膠可用石蠟作為PEG組分的替代物。根據(jù)本發(fā)明可使用通常 用于疏水或親脂性凝膠的制備中的任何石蠟。噴霧劑(Spray Formulation )另 一 方面本發(fā)明提供了以噴霧劑形式存在的組合物。該類制劑特的傳送。在具體的實施方案中，所述的噴霧劑為鼻噴霧或咽喉噴霧的 形式。鼻噴霧可被理解為是指可噴入哺乳動物的一個或兩個鼻孔中的 一種噴霧組合物并且其與鼻通道粘膜的接觸是安全的。咽喉噴霧是指 可噴入哺乳動物口中的一種噴霧組合物。尤其是該咽喉噴霧大部分繞 過了使用者的嘴部(即該噴霧大部分不必接觸舌頭、上顎或內(nèi)頰表面) 并通常被應用于咽喉區(qū)域。當然，該咽喉噴霧與口和喉嚨所有表面的 接觸都應是安全的。當然該噴霧劑并不限于口和鼻部的使用，其還可 被應用于身體的其他部位。本發(fā)明所述噴霧劑包含一種或多種有效治療或預防病毒感染的環(huán) 糊精或其鹽或其衍生物。本文所述的任何環(huán)糊精均可用于該噴霧劑中。特別有用的是BCDs，尤其是羥丙基BCD。該噴霧劑可包含以噴霧組合 物總重計濃度在約0. 1%至約50重量％的環(huán)糊精。在具體的實施方案中， 該環(huán)糊精在噴霧劑中的濃度為以該噴霧劑總重計約1%至約40重量％、 約1°/ 至約30重量％、約1%至約20重量％、約1%至約10重量％、約1% 至約9重量％、約2%至約8%、約3%至約7%或約4%至約6重量％。在 一個具體實施方案中，該噴霧劑含有約5重量％的一種或多種環(huán)糊精 或其鹽或其衍生物.本發(fā)明所述的噴霧劑可進一步包含用于制備鼻或咽喉制劑時所用 的其它成分。例如該噴霧劑可包含載體、穿透促進劑、酸、堿、食用 香料(flavorants)等。在某些實施方案中，該噴霧劑包含一種或多種多元醇。本文所用 多元醇是指含多個羥基基團的任何化合物。更特別的是，多元醇可指 具有可用于有機反應的羥基官能團的聚合物或單體。聚合多元醇可以 是聚醚如聚乙二醇或聚丙二醇。用于本發(fā)明的多元醇的具體實例包括 乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇、1,2-丙二醇、二甲基聚硅烷醇、 單曱醚、單乙基醚、單丁基醚以及二乙二醇。所述噴霧劑中包含的該 一種或多種多元醇的濃度可為0.1°/。至約30重量％、約1%至約30重 量％、約5%至約30重量％或約5%至約20重量％。本發(fā)明所述的噴霧劑優(yōu)選地為以水為基礎的制劑，這意味著該制 劑至少包含一種水性溶劑。該噴霧劑優(yōu)選地包含水作為其主要溶劑。 但還可使用其他溶劑。例如，該制劑可包含其他溶劑如醇類。根據(jù)其 水結合效應特別是使用多元醇如甘油。通常以該制劑總重計含有高達噴霧劑重量約99重量％的水。在 一些實施方案中，含有水的量高達約95%，高達約90%、高達約80%、 高達約70%或高達約60%噴霧劑重量。在其它實施方案中水的含有 量為約50%至約95%噴霧劑重量，優(yōu)選地為約60%至約90%或約70% 至約90%。水凝膠劑另一方面，本發(fā)明提供了以凝膠形式存在的組合物，其特別是適 合用于哺乳動物的鼻或鼻道中。該凝膠可以是如上文所述的非水基凝 膠。在其它實施方案中發(fā)明所述的鼻凝膠是以水為基礎的凝膠。本發(fā)明所述的水凝膠劑包含一種或多種有效治療或預防病毒感染 的環(huán)糊精或其鹽或其衍生物。本文所述的任何環(huán)糊精都可用于該水凝膠劑中。特別有用的是BCDs,尤其是羥丙基BCD。該水凝膠劑可含有 的環(huán)糊精濃度以該水凝膠劑總重計在約0. 1%至約50重量％。在具體的 實施方案中，該環(huán)糊精在鼻凝膠劑中的濃度以該水凝膠劑總重計為約 1%至約40重量％、約1%至約30重量％、約1%至約20重量％、約1%至 約10重量％、約2%至約8%、約3%至約7%或約4%至約6重量％。在一 具體的實施方案中，該水凝膠劑包含約5重量％的一種或多種環(huán)糊精 或其鹽或其衍生物。本發(fā)明所述的水凝膠劑與非水基凝膠其明顯的區(qū)別在于該水凝膠 劑是以水為基礎的凝膠。因此在具體的實施方案中，本發(fā)明所述的水 凝膠劑包含與一種或多種增稠劑或形成凝膠的物質(zhì)(Gel forming agents)結合的一種或多種載體或溶劑。根據(jù)本發(fā)明可使用用于形成凝 膠的任何溶劑(包括水性溶劑)。根據(jù)本發(fā)明有用的形成凝膠的物質(zhì)非 限制性地包括纖維素醚類如曱基纖維素、羥乙基纖維素或羧甲基纖維 素，以及植物性水膠體如海藻酸鈉、黃蓍膠或阿拉伯膠。在某些實施方案中，所述的水凝膠劑還包含一種或多種共溶劑 (co-solvents)。在優(yōu)選的實施方案中，該共溶劑包括一種或多種多元 醇。根據(jù)本發(fā)明作為共溶劑使用的多元醇其非限制性的實例包括根據(jù) 本發(fā)明有用的多元醇的具體實例包括乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四 醇、1，2-丙二醇、二曱基聚硅烷醇、單曱醚、單乙基醚、單丁基醚以 及二乙二醇。所述噴霧劑中可包含的該一種或多種多元醇的濃度為 0. 1%至約30重量％、約1%至約30重量％、約5%至約30重量°/。或約5% 至約20重量％。本發(fā)明所述的水凝膠還可包含一種或多種更適合水凝膠制備的并 對鼻道粘膜無刺激性的組分。在該類實施方案中，本發(fā)明特別是提供 了鼻凝膠。在優(yōu)選的實施方案中，所述的鼻凝膠包含一種或多種用于 提高鼻凝膠鹽度的電解質(zhì)。體液(包括洗滌鼻道粘膜的那些)具有特定 的電解質(zhì)平衡，并且改變該電解質(zhì)平衡會引起刺激作用。因此本發(fā)明 所述的鼻凝膠優(yōu)選地包含一種或多種用以維持鼻道粘膜正常電解質(zhì)平 衡濃度的鹽類組分。在某些實施方案中，所述的鼻凝膠組合物包含氯 化鈉。然而該類附加組分并不限于特定的鼻凝膠劑，并且根據(jù)本發(fā)明 該類附加組分可包含在其它各種水凝膠中。該水凝膠劑還可包含用于環(huán)糊精組分傳送的其它組分。例如，該 制劑可包含穿透促進劑、濕潤劑、乳化劑、油類、脂肪及其它類似成香月旨劑(Balm Formulations)另 一方面，本發(fā)明提供了以香脂形式存在的組合物(其特別適合用 在哺乳動物嘴唇上或嘴唇周圍)。在其它具體的實施方案中，本發(fā)明所 述的香脂劑可包含唇骨(lipbalms) 、 口紅(1 ips t icks)及其它棒狀香 脂。特別是該棒狀香脂可以是化妝品如有色口紅或潤唇骨。在其它實 施方案中，該棒狀香脂基本上是無色的并可含或可不含香味劑或增味 劑(scent or flavoring agent)。本發(fā)明所述的唇骨劑含有一種或多種有效治療或預防病毒感染的 環(huán)糊精或其鹽或其衍生物。本文所述的任何環(huán)糊精都可用于該唇骨劑 中。特別有用的是BCDs，尤其是羥丙基BCD。該唇骨劑可包含以唇骨 劑總重計濃度在約0. 1%至約50重量％的環(huán)糊精。在具體的實施方案 中，唇青劑中的環(huán)糊精以該唇骨劑總重計濃度為約5%至約50重量％、 約5%至約40重量％、約10%至約40°/。、約10%至約30%或約15%至約25 重量％。在一個具體的實施方案中，該唇骨劑包含約20重量％的一種 或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物。本發(fā)明所述的唇骨劑通常包含一種或多種組成該香脂主體的基礎成型組分(base forming components)。例如固體棒可由作為基礎成 型組分的天然或合成蠟、脂肪醇或脂肪酸酯組成。適用于本發(fā)明所述 唇骨中的基礎組分的具體實例為液體油(例如石蠟油、蓖麻油、 cetosearyl醇(cetosearyl alcohol)和異丙醇肉豆蔻酉旨)、半固體組 分(例如凡士林和羊毛脂)、固體組分(例如蜂蠟、純地蠟(ceresine) 和微晶蠟以及地蠟(ozokerite))，以及高熔點蠟(例如巴西棕櫚蠟和小 燭樹蠟)。所有上述基礎成型組分可作為一個整體用"蠟質(zhì)組分"對其 進行描述。因此根據(jù)本發(fā)明由于用在相關的唇骨中，蠟質(zhì)組分為任何 可用于形成唇骨主體的有名材料，像蠟類，其在室溫下通常為固體或 半固體但在接近人平均體溫(即約37°C)的溫度下至少被軟化。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所迷的組合物還包含一種或多種防 曬霜組分。特別是該防曬霜可包含至少一種UVA過濾物質(zhì)和/或至少一 種UVB過濾物質(zhì)和/或至少一種無機色素。許多病毒感染特別是再發(fā)性 感染很容易受UV刺激皮滲(即暴露于陽光刺激產(chǎn)生的皮滲)的影響。因 此，本發(fā)明所述的添加了 U V過濾劑的組合物可特別地用于減少或預防 皮滲的發(fā)生。本發(fā)明所用的UVB過濾劑可以是油溶性或水溶性的。油溶性物質(zhì) 的實例為3-亞節(jié)基樟腦及其衍生物，例如3-(4-甲基苯亞甲基)樟腦； 4-氨基苯曱酸衍生物，優(yōu)選2-乙基己基4-(二甲氨基)苯甲酸酯、戊 基4-(二曱氨基)苯甲酸酯；肉桂酸酯類，優(yōu)選2-乙基己基4-甲氧基 肉桂酸酯、異戊基4-曱氧基肉桂酸酯；水楊酸酯類，優(yōu)選2-乙基己 基水楊酸酯、4-異丙基節(jié)基水楊酸酯、水楊酸三甲環(huán)已酯；二苯甲酮 衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-曱氧基二苯曱酮、2-羥基-4-甲氧基-4'-甲基 二苯曱酮、2，2'-二羥基-4-曱氧基二苯曱酮；苯亞甲基丙二酸酯，優(yōu) 選二(2-乙基己基)4-甲氧基苯亞甲基丙二酸酯；和2，4，6-三苯胺基 (p-碳-2'-乙基-l'-己氧基)-l， 3，5-三溱。優(yōu)選的水溶性物質(zhì)為2-苯基苯并咪唑-5-磺酸及其衍生物，例如鈉、郜或三乙醇銨鹽；二苯甲 酮磺酸衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其鹽；和3-亞千基樟腦的磺酸衍生物如，例如，4-(2-氧代-3-龍腦基亞基曱基)苯磺酸、2-曱基-5-(2-氧代-3-龍腦基亞基甲基)磺酸及其鹽。當然這 不是要對本發(fā)明所用UVB遮光劑的列表進行限制。根據(jù)本發(fā)明有用的UVA過濾劑的實例包括二苯曱酰甲烷衍生物， 特別是1-(4'-叔-丁基苯基)-3-(4'-曱氧基苯基)丙烷-l, 3-二酮和1-苯基-3-(4'-異丙基苯基)丙烷-l，3-二酮。根據(jù)本發(fā)明其它有用的UV 過濾劑的實例包括p-氨基苯曱酸、它的鹽及其衍生物(乙基、異丁基、 甘油酯；p-二甲基氨基苯曱酸)；鄰氨基苯曱酸酯(o-氨基苯甲酸酯； 曱基、薄荷基、苯基、節(jié)基、苯基乙基、沉香基、松油基以及環(huán)己烯 酯)；水楊酸酯(辛基、戊基、苯基、千基、薄荷基(胡莫柳酯)、甘油 基以及雙丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和節(jié)基酯、ot-苯基肉桂 腈；丁基桂皮烯醛基丙酮酸酯)；二羥基桂皮酸衍生物(傘形酮、甲基 傘形酮、甲基乙酰-傘形酮)；樟腦衍生物(3-苯亞曱基、4-甲基苯亞曱 基、聚丙烯酰胺甲基苯亞甲基、苯扎銨甲基硫酸酯(甲基硫酸鹽)、苯 亞甲基樟腦磺酸，以及對苯二亞曱基二樟腦酮磺酸)；三羥基桂皮酸 衍生物(七葉亭、曱基七葉亭、瑞香素，和葡糖苷類，七葉苷和白瑞香 苷)；烴類(二苯基丁二烯、均二苯乙烯)；二苯亞甲基丙酮和苯基苯乙 酮；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3， 6-二磺酸以及2-萘酚-6，8-二磺酸的鈉 鹽)；二幾基-萘酸及其鹽；0-和p-羥基二苯基二磺酸鹽；香豆素衍生 物(7-羥基、7-曱基、3-苯基)；二唑(2-乙酰-3-溴代吲唑、苯基苯并 喁唑、甲基萘噁唑、各種芳基苯并噻唑)；奎寧鹽(疏酸氫鹽、硫酸鹽、 氯化物、油酸鹽以及鞣酸鹽)；壹啉衍生物(8-羥基會啉鹽、2-苯基會 啉)；羥基-或曱氧基-取代二苯曱酮；尿酸及vilouric酸；鞣酸及其 衍生物；氫醌；二苯甲酮(氧苯酮、舒利苯酮、二氧苯酮、苯并間苯二 酚、2， 2、4,4'-四羥基二苯甲酮、2，2'-二羥基-4， 4'-二甲氧基二苯甲 酮、奧他苯酮)、二苯甲酰甲烷衍生物、阿伏苯宗、4-異丙基二苯酰甲 烷、丁基甲氧基二苯酰甲烷、4-異丙醇-二苯酰甲烷、氰雙苯丙烯酸辛 酯，以及甲酚曲唑三硅氧烷。本發(fā)明所述的唇骨劑可進一步包含以無機色素形式存在的，通常 在化妝品中用于保護皮膚對抗紫外線的遮光劑。這些遮光劑可包括鈦、鋅、鐵、鋯、硅、錳、鋁、鈰的氧化物，和其混合物，及變型(在 其中這些氧化物為活性物質(zhì))。本發(fā)明所述的唇骨可進一步包含其它組分。例如，該唇骨可包含 一種或多種抗氧化劑。優(yōu)選地該抗氧化劑選自氨基酸(例如甘氨酸、組 氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽，及其衍生物(例如鵝肌肽)，類胡蘿 卜素，胡蘿卜素(例如ct-胡蘿卜素、P-胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍 生物，綠原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如二氬硫辛酸)，金 硫葡糖，丙硫氧嗜啶及其它硫醇(例如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨 酸、胱氨酸、胱胺和糖基、N-乙酰、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕櫚?；⒂痛蓟?、y-亞油醇基、膽甾醇基和其甘油酯) 及其鹽，二月桂基硫代二丙酸酯、二硬脂酰硫代二丙酸鹽、硫代二丙酸和其衍生物(酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷及鹽)和極低耐受劑量 的磺酰亞胺類(Sulphoximine)化合物(例如丁硫氨酸-磺酰亞胺，高半 胱氨酸-磺酰亞胺丁硫氨酸砜，戊_、 六-及七疏堇-磺酰亞胺)(例如 pmol至Mmol/kg)，和其它(金屬)螯合劑(例如ct-羥基脂肪酸、棕 櫚酸、植酸、乳鐵蛋白)，a -羥酸(例如擰檬酸、乳酸、蘋果酸)，腐 殖酸，膽汁酸，膽汁提取物，膽紅素，膽綠素，EDTA， EGTA及其衍生 物，不飽和脂肪酸及其衍生物(例如y -亞麻酸、亞油酸、油酸)，葉 酸及其衍生物，維生素C及衍生物(例如維生素C棕櫚酸酯、Mg抗壞 血酸磷酸鹽、抗壞血酸乙酸鹽)，生育酚及衍生物(例如維生素E乙酸 酯)，維生素A及衍生物(維生素A棕櫚酸酯)和安息香樹脂的松柏基苯 甲酸酯，蕓香十烯酸及其衍生物，ct-蘆丁苷，阿魏酸，糠叉葡糖醇 (furfurylideneglucitol)，肌肽，丁基苯甲酚，丁基羥基苯曱醚，去 甲二氫愈創(chuàng)木酸(nordihydroguaiacic acid)，去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸 (nordihydroguaiaretic acid)，三鞋基丙基笨基酉同，尿酸及其f汴生 物，甘露糖及其衍生物，鋅及其衍生物(例如Zn0、 ZnS04),硒及其衍 生物(例如蛋氨酸硒)，均二苯乙烯及其衍生物(例如氧化均二苯乙烯、 反-氧化均二苯乙烯)和所提到的適于本發(fā)明的活性成分的衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽及脂類)。唇骨中可能含有的其它組分的實例包括色素和其它著色劑、食用 香料、消炎藥、精油類、濕潤劑、防腐劑，和任何其它可用的化妝用 安全的成分。親脂和親水性的乳液制劑在其它實施方案中，本發(fā)明提供了其它制劑其中所述的組分是以 乳液的形式存在的。這些其它類制劑可本身為親脂性的(即以脂肪為基 礎的)或本身為親水性的(即水性基礎的)并且可以釆取各種特定 形式(例如以乳液為基礎的乳骨劑、洗液等)。用于制備親脂和親水性制劑的乳液包括水包油(0/W)乳液、油包水(W/0)乳液、水包油包水 (W/0/W)乳液、油包水包油(0/W/0)乳液、脂肪分散劑 (lipodispersions)或7JC分散劑(hydrodispers ions)。 就本發(fā)明來所 乳液是有優(yōu)勢的并含有例如脂肪、油類、蠟類或其它脂肪體，以及水 和一種或多種通常用于此類制劑的乳化劑。優(yōu)選地本發(fā)明乳液的脂質(zhì)相可選自礦物油及地蠟；油類如癸酸、 辛酸的甘油三酯、或蓖麻油；脂肪類、蠟類，及其它天然和合成的脂 肪體，優(yōu)選低碳數(shù)醇例如(異丙醇、丙二醇或甘油)脂肪酸酯，或脂肪 醇與低碳數(shù)鏈烷酸或與脂肪酸的酯；烷基苯甲酸酯；硅油類如二甲基 聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合形?？蛇x擇作 該乳液油相的非限制性實例包括飽和的和/或不飽和的、支鏈和/或無 支鏈的具3至30個碳原子的烷烴羧酸酯及飽和的和/或不飽和的、支 鏈和/或無支鏈的具3至30個碳原子的醇酯；芳香羧酸酯及飽和的和/ 或不飽和的、支鏈和/或無支鏈的具3至30個碳原子的醇酯。然后這 些酯類油可優(yōu)選自異丙醇肉豆蔻酸酯、異丙醇棕櫚酸酯、異丙醇硬脂 酸酯、異丙醇油酸酯、n-丁基硬脂酸酯、n-己基月桂酸酯、n-癸基油 酸酯、異辛基硬脂酸酯、異壬基硬脂酸酯、異壬基異壬酸酯、2-乙基 己基棕櫚酸酯、2-乙基己基月桂酸酯、2-己基癸醇硬脂酸酯、2-辛基 十二烷醇棕櫚酸酯、油醇油酸酯鹽、油醇芥酸酯、瓢兒菜醇油酸酯、瓢兒菜醇芥酸酯以及這些酯的合成、半合成和天然的混合物，例如希 蒙得木油。此外，該油相可優(yōu)選自支鏈和無支鏈的烴類及爛蠟、硅油 類、二烷基醚，飽和或不飽和的、支鏈或無支鏈醇，和脂肪酸甘油三酯即飽和的和/或不飽和的、支鏈和/或無支鏈的具8至24個特別是 12-18個碳原子的烷烴羧酸的三甘油酯。例如該脂肪酸甘油三酯可優(yōu) 選自合成、半合成和天然的油類，例如橄欖油、葵花子油、大豆油、 花生油、菜籽油、扁桃仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚仁油等。優(yōu)選地可將該類油和蠟組分的任何混合物用于本發(fā)明。在某些情 況下可優(yōu)選地使用蠟類，例如作為油相唯一脂質(zhì)組分的鯨蠟基棕櫚酸 酯。雖然除所述的硅油或硅油類外優(yōu)選地使用其它油相組分的其它內(nèi) 容物，但該油相可優(yōu)選地具有環(huán)形或線形硅油類內(nèi)容物或其完全由這 樣的油類組成。本發(fā)明所述制劑的水相優(yōu)選地可選擇性地含有醇、二元醇或低碳 數(shù)多元醇，和其醚，優(yōu)選地含有乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、乙二 醇、乙二醇單乙基或單丁基醚，丙二醇單甲基、單乙基或單丁基醚， 二乙二醇單曱基或單乙基醚及類似產(chǎn)物，和低碳數(shù)醇，例如乙醇、異 丙醇、1，2-丙二醇、甘油，和特別是一種或多種增稠劑，其可優(yōu)選自 二氧化硅、硅酸鋁類、多糖類及其衍生物，例如透明質(zhì)酸、黃原膠、 羥丙基甲基纖維素，特別優(yōu)選自聚丙烯酸酯基團(優(yōu)選來自于稱為聚羧 乙烯的聚丙烯酸酯)。用所述乳狀液、水分散劑或脂肪分散劑制備的這些乳骨劑、洗液 等可包含多種其它組分。例如，該組合物還可包含上述UV-阻斷劑或 抗氧化劑，以及防腐劑、增溶劑、芳香劑、調(diào)節(jié)劑，或濕潤劑。本領域技術人員根據(jù)上面說明書所給出的教導將能留意到本文所 述的本發(fā)明的許多修訂和其它實施方案。因此，應當理解的是，本發(fā) 明并不限于所公開的這些具體實施方案， 一些修改和其它實施方案也 應被包括在所附權利要求書的范圍內(nèi)。雖然在本文使用了一些特定的 術語，但其僅是用于一般和描述性的意義而不是出于限定的目的。
權利要求
1.一種凝膠組合物，包含a)約0.1重量％至約50重量％的一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物；和b)一種或多種以聚乙二醇為基礎的組分；其中所述凝膠為一種非水基凝膠。
2. 如權利要求1所述的凝膠組合物，其中該組合物是不含防腐劑的。
3. 如權利要求1所述的凝膠組合物，其中該組合物包含以該組合物 總重計少于約10重量％的水。
4. 如權利要求i所述的凝膠組合物，包含約10重量％至約20重量 %的一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物。
5. 如權利要求1所述的凝膠組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精包含 一種或多種oc-環(huán)糊精。
6. 如權利要求1所述的凝膠組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精包含 一種或多種B-環(huán)糊精。
7. 如權利要求1所述的凝膠組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精包含 一種或多種Y-環(huán)糊精。
8. 如權利要求1所迷的凝膠組合物，其中特別是該組合物不含任何 其它活性物質(zhì)。
9. 一種可噴射組合物，包含(a) 約0. 1重量％至約50重量％的一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物；(b) —種或多種多元醇；和(c) 水。
10. 如權利要求9所述的可噴射組合物，包含約2. 5重量°/ 至約7. 5 重量％的一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物。
11. 如權利要求9所述的可噴射組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精 包含一種或多種oc-環(huán)糊精。
12. 如權利要求9所述的可噴射組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精 包含一種或多種B-環(huán)糊精。
13. 如權利要求9所述的可噴射組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精 包含一種或多種Y-環(huán)糊精。
14. 如權利要求9所述的可噴射組合物，其中該組合物包含一種鼻 噴霧劑。
15. 如權利要求9所述的可噴射組合物，其中該組合物包含一種咽 喉噴霧劑。
16. 如權利要求9所述的可噴射組合物，其中特別是該組合物不含 任何其它活性物質(zhì)。
17. —種鼻凝膠組合物，包含(a) 約0. 1重量％至約50重量％的一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物；(b) 載體;和(c) 增稠劑。
18. 如權利要求17所述的鼻凝膠組合物，包含約2. 5重量％至約7. 5 重量％的一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物。
19. 如權利要求17所述的鼻凝膠組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精 包含一種或多種ct -環(huán)糊精。
20. 如權利要求17所述的鼻凝膠組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精 包含一種或多種fi-環(huán)糊精。
21. 如權利要求17所述的鼻凝膠組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精包含一種或多種Y-環(huán)糊精。
22. 如權利要求17所述的鼻凝膠組合物，其中該組合物特別是不含 任何其它活性物質(zhì)。
23. 如權利要求17所述的鼻凝膠組合物，進一步包含一種或多種多 元醇。
24. 如權利要求17所述的鼻凝膠組合物，進一步包含一種或多種電
25. —種唇膏組合物，包含(a) 約0. 1重量°/。至約50重量°/ 的一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生 物；和(b) —種或多種蠟質(zhì)成分。
26. 如權利要求25所述的唇青組合物，包含約15重量％至約25重 量％的一種或多種環(huán)糊精或其鹽或其衍生物。
27. 如權利要求25所述的唇青組合物，進一步包含一種或多種紫外 線過濾組分。
28. 如權利要求25所述的唇骨組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精包 含一種或多種ct-環(huán)糊精。
29. 如權利要求25所述的唇骨組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精包 含一種或多種B-環(huán)糊精。
30. 如權利要求25所述的唇骨組合物，其中該一種或多種環(huán)糊精包含一種或多種Y-環(huán)糊精。
31. 如權利要求25所述的唇骨組合物，其中該組合物特別是不含任何其它活性物質(zhì)。
32. —種包含約0.1重量％至約50重量％的一種或多種環(huán)糊精或其 鹽或其衍生物的乳化的組合物，其中該組合物以乳青劑或洗液的形式存 在。
33. 用于其中存在活躍原發(fā)病毒感染的局部部位或已知表現(xiàn)出再 發(fā)病毒感染的部位的藥用或化妝用組合物，該組合物含有O. 1重量％至 50重量％的環(huán)糊精或其衍生物和適合藥用或化妝用的輔料，從而使該藥 用或化妝用組合物為非水基凝膠、鼻或咽喉噴霧劑、適用于粘膜的水凝 膠，或唇骨的形式，其中該藥用或化妝用輔料選自以聚乙二醇為基礎的 組分、多元醇、電解質(zhì)類，和蠟質(zhì)組分，并且其中該環(huán)糊精是所述的具 抗病毒活性的組合物中存在的唯一活性劑或不是以與其它具有抗病毒 活性的化合物的包合復合物的形式存在的。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含一種或多種環(huán)糊精的各種不同制劑，所述制劑特別是用于治療或預防病毒感染。在具體實施方案中，該制劑包含非水基凝膠、咽喉和鼻噴霧劑、鼻凝膠、唇膏、以及乳劑。
文檔編號A61K47/40GK101631565SQ200880005377
公開日2010年1月20日 申請日期2008年1月17日 優(yōu)先權日2007年1月17日
發(fā)明者M·朗根奧爾, P·維廷斯 申請人:德維里克斯股份公司