專利名稱：殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒及其制備方法和裝置的制作方法
殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒及其制備方法和裝置技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的球狀顆粒材料的制備技術(shù)，具體涉及 一種殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒及其制備方法和裝置。二、背景技術(shù)現(xiàn)有技術(shù)甲殼素廣泛存在于蝦、蟹和昆蟲等節(jié)肢動物的外殼和菌、藻類等 低等植物的細(xì)胞壁中，是自然界中最為豐富的生物高分子之一，是一種極為豐富 的天然再生資源。殼聚糖是甲殼素的脫乙酰產(chǎn)物，殼聚糖無毒、生物相容性好、 可生物降解，近年來，作為天然醫(yī)用高分子材料在可吸收手術(shù)縫合線、止血材料、 傷口包扎材料以及人造皮膚等方面的研究十分引人注目。同時，殼聚糖也是一種 優(yōu)良的硬組織修復(fù)材料，在骨折可吸收固定材料和骨缺損填充材料方面也得到應(yīng) 用。但由于殼聚糖的力學(xué)性能較低，其在硬組織修復(fù)中的應(yīng)用受到一定的限制。羥基磷灰石(Hydroxyapatite，簡稱HA)是脊椎動物骨骼及牙齒中的主要無 機(jī)成分，在骨質(zhì)中，羥基磷灰石大約占60%。人工合成的羥基磷灰石具有與人體 骨組織相似的無機(jī)成分，含有人體組織所必需的鈣和磷元素，植入體內(nèi)后，在體 液的作用下，鈣和磷會游離出材料表面，被機(jī)體組織所吸收，并能與人體骨骼組 織形成化學(xué)鍵結(jié)合，生長出新的組織。因此，羥基磷灰石陶瓷是目前公認(rèn)的具有 良好的生物相容性，并具有骨誘引導(dǎo)性，即生物活性。但人工合成的羥基憐灰石 通常以粉末狀存在，在應(yīng)用中由于其缺乏粘連性，操作不便，成型不佳，材料植 入后常發(fā)生移位和漏出，使其應(yīng)用受到一定限制。若將殼聚糖與羥基磷灰石復(fù)合 制備復(fù)合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又有良 好的力學(xué)性能，材料的性能將得到很大的改善。殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合材料除 用來制備塊體多孔支架外，也可用于制備顆粒形態(tài)的填充材料。微球材料具有很多不規(guī)則顆粒所沒有的優(yōu)異性能，如高的流動性、高的堆積 密度、不易團(tuán)聚、填充后不易引起應(yīng)力集中等。目前，在牙根管和拔牙窩的充填、 牙周病所致牙槽骨吸收的修復(fù)、牙槽嵴增高、頜骨骨囊腔填塞、萎縮性鼻炎充填、乳突腔充填、整形(如鞍鼻美容)及以人體骨骼其它部位的骨缺損充填中，微球 顆粒填充材料得到廣泛應(yīng)用。聚合物基微球顆粒有多種制備方法，常用的有乳化 -化學(xué)交聯(lián)法、乳化-溶劑蒸發(fā)法及噴霧干燥法。應(yīng)用這些方法制備的微球直徑分 布范圍較大，填充密度大，應(yīng)用于組織填充時，顆粒間的孔隙過少，不利于新生 組織的長入。三、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對上述技術(shù)缺陷，提供了一種殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒及 其制備方法和裝置，可以制備具有均一顆粒直徑的殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形 顆粒。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的制備方法，所 述的殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的粒徑為小0.8 4mm，顆粒本體內(nèi)部為孔 徑小于15(^m的微孔，微孔之間互通，殼聚糖-羥基灰石復(fù)合球形顆粒的孔隙率 為75 92%，顆粒中羥基磷灰石與殼聚糖的質(zhì)量比為(6 1): (1 5)。一種制備所述殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的制備方法，制備步驟為第一步，稱取占溶液總質(zhì)量的5 25%的殼聚糖溶解于質(zhì)量濃度為1 5%的 醋酸溶液中制成殼聚糖醋酸溶液，按羥基磷灰石與殼聚糖的質(zhì)量比為(6 1): (l 5)，稱取納米羥基磷灰石；第二步，把納米羥基磷灰石加入殼聚糖醋酸溶液中，充分?jǐn)嚢璧玫綒ぞ厶?羥基磷灰石懸浮液；第三步，將第二步制備好的殼聚糖-羥基磷灰石懸浮液從管徑為(l)0.5 3mm 的管子，以10 60滴/min的速度均勻流出，滴入溫度為-(10 20)'C的冷凝液中 冷凝，形成球形顆粒；所述的冷凝液為二甲基硅油或植物油。第四步，將第三步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干燥；將冷凍干燥后的球形 顆粒放入質(zhì)量濃度為0.25 2.5%的交聯(lián)劑溶液交聯(lián)處理3 24h,然后用無水乙醇 清洗，得到殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒。所述的交聯(lián)劑為甲醛、戊二醛、 乙二醛中的任意一種。采用本發(fā)明所述的液滴-冷凝法制備微球顆粒，殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形 顆粒的制備裝置主要由加料口、壓力表、壓力控制閥、儲料罐、流量控制閥、導(dǎo) 液管、冷凝液和保溫容器組成。制備好的漿料從加料口加入儲料罐，通過壓力表和壓力控制閥控制儲料罐中的壓力，以保證漿料從導(dǎo)液管均勻流出。從導(dǎo)液管流出的漿料在管口處長大到一 定體積后滴落，在下落過程中，由于表面張力的作用形成球狀，而后進(jìn)入保溫容 器內(nèi)的冷凝液冷凝，形成球形顆粒。根據(jù)表面張力公式挑g = 2;r /*<7式中m為液滴質(zhì)量；r為毛細(xì)管外半徑；O"為表面張力；g為重力加速度。當(dāng) 殼聚糖溶液的密度和粘度一定時，在無外界干擾的條件下，該法可以制備出球形 度好、粒徑均一的球形顆粒。有益效果本發(fā)明制備的得到殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒(1) 在顆粒本體內(nèi)部含有大量的互通微孔，形成三維立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這種顆 粒具有較高的比表面積，有利于細(xì)胞的粘附的組織液的流動；(2) 殼聚糖顆粒具有較窄的粒徑分布，不需要篩分處理即可得到具有相同粒 徑的顆粒材料；本發(fā)明是將配置好的漿料通過滴入到預(yù)先冷凍的液體中，應(yīng)用液 體的表面張力冷凝成球形顆粒的一種工藝方法。根據(jù)表面張力公式式中W為液滴質(zhì)量；r為毛細(xì)管外半徑；O"為表面張力；g為重力加速度。 當(dāng)漿料的密度和粘度一定時，在無外界干擾的條件下，該法可以制備出球形度好、 粒徑均一的微球顆粒。(3) 由于本發(fā)明制備的球形顆粒的粒徑分布窄，而相同粒徑的球形顆粒材 料，充填后能得到最大的顆粒間孔隙率，所以在應(yīng)用于組織填充時，有利于新生 組織的長入。(4) 顆粒材料由殼聚糖和納米羥基磷灰石組成，既具備了良好的降解能力， 又具備了生物活性。四

圖l球形顆粒成形裝置示意圖。裝置主要由加料口l、壓力表2、壓力控制閥3、儲料罐4、流量控制閥5、 導(dǎo)液管6、冷凝液7和保溫容器8組成。圖2為殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形多孔顆粒的照片。圖3為殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形多孔顆粒的內(nèi)部孔隙照片。五具體實施例方式
實施例l:(1) 稱取占溶液總質(zhì)量5%的殼聚糖溶解于質(zhì)量濃度為1%的醋酸溶液中，配 制成殼聚糖醋酸溶液，然后按羥基磷灰石與殼聚糖的質(zhì)量比為2: 1稱取納米羥 基磷灰石；(2) 把納米羥基磷灰石加入殼聚糖醋酸溶液中，充分?jǐn)嚢璧玫綒ぞ厶?羥基磷 灰石懸浮液；(3) 圖1所示，將制備好的殼聚糖-羥基磷灰石懸浮液從加料口 1加入儲料罐 4，通過壓力表2和壓力控制閥3控制儲料罐4中的壓力為0.08MPa，以保證殼 聚糖-羥基磷灰石懸浮液從管徑為(()0.5mm的導(dǎo)液管6中以10滴/min的速度均勻 流出，流速可以通過流量控制閥5來控制，溶液滴入保溫容器8內(nèi)的冷凝液7 中冷凝，冷凝液的溫度為-l(TC，冷凝液為植物油，形成球形顆粒；(4) 冷凝后的微球分離，并在-5'C的溫度冷凍干燥處理8h，冷凍干燥后的球 形顆粒先放入質(zhì)量濃度為0.25%的戊二醛溶液交聯(lián)處理3h，再用無水乙醇清洗， 得到殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒，如圖2所示，顆粒的球形度好，粒徑均 一，粒徑為小0.8mm，如圖3所示，顆粒本體內(nèi)部為孔徑小于15(Vm的微孔，微 孔之間互通，形成三維立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，孔隙率為75%。實施例2:(1) 稱取占溶液總質(zhì)量15%的殼聚糖溶解于質(zhì)量濃度為3%的醋酸溶液中配制成殼聚糖醋酸溶液，然后按羥基磷灰石與殼聚糖的質(zhì)量比為6: 1稱取納米羥基 磷灰石；(2) 把納米羥基磷灰石加入殼聚糖醋酸溶液，充分?jǐn)嚢璧玫綒ぞ厶?羥基磷灰 石懸浮液；(3) 制備好的懸浮液從加料口 l加入儲料罐4，通過壓力表2和壓力控制閥 3控制儲料罐4中的壓力為0.5MPa，以保證殼聚糖-羥基磷灰石懸浮液從管徑為 小3mm的導(dǎo)液管6中以60滴/min的速度均勻流出，流速可以通過流量控制閥5 來控制，溶液滴入保溫容器8內(nèi)的冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-2(TC，冷 凝液為二甲基硅油，形成球形顆粒；(4) 冷凝后的微球分離，并在-7。C的溫度冷凍干燥處理14h，冷凍干燥后的 球形顆粒先放入質(zhì)量濃度為1.5%的乙二醛溶液交聯(lián)處理14h，再用無水乙醇清洗，得到殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒，粒徑為(Kmm，顆粒本體內(nèi)部為孔徑 小于150pm的微孔，微孔之間互通，孔隙率為92%。實施例3:(1) 稱取占溶液總質(zhì)量25%的殼聚糖溶解于質(zhì)量濃度為5%的醋酸溶液制成殼聚糖醋酸溶液，按羥基磷灰石與殼聚糖的質(zhì)量比為2: 5稱取納米羥基磷灰石；(2) 把納米羥基磷灰石加入殼聚糖醋酸溶液，充分?jǐn)嚢璧玫綉腋∫海?3) 制備好的懸浮液從加料口 1加入儲料罐4，通過壓力表2和壓力控制閥 3控制儲料罐4中的壓力為1.08MPa，以保證殼聚糖-羥基磷灰石懸浮液從管徑為 小1.5mm的導(dǎo)液管6中以40滴/min的速度均勻流出，流速可以通過流量控制閥5 來控制，溶液滴入保溫容器8內(nèi)的冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-15'C，冷 凝液為植物油，形成球形顆粒；(4) 冷凝后的微球分離，并在-l(TC的溫度冷凍干燥處理24h，冷凍干燥后的 球形顆粒先放入質(zhì)量濃度為2.5。/。的甲醛溶液交聯(lián)處理24h，再用無水乙醇清洗， 得到殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒，粒徑為())2mm，顆粒本體內(nèi)部為孔徑小于 150pm的微孔，微孔之間互通，孔隙率為82%。
權(quán)利要求
1.一種殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒，其特征在于所述的殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的粒徑為φ0.8～4mm，顆粒本體內(nèi)部為孔徑小于150μm的微孔，微孔之間互通，殼聚糖-羥基灰石復(fù)合球形顆粒的孔隙率為75～92％，顆粒中羥基磷灰石與殼聚糖的質(zhì)量比為(6～1)∶(1～5)。
2. —種制備權(quán)利要求1所述殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的制備方法，其特征在于制備步驟為第一步，稱取占溶液總質(zhì)量的5 25%的殼聚糖溶解于質(zhì)量濃度為1 5%的 醋酸溶液中制成殼聚糖醋酸溶液，按羥基磷灰石與殼聚糖的質(zhì)量比為(6 1): (1 5)稱取納米羥基磷灰石；第二步，把納米羥基磷灰石加入殼聚糖醋酸溶液中，充分?jǐn)嚢璧玫綒ぞ厶?羥基磷灰石懸浮液；第三步，將第二步制備好的殼聚糖-羥基磷灰石懸浮液從管徑為小0.5 3mm 的管子，以10 60滴/min的速度均勻流出，滴入溫度為-(10 20)。C的冷 凝液中冷凝，形成球形顆粒；第四步，將第三步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干燥；將冷凍干燥后的球形 顆粒放入質(zhì)量濃度為0.25 2.5。/。的交聯(lián)劑溶液交聯(lián)處理3 24h，然后用無 水乙醇清洗，得到殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒。
3. 如權(quán)利要求2所述的殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的制備方法，其特征在 于，所述的冷凝液為二甲基硅油或植物油。
4. 如權(quán)利要求2所述的殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的制備方法，其特征在 于，所述的交聯(lián)劑為甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一種。
5. 制備如權(quán)利要求1所述的殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形多孔顆粒材料的裝置，其 特征在于，所述的裝置由儲料罐(4)和保溫容器(8)組成，在儲料罐(4)頂 部設(shè)有加料口 (1)，在儲料罐(4)上還設(shè)有壓力表(2)，壓力表(2)與壓力 控制閥(3)連接，在儲料罐(4)的底部設(shè)有導(dǎo)液管(6)，在導(dǎo)液管(6)上設(shè) 有流量控制閥(5)，在導(dǎo)液管下方設(shè)有保溫容器(8)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒及其制備方法和裝置。制備過程中先配制殼聚糖醋酸溶液，再在殼聚糖醋酸溶液中加入納米羥基磷灰石粉末制備懸浮液，羥基磷灰石與殼聚糖的質(zhì)量比為(6～1)∶(1～5)。制備好的懸浮液從加料口加入儲料罐，通過控制儲料罐中的壓力使其從導(dǎo)液管均勻流出，滴入保溫容器內(nèi)的冷凝液中冷凝，形成球形顆粒。冷凝后的球形顆粒先進(jìn)行冷凍干燥，再用2.5％的戊二醛溶液交聯(lián)處理，最后用無水乙醇清洗，得到殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合球形多孔顆粒材料。這種球形顆粒材料具有均一的粒徑分布，內(nèi)部含有大量的互通微孔，具有較高的比表面積，可在組織修復(fù)和藥物緩釋中得到應(yīng)用。
文檔編號A61K6/097GK101401958SQ20081023507
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者儲成林, 姝 李, 林萍華, 浦躍樸, 盛曉波, 董寅生, 超 郭 申請人:東南大學(xué)