專利名稱：明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒及其制備方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的球狀顆粒材料的制備技術(shù)，具體涉及 一種明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的制備方法。二、 背景技術(shù)明膠是一種將膠原三螺旋結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為無規(guī)則鏈而獲得的蛋白質(zhì)，是一種熱水 可溶的多肽混合物，因而具有生物可降解性及良好的生物相容性。由于具有良好的成膜性，明膠在口服藥品的膠囊中得到廣泛應(yīng)用；同時(shí)，明膠還具有活化巨噬 細(xì)胞和止血作用，可用于制造傷口包扎、止血材料和人造皮膚，以及硬組織修復(fù) 用填充材料。單一的明膠，從強(qiáng)度和降解速度上都難以滿足組織工程細(xì)胞培養(yǎng)的 需要，將明膠和陶瓷材料復(fù)合，是改善其性能的途徑之一。鞋基磷灰石(Hydroxyapatite,簡(jiǎn)稱HA)是脊推動(dòng)物骨骼及牙齒中的主要無 機(jī)成分，在骨質(zhì)中，羥基磷灰石大約占60%。人工合成的羥基磷灰石具有與人體 骨組織相似的無機(jī)成分，含有人體組織所必需的鉤和磷元素，植入體內(nèi)后，在體 液的作用下，釣和磷會(huì)游離出材料表面，被機(jī)體組織所吸收，并能與人體骨骼組 織形成化學(xué)鍵結(jié)合，生長(zhǎng)出新的組織。因此，羥基磷灰石陶乾是目前公認(rèn)的具有 良好的生物相容性，并具有骨誘引導(dǎo)性，即生物活性。但人工合成的鞋基磷灰石 通常以粉末狀存在，在應(yīng)用中由于其缺乏粘連性，操作不便，成型不佳，材料植 入后常發(fā)生移位和漏出，使其應(yīng)用受到一定限制。若將明膠與羥基磷灰石復(fù)合制 備復(fù)合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又有良好 的力學(xué)性能，材料的性能將得到很大的改善。明膠-雍基磷灰石復(fù)合材料除用來制 備塊體多孔支架外，也可用于制備顆粒形態(tài)的填充材料。微球材料具有很多不規(guī)則顆粒所沒有的優(yōu)異性能，如高的流動(dòng)性、高的堆積 密度、不易團(tuán)聚、填充后不易引起應(yīng)力集中等。目前，在牙根管和拔牙窩的充 填、牙周病所致牙槽骨吸收的修復(fù)、牙槽峰增高、頜骨骨嚢腔填塞、萎縮性鼻炎 充填、乳突腔充填、整形(如鞍鼻美容)及以人體骨骼其它部位的骨缺損充填 中，微球顆粒填充材料得到廣泛應(yīng)用。聚合物基微球顆粒有多種制備方法，常用 的有乳化-化學(xué)交聯(lián)法、乳化-溶劑蒸發(fā)法及噴霧干燥法。應(yīng)用這些方法制備的微球直徑分布范圍較大，填充密度大，應(yīng)用于組織填充時(shí)，顆粒間的孔隙過少，不 利于新生組織的長(zhǎng)入。三、發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題本發(fā)明針對(duì)上述技術(shù)缺陷，提供了一種具有均一分布顆粒直徑的 明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒材料及其制備方法和裝置。技術(shù)方案 一種明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒，所述復(fù)合顆粒由明膠-羥基 磷灰石懸浮液經(jīng)液滴-冷凝工藝制備，球形顆粒的粒徑為小0.8 4mm,顆粒本體 內(nèi)部為孔徑小于150nm的微孔，纟敞孔之間互通，明膠-羥基灰石復(fù)合球形顆粒的 孔隙率為75 ~ 92%，幾基磷灰石與明膠的質(zhì)量比為(6 ~ 1): (1 ~ 5)。一種制備明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的方法，制備步驟為將明膠溶于 55 -75。C的蒸餾水中得質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5~25%的明膠溶液，再向明膠溶液中加入 納米羥基磷灰石，充分?jǐn)嚢璧玫矫髂z-幾基磷灰石懸浮液，所述納米羥基磷灰石 明膠的質(zhì)量比為(6 ~ 1): (1 ~ 5);將上步制備好的明膠-羥基磷灰石懸浮液從管徑 為小0.5 3mm的管子，以10 ~ 60滴/min的速度均勻流出，滴入溫度為-(10~ 20)r的冷凝液中冷凝，形成球形顆粒；將上步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干 燥；將冷凍干燥后的球形顆粒放入質(zhì)量濃度為0.25~2.5%的交聯(lián)劑溶液交聯(lián)處理 3 ~ 24h,然后用無水乙醇清洗，得到明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒。所述的冷凝液為二曱基硅油或植物油。所述的交聯(lián)劑為曱醛、戊二醛或乙二醛中的任意一種。一種制備明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形多孔顆粒材料的裝置，所述的裝置由儲(chǔ)料 罐和保溫容器組成，在儲(chǔ)料罐頂部設(shè)有加料口，在儲(chǔ)料罐上還設(shè)有壓力表，壓力 表與壓力控制閥連接，在儲(chǔ)料罐的底部設(shè)有導(dǎo)液管，在導(dǎo)液管上設(shè)有流量控制 閥，保溫容器設(shè)在導(dǎo)液管下方。有益效果本發(fā)明制備的得到明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒(1) 在顆粒本體內(nèi)部含有大量的互通微孔，這種顆粒具有較高的比表面積，有利于細(xì)胞的粘附的組織液的流動(dòng)；(2) 明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒具有均一的粒徑分布，不需要篩分處理即可得到具有相同粒徑的顆粒材料；根據(jù)表面張力公式<formula>formula see original document page 4</formula>式中m為液滴質(zhì)量；r為毛細(xì)管外半徑；cr為表面張力；g為重力加速 度。當(dāng)明膠溶液的密度和粘度一定時(shí)，在無外界干擾的條件下，該法可以制備出球形度好、粒徑均一的^求形顆粒。(3) 相同粒徑的球形顆粒材料，充填后能得到最大的顆粒間孔隙率。(4) 顆粒材料由明膠和納米羥基磷灰石組成，既具備了良好的降解能力，又 具備了生物活性。四

圖1為裝置的原理示意圖。圖中裝置主要由(1 )加料口、 (2)壓力表、(3)壓力控制閥、(4)儲(chǔ)料罐、(5)流量控制閥、(6)導(dǎo)液管、(7)冷凝液和(8)保溫容器組成。圖2為明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形多孔顆粒；圖3為明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒內(nèi)部孔隙照片。五具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:(1) 將明膠溶于55~75°。的蒸鎦水中得質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5%的明膠溶液，再向 明膠溶液中加入納米幾基磷灰石，充分?jǐn)嚢璧玫矫髂z-幾基磷灰石懸浮液，所述納 米羥基磷灰石明膠的質(zhì)量比為2: 1;(2) 制備好的懸浮液從加料口 l加入儲(chǔ)料罐4，通過控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為 0.08 ~ 0.5MPa,以保證明膠-輕基磷灰石懸浮液從管徑為小0.5 ~ 3mm的導(dǎo)液管6中 以10~60滴/min的速度均勻流出，滴入保溫容器8內(nèi)的二甲基硅油冷凝液7中 冷凝，冷凝液的溫度為-(10-20)。C,形成球形顆粒；(3) 冷凝后的微球分離，并在-(5 ~ 10)。C的溫度冷凍干燥處理8 ~ 24h，冷凍干 燥后的球形顆粒先放入質(zhì)量濃度為0.25 ~ 2.5%的曱醛溶液交聯(lián)處理3 ~ 24h,再用 無水乙醇清洗，得到明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒，粒徑為(l)0.8 4mm,顆粒本 體內(nèi)部為孔徑小于150(am的微孔，微孔之間互通，孔隙率為75~92%。實(shí)施例2:(1) 將明膠溶于55 75。C的蒸餾水中得質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為15%的明膠溶液，再向 明膠溶液中加入納米羥基磷灰石，充分?jǐn)嚢璧玫矫髂z-羥基磷灰石懸浮液，所述納 米羥基磷灰石明膠的質(zhì)量比為6: 1;(2) 制備好的懸浮液從加料口 l加入儲(chǔ)料罐4，通過控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為 0.08 ~ 0.5MPa,以保證明膠-雍基磷灰石懸浮液從管徑為小0.5 ~ 3mm的導(dǎo)液管6中 以10-60滴/min的速度均勻流出，滴入保溫容器8內(nèi)的植物油冷凝液7中冷 凝，冷凝液的溫度為-(10 20)。C,形成球形顆粒；(3)冷凝后的微球分離，并在-(5 ~ 10)。C的溫度冷凍干燥處理8 ~ 24h,冷凍干 燥后的球形顆粒先放入質(zhì)量濃度為0.25 ~ 2.5%的戊二醛溶液交聯(lián)處理3 ~ 24h,再 用無水乙醇清洗，得到明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒，粒徑為(l)0.8-4mm，顆粒 本體內(nèi)部為孔徑小于150nm的微孔，微孔之間互通，孔隙率為75~92%。實(shí)施例3:(1) 將明膠溶于55 75。C的蒸餾水中得質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為25%的明膠溶液，再向 明膠溶液中加入納米輕基磷灰石，充分?jǐn)嚢璧玫矫髂z-羥基磷灰石懸浮液，所述納 米羥基磷灰石明膠的質(zhì)量比為2: 5;(2) 制備好的懸浮液從加料口 l加入儲(chǔ)料罐4，通過控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為 0.08 ~ 0.5MPa,以保證明膠-羥基磷灰石懸浮液從管徑為小0.5 ~ 3mm的導(dǎo)液管6中 以10~60滴/min的速度均勻流出，滴入保溫容器8內(nèi)的二曱基硅油冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-(io 2o;rc,形成球形顆粒；(3) 冷凝后的微球分離，并在-(5 - 10)。C的溫度冷凍干燥處理8 ~ 24h，冷凍干 燥后的球形顆粒先放入質(zhì)量濃度為0.25 ~ 2.5%的乙二醛溶液交聯(lián)處理3 ~ 24h,再 用無水乙醇清洗，得到明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒，粒徑為())0.8 4mm，顆粒 本體內(nèi)部為孔徑小于150pm的微孔，微孔之間互通，孔隙率為75~92%。實(shí)施例4一種制備明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒材料的裝置，所述的裝置由儲(chǔ)料罐4 和保溫容器8組成，在儲(chǔ)料罐4頂部設(shè)有加料口 1,在儲(chǔ)料罐4上還設(shè)有壓力表 2,壓力表2與壓力控制閥3連接，在儲(chǔ)料罐4的底部設(shè)有導(dǎo)液管6,在導(dǎo)液管6 上設(shè)有流量控制閥5,保溫容器8設(shè)在導(dǎo)液管6下方。
權(quán)利要求
1.一種明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒，其特征在于所述復(fù)合顆粒由明膠-羥基磷灰石懸浮液經(jīng)液滴-冷凝工藝制備，球形顆粒的粒徑為φ0.8～4mm，顆粒本體內(nèi)部為孔徑小于150μm的微孔，微孔之間互通，明膠-羥基灰石復(fù)合球形顆粒的孔隙率為75～92％，羥基磷灰石與明膠的質(zhì)量比為(6～1)∶(1～5)。
2. —種制備權(quán)利要求1所述明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的方法，其特征 在于制備步驟為a. 將明膠溶于55 75'C的蒸餾水中得質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5~25%的明膠溶 液，再向明膠溶液中加入納米鞋基磷灰石，充分?jǐn)嚢璧玫矫髂z-羥基 磷灰石懸浮液，所述納米羥基磷灰石明膠的質(zhì)量比為(6 1): (1~ 5);b. 將上步制備好的明膠-羥基磷灰石懸浮液從管徑為())0.5-3mm的管 子，以10-60滴/min的速度均勻流出，滴入溫度為-(10 20)。C的冷 凝液中冷凝，形成球形顆粒；c. 將上步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干燥；將冷凍干燥后的球形顆粒 放入質(zhì)量濃度為0.25 ~ 2.5%的交聯(lián)劑溶液交聯(lián)處理3 ~ 24h,然后用無 水乙醇清洗，得到明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒。
3. 如權(quán)利要求2所述的明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的制備方法，其特征 在于，所述的冷凝液為二曱基硅油或^:物油。
4. 如權(quán)利要求2所述的明膠-幾基磷灰石復(fù)合球形顆粒的制備方法，其特征 在于，所述的交聯(lián)劑為曱醛、戊二醛或乙二醛中的任意一種。
5. —種制備權(quán)利要求1所述的明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒的裝置，其特 征在于所述的裝置由儲(chǔ)料罐(4)和保溫容器(8)組成，在儲(chǔ)料罐(4)頂部設(shè)有加料口 (1),在儲(chǔ)料罐(4)上還設(shè)有壓力表(2),壓 力表(2)與壓力控制閥(3)連接，在儲(chǔ)料罐(4)的底部設(shè)有導(dǎo)液管(6 ),在導(dǎo)液管(6 )上設(shè)有流量控制閥(5 ),保溫容器(8 )設(shè)在導(dǎo) 液管(6)下方。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有均一分布顆粒直徑的明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒及其制備方法和裝置。本發(fā)明制備的得到明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒在顆粒本體內(nèi)部含有大量的互通微孔，這種顆粒具有較高的比表面積，有利于細(xì)胞的粘附的組織液的流動(dòng)；明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒具有均一的粒徑分布，不需要篩分處理即可得到具有相同粒徑的顆粒材料；相同粒徑的球形顆粒材料，充填后能得到最大的顆粒間孔隙率。明膠-羥基磷灰石復(fù)合球形顆粒材料由明膠和納米羥基磷灰石組成，既具備了良好的降解能力，又具備了生物活性。
文檔編號(hào)A61K6/033GK101401960SQ20081023506
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者儲(chǔ)成林, 艷 張, 林萍華, 浦躍樸, 盛曉波, 董寅生, 超 郭 申請(qǐng)人:東南大學(xué)