專利名稱：可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料及其制備方法和裝置的制作方法
可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料及其制備方法和裝置技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的球狀顆粒材料的制備技術(shù)，具體涉及 一種天然聚合物可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料的制備方法。二、背景技術(shù)現(xiàn)有技術(shù)可降解合成聚合物材料能夠比較容易地進(jìn)行批量生產(chǎn)，并且可以 根據(jù)特殊用途改變其特點(diǎn)，在醫(yī)藥行業(yè)得到廣泛的研究和應(yīng)用。目前，較普遍應(yīng)用的可降解合成聚合物材料有聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸和聚乙 醇酸的共聚物(PLGA)及羥基丁酸酯(PHB)。這些材料。不論是作為藥物緩釋 還是用于組織修復(fù)材料，都得到較多的研究。顆粒狀的可降解合成聚合物材料， 不僅可以作為靶向藥物或緩釋控釋藥物載體，而且可以用于組織填充修復(fù)。微球材料具有很多不規(guī)則顆粒所沒(méi)有的優(yōu)異性能，如高的流動(dòng)性、高的堆積 密度、不易團(tuán)聚、填充后不易引起應(yīng)力集中等。目前，在牙根管和拔牙窩的充填、 牙周病所致牙槽骨吸收的修復(fù)、牙槽嵴增高、頜骨骨囊腔填塞、萎縮性鼻炎充填、 乳突腔充填、整形(如鞍鼻美容)及以人體骨骼其它部位的骨缺損充填中，微球 顆粒填充材料得到廣泛應(yīng)用。聚合物基微球顆粒有多種制備方法，常用的有乳化 -化學(xué)交聯(lián)法、乳化-溶劑蒸發(fā)法及噴霧干燥法。應(yīng)用這些方法制備的微球直徑分 布范圍較大，填充密度大，應(yīng)用于組織填充時(shí)，顆粒間的孔隙過(guò)少，不利于新生 組織的長(zhǎng)入。三、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)上述技術(shù)缺陷，提供了一種制備具有均一分布顆粒直徑的可降解 合成聚合物球形多孔顆粒材料的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料，所述的可降 解合成聚合物球形多孔顆粒材料的球形顆粒，粒徑為(j)0.8 4mm，顆粒本體內(nèi)部為孔徑小于150)Lim的微孔，微孔之間互通，可降解合成聚合物球形多孔顆粒材 料的孔隙率為75 93%。所述的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料，所述的可降解合成聚合物為聚 乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物(PLGA)、聚羥基 丁酸酯(PHB)中的任意一種。一種制備如權(quán)利要求1所述的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料的制備 方法，制備步驟為第一步，按質(zhì)量比可降解聚合物二氧六環(huán)=1: (4 15)的比例配制可降解 聚合物的二氧六環(huán)溶液；第二步，將第一步制備好的可降解聚合物的二氧六環(huán)溶液從加料口加入儲(chǔ)料 罐，通過(guò)壓力表和壓力控制闊控制儲(chǔ)料罐中的壓力為0.08 0.5MPa，以保證可 降解聚合物的二氧六環(huán)溶液從管徑為小0.5 3mm的導(dǎo)液管以10 60滴/min的速 度均勻流出。從導(dǎo)液管流出的可降解聚合物的二氧六環(huán)溶液在管口處長(zhǎng)大到約 (j)0.8 4mm的近球形顆粒后滴落，在下落過(guò)程中，由于表面張力的作用形成球狀， 而后滴入保溫容器內(nèi)的溫度為-(10 20)i:的冷凝液中冷凝，形成球形度好、粒徑 均一的可降解聚合物的二氧六環(huán)球形多孔顆粒材料。根據(jù)表面張力公式wig = 2;r rtr式中W為液滴質(zhì)量；r為毛細(xì)管外半徑；O"為表面張力；g為重力加速度。 當(dāng)膠原溶液的密度和粘度一定時(shí)，在無(wú)外界干擾的條件下，該法可以制備出球形 度好、粒徑均一的球形顆粒。第三步，將第二步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干燥，得到可降解合成聚合 物球形多孔顆粒材料。其中所述的可降解合成聚合物為聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳 酸和聚乙醇酸的共聚物(PLGA)、聚羥基丁酸酯(PHB)中的任意一種。所述的 冷凝液為二甲基硅油或植物油。制備所述的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料的裝置，由儲(chǔ)料罐和保溫容 器組成，在儲(chǔ)料罐頂部設(shè)有加料口，在儲(chǔ)料罐上還設(shè)有壓力表，壓力表與壓力控 制閥連接，在儲(chǔ)料罐的底部設(shè)有導(dǎo)液管，在導(dǎo)液管上設(shè)有流量控制閥，在導(dǎo)液管 下方設(shè)有保溫容器。有益效果本發(fā)明制備的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料:(1) 在顆粒本體內(nèi)部含有大量的互通微孔，形成三維網(wǎng)狀立體結(jié)構(gòu)，這種顆 粒具有較高的比表面積，有利于細(xì)胞的粘附的組織液的流動(dòng)；(2) 可降解合成聚合物顆粒具有均一的粒徑分布，不需要篩分處理即可得到 具有相同粒徑的顆粒材料；因?yàn)楦鶕?jù)表面張力公式附g = 2;r f <x式中m為液滴質(zhì)量；r為毛細(xì)管外半徑；(7為表面張力；g為重力加速度。 當(dāng)可降解合成聚合物二氧六環(huán)溶液的密度和粘度一定時(shí)，在無(wú)外界干擾的條件 下，該法可以制備出球形度好、粒徑均一的球形顆粒。(3) 因?yàn)楦鶕?jù)本方法制備的可降解合成聚合物球形顆粒材料的粒徑均一性 好，而相同粒徑的球形顆粒材料，充填后顆粒間空隙率最大，所以本發(fā)明的可降 解合成聚合物球形顆粒材料充填后有利于組織液的流動(dòng)和細(xì)胞的遷移生長(zhǎng)。四

圖1球形顆粒成形裝置示意圖裝置主要由加料口l、壓力表2、壓力控制閥3、儲(chǔ)料罐4、流量控制閥5、 導(dǎo)液管6、冷凝液7和保溫容器8組成。圖2為聚乳酸球形多孔顆粒照片。圖3為聚乳酸球形多孔顆粒的內(nèi)部孔隙照片。五、具體實(shí)施方案 實(shí)施例1:(1) 按聚乳酸(PLLA，山東醫(yī)療器械研究所，平均分子量10萬(wàn))與二氧六 環(huán)的質(zhì)量比為1:15配制聚乳酸二氧六環(huán)溶液；(2) 如圖1所示，制備好的聚乳酸二氧六環(huán)溶液從加料口 1加入儲(chǔ)料罐4， 通過(guò)壓力控制閥3控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為0.08 0.5MPa，以保證聚乳酸二氧 六環(huán)溶液從(()0.5 3mm導(dǎo)液管6均勻流出，通過(guò)流量控制閥5控制流速為10 60滴/min的速度均勻流出。從導(dǎo)液管6流出的聚乳酸二氧六環(huán)溶液在管口處長(zhǎng) 大到小0.8 4mm的近球形顆粒后滴落，在下落過(guò)程中，由于表面張力的作用形成 球狀，而后滴入保溫容器8內(nèi)的冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-(10 20)'C， 冷凝液為二甲基硅油，形成球形顆粒。(3)冷凝后的微球分離，并在-(5 10)。C的溫度冷凍干燥處理8 24h，得到 聚乳酸球形多孔顆粒材料，如圖2所示，得到的聚乳酸球形多孔顆粒材料的球形 度好，粒徑均一，如圖3所示，內(nèi)部孔隙率高，形成了三維網(wǎng)狀立體結(jié)構(gòu)。實(shí)施例2:(1) 按聚乙醇酸(PGA，中科院成都有機(jī)化學(xué)研究所，平均分子量8萬(wàn))與 二氧六環(huán)的質(zhì)量比為l:8配制聚乙醇酸二氧六環(huán)溶液；(2) 制備好的聚乙醇酸二氧六環(huán)溶液從加料口 l加入儲(chǔ)料罐4，通過(guò)控制儲(chǔ) 料罐4中的壓力為0.08 0.5MPa，以保證聚乙醇酸二氧六環(huán)溶液從小0.5 3mm 導(dǎo)液管6均勻流出。從導(dǎo)液管6流出的聚乙醇酸二氧六環(huán)溶液在管口處長(zhǎng)大到 小0.8 4mm的近球形顆粒后滴落，在下落過(guò)程中，由于表面張力的作用形成球狀， 而后滴入保溫容器8內(nèi)的冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-(10 20)'C，冷凝液 為植物油，形成球形顆粒。(3)冷凝后的微球分離，并在-(5 10)'C的溫度冷凍干燥處理8 24h，得到 聚乙醇酸球形多孔顆粒材料。實(shí)施例3:(1) 按聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物(PLGA(75/25)，中科院成都有機(jī)化學(xué)研 究所，平均分子量8.2萬(wàn))與二氧六環(huán)的質(zhì)量比為l: 12配制溶液；(2) 制備好的共聚物溶液從加料口 l加入儲(chǔ)料罐4，通過(guò)控制儲(chǔ)料罐4中的 壓力為0.08 0.5MPa，以保證聚乳酸和聚乙醇酸共聚物的二氧六環(huán)溶液從(|)0.5 3mm導(dǎo)液管6均勻流出。從導(dǎo)液管6流出的聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物的二氧 六環(huán)溶液在管口處長(zhǎng)大到(j)0.8 4mm的近球形顆粒后滴落，在下落過(guò)程中，由于 表面張力的作用形成球狀，而后滴入保溫容器8內(nèi)的冷凝液7中冷凝，冷凝液的 溫度為-(10 20)'C，形成球形顆粒。(3) 冷凝后的微球分離，并在-(5 10)。C的溫度冷凍干燥處理8 24h，得到 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物球形多孔顆粒材料。實(shí)施例4:(1)按聚羥基丁酸酯(PHB，江蘇南天集團(tuán)，平均分子量110萬(wàn))與二氧六 環(huán)的質(zhì)量比為1: 5配制溶液；(2) 制備好的聚羥基丁酸酯溶液從加料口 1加入儲(chǔ)料罐4，通過(guò)控制儲(chǔ)料罐 4中的壓力為0.08 0.5MPa，以保證聚羥基丁酸酯二氧六環(huán)溶液從(()0.5 3mm導(dǎo) 液管6均勻流出。從導(dǎo)液管6流出的聚羥基丁酸酯二氧六環(huán)溶液在管口處長(zhǎng)大到 小0.8 4mm的近球形顆粒后滴落，在下落過(guò)程中，由于表面張力的作用形成球狀， 而后滴入保溫容器8內(nèi)的冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-(10 20)t:，形成球 形顆粒。(3) 冷凝后的微球分離，并在-(5 10)°〇的溫度冷凍干燥處理8 24h，得到 聚羥基丁酸酯球形多孔顆粒材料。實(shí)施例5:(1) 按聚乳酸(PLLA，山東醫(yī)療器械研究所，平均分子量10萬(wàn))與二氧六 環(huán)的質(zhì)量比為1:4配制聚乳酸二氧六環(huán)溶液；(2) 制備好的聚乳酸二氧六環(huán)溶液從加料口 1加入儲(chǔ)料罐4，通過(guò)壓力控制 閥3控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為0.08MPa，以保證聚乳酸二氧六環(huán)溶液從())0.5mm 導(dǎo)液管6均勻流出，通過(guò)流量控制閥5控制流速為10滴/min的速度均勻流出。 從導(dǎo)液管6流出的聚乳酸二氧六環(huán)溶液在管口處長(zhǎng)大到(l)0.8mm的近球形顆粒后 滴落，在下落過(guò)程中，由于表面張力的作用形成球狀，而后滴入保溫容器8內(nèi)的 冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-l(TC，形成球形顆粒。(3)冷凝后的微球分離，并在-5。C的溫度冷凍干燥處理8h，得到聚乳酸球 形多孔顆粒材料，粒徑為0.8mm，孔隙率為75%。實(shí)施例6:(1) 按聚乳酸(PLLA，山東醫(yī)療器械研究所，平均分子量10萬(wàn))與二氧六 環(huán)的質(zhì)量比為l:8配制聚乳酸二氧六環(huán)溶液；(2) 制備好的聚乳酸二氧六環(huán)溶液從加料口 1加入儲(chǔ)料罐4，通過(guò)壓力控制 閥3控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為0.15MPa，以保證聚乳酸二氧六環(huán)溶液從(()1.5mm 導(dǎo)液管6均勻流出，通過(guò)流量控制閥5控制流速為40滴/min的速度均勻流出。 從導(dǎo)液管6流出的聚乳酸二氧六環(huán)溶液在管口處長(zhǎng)大到(M.5mm的近球形顆粒后 滴落，在下落過(guò)程中，由于表面張力的作用形成球狀，而后滴入保溫容器8內(nèi)的 冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-15'C，形成球形顆粒。(3)冷凝后的微球分離，并在-7'C的溫度冷凍干燥處理16h，得到聚乳酸球 形多孔顆粒材料。實(shí)施例7:(1) 按聚乳酸(PLLA，山東醫(yī)療器械研究所，平均分子量10萬(wàn))與二氧六 環(huán)的質(zhì)量比為1:15配制聚乳酸二氧六環(huán)溶液；(2) 制備好的聚乳酸二氧六環(huán)溶液從加料口 1加入儲(chǔ)料罐4，通過(guò)壓力控制 閥3控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為0.5MPa，以保證聚乳酸二氧六環(huán)溶液從(()3mm導(dǎo) 液管6均勻流出，通過(guò)流量控制閥5控制流速為60滴/min的速度均勻流出。從 導(dǎo)液管6流出的聚乳酸二氧六環(huán)溶液在管口處長(zhǎng)大到(()4mm的近球形顆粒后滴 落，在下落過(guò)程中，由于表面張力的作用形成球狀，而后滴入保溫容器8內(nèi)的冷 凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-2(TC，形成球形顆粒。(3)冷凝后的微球分離，并在-10"C的溫度冷凍干燥處理24h，得到聚乳酸 球形多孔顆粒材料。
權(quán)利要求
1.一種可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料，其特征在于所述的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料的球形顆粒，粒徑為φ0.8～4mm，顆粒本體內(nèi)部為孔徑小于150μm的微孔，微孔之間互通，可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料的孔隙率為75～93％。
2. 如權(quán)利要求1所述的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料，其特征在于所述的 -可降解合成聚合物為聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚羥基 丁酸酯中的任意一種。
3. —種制備如權(quán)利要求1所述的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料的制備方 法，其特征在于，制備步驟為第一步，按質(zhì)量比可降解聚合物二氧六環(huán)=1: (4 15)的比例配制可降解 聚合物的二氧六環(huán)溶液；第二步，將第一步制備好的可降解聚合物的二氧六環(huán)溶液從管徑為(()0.5 3mm的管子，以10 60滴/min的速度均勻流出，滴入溫度為-(10 20)'C的冷凝 液中冷凝，形成球形顆粒；第三步，將第二步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干燥，得到可降解合成聚合 物球形多孔顆粒材料。
4. 如權(quán)利要求3所述的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料的制備方法，其特征 在于所述的可降解合成聚合物為聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、 聚羥基丁酸酯中的任意一種。
5. 如權(quán)利要求3所述的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料的制備方法，其特征 在于，所述的冷凝液為二甲基硅油或植物油。
6. 制備如權(quán)利要求1所述的可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料的裝置，其特征 在于，所述的裝置由儲(chǔ)料罐(4)和保溫容器(8)組成，在儲(chǔ)料罐(4)頂部設(shè) 有加料口 (1)，在儲(chǔ)料罐(4)上還設(shè)有壓力表(2)，壓力表(2)與壓力控制 閥(3)連接，在儲(chǔ)料罐(4)的底部設(shè)有導(dǎo)液管(6)，在導(dǎo)液管(6)上設(shè)有流 量控制閥(5)，在導(dǎo)液管下方設(shè)有保溫容器(8)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料及其制備方法和設(shè)備。制備步驟為第一步，配制可降解聚合物的二氧六環(huán)溶液；第二步，將溶液從加料口加入儲(chǔ)料罐，壓力為0.08～0.5MPa，溶液從管徑為φ0.5～3mm的導(dǎo)液管以10～60滴/min的速度均勻流出。從導(dǎo)液管流出的可降解聚合物的二氧六環(huán)溶液在管口處長(zhǎng)大到約φ0.8～4mm的近球形顆粒后滴落，而后滴入保溫容器內(nèi)的溫度為-(10～20)℃的冷凝液中冷凝，形成球形度好、粒徑均一的可降解聚合物的二氧六環(huán)球形多孔顆粒材料。第三步，分離、冷凍干燥，得到可降解合成聚合物球形多孔顆粒材料。這種球形顆粒材料具有均一的粒徑分布，內(nèi)部含有大量的互通微孔，具有較高的比表面積，可在組織修復(fù)和藥物緩釋中得到應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K6/02GK101401954SQ20081023507
公開(kāi)日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者儲(chǔ)成林, 林萍華, 屹 毛, 浦躍樸, 盛曉波, 董寅生, 超 郭 申請(qǐng)人:東南大學(xué)