專利名稱：：一類新型苯并氮雜卓類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類苯并氮雜卓類化合物及其制備方法，這些化合物具有對(duì)多巴胺D,受體、多巴胺D2受體、5-羥色胺lA受體、5-羥色胺2A受體的活性，并因此可應(yīng)用于多種治療領(lǐng)域，尤其是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如精神分裂癥、抑郁癥，焦慮癥、帕金森氏癥以及抗帕金森氏病/精神分裂癥藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙及神經(jīng)保護(hù)等。
背景技術(shù)：
：1、多巴胺Di和D2受體多巴胺是哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)多種生理功能均有調(diào)控作用。外周多巴胺系統(tǒng)對(duì)調(diào)控心血管系統(tǒng)功能、控制兒茶酚胺釋放和激素分泌、消化功能及胃腸道運(yùn)動(dòng)有著重要的功能。中樞多巴胺系統(tǒng)則被認(rèn)為與一系列的中樞退行性疾病(如帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥等)和精神紊亂有關(guān)。多巴胺是通過(guò)多巴胺受體(Di、D2、D3、D4、Ds)發(fā)揮作用的。多巴胺受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族，分為Di和D2兩個(gè)大類。D,類包括Q和Ds兩種亞型，它們特異性地與苯并氮雜卓類(benzazepine)系列化合物結(jié)合，并激活腺苷酸環(huán)化酶，引起cAMP的升高。D2類包括D2、D3、D4三種亞型，它們被激活后抑制腺香酸環(huán)化酶的活性，降低cAMP水平。多巴胺D！受體是哺乳動(dòng)物大腦中分布最為廣泛的受體亞型。D,受體在尾狀核、殼核、伏核中分布最多，其在谷氨酸傳導(dǎo)的突觸前末梢也有一定分布。多巴胺D2受體是第二個(gè)含量最高的多巴胺受體，高度集中在尾殼核、4見束和腦垂體，少量表達(dá)在丘腦、腹側(cè)被蓋部等。多巴胺D!和D2受7體都參與了人的精神狀態(tài)和意識(shí)形態(tài)等的調(diào)節(jié)。2、5-羥色胺受體5-羥色胺(5-HT)也是一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，在一系列的生理功能中發(fā)揮了重要的作用，被認(rèn)為與痛覺(jué)、攝食行為、性行為、情感、睡眠、記憶等有關(guān)。5-HT的合成、儲(chǔ)存、膜攝取及代謝與5-HT受體共同構(gòu)成5-HT神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)氨基酸序列、基因結(jié)構(gòu)、與其偶連的第二信使和藥理學(xué)表征，5-HT受體至少可以分為7類，16種亞型。除了5-H丁3受體是屬于配基-門控離子通受體外，其余屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。其中5-HT,受體包括5種亞型(5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F),5-HT2受體包括3種亞型(5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C)。3、多巴胺受體、5-羥色胺受體和帕金森氏癥、精神分裂癥帕金森氏癥(Parkinson，sdisease,PD)又名震顫麻痹(paralysisagitans)，是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、動(dòng)作遲緩、運(yùn)動(dòng)減少、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙4大主要特征，起病年齡多見于50~60歲。研究表明多巴胺受體激動(dòng)劑，尤其是多巴胺D,和D2受體激動(dòng)劑是治療帕金森氏癥的有效手段之一。具有多巴胺D,受體活性的化合物，如麥角靈CY208243及其類似物dihydrexidine，dinasoline等表現(xiàn)出良好的抗帕金森活性；多巴胺D2受體激動(dòng)劑主要用來(lái)治療早期帕金森病或在晚期與左旋多巴合用以減少左旋多巴這一常規(guī)用藥劑量，或緩解長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的運(yùn)動(dòng)障礙及療效波動(dòng)等副作用。這類藥物包括麥角類，如溴隱亭(Bromocriptine)、培高利特(Pergolide)、卡麥角林(Cabergoline)、利舒脲(Lisuride)等和非麥角堿類，如羅泉尼羅(Ropinirole)、吡貝地爾(Piribedil)、莫達(dá)菲尼(Modafinil)、普拉克索(Pramipexole)、阿樸嗎啡(Apomorphine)等；運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)是帕金森氏病治療中出現(xiàn)的常見副作用。5-HT!a受體激動(dòng)劑已被證明有抗運(yùn)動(dòng)障礙作用。例如5-HT,a受體激動(dòng)劑沙立佐坦(Sarizotan)能減輕鼠和猴PD模型的運(yùn)動(dòng)障礙，且已經(jīng)在PD病人上進(jìn)行試驗(yàn)并有較好抗運(yùn)動(dòng)障礙效果。眾多實(shí)驗(yàn)證明，5-羥色胺受體在精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥的發(fā)生、發(fā)展和治療中有著重要的作用。而具有多巴胺和5-羥色胺活性的藥物是目前抗抑郁藥的主要選擇，如丁螺環(huán)酮(Buspirone)、坦度螺酮(Tandospirone)、吉旅隆(Gepirone)、扎螺酮(Zalospirone)等。另夕卜,作用于多巴胺和5-羥色胺受體的藥物在其他精神障礙疾病的治療中也有著重要的作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通式(I)表示的一類新型苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物的醫(yī)藥用途，這類化合物通常具有多巴胺D,受體活性，其多巴胺D2受體活性屬首次報(bào)道；這類化合物同時(shí)還具有5-HT,A、5-HT2A受體活性；由此，該類化合物具有在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途，尤其是精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、帕金森氏癥和抗帕金森氏病/精神分裂癥藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙或神經(jīng)保護(hù)等。本發(fā)明提供如下通式(I)表示的苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，Ri為氫、鹵素、羥基、Cl-C12烴基、C1-C12烴基氧基或C1-C12烴基氨基，所述的烴基為飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，且非必需地被卣素或含0-3個(gè)氧原子的五元或六元芳基取代；例如氫，曱基，三氟曱基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丙曱基，環(huán)丁曱基，節(jié)基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-曱氧基乙基，順或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃曱基，2-呋喃甲基，3-四氫呋喃曱基或2-四氫呋喃甲基，氟，氯，溴，硪，羥基，曱氧基，乙氧基，異丙氧基，曱基氨基，乙基氨基，異丙基氨基等。R2為氫，未取代或鹵素、Cl-C6烷氧基、含0-3個(gè)選自氧、氮和硫原子的五元或六元芳香或脂肪雜環(huán)取代的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的Cl-C10烴基、環(huán)狀的C3-C10烴基或C1-C6的?；?。例如氫，曱基，三氟曱基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，烯丙基，炔丙基，2-氟乙基，3-氟乙基，2-甲氧基乙基，3-呋喃曱基，乙?；；?，三氟乙?；h(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基等。R3為未取代或者卣素、羥基、Cl-C6烴基、Cl-C6烷氧基、氨基、Cl-C4烷基氨基或腈基取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基或含1-3個(gè)選自氧和硫原子的五元或六元雜芳基；例如苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-曱基苯基，4-曱氧基苯基，4-羥基苯基，4-氨基苯基，4-曱基氨基苯基，4-二曱氨基苯基，4-腈基苯基，4-聯(lián)苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-曱基苯基，3-曱氧基苯基，3-羥基苯基，3-氨基苯基，3-曱基氨基苯基，3-二曱氨基苯基，3-腈基苯基，3-聯(lián)苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-曱氧基苯基，2-羥基苯基，2-氨基笨基，2-曱基氨基苯基，2-二曱氨基苯基，2-腈基苯基，2-聯(lián)苯基，2-萘基，1-萘10基，2-呋喃，2-p塞吩，2-吡咯，3-呋喃，3-嚷吩，3-吡咯等。優(yōu)選地，通式(I)中Ri為氫或Cl-C12烷基；R2為氫或C1-C10烷基；R3為未取代或者鹵素，Cl-C6烴基或Cl-C6烷氧基取代的苯基或萘基。更優(yōu)選地，通式(I)中Rj的位置為苯環(huán)的間位，且為氬或Cl-C3的烷基；R2為氫或C1-C3的烷基；R3為苯基、曱基苯基、曱氧基苯基、氯苯基、氟苯基或2-萘基。本發(fā)明提供通式(I)表示的苯并氮雜卓類化合物的制備方法，為下述兩種方法中的任意一種。其中，&為氫、囟素、羥基、Cl-C12烴基、C1-C12烴基氧基或C1-C12烴基氨基，所述的烴基為飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，且非必需地被卣素或含0-3個(gè)氧原子的五元或六元芳基取代；R2為氫，未取代或鹵素、Cl-C6烷氧基、含0-3個(gè)選自氧、氮和硫原子的五元或六元芳香或脂肪雜環(huán)取代的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的C1-C10烴基、環(huán)狀的C3-C10烴基或C1-C6的?；?；113為未取代或者卣素、羥基、Cl-C6烴基、Cl-C6烷氧基、氨基、Cl-C4烷基氨基或腈基取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基或含1-3個(gè)選自氧和硫原子的五元或六元雜芳基。具體如下方法一首先，3,4-二曱氧基苯乙胺的氨基進(jìn)攻Rt取代的苯基環(huán)氧乙烷，得到氨基醇化合物。然后，該氨基醇化合物在三氟醋酸為溶劑時(shí)的濃硫酸的催化下成環(huán)形成苯并七元環(huán)化合物。該苯并七元環(huán)化合物在Bl"2的作用下，冰醋酸為溶劑時(shí)可以選擇性地在6位發(fā)生溴化反應(yīng)。得到的6-溴代物與一系列的R3取代的硼酸在2NNa2C03水溶液，Pd(PPh3)4存在下,發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，得到6-位與R3偶聯(lián)的化合物。該化合物可以在三溴化硼的作用下，7，8-位的雙曱氧基保護(hù)基被脫除，得到目標(biāo)化合物；或者與卣代物R2X作用，得到N-取代的化合物，N-取代的化合物在三溴化硼的作用下，可得目標(biāo)化合物。方法二首先，3，4-二曱氧基苯乙胺和R,取代的苯基環(huán)氧乙烷發(fā)生反應(yīng)，得到氨基醇化合物。然后，該氨基醇化合物在三氟醋酸為溶劑時(shí)的濃硫酸的催化下選擇性成環(huán)形成苯并七元環(huán)化合物。得到的苯并七元環(huán)化合物再選擇性地在6位發(fā)生溴化反應(yīng)。得到的6-溴代化合物在曱酪水溶液，曱酸的存在下發(fā)生N-曱基化反應(yīng)，或者與卣代物R2X反應(yīng)，得到N-取代化合物。該類化合物與一系列的R3取代的硼酸在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3、K3P04存在下，DMF為溶劑時(shí)，發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，得到6-位與113偶聯(lián)的化合物。6-位與R3偶聯(lián)的化合物在三溴化硼的作用下，7，8-位的雙甲氧基保護(hù)基被脫除，從而得到目標(biāo)化合物。通式(I)表示的化合物含有一個(gè)手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括通式(I)表示的化合物的R或S單個(gè)立體異構(gòu)體及它們的混合物。本發(fā)明也包括通式(I)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。例如與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氮溴酸、硫酸或磷酸，與有機(jī)羧酸(例如檸檬酸(枸櫞酸)、乳酸、蘋果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸和衣康酸等)或與有機(jī)磺酸(例如曱磺酸、笨璜酸等)形成的無(wú)毒酸加成鹽?？山邮艿柠}或藥學(xué)上可接受的溶劑合物或者包含這種物質(zhì)的藥物組合物，用以預(yù)防或治療與多巴胺D!、D2受體，5-羥色胺1A受體或5-羥色胺2A受體相關(guān)的疾病，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥，帕金森氏癥和抗帕金森氏病/精神分裂癥藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙以及神經(jīng)保護(hù)等。本發(fā)明也包含這里公布的任何一種新的中間體。圖1為化合物llb對(duì)左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙的影響。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。制備實(shí)施例'H國(guó)NMR用VarianMercuryAMX300型儀測(cè)定；MS用VGZAB-HS或VG-7070型儀測(cè)定，除注明外均為EI源(70ev);所有溶劑在使用前均經(jīng)過(guò)重新蒸餾，所使用的無(wú)水溶劑均是按標(biāo)準(zhǔn)方法干燥處理獲得；除說(shuō)明外，所有反應(yīng)均是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行并TLC跟蹤，后處理時(shí)均經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌和無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)程；產(chǎn)品的純化除說(shuō)明外均使用硅膠(200300目)柱色譜法；其中硅膠(200-300目)由青島海洋化工廠生產(chǎn)，GF254薄層硅膠板由煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司生產(chǎn)?；衔?a-5e的制備14化合物3的制備可參考文獻(xiàn)方法(Ross，S.T.;Franz，R.G.;Gallagher,G.,Jr.;Brenner,M.;Wilson,J.W.;DeMarinis，R.M.;Hieble，丄P.;Sarau,H.M./M^/.1987，_0，35-40;Weinstock,J.;Ladd，D.L.;Wilson,J.W.;Brush,C.K.;Yim,N.C.F.;McCarthy,M.E.;Tobia，P.E.;Hahn，R.A./MedC&w,1986，，2315-2325)。苯基環(huán)氧乙烷(8.01g，6.62mmol)和3,4-二曱氧基苯乙胺(10g,5.52mmol)溶解在乙腈中，90。C下回流反應(yīng)24小時(shí)。得到的黃色混合物，旋干，用乙醚重結(jié)晶得到白色化合物1。母液濃縮后柱層析分離共得到化合物110.40g(62.6%)?；衔?(10.40g，3.45mmol)溶于約50mL三氟醋酸(TFA)中，向其中加入2.5mL濃硫酸。混合物在100。C下回流反應(yīng)3小時(shí)后旋干溶劑，得到的殘余物用4NNaOH水溶液中和至堿性，乙酸乙酯萃取混合物3次。得到的有機(jī)相水洗，鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑后得到黃色液體化合物2(8.5g，86.9%)?；衔?(1.9g,7.06mmol)的30mL醋酸和鹽酸溶液(醋酸:濃鹽酸=10:1)在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后將Br2(0.7mL，13.6mmol)緩慢加入其中。得到的溶液室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后旋掉部分溶劑。得到的剩余物中加入4NNaOH水溶液中和至堿性，CH2Cl2萃取3次。得到的有機(jī)相水洗，鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮后柱層析分離，得到黃色液體化合物3(1.357g，53.2%)。^-NMR(300MHz,CDC13):7.36(m，2H),7.26(m,lH)，7.13(d，/=7.5Hz，2H)，6.40(s,1H),4.31(dd,/=2.7,6.7Hz,1H),3.84(s，3H),3.67(s，3H),3.48(dd,/=7.2,13.8Hz,1H)，3.38(dd，3.0，13.8Hz，1H),3.23(m,1H),3,15(m，1H),2.94(m，2H),2.71(b，1H)。化合物3(100mg，0.28mmo1)，苯硼酸(45mg,0.36mmol)，Pd(PPh3)4(27mg，0.02mmo1),LiCl(15mg，0.28mmol)置于25mL燒瓶中，抽真空，N2保護(hù)，向其中加入0.5mLNa2CO3水溶液和5mL曱苯和乙醇的混合溶劑(曱苯:乙醇=4:1)。得到的黃色混合物在100。C下回流反應(yīng)36小時(shí)，然后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次。得到的有機(jī)相水洗，鹽水洗，無(wú)7jC硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮后柱層析分離，得到黃色液體化合物4a(40mg,35.2%)。H-NMR(300顧z，CDC13):7.40(m,5H),7.26(m,5H)，6.47(s，1H),4.33(d,J=5.7Hz,1H)，3.70(s，3H)，3.51(s,3H)，3.43(m,2H)，2.81(m,2H)，2.59(m，2H)，2.26(b，1H);13C-NMR(75顧z,CDC13):150.1，144.8,142.2,139.6，137.9，137.0，132.4，129.9,129.8，128,6，128.2,127.8,126.7，126.3,113.6，60.4,55.6,53.5,52.6,47.6,33.9;MS(EI-LR):359(M+);MS(EI-HR):理論值359.1885(]VO，實(shí)測(cè)值359.1卯2(]VO?；衔?a(40mg,0.36mmol)置于8mLCH2Cl2t，-78"€下攪拌半小時(shí)，然后向其中加入BBr3(1M在CH2C12)溶液6mL。低溫?cái)嚢璋胄r(shí)后移至常溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后將反應(yīng)體系置于-78。C下攪拌30分鐘后，加入6mL曱醇淬滅，低溫?cái)嚢璋胄r(shí)后移至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。旋干溶劑，加入曱醇，旋干。重復(fù)該操作數(shù)次。制備薄層板分離得到灰色固體化合物5a(14mg,30.6%)。mp198-205。C;NMR(300MHz，CD3OD)S7.45(m，4H),7.28(m，6H),6.29(s,1H),4.63(t,J=5.4Hz,1H),3.68(m,2H),3.28(m，1H)，2.90(m,3H);13CNMR(75MHz,CD3OD)5145.5，143.5，142,2,139.2,134.5，132.1，131.9,131.8,130.7，130.0,129.9,129.0,128.8,117.0，51.8,47.7,47.5,28.6;EI-MSm/z:331(]Vf);元素分析理論值C22H21N02.2HBr.2H20:C,49.93;H，5.14;N,2.65.實(shí)測(cè)值C，49.93;H,5.30;N,2,38。根據(jù)相似的步驟可以得到化合物5b,5c，5d和5e。5b:mp180國(guó)184。C;&NMR(300畫z，CD3OD)S7.44(m,2H),7,32(m,4H),7.18(m,1H),7.01(m，2H),6.28(d,/=7.2Hz，1H),4.61(t,/=5.4Hz,1H),3.66(m,2H)，3.25(m，1H),2.93(m,2H),2.77(m,1H),2.38(s，3H);13CNMR(75MHz,CD3OD)S145.5,143.4,142.3，142.2，139.7，139.1,134.5,134.4,132.5，132.4，132.2,130.7,129.9,129.5,129.0,128.9，128.8，117.0，116.9,51.8，51.7，47.8，47.7，47.5,28.6，22.0;EI-MSm/z:345(M+);元素分析理論值C23H23NO2'0.75HBr2.0H2O:C，62.48;H,6.33;N，3.17.實(shí)測(cè)值C，62.77;H,6.29;N,2.95。5c:mp203國(guó)205。C;&薩R(300MHz,CD3OD)S7.44(m，4H),7.25(m，5H),6.29(s，1H),4.59(brs,1H),3.64(brs,2H)，3.22(m，IH)，2.93(m，2H)，2.71(m，1H);13CN匿(75MHz,CD3OD)S145.4,143.5,142.4，138.0,134,8，134.6，133.6，133.5，130,7,130.0，129.9，129.1，128.9,117.2,52.0,48.1，47.5，29.0;EI-MSm/z:365(M+);元素分析理論值C22H2。ClNO2.0.85HBr0.75H2O:C，58.96;H,5.03;N,3.13.實(shí)測(cè)值C,58.95;H,5.07;N，2.94。5d:mp>210°C;畫R(300MHz,CD3OD)S7.45(m，2H)，7.29(m,7H),6.30(s,IH)，4.64(brs，IH)，3.68(brs,2H)，3.25(m,IH)，2.96(m，2H)，2.76(m,1H);13C畫R(75MHz,CD3OD)S165.2,162.7，145.4，143.6,142.3，135.3,134.7,133.8,133.7,133.6，130.9,130.7,129.9，129.2,128.9，117.1,116.7，116.5，51,8,47.8,47.4,28.8;EI-MSm/z:349(JV^);元素分析理論值C22H20FNO2.1.0HBr.0.75H2O:C，59.54;H,5.11;N，3.16.實(shí)測(cè)Y直C，59.66;H:5.19;N,2.98。5e:mp215-217。C;'HNMR(300MHz,CD3OD)57.81(m，4H),7.46(m,4H),7.33(m，4H),6.33(s,1H),4.64(t,/=5.1Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.23(m，1H)，2.86(m，3H);13CNMR(75MHz,CD3OD)S145.5，143.7,142.3,136.8，136.7,135.7,135.4，134.6，134.5,133,6,132.0,131.2，130.7,130.6，130.1,129.9,129.4，129.2,129.1，129.0,127.8,127.6,123.9,117.1,51.8，47.8,47.5,28.8;EI-MSm/z:381(M+);元素分析理論值C26H23NO2'1.25HBr.l.0H2O:C，62.38;H，5.29;N，2.80.實(shí)測(cè)值C，62.50;H，5.36;N,2.48?；衔?1a和lib的制備化合物8的合成步驟參考化合物3的合成。NMR(300MHz，CDC13)S7.24(m，1H)，7,07(d,/=7.2Hz,1H)，6.93(m,2H),6,42(s,1H),4.26(dd,/=2.4,6,9Hz,1H),3.84(s,3H),3.68(s,3H)，3.39(m，2H)，3.17(m，2H),2.93(m，2H),2.34(s,3H)，2.07(brs,1H)。18向化合物8(400mg,1.06mmol)的曱酸溶液中加入2.5mL37%的甲醛水溶液，IO(TC下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。然后旋掉部分曱酸，得到的殘余物用2NNaOH水溶液中和至堿性?；旌衔镉?12(:12萃取2次，得到的有機(jī)相水洗，鹽水洗，無(wú)7jc石克酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干溶劑，得到的殘余物柱層析分離得到化合物9(360mg，86.75%)。^NMR(300MHz,CDC13)S7.26(m,1H)，7.08(d，J=8.1Hz,1H)，6.98(m,2H)，6.24(s,1H),4.34(d,/=8.1Hz,1H),3.81(s,3H)，3.59(s，3H),3.38(m,1H),3.14(m,2H)，2.84(m，2H)，2.35(s，3H),2.34(s,3H),2.28(m,1H)?；衔?(100mg,0.26mmol)，3-曱基苯硼酸(70mg,0.51mmol)，Pd(OAc)2(12mg,0.53mmol)，P(o-Tol)3(60mg，0.20mmol),K3P04(544mg，2.56mmo1)的DMF溶液在N2保護(hù)下，12(TC下攪拌過(guò)夜。然后將得到的混合物濃縮，濃縮產(chǎn)物溶于CHCl3中，有機(jī)相水洗，鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干溶劑，得到的殘余物柱層析分離得到66mg粗品10a。66mg化合物10a置于9mLCH2Cl2中，-78°。下攪拌半小時(shí)，然后向其中加入BBr3(lM,CH2Cl2為溶劑)溶液5mL。低溫?cái)嚢璋胄r(shí)后移至常溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后將反應(yīng)體系置于-78。C下攪拌30分鐘后，加入10mL甲醇淬滅，低溫?cái)嚢璋胄r(shí)后移至室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮，加入甲醇，旋干。重復(fù)該操作數(shù)次。制備薄層板分離得到白色固體lla(25mg,兩步收率為21.6%)。!H畫R(300MHz,CDC13+CD3OD)S7.38-7.32(m,1H)，7.28-7.18(m,2H)，7.11-6.97(m,5H)，6.13(s,1H),4.46(d，/=9.0Hz,1H)，3.42-3.34(m,IH)，3,05-2.94(m,2H)，2.72(dd,/=6.9,15.6Hz,1H),2.48(s,3H)，2.40(d，/=3.3Hz，3H),2.35(s,3H)，1.34(t，《/=7.2Hz,2H);13C薩R(脂MHz,CDCl3+CD3OD)S142,1，141.9,140.0，138.1,138.0，136.5，135.4，130.7,130.4,129.1，129.0，128.9，128.4，128,3,128.2，127.9,127.2,127.1,126.8，125.2，114.3,62.2,56,6,46.6,45.9,29.4，28.6，21.1,21.0;EI-MS19m/z:373(M+);元素分析理論值C24H25NO2.0.65HBr.1.5H20:C,66.27;H,6.82;N，3.09.實(shí)測(cè)值C，66.32;H，6.90;N，3.21。采用同樣的合成步驟可以得到化合物llb。&NMR(300MHz,CDC13+CD3OD)S7.82-7,71(m，3H),7.59(s,1H)，7.39(dd,J=3.0，6.0Hz,2H)，7.22(dd，《/-1.2，8.1Hz,1H)，7.12(t，J=7,5Hz,1H),6.97-6.87(m，3H)，6.05(s，1H)，4.27(d，《/=9.3Hz，1H)，3.18(d，12.0Hz,1H)，2.76-2.54(m:4H)，2.27(s,3H),2.23-2.14(m，4H);13CNMR(100MHz,CDC13+CD30D)5142.6,141.8,140.0，138.1,136.0,134.4，134.2,133.2，132.3，129.8，129.0,128.9，128.7,128.4，128.1，127.8,127.7，127.5,127,4，127.1，126.02,125.96，125.8,125.2,114.5,62.6,56.7,47.3,46.2,29.4,29.2,21.0;EI畫MSm/z:409(M+);元素分析理論值C28H27NO2.0.25HBr-1.0H2O:C,75.11;H,6.58;N，3.13。實(shí)測(cè)值C,75.08;H，6.42;N,2.92。試驗(yàn)實(shí)施例通過(guò)下面的藥理試驗(yàn)闡述本發(fā)明所包括的化合物在多巴胺D!和D2受體，5-羥色胺lA受體，5-幾色胺2A受體上的活性及其潛在應(yīng)用。一、受體親和力1、多巴胺Di受體(1)藥物配制受體陽(yáng)性藥物SCH-23390和受試化合物，參考化合物SKF38393和SKF83959用DMSO溶解至O.Olmol/L,用去離子水稀釋至100nmol/L。(2)實(shí)驗(yàn)材料D!受體同位素配基fH]SCH23390,購(gòu)自Amersham公司；(+)布他拉莫(Butaclamol)，購(gòu)自RBI公司；GF/B玻璃纖維濾紙，購(gòu)自Whatman公司；脂溶性閃爍液。Tris由吉泰科技有限公司分裝。20(3)會(huì)田月包HEK-293細(xì)胞，經(jīng)48-72小時(shí)后受體蛋白在膜上大量表達(dá)，將細(xì)胞1000rpm離心5min后棄上清，收集胞體，存放于-2()GC冰箱保存。實(shí)驗(yàn)時(shí)用Tris-Cl(pH7.4)重新混懸。(4)實(shí)驗(yàn)方法受體竟?fàn)幗Y(jié)合實(shí)驗(yàn)將待測(cè)化合物與同位素配基各20pl及160pl受體蛋白加入反應(yīng)試管中，使受試化合物及陽(yáng)性藥物終濃度均為10)imol/L,3(TC水浴孵育50min后，即刻移至冰浴終止其反應(yīng)；在微孔細(xì)胞樣品收集器上，經(jīng)過(guò)GF/B玻璃纖維濾紙快速抽濾，并用洗脫液(50mMTris-HCl,pH7.4)3mlx3次，用微波爐89min烘干，將濾紙移入0.5ml離心管中，加入500pl脂溶性閃爍液。避光靜置30min以上，計(jì)數(shù)測(cè)定放射性強(qiáng)度。按以下公式計(jì)算各化合物對(duì)同位素配基結(jié)合的抑制率百分率其中，cpm為每分鐘同位素計(jì)數(shù)。抑制率(I%)=(總結(jié)合管cpm-化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm-非特異結(jié)合管cpm)xi00°/o粗篩抑制率高于95%的化合物進(jìn)行一系列濃度的受體結(jié)合試驗(yàn)，確定半數(shù)抑制量(ICso與各受體結(jié)合所需化合物濃度)。每濃度測(cè)定兩副管，每個(gè)化合物進(jìn)行兩次獨(dú)立試-瞼。2、多巴胺D2受體(1)藥物配制02受體陽(yáng)性藥螺哌隆(spiperone)和受試化合物用DMSO溶解至0.01mol/L，用去離子水稀釋至100jxmol/L。(2)實(shí)驗(yàn)材料Spiperone(118.0Ci/mmol),購(gòu)自Amersham乂>司；(+)Butaclamol,購(gòu)自RBI公司；GF/B玻璃纖維濾紙，購(gòu)自Whatman公司；脂溶性閃爍液。Tris由吉泰科技有限公司分裝。(3)細(xì)胞HEK-293細(xì)胞，經(jīng)48-72小時(shí)后受體蛋白在膜上大量表達(dá)，將細(xì)胞1000rpm離心5min后棄上清，收集胞體，存放于-2(^C水箱保存。實(shí)驗(yàn)時(shí)用Tris-Cl(pH7.4)重新混懸。(4)實(shí)'險(xiǎn)方法受體竟?fàn)幗Y(jié)合實(shí)驗(yàn)將待測(cè)化合物與同位素配基各20|ul及160pi受體蛋白加入反應(yīng)試管中，使受試化合物及陽(yáng)性藥物終濃度均為10^mol/L，30。C水浴孵育50min后，即刻移至冰浴終止其反應(yīng)；在微孔細(xì)胞樣品收集器上，經(jīng)過(guò)GF/B玻璃纖維濾紙快速抽濾，并用洗脫液(50mMTris-HCl,pH7.4)3mlx3次，用微波爐8~9min煤干，將濾紙移入0.5ml離心管中，加入500pl脂溶性閃爍液。避光靜置30min以上，計(jì)數(shù)測(cè)定放射性強(qiáng)度。按以下公式計(jì)算各化合物對(duì)同位素配基結(jié)合的抑制率百分率抑制率(I%)=(總結(jié)合管cpm-化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm-非特異結(jié)合管cpm)xl00°/o粗篩抑制率高于95。/。的化合物進(jìn)行一系列濃度的受體結(jié)合試驗(yàn)，確定半數(shù)抑制量(ICs。與各受體結(jié)合所需化合物濃度)。每濃度測(cè)定兩副管，每個(gè)化合物進(jìn)行兩次獨(dú)立試驗(yàn)。3、5-羥色胺1A受體(1)藥物配制5-HT,A受體陽(yáng)性藥物5-羥色胺(5-hydroxytryptamine)用去離子水溶解至0.01mol/L;受試化合物用DMSO溶解至0.01mol/L,然后均用去離子水稀釋至100nmol/L。(2)實(shí)驗(yàn)材料5-HT"受體同位素配基卩H]8-OH-DPAT;GF/C玻璃纖維濾紙；脂溶22性閃爍液；HEK-293細(xì)胞表達(dá)的5-HT1A受體蛋白。(3)實(shí)驗(yàn)方法粗篩測(cè)定每個(gè)化合物10nmol/L濃度對(duì)卩H]8-OH-DPAT與5-HT"受體結(jié)合的竟?fàn)幰种坡剩灰种坡矢哂?0%的化合物進(jìn)行一系列濃度的受體結(jié)合試驗(yàn)，確定半數(shù)抑制量(IC5。，抑制50%[3H]8-OH-DPAT與5-HT,A受體結(jié)合所需化合物濃度)。每濃度測(cè)定兩副管，每個(gè)化合物進(jìn)行兩次獨(dú)立試驗(yàn)。4、5-羥色胺2A受體(1)藥物配制P曰性藥spiperone和受試化合物均用DMSO溶解至0.01mol/L,然后用去離子水稀釋至100|nmol/L。(2)實(shí)驗(yàn)材料a、5-HT2A細(xì)胞轉(zhuǎn)染本實(shí)驗(yàn)用含有5-HT2A受體蛋白基因的質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染HEK-293細(xì)胞，使用磷酸鉤轉(zhuǎn)染法，并從轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞中，通過(guò)含G418的培養(yǎng)液培養(yǎng)，以及挑選細(xì)胞單克隆和放射性培基結(jié)合實(shí)驗(yàn)，最終獲得能穩(wěn)定表達(dá)5-HT2A受體蛋白的穩(wěn)定細(xì)胞林。b、受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)材料同位素配基[3H]Ketanserin(酮色林X67.0Ci/mmol)，購(gòu)自PerkinElmer公司；(+)spiperone,購(gòu)自RBI公司；GF/B玻璃纖維濾紙，購(gòu)自Whatman公司；Tris進(jìn)口分裝；PPO、POPOP購(gòu)自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。BeckmanLS-6500型多功能液體閃爍計(jì)數(shù)儀。(3)實(shí)驗(yàn)方法用含以上各種基因的重組病毒分別感染HEK-293細(xì)胞，48-72小時(shí)后受體蛋白在膜上大量表達(dá)，將細(xì)胞1000rpm離心5min后棄培養(yǎng)液，收集胞體，保存于-2(TC水箱內(nèi)備用。實(shí)驗(yàn)時(shí)用Tris-HCl反應(yīng)緩沖液(pH7.7)重新混懸。受體竟?fàn)幗Y(jié)合實(shí)驗(yàn)將待測(cè)化合物與同位素配基各10^及80pl受體蛋白加入反應(yīng)試管中，使受試化合物及陽(yáng)性藥物終濃度均為10nmol/L,37。C水浴孵育15min后，即刻移至冰浴終止其反應(yīng)；在樣史孔細(xì)胞樣品收集器上，經(jīng)過(guò)GF/B玻璃纖維濾紙快速抽濾，并用洗脫液(50mMTris-HCl，pH7.7)3mlx3次，用微波爐8~9min烘干，將濾紙移入0.5ml離心管中，加入500pl脂溶性閃爍液。避光靜置30min以上，計(jì)數(shù)測(cè)定放射性強(qiáng)度。按以下公式計(jì)算各化合物對(duì)同位素配基結(jié)合的抑制率百分率抑制率(I%)=(總結(jié)合管cpm-化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm-非特異結(jié)合管cpm)xl00°/o化合物每次實(shí)驗(yàn)做兩副管，進(jìn)行三次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)。5、試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明中化合物5a-e，lla-b的藥理結(jié)果如表一和表二所示。表一、化合物5a-e，lla-b的抑制率列表<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>lla<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>NT:沒(méi)有測(cè)試該受體的活性；NA:無(wú)活性。由表一和表二可以看出，化合物5a-5e與參考化合物SKF38393相比較，對(duì)D,受體的活性或是保持，或是提高。其中化合物5b對(duì)Di受體的親和力有約IO倍的提高；而化合物11a和lib與參考化合物SKF83959相比較，不但對(duì)Dt受體的活性得到了保持，而且對(duì)D2受體顯示出了很高的親和力，這是這類化合物中從未有過(guò)報(bào)道的。除此之外，本發(fā)明中的化合物還具有一定的5-HT^和5-HT2a的活性，顯示了這類化合物廣泛的生物活性和很好的應(yīng)用前景。二、化合物llb對(duì)帕金森氏病藥物左旋多巴引起運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)的研究(1)藥物配制左旋多巴溶于無(wú)菌生理鹽水，濃度為6mg/ml，加入15mg/ml千絲肼?；衔飈ib溶于DMSO，用生理鹽水稀釋到1mg/ml，最后DMSO濃度為1%。(2)實(shí)驗(yàn)材料雄性SD大鼠(200~250g)，購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司。6-OHDA(6-羥多巴胺)、地昔帕明、阿樸嗎啡購(gòu)自Sigma公司。水合氯醛購(gòu)自上?；瘜W(xué)試劑有限^^司。左旋多巴購(gòu)自廣西凌云制藥廠，千絲肼購(gòu)自湖北黃岡金維康制藥廠。(3)實(shí)驗(yàn)方法PD模型制作大鼠用水合氯醛(300mg/kg，ip)麻醉后，固定在腦立體定位儀上。以前囟為起點(diǎn)，按坐標(biāo)(mm)將6-OHDA注射到中央前腦束(MFB)以損毀黑質(zhì)前后(AP)，-2.5;旁開(L),+2.0;背腹(DV),-8.5。本實(shí)驗(yàn)損毀左側(cè)黑質(zhì)。6-OHDA溶解在含0.05%維生素C的人工腦脊液中，濃度為2^ig/(il。每只大鼠注射量為8嗎/4(il。注射速度1pl/min,注射完后微量注射器停留2分鐘，然后緩慢拔出。在6-OHDA注射前30分鐘給予25mg/kg(ip)地昔帕明，防止去曱腎上腺素能神經(jīng)元攝取6-OHDA而損傷。術(shù)后縫合傷口，給予5萬(wàn)單位青霉素(ip)，置于干凈鼠籠中銅養(yǎng)。手術(shù)三周后，將大鼠置于一直徑50cm盆中，適應(yīng)10~20分鐘后，皮下注射0.2mg/kg阿樸嗎啡，記數(shù)其向?qū)?cè)旋轉(zhuǎn)情況。5分鐘內(nèi)向?qū)?cè)旋轉(zhuǎn)大于20轉(zhuǎn)視為成功的PD模型，用于后續(xù)的實(shí)驗(yàn)。左旋多巴誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙PD大鼠給予左旋多巴6mg/kg(ip),每天一次，連續(xù)給藥21天。運(yùn)動(dòng)障礙用異常不隨意運(yùn)動(dòng)(AIM)評(píng)分評(píng)價(jià)。結(jié)果用mean土se(平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤)表示，進(jìn)行U企-瞼，p值小于0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4)試驗(yàn)結(jié)果大鼠經(jīng)21天誘導(dǎo)明顯的運(yùn)動(dòng)障礙。第22天，給予大鼠化合物liblmg/kg或vehicle(溶劑對(duì)照)，15分鐘后給予左S走多巴，進(jìn)行AIM評(píng)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物lib能顯著減輕左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙(圖1。*p<0.05。n=9)o權(quán)利要求1、一類如下通式(I)表示的苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物其中，R1為氫、鹵素、羥基、C1-C12烴基、C1-C12烴基氧基或C1-C12烴基氨基，所述的烴基為飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，且非必需地被鹵素或含0-3個(gè)氧原子的五元或六元芳基取代；R2為氫，未取代或者鹵素、C1-C6烷氧基、含0-3個(gè)選自氧、氮和硫原子的五元或六元芳香或脂肪雜環(huán)取代的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的C1-C10烴基、環(huán)狀的C3-C10烴基或C1-C6的?；籖3為未取代或者鹵素、羥基、C1-C6烴基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或腈基取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基或含1-3個(gè)選自氧和硫原子的五元或六元雜芳基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于，通式(I)中R,為氫或C1-C12烷基；R2為氫或C1-C10烷基；R3為未取代或者卣素、C1-C6烴基或C1-C6烷氧基取代的苯基或萘基。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于，通式(I)中其中，R,的位置為苯環(huán)的間位，且為氫或Cl-C3的坑基；R2為氫或Cl-C3的烷基；R3為苯基、曱基苯基、曱氧基苯基、氯苯基、氟苯基或2-萘基。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5、根據(jù)權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)所述的苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽是該化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的無(wú)機(jī)酸，或與檸檬酸、乳酸、蘋果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸或衣康酸的有機(jī)羧酸，或者與曱磺酸或苯磺酸的有機(jī)磺酸形成的無(wú)毒酸加成鹽。6、權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物的制備方法，其特征在于，為下述兩種方法中的任意一種方法一首先，3,4-二曱氧基苯乙胺的氨基進(jìn)攻R,取代的苯基環(huán)氧乙烷，得到氨基醇化合物；然后，該氨基醇化合物在三氟醋酸為溶劑時(shí)的濃^琉酸的催化下成環(huán)形成苯并七元環(huán)化合物；該苯并七元環(huán)化合物在Bi"2的作用下，冰醋酸為溶劑時(shí)選擇性地在6位發(fā)生溴化反應(yīng)；得到的6-溴代物與R3取代的硼酸在Na2C03水溶液，Pd(PPh3)4存在下，發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，得到6-位與R3偶聯(lián)的化合物；該化合物在三溴化硼的作用下，7,8-位的雙曱氧基保護(hù)基被脫除，得到目標(biāo)化合物；或者與囟代物R2X作用，得到N-取代的化合物，N-取代的化合物在三溴化硼的作用下，可得目標(biāo)化合物；首先，3,4-二曱氧基苯乙胺和Rj取代的苯基環(huán)氧乙烷發(fā)生反應(yīng)，得到氨基醇化合物；然后，該氨基醇化合物在三氟醋酸為溶劑時(shí)的濃石克酸的催化下選擇性成環(huán)形成苯并七元環(huán)化合物；得到的苯并七元環(huán)化合物再選擇性地在6位發(fā)生溴化反應(yīng)；得到的6-溴代化合物在曱醛水溶液，曱酸的存在下發(fā)生N-曱基化反應(yīng)，或者與卣代物R2X反應(yīng)，得到N-取代化合物；該類化合物與R3取代的硼酸在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3、K3P04存在下，DMF為溶劑時(shí)，發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，得到6-位與R3偶聯(lián)的化合物；6-位與113偶聯(lián)的化合物在三溴化硼的作用下，7,8-位的雙曱氧基保護(hù)基被脫除，從而得到目標(biāo)化合物；上述Ri、R2和R3的定義與權(quán)利要求1相同。7、權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備預(yù)防或治療與多巴胺D,受體、多巴胺D2受體、5-羥色胺lA受體或5-羥色胺2A受體方法二:相關(guān)的疾病的藥物中的用途。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述的與多巴胺D,受體、多巴胺D2受體、5-羥色胺1A受體或5-羥色胺2A受體相關(guān)的疾病為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病包括精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥，帕金森氏癥或抗帕金森氏病/精神分裂癥藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙以及神經(jīng)保護(hù)。全文摘要本發(fā)明涉及一類新型苯并氮雜卓類化合物及其制備方法和用途。具體地，涉及一類具有如下通式的新型苯并氮雜卓類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物及其在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括帕金森氏癥、精神分裂癥、抑郁癥以及神經(jīng)保護(hù)等的藥物中的用途。文檔編號(hào)A61P25/00GK101684096SQ20081020026公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年9月23日優(yōu)先權(quán)日2008年9月23日發(fā)明者海張,翱張,靜張,鎮(zhèn)學(xué)初申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所