專利名稱：具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型抗瘧疾藥品及其制備方法，特別是應(yīng)用卩-環(huán)糊精包合納米磁性生物材料和藥物的載藥納米磁性微球新制劑技術(shù)制備的抗瘧疾口服劑；干擾瘧原蟲裂殖體DNA的復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄過程，對(duì)各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期、紅細(xì)胞外期及配子體進(jìn)行多靶點(diǎn)攻擊，且達(dá)到耐藥逆轉(zhuǎn)。
背景技術(shù)：
瘧疾是由蚊子傳播的傳染病，蚊子的瘧原蟲可分為間日瘧原蟲、惡性瘧原蟲，三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲。人體發(fā)病時(shí)有定期發(fā)冷、發(fā)熱、出汗等臨床癥狀，脾腫大等體征。惡性瘧原蟲可引起腦型瘧，可引發(fā)腦水腫、肺水腫、心力衰竭、呼吸衰竭、腎功能衰竭等重癥。每
年世界上有3億至5億受感染，超過100萬(wàn)的人死于該病，其中絕大多數(shù)是小孩。
瘧疾治療的金標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)用氯喹(CQ)。已知氯喹并不能直接殺死瘧原蟲，但能干擾瘧原蟲的繁殖。氯喹與核蛋白有較強(qiáng)的結(jié)合力，插入到瘧原蟲DNA的雙螺旋兩股之間，與DNA形成復(fù)合物，從而阻止DNA的復(fù)制與RNA的轉(zhuǎn)錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA，由于核酸的合成減少，而干擾瘧原蟲的繁殖。氯喹曾因價(jià)格低廉、療效快而在20世紀(jì)40年代成為治療瘧疾的特效藥。但從50年代開始，蚊子的瘧原蟲逐漸對(duì)氯喹產(chǎn)生了抗體，在短短6年的時(shí)間內(nèi)治愈率由最初的95%降低到目前的50%以下。青蒿素類藥品作為目前全球公認(rèn)的最佳抗瘧疾藥物，其生產(chǎn)和臨床研究中心都位于中國(guó)，也是目前 惟一被國(guó)際社會(huì)普遍認(rèn)可的中藥藥物，產(chǎn)品主要供應(yīng)非洲和東南亞國(guó)
家，并被納入世界衛(wèi)生組織(WHO)采購(gòu)目錄。青蒿素通過影響瘧 原蟲紅內(nèi)期的超微結(jié)構(gòu)，使其膜系結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，由于對(duì)食物泡膜的 作用，阻斷了瘧原蟲的營(yíng)養(yǎng)攝取，使瘧原蟲損失大量胞漿而很快死亡。 其作用方式是通過其內(nèi)過氧化物(雙氧)橋，經(jīng)血紅蛋白分解后產(chǎn)生 的游離鐵所介導(dǎo)，產(chǎn)生不穩(wěn)定的有機(jī)自由基及/或其他親電子的中介 物，然后與瘧原蟲的蛋白質(zhì)形成共價(jià)鍵，使瘧原蟲蛋白失去功能，而 使瘧原蟲死亡。但是，青蒿素單方藥已經(jīng)使瘧原蟲產(chǎn)生明顯的抗藥性， WHO決定對(duì)青蒿素單方藥限產(chǎn)限銷，并從2001年開始倡導(dǎo)復(fù)方抗 瘧藥。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種具有耐藥 逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，利用這種方法制備的抗瘧 疾口服劑不僅干擾瘧原蟲裂殖體DNA的復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄過程，對(duì) 各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體進(jìn)行殺滅，同時(shí)對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞外期 及各型瘧原蟲配子體進(jìn)行有效殺滅；不僅迅速控制臨床發(fā)作及癥狀， 同時(shí)達(dá)到病因預(yù)防、控制瘧疾流行與傳播的目的。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是 一種具有耐藥逆轉(zhuǎn) 與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其包括如下步驟
備料準(zhǔn)備載體材料、骨架材料、藥物和溶劑，其中，載體材料
為納米磁性生物材料，即粒子直徑在2 20 nm之間的「6304粉體， 骨架材料為P-環(huán)糊精，溶劑為水和乙醇，藥物為中藥提取物與化學(xué)藥
物，其中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素10 30份、知母10 30份、丹皮10 30份、水牛角10 30份、鱉甲10 30份， 化學(xué)藥物由下列重量份額的藥物組成阿莫地喹40 80份、氯喹20 40份、伯氨喹1 20份；
制備水溶性中藥包合微球?qū)?3-環(huán)糊精和知母、丹皮、水牛角和
鱉甲的提取物加入可變速攪拌機(jī)中，以50 200轉(zhuǎn)/分鐘的頻率均速 攪拌5至15分鐘，然后加入Fe304粉體后再均速攪拌30 90分鐘， 改以50 500轉(zhuǎn)/分鐘頻率攪拌，并連續(xù)緩慢注入水，至成漿后取出 并倒入超分子包絡(luò)化合機(jī)，開動(dòng)包絡(luò)化合頭以1000 3000轉(zhuǎn)/分鐘 的頻率包絡(luò)化合30 120分鐘后取出并倒入容器；載體材料、骨架
材料與藥物的重量比為0.001 0.01 :1:1;藥物與溶劑的重量
比為1: 1 2，待漿料穩(wěn)定24小時(shí)后進(jìn)行40 65。C恒溫干燥到濕度 為5 12%;將干燥后的藥品粉碎過篩備用；
制備醇溶性中藥包合微球按照上述制備水溶性中藥包合微球的 方法，將知母、丹皮、水牛角和鱉甲提取物換成青蒿素提取物，將溶 劑換成乙醇，制取醇溶性中藥包合微球粉末備用；
制備水溶性化藥包合微球按照上述制備水溶性中藥包合微球的 方法，將知母、丹皮、水牛角和鱉甲四種提取物換成阿莫地喹、氯喹 和伯氨喹，制備水溶性化藥包合微球粉末備用；
將上述三種包合微球粉末均勻混合，然后灌裝膠囊或壓片包衣。 所述具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，所述藥
物中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素10份、知母IO
份、丹皮10份、水牛角10份、鱉甲10份，化學(xué)藥物有下列重量份 額的藥物組成阿莫地喹40份、氯喹20份、伯氨喹1份。
所述具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，所述藥物中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素30份、知母30 份、丹皮30份、水牛角30份、鱉甲30份，化學(xué)藥物有下列重量份 額的藥物組成阿莫地喹80份、氯喹40份、伯氨喹20份。
所述具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多耙點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，所述藥 物中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素20份、知母20 份、丹皮20份、水牛角20份、鱉甲20份，化學(xué)藥物有下列重量份 額的藥物組成阿莫地喹60份、氯喹30份、伯氨喹10份。
所述具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，所述溶 劑為ph值為6-7的水，和50-95%的乙醇。
本發(fā)明具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，通過 納米磁性微球攜帶納米生物材料、生物活性材料、抗瘧疾藥物，迅速 結(jié)合靶細(xì)胞，進(jìn)入靶細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向釋放及緩釋效應(yīng)，抑制靶 細(xì)胞的基因表達(dá)與擴(kuò)增，改變其某些生化特征及凋亡抑制，使其變性 壞死或凋亡，同時(shí)提高靶細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，延長(zhǎng)藥物的半衰期，達(dá) 到耐藥(抗藥性)逆轉(zhuǎn)作用。
本發(fā)明所應(yīng)用的載藥納米磁性微球具有良好的生物降解性與生 物相容性，可有效促進(jìn)藥物吸收、提高藥物生物利用度，其良好的 耙向性及緩控釋效應(yīng)是提高藥物療效、減少毒副作用的重要保證。載 藥納米磁性微球可以通過細(xì)胞外膜的特異性通道(OprD)—"膜離子通 道"或非特異性通道(OprF)，將藥物成分與生物活性因子順利帶入靶 細(xì)胞內(nèi)，抑制靶細(xì)胞的基因表達(dá)與擴(kuò)增，改變其某些生化特征及凋亡 抑制，使其變性壞死或凋亡。由于耐藥株細(xì)胞存在多種耐藥機(jī)制，藥 物分子越大，所帶負(fù)電荷越多，疏水性越強(qiáng)，越不易通過細(xì)胞外膜的 非特異性通道(OprF)，不能形成細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度，以致產(chǎn)生耐藥
7(抗藥)性。藥物的大分子如果被粒化成納米粒徑級(jí)的小分子后、就 能穿透組織間隙，并可通過人體最小的毛細(xì)血管。載藥納米磁性微球 由于自身獨(dú)特的尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)能夠順利進(jìn)入靶細(xì)胞，提高靶細(xì) 胞內(nèi)的藥物濃度，達(dá)到耐藥逆轉(zhuǎn)作用，從根本上解決瘧原蟲的"抗藥 性"問題。
多數(shù)大分子藥物的口服遞送策略基本相同，就是讓系統(tǒng)中的大分 子藥物免受酶的降解，同時(shí)提高藥物在消化道上皮細(xì)胞膜的透過效 率。載藥納米磁性微球遞送系統(tǒng)正好滿足這兩點(diǎn)要求，它們能夠保護(hù) 容易失活的大分子藥物在消化道劇烈的環(huán)境中免受酶系統(tǒng)的代謝和 降解。在不加入促滲劑的情況下，這些微粒載體能夠被消化道上皮細(xì) 胞所吸收，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)大分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，克服這個(gè)大分子口服給藥途 徑中最大的生物屏障。
任何生長(zhǎng)、增殖細(xì)胞的膜上都有鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的受體TfR。攜帶 Fe"的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transferrin;Tf )與受體結(jié)合后經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞 內(nèi)，供細(xì)胞內(nèi)合成利用。瘧原蟲表膜TfR的表達(dá)密度同樣要比多數(shù)正 常細(xì)胞高許多倍，且與Tf親和力明顯增加；TfR在瘧原蟲表膜表達(dá) 穩(wěn)定，很少被修飾、覆蓋、或丟失；受體是內(nèi)吞性的，容易進(jìn)入細(xì)胞 質(zhì)，如同癌細(xì)胞、登革病毒細(xì)胞表膜等，均高表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)， 因此瘧原蟲中的鐵離子濃度比正常細(xì)胞的濃度高。瘧原蟲細(xì)胞表面存 在比正常細(xì)胞更多的鐵傳蛋白受體，使得載藥納米磁性微球具有很高 的靶向性。
本發(fā)明新型抗瘧疾口服劑及其制備方法，采用該方法制備的抗瘧 疾中西藥復(fù)方口服劑，具有多靶點(diǎn)效應(yīng)，不僅干擾瘧原蟲裂殖體DNA 的復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄過程，對(duì)各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體進(jìn)行殺滅，同時(shí)對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞外期及各型瘧原蟲配子體進(jìn)行有效殺滅；不 僅迅速控制臨床發(fā)作及癥狀，同時(shí)達(dá)到病因預(yù)防、控制瘧疾流行與傳 播之目的。
本發(fā)明中采用的抗瘧疾藥物，分別發(fā)揮以下不同的靶點(diǎn)治療功
效
青蒿素青蒿素的過氧基團(tuán)可產(chǎn)生自由基，對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期
滋養(yǎng)體有殺滅作用，但最大缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高。
知母[功用]煩熱消渴，內(nèi)熱消渴，陰虛火旺，骨蒸勞熱。 丹皮[功用]清熱涼血，活血行瘀，溫毒發(fā)斑、吐、衄、便血，
骨蒸勞熱。
水牛角[功用]溫?zé)岵?急性熱性傳染病)、清熱、涼血、解毒。 治熱病頭痛、壯熱神昏、斑疹、吐衄等。
鱉甲[功用]陰虛發(fā)熱、勞熱骨蒸、熱病傷陰、軟堅(jiān)散結(jié)、虛 風(fēng)內(nèi)動(dòng)、小作驚癇、久瘧、瘧母、癥瘕。
阿莫地喹為一種有效的裂殖體殺滅劑，作用于紅細(xì)胞內(nèi)期，對(duì) 惡性瘧疾有根治效果。主要用于治療瘧疾急性發(fā)作，控制瘧疾癥狀快。 但不能阻止復(fù)發(fā)，也不能作瘧疾的預(yù)防和阻斷傳播。
氯喹干擾瘧原蟲的繁殖，阻止DNA的復(fù)制與RNA的轉(zhuǎn)錄。對(duì)各
種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，但對(duì)紅外期無效，對(duì)配子 體也無直接作用，故不能作病因預(yù)防及中斷傳播之用。氯喹進(jìn)入細(xì)胞 漿內(nèi)緩慢，生效慢。
伯氨喹主要對(duì)間日瘧繼發(fā)性紅細(xì)胞外期和各種瘧原蟲的配子體 有較強(qiáng)的殺滅作用，是根治間日瘧、阻止復(fù)發(fā)和控制瘧疾傳播的最有 效的藥物。因此，本發(fā)明制備的抗瘧疾中西藥復(fù)方口服劑，可進(jìn)一步增強(qiáng)藥 效、抗拮耐藥(抗藥性)、降低毒副作用，實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
一種具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其包括 如下步驟
備料準(zhǔn)備載體材料、骨架材料、藥物和溶劑，其中，載體材料
為納米磁性生物材料，即粒子直徑在2 20 nm之間的「6304粉體， 骨架材料為P-環(huán)糊精，溶劑為ph值為6-7的水和50-95%的乙醇，
藥物為中藥提取物與化學(xué)藥物，其中中藥提取物由下列重量份額的藥 物組成青蒿素10份、知母10份、丹皮10份、水牛角10份、鱉甲 10份，化學(xué)藥物有下列重量份額的藥物組成阿莫地喹40份、氯喹 20份、伯氨喹1份；
制備水溶性中藥包合微球?qū)?3-環(huán)糊精和知母、丹皮、水牛角和
鱉甲的提取物加入可變速攪拌機(jī)中，以50 200轉(zhuǎn)/分鐘的頻率均速 攪拌5至15分鐘，然后加入Fe304粉體后再均速攪拌30 90分鐘， 改以50 500轉(zhuǎn)/分鐘頻率攪拌，并連續(xù)緩慢注入ph值為6-7的水， 至成漿后取出并倒入超分子包絡(luò)化合機(jī)，開動(dòng)包絡(luò)化合頭以1000 3000轉(zhuǎn)/分鐘的頻率包絡(luò)化合30 120分鐘后取出并倒入容器；待漿 料穩(wěn)定24小時(shí)后進(jìn)行40 65X:恒溫干燥到濕度為5 12%;將干燥 后的藥品粉碎過篩備用；
制備醇溶性中藥包合微球按照上述制備水溶中藥的方法，將知 母、丹皮、水牛角和鱉甲提取物換成青蒿素提取物，將溶劑換成乙醇， 制取醇溶中藥粉末備用；制備水溶性化藥包合微球按照上述制備水溶中藥的方法，將知 母、丹皮、水牛角和鱉甲提取物換成阿莫地喹、氯喹和伯氨喹，制取 水溶化學(xué)藥粉末備用；
將上述三種粉末均勻混合，然后灌裝膠囊或壓片包衣。
實(shí)施例2
一種具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其包括 如下步驟
備料準(zhǔn)備載體材料、骨架材料、藥物和溶劑，其中，載體材料
為納米磁性生物材料，即粒子直徑在2 20 nm之間的「6304粉體， 骨架材料為(3-環(huán)糊精，溶劑為水和乙醇，藥物為中藥提取物與化學(xué)藥
物，其中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素30份、知
母30份、丹皮30份、水牛角30份、鱉甲30份，化學(xué)藥物有下列重 量份額的藥物組成阿莫地喹80份、氯喹40份、伯氨喹20份；
制備水溶性中藥包合微球?qū)?3-環(huán)糊精和知母、丹皮、水牛角和
鱉甲的提取物加入可變速攪拌機(jī)中，以50 200轉(zhuǎn)/分鐘的頻率均速 攪拌5至15分鐘，然后加入Fe304粉體后再均速攪拌30 90分鐘， 改以50 500轉(zhuǎn)/分鐘頻率攪拌，并連續(xù)緩慢注入ph值為6-7的水， 至成槳后取出并倒入超分子包絡(luò)化合機(jī)，開動(dòng)包絡(luò)化合頭以1000 3000轉(zhuǎn)/分鐘的頻率包絡(luò)化合30 120分鐘后取出并倒入容器；待漿 料穩(wěn)定24小時(shí)后進(jìn)行40 65'C恒溫干燥到濕度為5 12%;將干燥 后的藥品粉碎過篩備用；
制備醇溶性中藥包合微球按照上述制備水溶中藥的方法，將知 母、丹皮、水牛角和鱉甲提取物換成青蒿素提取物，將溶劑換成乙醇， 制取醇溶中藥粉末備用；制備水溶性化藥包合微球按照上述制備水溶中藥的方法，將知 母、丹皮、水牛角和鱉甲提取物換成阿莫地喹、氯喹和伯氨喹，制取 水溶化學(xué)藥粉末備用；
將上述三種粉末均勻混合，然后灌裝膠囊或壓片包衣。
實(shí)施例3
一種具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其包括 如下步驟
備料準(zhǔn)備載體材料、骨架材料、藥物和溶劑，其中，載體材料
為納米磁性生物材料，即粒子直徑在2 20 nm之間的「6304粉體，
骨架材料為p-環(huán)糊精，溶劑為水和乙醇，藥物為中藥提取物與化學(xué)藥
物，其中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素20份、知
母20份、丹皮20份、水牛角20份、鱉甲20份，化學(xué)藥物有下列重
量份額的藥物組成阿莫地喹60份、氯喹30份、伯氨喹10份；
制備水溶性中藥包合微球?qū)-環(huán)糊精和知母、丹皮、水牛角和
鱉甲的提取物加入可變速攪拌機(jī)中，以50 200轉(zhuǎn)/分鐘的頻率均速 攪拌5至15分鐘，然后加入Fe304粉體后再均速攪拌30 90分鐘， 改以50 500轉(zhuǎn)/分鐘頻率攪拌，并連續(xù)緩慢注入ph值為6-7的水， 至成漿后取出并倒入超分子包絡(luò)化合機(jī)，開動(dòng)包絡(luò)化合頭以1000 3000轉(zhuǎn)/分鐘的頻率包絡(luò)化合30 120分鐘后取出并倒入容器；待漿 料穩(wěn)定24小時(shí)后進(jìn)行40 65'C恒溫干燥到濕度為5 12%;將干燥 后的藥品粉碎過篩備用；
制備醇溶性中藥包合微球按照上述制備水溶中藥的方法，將知 母、丹皮、水牛角和鱉甲提取物換成青蒿素提取物，將溶劑換成乙醇， 制取醇溶中藥粉末備用；制備水溶性化藥包合微球按照上述制備水溶中藥的方法，將知 母、丹皮、水牛角和鱉甲提取物換成阿莫地喹、氯喹和伯氨喹，制取 水溶化學(xué)藥粉末備用；
將上述三種粉末均勻混合，然后灌裝膠囊或壓片包衣。 本發(fā)明所應(yīng)用的各種物質(zhì)材料以及機(jī)械設(shè)備等均為國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上 市銷售產(chǎn)品，其中具體藥品為-
青蒿素99%醇提提取物粉末，從中藥青蒿中提取的有過氧基團(tuán)的
倍半萜內(nèi)酯藥物—抗瘧有效單體。世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于抗瘧藥
使用的一線藥物，我國(guó)衛(wèi)生部規(guī)定的二線藥物。
知母10:1水提，中藥提取物粉末。傳統(tǒng)中醫(yī)藥用于防治"骨蒸勞熱"。 丹皮10:1水提，中藥提取物粉末。傳統(tǒng)中醫(yī)藥用于防治"骨蒸勞熱"。 水牛角10:1水提，中藥提取物粉末/濃縮粉。傳統(tǒng)中醫(yī)藥用于防治
"溫?zé)岵?。
鱉甲10:1水提，中藥提取物粉末。傳統(tǒng)中醫(yī)藥用于防治"骨蒸勞熱"、
久癥、癥母o
阿莫地喹99%,化學(xué)藥物-粉末，抗瘧藥喹啉類，藥物別名氨酚 喹，USP28 (86-42-0)。世界衛(wèi)生組織(WHO)與我國(guó)衛(wèi)生部規(guī)定的 關(guān)于抗瘧藥使用的一線藥物。
氯喹99%，化學(xué)藥物--粉末，抗癥藥喹啉類，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):BP2003 US28。 世界衛(wèi)生組織(WHO)與我國(guó)衛(wèi)生部規(guī)定的關(guān)于抗瘧藥使用的一線 藥物。
伯氨喹》97.5%，化學(xué)藥物-粉末，抗瘧藥喹啉類，藥物別名伯氨 喹啉。世界衛(wèi)生組織(WHO)與我國(guó)衛(wèi)生部規(guī)定的關(guān)于抗瘧藥使用 的一線藥物。
13鑒于目前無法查詢到國(guó)內(nèi)哪家權(quán)威檢測(cè)機(jī)構(gòu)建立標(biāo)準(zhǔn)的抗瘧疾 動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，尚未進(jìn)行本發(fā)明藥物的動(dòng)物試驗(yàn)與檢測(cè)。
權(quán)利要求
1、一種具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其特征在于其包括如下步驟備料準(zhǔn)備載體材料、骨架材料、藥物和溶劑，其中，載體材料為納米磁性生物材料，即粒子直徑在2～20nm之間的Fe3O4粉體，骨架材料為β-環(huán)糊精，溶劑為水和乙醇，藥物為中藥提取物與化學(xué)藥物，其中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素10～30份、知母10～30份、丹皮10～30份、水牛角10～30份、鱉甲10～30份，化學(xué)藥物由下列重量份額的藥物組成阿莫地喹40～80份、氯喹20～40份、伯氨喹1～20份；制備水溶性中藥包合微球?qū)ⅵ?環(huán)糊精和知母、丹皮、水牛角和鱉甲的提取物加入可變速攪拌機(jī)中，以50～200轉(zhuǎn)/分鐘的頻率均速攪拌5至15分鐘，然后加入Fe3O4粉體后再均速攪拌30～90分鐘，改以50～500轉(zhuǎn)/分鐘頻率攪拌，并連續(xù)緩慢注入水，至成漿后取出并倒入超分子包絡(luò)化合機(jī)，開動(dòng)包絡(luò)化合頭以1000～3000轉(zhuǎn)/分鐘的頻率包絡(luò)化合30～120分鐘后取出并倒入容器；載體材料、骨架材料與藥物的重量比為0.001～0.01∶1∶1；藥物與溶劑的重量比為1∶1～2，待漿料穩(wěn)定24小時(shí)后進(jìn)行40～65℃恒溫干燥到濕度為5～12％；將干燥后的藥品粉碎過篩備用；制備醇溶性中藥包合微球按照上述制備水溶性中藥包合微球的方法，將知母、丹皮、水牛角和鱉甲提取物換成青蒿素提取物，將溶劑換成乙醇，制取醇溶性中藥包合微球粉末備用；制備水溶性化藥包合微球按照上述制備水溶性中藥包合微球的方法，將知母、丹皮、水牛角和鱉甲四種提取物換成阿莫地喹、氯喹和伯氨喹，制備水溶性化藥包合微球粉末備用；將上述三種包合微球粉末均勻混合，然后灌裝膠囊或壓片包衣。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其特征在于所述藥物中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素10份、知母10份、丹皮10份、水牛角10份、鱉甲10份，化學(xué)藥物有下列重量份額的藥物組成阿莫地喹40份、氯喹20份、伯氨喹1份。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其特征在于所述藥物中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素30份、知母30份、丹皮30份、水牛角30份、鱉甲30份，化學(xué)藥物有下列重量份額的藥物組成阿莫地喹80份、氯喹40份、伯氨喹20份。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其特征在于所述藥物中中藥提取物由下列重量份額的藥物組成青蒿素20份、知母20份、丹皮20份、水牛角20份、鱉甲20份，化學(xué)藥物有下列重量份額的藥物組成阿莫地喹60份、氯喹30份、伯氨喹10份。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其特征在于所述溶劑為ph值為6-7的水，和50-95%的乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有耐藥逆轉(zhuǎn)與多靶點(diǎn)效應(yīng)的抗瘧疾藥品制備方法，其步驟包括，備料、制備水溶性中藥包合微球、制備醇溶性中藥包合微球和制備水溶性化藥包合微球工藝流程，本發(fā)明以β-環(huán)糊精為骨架材料，包合納米磁性生物材料載體材料和藥物組合；該載藥納米磁性微球可迅速與靶細(xì)胞結(jié)合，穿透靶細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制靶細(xì)胞的基因表達(dá)與擴(kuò)增使其變性壞死或凋亡，同時(shí)達(dá)到耐藥逆轉(zhuǎn)作用，這種抗瘧疾口服劑不僅干擾瘧原蟲裂殖體DNA的復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄過程，對(duì)各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體進(jìn)行殺滅，同時(shí)對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞外期及各型瘧原蟲配子體進(jìn)行有效殺滅；同時(shí)達(dá)到病因預(yù)防、控制瘧疾流行與傳播之目的。
文檔編號(hào)A61K36/88GK101632778SQ20081013420
公開日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2008年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月21日
發(fā)明者黃云清 申請(qǐng)人:黃云清