專利名稱：：四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環(huán)碳青霉烯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環(huán)碳青霉烯化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2、
背景技術(shù)：
1974年由發(fā)酵介質(zhì)中分離出了碳代青霉烯并且發(fā)現(xiàn)其具有廣譜抗菌活性，可用于治療包括革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌感染的傳染性疾病。目前己經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。可是由于抗生素的廣泛應(yīng)用，使細(xì)菌的耐藥性不斷增加，另外由于消化道吸收的局限性，在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度并不高，已經(jīng)不能滿足臨床需要。正處于臨床前研究階段的培南類化合物P-91022，其結(jié)構(gòu)式如下。研究發(fā)現(xiàn)，P-91022的DHP-1穩(wěn)定性得到很大提高，但是其抗菌譜和抗菌活性與上市藥物相比沒有明顯的進(jìn)步。在這種情況下，急需開發(fā)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和DHP-I穩(wěn)定性的，具有優(yōu)異的抗MRSA活性的新廣譜抗菌藥。3、
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過大量的研究和實(shí)踐，合成了一系列新的碳青霉烯類化合物物，不同于任何一個(gè)現(xiàn)有公開的碳青霉烯類化合物。對(duì)革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌尤其是耐藥菌具有很好的抗菌活性，對(duì)e-內(nèi)酰胺酶具有良好的穩(wěn)定性，并且半衰期較長，具有較長的抗生素后效應(yīng)，給臨床用藥提供了一條新的渠道，同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比更有創(chuàng)新性和優(yōu)越性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物P掘22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中其中W代表氫原子或低級(jí)烷基；f代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護(hù)基；R3、W分別獨(dú)立的表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低級(jí)烷基；X表示CH2、NH、S或O;Y表示CH或N;Z表示CH或N。優(yōu)選的化合物為其中W代表氫原子，甲基或乙基；W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護(hù)基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基，所述的易水解的酯選自烷酰氧垸基酯、垸氧基酰氧烷基酯、環(huán)垸酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧垸基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R3、114分別獨(dú)立的表示氫原子，未被取代的低級(jí)烷基；X表示S或O;Y表示CH或N;Z表示CH或N。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中W代表甲基；W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基或芐基，所述的易水解的酯選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；W表示甲基、乙基或丙基；W表示氫原子；X表示S;Y表示CH或N;Z表示CH或N。本發(fā)明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>上文所述的鹵素原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。上文所述的低級(jí)烷基為CL6直鏈或支鏈的垸基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上文所述的羧基保護(hù)基是指常規(guī)用于取代羧酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對(duì)甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2，2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對(duì)硝基苯硫基)乙基、2-(對(duì)甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、烯丙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、節(jié)基、2，4,6-三甲基節(jié)基、對(duì)溴節(jié)基、鄰硝基節(jié)基、對(duì)硝基節(jié)基、對(duì)甲氧基節(jié)基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-?；俊?，4-二硝基苯硫基、2-垸基-l，3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁垸、三乙基錫烷、三正丁基錫垸；N，N，-二異丙基酰肼。更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為化學(xué)名稱(4R,5S,6S)-3-[(E)-5-[2-(1-甲基-1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻酚-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2，0諫-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物1，結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化學(xué)名稱(4R,5S，6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-l，4，5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物2，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化學(xué)名稱(411,58，68)-3-[(6)-5-[2-(1-甲基-1,4，5，6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物3，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明還提供了制備上述化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法，也可以通過其他方法制得實(shí)驗(yàn)步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>步驟l:中間體(I)的制備在反應(yīng)瓶中，加入原料1，DMF，攪拌溶解后，加入三苯膦，碘化鉀，室溫?cái)嚢琛７磻?yīng)完畢，滴加異丙醚，析出固體，過濾，濾餅干燥。將濾餅溶于二氯甲垸溶液中，攪拌溶解后，分批加入原料2，用10。/。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值，于室溫下保溫?cái)嚢?，減壓回收溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯適量，析出固體，過濾，干燥得中間體(I)。步驟2:中間體(II)的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入原料3的乙腈溶液冷卻，加入二異丙基乙胺和中間體(I)的乙腈溶液，攪拌。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得中間體(II)。步驟3:發(fā)明化合物的制備將中間體(II)溶于THF和水的混合液中，加入10%鈀-炭，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入5Y。氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復(fù)操作。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇，-l(TC攪拌，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得本發(fā)明化合物。以上反應(yīng)方程式中的R1、R3、R4、X、Y、Z代表的基團(tuán)如上所述。本發(fā)明化合物母核上的羧基也可以被羧基保護(hù)基保護(hù)，或者可以成體內(nèi)易水解的酯。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽，包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽；優(yōu)選甲磺酸鹽、鹽酸鹽和鈉鹽。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物易水解的酯，包括垸酰氧垸基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；環(huán)烷酰氧垸基酯，例如環(huán)己垸基甲酰氧甲酯、環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-環(huán)己烷基甲酰氧甲酯等；環(huán)烷氧基酰氧垸基酯，例如環(huán)戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己垸氧基甲酰氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基燥萄-2-戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯等。本發(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，例如在4-位上、在5-位上、在6-位上等。通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.05g5g，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發(fā)明任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，及其鹽或酯的水合物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)本發(fā)明的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明的碳青霉烯化合物對(duì)臨床分離的革蘭陽性、陰性等需氧或厭氧菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用于敗血癥、腦膜炎等。通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類對(duì)溫血?jiǎng)游飦碚f是無毒的，而這個(gè)通則也適用于本發(fā)明化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預(yù)防細(xì)菌感染所需要的過量劑量對(duì)小鼠給藥，未觀察到由本發(fā)明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發(fā)明的碳青霉烯化合物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)-(1)本發(fā)明式(I)化合物具有優(yōu)的抗菌活性、廣的抗菌譜并且顯示低毒性，所以它能被安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬等)包括人類由病菌所引起的各種疾病，如肺部感染和尿路感染等。(2)本發(fā)明式(I)化合物用作抗菌劑時(shí)，靶細(xì)菌沒有特別的限制，只要化合物(I)對(duì)其顯示抗菌活性即可，各種各樣的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌以及需氧菌和厭氧菌等都可以作為耙細(xì)菌。(3)本發(fā)明式(I)化合物對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬等具有良好的活性，尤其是對(duì)臨床上分離的MRSA具有特別優(yōu)良的抗菌效果。(4)本發(fā)明式(I)化合物穩(wěn)定性好，對(duì)P-內(nèi)酰胺酶和DHP-I具有特別優(yōu)良的穩(wěn)定性，尤其是本發(fā)明化合物l-3及其衍生物。(5)本發(fā)明式(I)化合物具有較長的半衰期和抗生素后效應(yīng)，抗菌持久，用藥方便。(6)本發(fā)明式(I)化合物在消化道內(nèi)具有優(yōu)良的活性，可以經(jīng)消化道系統(tǒng)給藥。(7)本發(fā)明式(I)化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過體外抗菌實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環(huán)碳青霉烯化合物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環(huán)碳青霉烯化合物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性供試菌種臨床分離菌株革蘭氏陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)14株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)13株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)15株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)16株、青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)17株、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)13株、無乳鏈球菌14株、化膿鏈球菌15株；革蘭氏陰性菌大腸埃希菌13株、肺炎克雷伯菌18株、奇異變形桿菌14株、陰溝腸桿菌12株、粘膜炎莫拉菌12株；革蘭氏陰性厭氧菌脆弱擬桿菌14株。供試品.-美羅培南市購；亞胺培南市購；P-91022,自制；化合物l-3，自制。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論表l本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離革蘭氏陽性菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，與美羅培南、亞胺培南和P-91022相比，本發(fā)明優(yōu)選化合物1-3對(duì)臨床分離的供試革蘭氏陽性菌均有很好的抗菌活性。表2本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離革蘭氏陰性菌的抗菌活性抗菌活性MIC90(嗎/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，與美羅培南、亞胺培南和P-91022相比，本發(fā)明優(yōu)選化合物1-3對(duì)臨床分離的供試革蘭氏陰性菌，包括革蘭氏陰性厭氧菌均具有很好的抗菌活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及其耐藥菌和厭氧菌均具有較強(qiáng)的抗菌作用，同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，抗菌譜廣，抗菌活性相當(dāng)或更好，臨床應(yīng)用前景廣闊。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1:fE)-5-f2-(l-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基l-2-巰基-噻酚的制備在反應(yīng)瓶中，加入2-乙酰硫基-5-氯甲基-噻酚20.7g(lOOmmoI)，DMF100ml，攪拌溶解后，加入三苯膦39.3g(15Ommo1)，碘化鉀18g，室溫?cái)嚢?.5h。反應(yīng)完畢，滴加異丙醚2L，析出固體，過濾，濾餅干燥。將濾餅溶于200ml二氯甲垸溶液中，攪拌溶解后，分批加入l-甲基-2-甲?；?l，4，5,6-四氫嘧啶11.4g(90mmo1)，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為910，于室溫下保溫?cái)嚢?h，減壓回收溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯適量，析出固體，過濾，干燥得產(chǎn)物9.9g,收率46.2%。實(shí)施例2:fE)-5-2-a-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基l-2-巰基-噻唑的制備按照實(shí)施例1的制備方法，投2-乙酰硫基-5-氯甲基-噻唑20.8g(lOOmmol)，1-甲基-2-甲?；?l，4，5，6-四氫嘧啶11.4g(卯mmol)。得產(chǎn)物11.5g，收率53.5%。實(shí)施例3:(E)-5-2-(l-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基l-2-巰基-l,3,4-噻二唑的制備按照實(shí)施例l的制備方法，投2-乙酰硫基-5-氯甲基-，3,4-噻二唑20.9g(lOOmmol)，1-甲基-2-甲酰基-l,4,5,6-四氫嘧啶11.4g(90mmo1)。得產(chǎn)物10.5g，收率48.4%。實(shí)施例4:(4R,5S,6S)-3-ffE)-5-f2-a-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基卜噻酚-2-基l硫基-6-[(111)-1-羥乙勘-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯17.9gGOmmol)的乙腈180ml溶液冷至-10。C以下，加入二異丙基乙胺81111和問-5-[2-(l-甲基-l,4，5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-2-巰基-噻酚8.4g(35mmo1)的乙腈120ml溶液，0。C攪拌15h。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯400ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得產(chǎn)物lL2g，收率64.3%。實(shí)施例5:(4R,5S,6S)-3-l(E)-5-2-a-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基卜噻唑-2-基l硫基-6-"1^-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3.2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備具體制備方法參考實(shí)施例4。投(411，53,68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯17.9g(30mmo1)，(E)-5-[2-(l-甲基-l,4，5，6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-2-巰基-噻唑8.4g(35mmoD。得產(chǎn)物11.8g，收率67.6%。實(shí)施例6:(411,58,68)-3-^:)-5-12-(1-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基1-1,3,4-噻二唑-2-基硫基-6-iaR)-l-羥乙勘-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-I3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備具體制備方法參考實(shí)施例4。投(411,58,68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯17.9g(30mmo1)，(E)-5-[2-(l-甲基-l，4,5，6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-2-巰基-l,3,4-噻二唑8.4g(35mmo1)。得產(chǎn)物ll.lg,收率63.1%。實(shí)施例7:"R,5S,6S)-3-l(E)-5-2-a-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基l-噻酚-2-基l硫基-6-(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備將(4R，5S，6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻酚-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧小氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯11.7g(20麵o1)溶于800mlTHF和水50ml的混合液中，加入10。/o鈀-炭4g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF300ml，分層，收集水層。再向THF中加入5n/。氯化鎂水溶液40ml，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，0"C慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體6.1g，收率67.8%。分子式C21H25N304S2分子量447.57元素分析C，56.19%;H，5.85%;N，9.07%;S，14.12%計(jì)算C，56.35%;H，5.63%;N，9.39%;S,14.33%實(shí)施例8:(4R,5S,6S)-3-f(E)-542-(l-甲基-l,4，5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基卜噻唑-2-基l硫基-6-(1!0-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備具體制備方法參考實(shí)施例7。投(4R,5S,6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚冬烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯11.7g(20mmo1)。得目標(biāo)產(chǎn)物5.9g，收率65.7%。分子式C2oH24N404S2分子量448.56元素分析C，53.39%;H，5.72%;N，12.37%;S，14.15%計(jì)算C，53.55%;H，5.39%;N，12.49%;S,14.30%實(shí)施例9:(4仏58,68)-3-^)-5-2-"-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基1-1,3,4-噻二唑-2-基l硫基-6-KlR)-l-羥乙基M-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備具體制備方法參考實(shí)施例7。投(4R，5S，6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-U，4-噻二唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯11.7g(20mmo1)。得目標(biāo)產(chǎn)物5.48,收率:60.4%。分子式C19H23N504S2分子量448.55元素分析C,50.59%;H，5.35%;N，15.37%;S，14.15%計(jì)算C，50.76%;H，5.16%;N，15.58%;S，14.27%<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2、制備工藝將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料;將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；將化合物l-3或其衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在6(TC的條件下烘干；干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗(yàn)；按照化驗(yàn)確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物其中R1代表氫原子或低級(jí)烷基；R2代表羧基，-COOR5或易水解的酯，所述的R5代表羧基保護(hù)基；R3、R4分別獨(dú)立的表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低級(jí)烷基；X表示CH2、NH、S或O；Y表示CH或N；Z表示CH或N。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物，其中R'代表氫原子，甲基或乙基；f代表羧基，一C00R5或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護(hù)基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基，所述的易水解的酯選自烷酰氧垸基酯、垸氧基羰基垸基酯、環(huán)烷酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R3、W分別獨(dú)立的表示氫原子，未被取代的低級(jí)垸基；X表示S或O;Y表示CH或N;Z表示CH或N。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物，其中Ri代表甲基；W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基或芐基，所述的易水解的酯選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；RS表示甲基、乙基或丙基；R"表示氫原子；X表示S;Y表示CH或N;Z表示CH或N。4、如權(quán)利要求3所述的化合物，選自(411,58，63)-3-[(￡)-5-[2-(1-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻酚-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基H-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0諫-2-烯-2-羧酸；(411,53，63)-3-[(￡)-5-[2-(1-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙萄-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸；或者(4R,5S,6S)-3-[(E)-5-[2-(1-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸；及其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物。5、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯包括垸酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，垸氧基甲酯，垸酰氨基甲酯，環(huán)垸酰氧烷基酯，環(huán)垸氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。6、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。7、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其鹽或酯的水合物0.05g5g作為必需的活性組分。9、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型。10、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，及其鹽或酯的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環(huán)碳青霉烯化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物其中R¹、R²、R³、R⁴、X、Y、Z如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號(hào)A61K31/407GK101328176SQ200810124829公開日2008年12月24日申請(qǐng)日期2008年6月14日優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司