替格瑞洛中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種替格瑞洛(Ticagrelor)中間體6-氯-4-[[N-(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基環(huán)丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巰基)嘧啶(I)的制備方法，其包括如下步驟：以6-氨基-2,3-二氫-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(II)為原料，經(jīng)過縮合、烷基化、硝化和氯代組成的單元反應制備得到替格瑞洛中間體得到6-氯-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基環(huán)丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巰基)嘧啶(I)。該制備方法工藝簡潔、經(jīng)濟環(huán)保、化學及手性純度高，可促進替格瑞洛原料藥的經(jīng)濟技術發(fā)展。
【專利說明】替格瑞洛中間體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備【技術領域】，特別涉及一種新型抗凝血藥替格瑞洛中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]替格瑞洛(Ticagrelor,亦稱替卡格雷)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局(EMEA)和美國食品藥品管理局(FDA)的審批在歐盟及美國上市，商品名為Brilinta。其進口制劑替格瑞洛片已獲中國食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準在我國上市，中文商品名為倍林達。
[0003]基于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物是一種不同化學分類的藥物，因此中文用名“替卡格雷”更換為“替格瑞洛”。
[0004]替格瑞洛的化學名為:(lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙巰基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊燒 ~1, 2- 二醇。
[0005]
【權利要求】
1.一種替格瑞洛中間體(6-氯-4-[[N-(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基環(huán)丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巰基)嘧啶，I)的制備方法，
2.根據(jù)權利要求1所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:縮合反應原料6-氨基-2，3-二氫-2-硫代-4 (IH)-嘧啶酮(II)與(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺(中間體B)的投料摩爾比為1: 0.8-1.8。
3.根據(jù)權利要求1所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:縮合反應的溫度為100-180。。。
4.根據(jù)權利要求1所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:烷基化反應的烷基化試劑為氯代正丙烷、溴代正丙烷或碘代正丙烷。
5.根據(jù)權利要求4所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:烷基化反應的溶劑為水與有機溶劑所組成的混合溶劑，其中有機溶劑獨立選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，水與有機溶劑的體積比為10-90%。
6.根據(jù)權利要求1所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:硝化反應的硝化劑為硝酸、硝酸鉀、硝酸銅或四氟硼酸硝。
7.根據(jù)權利要求1所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:氯代反應的氯代劑為三氯氧磷、三氯化磷或氯化亞砜。
【文檔編號】C07D239/47GK103787987SQ201410052167
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年2月17日 優(yōu)先權日:2014年2月17日
【發(fā)明者】許學農(nóng) 申請人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學農(nóng)