專利名稱：：一種鎮(zhèn)咳的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域。
背景技術：
：海因類化合物是指含有各種取代基的五元雜環(huán)化合物，通式為:R3Rl、R2可為多種烷基、烯基、芳基；R3、R4為羥烷基、縮水甘油基、氰垸基、胺垸基等。它們最早是由Urech于1875年制出，海因的制備方法雖然早已問世，但一直未能引起人們的興趣，直到六十年代，隨著研究工作的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)了許多海因類化合物的優(yōu)良性能，海因及其衍生物的廣泛用途才被人們所認識。由于其結構中存在多官能團以及有較大的反應活性，各種不同取代的海因及其衍生物有著廣泛的應用，如醫(yī)藥、農藥、化工和紡織等領域。1、藥理作用海因類化合物的藥理作用主要表現(xiàn)在抗菌、抗炎、降低血糖、鈉離子通道阻滯劑、抑制尿毒癥毒素的產生等。1.1、殺滅微生物作用鹵代二甲基海因類化合物是一類新型鹵胺型廣譜消毒殺菌劑。對細菌繁殖體、病毒、真菌及細菌芽孢都有殺滅作用。其殺菌作用主要是在水中釋放次氯酸和次溴酸，分解形成的氧化作用；有次氯酸和次溴酸分解形成新生態(tài)氧的新生氧作用以及釋放出的自由的活化氯和活化溴與含氮的物質發(fā)生反應形成氯化胺和溴化胺的干擾細菌細胞代謝的作用。1.1.1、殺滅細菌繁殖體據(jù)報道，鹵代二甲基海因對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、溶血性鏈球菌、綠膿桿菌、傷寒桿菌等都有不同程度的抑制或殺滅作用。如劉繼敏等和陳強等分別報道了復方溴氯海因消毒劑，主要成分為BCDMH，在室溫下對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的殺滅作用。陳榮鳳等報道了二溴二甲基海因，主要成分為DBDMH,對金黃色葡萄球菌,大腸桿菌有良好的殺滅作用。張?zhí)鞂毜群屠钋宓摰确謩e報道了復方二氯海因消毒劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的殺滅作用。張勝利等報道了DBDMH和DCDMH殺滅金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、傷寒桿菌的研究。據(jù)WaLker等報道，在冷卻塔中，溴氯海因的濃度為46mg/L時，可使水中的軍團嗜肺桿菌含量下降3個數(shù)量級。溴氯海因和二溴海因對嗜水氣單胞菌和柱狀曲橈桿菌的抑制作用也較明顯，如刑華的相關報道。從以上報道可以看出此類化合物殺滅細菌繁殖體效果很好。1.1.2殺滅細菌芽孢鹵代二甲基海因對枯草桿菌黑色變種芽孢殺滅作用的報道很多，并有二溴海因的殺滅效果明顯好于二氯海因的報道。如陳強等報道了200mg/L有效溴氯海因作用60min，殺滅率達99.9%;李清祿等報道了400mg/L有效氯作用60min，殺滅率99.9%;陳榮鳳等報道了二溴海因對枯草桿菌黑色變種芽孢的消毒機理可能為有效溴作用于微生物的細胞壁使其通透性增加，細胞中的蛋白質與核心物質漏出，DNA雙鏈發(fā)生斷裂使細菌死亡。1.1.3殺滅真菌據(jù)周士良等報道二氯海因對工業(yè)混合霉菌，包括黑曲霉、變色曲霉、桔青霉、綠色木霉、黃曲霉、宛氏擬青霉、臘葉芽枝霉、球毛殼霉無效，而李明威等""報道了50100ppm有效氯濃度作用25min,可使白色念球菌的殺滅率高達99.9%。劉繼敏等報道了含有效氯400mg/L者作用5min，對布片上白色念球菌的殺滅率達100%。關于二氯海因中自由氯的作用位點和作用方式有多種假說，大多認為其機理是氯對重要的酶或敏感的酶具有氧化作用。1.1.4殺滅病毒鹵代二甲基海因對病毒有較強的滅活作用，如陳強等報道了溴氯海因對豬水泡病強毒、豬瘟病毒和豬細小病毒滅活率達100%。對HBsAg抗原性破壞的效果很好，如李清祿等報道含有效氯500mg/L作用20min或400mg/L有效氯作用30min可破壞HBsAg的抗原性；劉繼敏等報道含有效氯1000mg/L者作用45min，可將不銹鋼表面HBsAg抗原性完全破壞；趙春蘭等報道含有效氯1000mg/L的溶液作用20min可將懸液中HBsAg抗原性完全破壞等。另外，溫度、酸堿度、有機物等對鹵代二甲基海因類化合物殺菌作用的發(fā)揮有一定的影響。溫度升高使所需殺滅時間縮短，此類化合物在偏酸性的環(huán)境中殺菌效果較好，特別是含氯的甲基海因在偏酸性(PH范圍最佳為5.87.0)的環(huán)境中更易釋放出次氯酸，若PH大于9時二氯海因會迅速分解。而二溴海因能適用于PH值變化更大的環(huán)境，即使在含有NH3和H2S的環(huán)境中，也能發(fā)揮很好的殺菌作用。有機物對此類化合物的殺菌效果有較大的影響。張?zhí)鞂毜群蛣⒗^敏等分別報道了小牛血清對其殺菌效果的影響，結果均是隨溶液中小牛血清濃度的增加而其殺菌效果減弱。1.2、能有效的消除活性氧和自由基據(jù)文獻報道，1-甲基海因類化合物能消除羥基自由基活性和抑制活化的淋巴細胞破壞內皮細胞。通過自選捕捉ESR技術(若被測物質有羥基自由基消除活性，則信號被抑制)，發(fā)現(xiàn)信號強度與原來相比減少了50%。1.3、抗炎IwanowiczEdwin等報道，l-甲基海因類化合物可以作為抗炎制劑，是治療炎癥或免疫性疾病的有效成分，對于白細胞聚合素和ICAM都有拮抗作用。1.4、降低血糖Lenaga，Kazuharu等[17]報道，在大鼠的常規(guī)實驗中，l-甲基-5-羥基海因25mg/kg的劑量可以降低血糖33.9%。1.5、作為鈉離子通道阻滯劑據(jù)文獻報道，烷基取代的海因類化合物可以利用小鼠的前腦腦膜參與神經(jīng)鈉離子通道電位調整，鈉離子通道是大的跨膜轉運蛋白，在不同的組織中均有表達，它們對電壓具有敏感性，隨著鈉離子通透性的增加，從而產生去極化，此作用存在于很多可興奮細胞中，例如肌肉、神經(jīng)以及心臟細胞中。2、應用到目前為止，國內對海因及其衍生物作為藥物應用于臨床的報道較少，主要是國外的一些報道。2.1、殺菌消毒劑5,5-二甲基海因(5,5-dimethylhydantoin)及其衍生物是一種很有效的殺菌消毒劑，如二氯海因(DCDMH)、二溴海因(DBDMH)和溴氯海因(BCDMH)是新型鹵代胺型的消毒劑，有效鹵素含量高、氣味小、穩(wěn)定性好、作用緩和、不刺激皮膚與粘膜、貨架儲存期長、價格低廉等優(yōu)點倍受親睞?，F(xiàn)已廣泛應用于日用化工(如1,3-二羥甲基-5，5-甲基海因是一種高效廣譜化妝品防腐劑)、農業(yè)(水產養(yǎng)殖、病蟲防治、牲畜口蹄疫防治、農作物霉病防治、水果保鮮劑等)、醫(yī)藥衛(wèi)生消毒、飲食、飲用水、娛樂場所、游泳池消毒、循環(huán)冷卻水系統(tǒng)(殺滅藻類)等多方面。2.2、早產的防治藥物海因類化合物可應用于產科方面，例如琥珀酰亞胺取代海因類化合物常用于早產的防治，用于剖腹產手術以及治療痛經(jīng)等。2.3、治療糖尿病海因類化合物在治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥和循環(huán)系統(tǒng)疾病發(fā)面的報道較多。此類衍生物或其鹽類是一種可以以口服方式服用來治療糖尿病的有效物質。此類化合物可以作為葡萄糖激酶的激活劑，從而使胰島素增多，治療n型糖尿病。2.4、治療腎病方面海因類化合物是有效的治療或預防腎衰的活性物質，對于尿毒癥毒素具有抑制作用，從而可以改善腎臟功能，毒性極低，服用安全，可以作為長期持續(xù)給藥的口服制劑，用來治療慢性疾病。例如Okamoto，Kaom等報道了5-羥基-l-甲基海因的R型和S型都可以作為利尿劑用來治療腎衰，S型不易新陳代謝，R型藥效優(yōu)于S型且好于普拉洛爾。2.5、治療低清蛋白血癥據(jù)文獻報道5-羥基-l-甲基海因給六位患有低清蛋白血癥的病人口服200g/天，在治療前監(jiān)測血清蛋白的濃度，給藥24周后再進行測定，發(fā)現(xiàn)通過口服此藥物，血清蛋白的濃度被明顯增加，從而確定其治療低清蛋白血癥的效果。用同樣的試驗測定健康人體的血清蛋白濃度，發(fā)現(xiàn)給藥前后血清蛋白值沒有變化。因此，證明了此類化合物是很好的治療低清蛋白血癥的藥物，由于其對正常人體的血清蛋白無影響，說明其僅對于患者起作用。此外，1-甲基海因類化合物作為消除活性氧和自由基的有效物質，可以用于治療一系列由于活性氧和自由基引起的疾病，如心肌梗塞，重新灌注障礙，自動免疫病，肺部纖維化疾病，皮膚病，關節(jié)病，抗癌藥物副作用，放射性疾病，敗血癥休克，白內障等。海因類化合物還具有對焦磷酸轉移酶的拮抗作用，也有用作抗癌藥物的報道。DMDM海因可以用于治療哺乳動物以及人類皮膚粘膜病，如痤瘡、皰疹、鱗癬、皮炎等皮膚類疾病。二苯基海因(DPH)早在1983年被用作抗驚厥、抗心律失常的治療藥物，近期又發(fā)現(xiàn)DPH可以與T-淋巴細胞膜相結合，并對HTLV-III/LAV型病毒受體產生一個特別的屏蔽作用，因此對AIDS的治療應該是很有效的。烷基取代海因類化合物作為鈉通道阻滯劑可以用于治療和預防局部或全身缺血而造成的神經(jīng)功能喪失，以及退化性神經(jīng)紊亂，包括運動神經(jīng)元疾病、憂慮癥、癲癇癥等，以及神經(jīng)性疾病，外科手術疾病，慢性疼痛以及耳鳴等，還可用作抗心律失常藥、麻醉藥和抗躁狂藥。綜上所述，海因類化合物及其衍生物是一種很好的預防和治療慢性病且適宜長期服用的藥物，在治療糖尿病、腎病乃至免疫性疾病和血液病方面都有很好的應用前景，而且作為一種廣譜的殺菌消毒劑，海因類化合物的市場前景也將非常廣闊。
發(fā)明內容本發(fā)明提供一種鎮(zhèn)咳的藥物組合物，目的是利用海因類化合物的組合物進行鎮(zhèn)咳。本發(fā)明采取的技術方案是是由下列化合物按重量份數(shù)比制成的海因5，5-二甲基海因=1:(0.5~2)。優(yōu)選為是由下列化合物按重量份數(shù)比制成的海因5，5-二甲基海因=1:1。本發(fā)明提供海因和5，5-二甲基海組合后在用于制備鎮(zhèn)咳的藥物。制成的藥物鎮(zhèn)咳作用顯著。本發(fā)明用于制備鎮(zhèn)咳的藥物時，其口服或非口服給藥均是安全的。在口服情況下，其可以是任何常規(guī)形式給藥，如緩釋劑、散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、滴丸、軟膠囊、漂浮劑、口服液、懸浮液、糖漿、口腔含片、噴霧劑或氣霧劑等。當該藥物非口服給藥時，可采用任何常規(guī)形式，如注射劑(靜脈注射、肌肉注射)、軟膏劑、吸入劑等。本發(fā)明制備鎮(zhèn)咳的藥物是其與固體或液體的賦形劑一起構成的，這里使用的固體或液體賦形劑在本領域是眾所周知的，下面舉幾個具體例子，固體制劑的賦形劑有乳糖、淀粉、漿糊精、碳酸鈣、合成或天然硫酸鋁、氯化鎂、硬脂酸鎂，碳酸氫鈉、干燥酵母等；液體制劑的賦形劑有水、甘油、丙二醇、單糖漿、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；軟膏劑的賦形劑可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蠟、木臘、液體石蠟、樹脂、高級蠟等組合成的疏水劑或親水劑。本發(fā)明的劑量可以根據(jù)服用方式，病人的年齡和體重及病情嚴重程度和其它類似的因素而改變，口服量為50500mg/日*人，每日分一三次服用；注射劑用量為10100mg/人，每日一次。本發(fā)明制成的藥物鎮(zhèn)咳作用顯著，藥物效果是通過下列實驗對本發(fā)明藥物組合物的藥理作用進行研究的。海因、l-甲基海因、5,5-二甲基海因對豚鼠枸櫞酸噴霧咳嗽模型、小鼠氨水咳嗽模型及小鼠二氧化硫咳嗽模型均具有明顯鎮(zhèn)咳作用，各試驗藥物之間無明顯差異。海因與5，5-二甲基海因按h1、1:2及2:l配伍后鎮(zhèn)咳作用明顯增強。兩藥配伍后總藥量為單用海因、5，5-二甲基海因及l(fā)-甲基海因的2/4時，與單用3個藥物的鎮(zhèn)咳作用相當，兩藥配伍后總藥量為單用海因、5，5-二甲基海因及l(fā)-甲基海因的3/4時，優(yōu)于單用3個藥物的鎮(zhèn)咳作用，兩藥配伍后總藥量為單用海因、5，5-二甲基海因及1-甲基海因的4/4時，明顯優(yōu)于單用3個藥物的鎮(zhèn)咳作用，并明顯優(yōu)于陽性藥物磷酸可待因。研究結果提示，海因與5，5-二甲基海因按一定比例配伍后所顯示的鎮(zhèn)咳作用效果明顯。下面通過具體藥效學實驗來進一步驗證本發(fā)明。選用不同的動物咳嗽模型，對海因與5，5-二甲基海因不同比例配伍后的鎮(zhèn)咳作用進行研究，證明其配伍后的增效作用。試驗藥品海因、l-甲基海因及5，5-二甲基海因均為白色粉末，不容于水，試驗前以0.5%羧甲基纖維素鈉配成所需濃度；磷酸可待因，30mg/片，試驗前以0.5%羧甲基纖維素鈉配成所需濃度；枸櫞酸，試驗時以蒸餾水配成濃度為17.5%的溶液；氨水為公主嶺市化學試劑廠產品；無水亞硫酸鈉和硫酸均為北京化工廠產品。試驗動物豚鼠，體重200250g，雌雄各半，昆明種小鼠，體重1822g，雌雄各半，均由吉林大學基礎醫(yī)學院實驗動物中心提供，合格證號SCXK-(吉)2003—0001。1.對豚鼠枸櫞酸噴霧咳嗽模型的影響試驗方法取豚鼠60只，體重200250g，雌雄各半，根據(jù)體重隨機分為10組，每組6只。①對照組灌胃給予0.5%羧甲基纖維素鈉，②海因組灌胃給予海因80mg/kg，③5，5-二甲基海因組灌胃給予5，5-二甲基海因80mg/kg，④1-甲基海因組灌胃給予1-甲基海因80mg/kg，⑤陽性藥灌胃給予磷酸可待因10mg/kg，⑥海因+5，5-二甲基海因l:l配伍低劑量組灌胃給予海因20mg/kg+5，5-二甲基海因20mg/kg，⑦海因+5，5-二甲基海因1:1配伍中劑量組灌胃給予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，⑧海因+5，5-二甲基海因l:1配伍高劑量組灌胃給予海因40mg/kg+5，5-二甲基海因40mg/kg，⑨海因+5，5-二甲基海因1:2配伍組灌胃給予海因20mg/kg+5，5-二甲基海因40mg/kg，⑩海因+5，5-二甲基海因2:1配伍組灌胃給予海因4011^/1^+5，5-二甲基海因20mg/kg，灌胃體積均為10ml/kg。各組連續(xù)給藥7天，第7天藥后1小時，將各組豚鼠放入噴霧箱內，以0.2MPa壓力往噴霧箱內噴入17.5%枸櫞酸溶液的氣霧1分鐘，記錄各鼠10分鐘內的咳嗽次數(shù)。實驗數(shù)據(jù)以i±s表示，采用多因素方差分析進行統(tǒng)計分析。試驗結果與對照組比較，海因與5，5-二甲基海因l:l配伍低劑量(20mg/kg+20mg/kg)組、海因(80mg/kg)組、5，5-二甲基海因(80mg/kg)組、1-甲基海因(80mg/kg)組及陽性藥物磷酸可待因(10mg/kg)組均能明顯減少17.5%枸櫞酸氣霧所致豚鼠IO分鐘內的咳嗽次數(shù)(p<0.05)，各藥之間無明顯差異(pX).05);海因與5，5-二甲基海因1:1配伍中劑量(30mg/kg+30mg/kg)組及1:1配伍高劑量(40mg/kg+40mg/kg)組均能明顯減少豚鼠的咳嗽次數(shù)(pO.OOl)，其作用強度明顯優(yōu)于單用海因、5，5-二甲基海因及l(fā)-甲基海因(pO.05或p0.01)，也明顯優(yōu)于陽性藥物磷酸可待因(p<0.05或p〈0.01);海因與5，5-二甲基海因1:2配伍(20mg/kg+40mg/kg)組及海因與5，5-二甲基海因2:1配伍(40mg/kg+20mg/kg)組均能明顯減少豚鼠的咳嗽次數(shù)(pO.OOl)，其作用強度與等劑量的海因與5，5-二甲基海因1:1配伍(30mg/kg+30mg/kg)組無明顯差異(pX).05)，見表l。表1海因與5，5-二甲基海因配伍對枸櫞酸所致豚鼠咳嗽的影響(3f±s,n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001與海因+5，5-二甲基海因(30mg/kg+30mg/kg)組比較，ffP〈0.05'卿<0.01與海因+5，5-二甲基海因(40mg/kg+40mg/kg)組比較，厶P0.05，厶厶P0.012.對氨水所致小鼠咳嗽潛伏期和次數(shù)的影響試驗方法取雄性昆明小鼠100只，體重1822g，根據(jù)體重隨機分為10組，每組10只。①對照組灌胃給予0.5嘰羧甲基纖維素鈉，②海因組灌胃給予海因120mg/kg，③5，5-二甲基海因組灌胃給予5，5-二甲基海因120mg/kg，1-甲基海因組灌胃給予1-甲基海因120mg/kg，⑤陽性藥灌胃給予磷酸可待因20mg/kg，⑥海因+5，5-二甲基海因l:l配伍低劑量組灌胃給予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，⑦海因+5，5-二甲基海因1:1配伍中劑量組灌胃給予海因45mg/kg+5，5-二甲基海因45mg/kg，⑧海因+5，5-二甲基海因l:l配伍高劑量組灌胃給予海因60mg/kg+5，5-二甲基海因60mg/kg，⑨海因+5，5-二甲基海因h2配伍組灌胃給予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因60mg/kg，⑩海因+5，5-二甲基海因2:1配伍組灌胃給予海因60mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，灌胃體積均為10ml/kg。各組連續(xù)給藥7天，第7天藥后1小時，將小鼠置于500ml磨口瓶中，以402AI型超聲霧化器(江蘇魚躍醫(yī)療設備有限公司制造)恒壓噴霧8秒鐘濃氨水，觀察小鼠咳嗽潛伏期(從氨水噴霧開始至小鼠第一次咳嗽時間)和2分鐘內咳嗽次數(shù)。以小鼠腹肌收縮并張大口為咳嗽動作指征。實驗數(shù)據(jù)以i土s表示，采用多因素方差分析進行統(tǒng)計分析。試驗結果與對照組比較，海因與5，5-二甲基海因l:l配伍中劑量(45mg/kg+45mg/kg)組、5，5-二甲基海因(120mg/kg)組、1-甲基海因(120mg/kg)組及陽性藥物磷酸可待因(20mg/kg)組均能明顯延長氨水所致小鼠咳嗽的潛伏期(p〈0.05或p〈0.01)，海因與5，5-二甲基海因l:l配伍低劑量(30mg/kg+30mg/kg)組及海因(120mg/kg)組對氨水所致小鼠咳嗽的潛伏期有延長趨勢(p>0.05);海因與5，5-二甲基海因l:l配伍低劑量(30mg/kg+30mg/kg)組、h1配伍中劑量(45mg/kg+45mg/kg)組、海因(120mg/kg)組、5，5-二甲基海因(120mg/kg)組、1-甲基海因(120mg/kg)組及陽性藥物磷酸可待因(20mg/kg)組均能明顯均減少小鼠的咳嗽次數(shù)(pO.05或p〈0.01)，各藥之間無明顯差異(p>0.05);海因與5，5-二甲基海因1:1配伍高劑量(60mg/kg+60mg/kg)組能明顯延長氨水所致小鼠咳嗽的潛伏期，并明顯減少小鼠的咳嗽次數(shù)(pO.OOl)，其作用強度明顯優(yōu)于單用海因、5，5-二甲基海因及1-甲基海因(p<0.05)，也明顯優(yōu)于陽性藥物磷酸可待因(P<0.05);海因與5，5-二甲基海因l:2配伍(30mg/kg+60mg/kg)組及海因與5，5-二甲基海因2:1配伍(60mg/kg+30mg/kg)組均能明顯延長氨水所致小鼠咳嗽的潛伏期，并明顯減少小鼠的咳嗽次數(shù)(p<0.001)，其作用強度與等劑量的海因與5，5-二甲基海因hl配伍(45mg/kg+45mg/kg)組無明顯差異(p〉0,05),見表2。表2海因與5，5-二次數(shù)的影響(:甲基海因配伍對氨水所致小鼠咳嗽潛伏期和咳嗽i±s，n=10)組別劑量(mg/kg)咳嗽潛伏期(秒)咳嗽次數(shù)(次/2分鐘)對照組一32.5±6.93110.l士ll.27海因12039.7±9.79△97.50±14.26*△5，5-二甲基海因12041.2±8.07*△97.40±11.55*△1-甲基海因12041.5±7.33*△96.10±12.97*△磷酸可待因2043.5±9.69**95.80±11.95*△海因+5，5-二甲基海因30+3039.2±11.9厶97.50±11.28*△海因+5，5-二甲基海因45+4545.2±7.86林90.80±13.36**海因+5，5-二甲基海因60+6048.8±7.35氺氺承83.60±12.30***海因+5，5-二甲基海因30+6044.2±10.3**91.40±12.45**海因+5，5-二甲基海因60+3043.3±7.76**92.80±8.867**與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001與海因+5，5-二甲基海因(60mg/kg+60mg/kg)組比較，aP0.05，aapo.Ol試驗方法取雌性昆明小鼠100只，體重1822g，根據(jù)體重隨機分為10組，每組10只。①對照組灌胃給予0.5M羧甲基纖維素鈉，②海因組灌胃給予海因120mg/kg，③5，5-二甲基海因組灌胃給予5，5-二甲基海因120mg/kg，1-甲基海因組灌胃給予1-甲基海因120mg/kg，⑤陽性藥灌胃給予磷酸可待因20mg/kg，⑥海因+5，5-二甲基海因l:l配伍低劑量組灌胃給予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，⑦海因+5，5-二甲基海因1:1配伍中劑量組灌胃給予海因45mg/kg+5，5-二甲基海因45mg/kg，⑧海因+5，5-二甲基海因l:l配伍高劑量組灌胃給予海因60mg/kg+5，5-二甲基海因60mg/kg，◎海因+5，5-二甲基海因1:2配伍組灌胃給予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因60mg/kg，⑩海因+5，5-二甲基海因2:1配伍組灌胃給予海因60mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，灌胃體積均為10ml/kg。各組連續(xù)給藥7天，第7天藥后1小時，4g無水亞硫酸鈉置于10ml連續(xù)加樣器中，滴入8ml50X濃硫酸，將產生的氣體30ml加到已經(jīng)放置小鼠的500ml磨口瓶中，立即觀察小鼠咳嗽潛伏期(從加入氣體開始至小鼠第一次咳嗽時間)和2分鐘內咳嗽次數(shù)。以小鼠腹肌收縮并張大口為咳嗽動作指征。實驗數(shù)據(jù)以3f士s表示，采用多因素方差分析進行統(tǒng)計分析。試驗結果與對照組比較，海因與5，5-二甲基海因l:l配伍低劑量(30mg/kg十30mg/kg)組、1:l配伍中劑量(45mg/kg+45mg/kg)、海因(120mg/kg)組、5，5-二甲基海因(120mg/kg)組、1-甲基海因(120mg/kg)組及陽性藥物磷酸可待因(20mg/kg)組均能明顯延長二氧化硫所致小鼠咳嗽的潛伏期(p〈0.05p〈0.001);海因與5，5-二甲基海因l:l配伍中劑量(45mg/kg十45mg/kg)、海因(120mg/kg)組、1-甲基海因(120mg/kg)組及陽性藥物磷酸可待因(20mg/kg)組均能明顯均減少小鼠的咳嗽次數(shù)(pO.05或p<0.01)，各藥之間無明顯差異(p>0.05);海因與5，5-二甲基海因h1配伍高劑量(60mg/kg+60mg/kg)組能明顯延長二氧化硫所致小鼠咳嗽的潛伏期，并明顯減少小鼠的咳嗽次數(shù)(p<0.001)，其作用強度明顯優(yōu)于單用海因、5，5-二甲基海因及l(fā)-甲基海因(p<0.05),但不明顯優(yōu)于陽性藥物磷酸可待因(p>0.05)，海因與5，5-二甲基海因l:2配伍(30mg/kg十60mg/kg)組及海因與5，5-二甲基海因2:l配伍(60mg/kg+30mg/kg)組均能明顯延長二氧化硫所致小鼠咳嗽的潛伏期，并明顯減少小鼠的咳嗽次數(shù)(pO.OOl)，其作用強度與等劑量的海因與5，5-二甲基海因l:l配伍(45mg/kg+45mg/kg)組無明顯差異(p〉0.05)，見表3。表3海因與5，5-二甲基海因配伍對二氧化硫所致小鼠咳嗽潛伏期和咳嗽次數(shù)的影響(x±s,n=10)組別劑量咳嗽潛伏咳嗽次數(shù)(mg/kg)期(秒)(次/2分鐘)對照組一14.6±4.5399.90±7.11海因12019.4±4.55*△△89.70±9.59*△5，5-二甲基海因12021.3±5.21**△91.90±11.8△1-甲基海因12020.3±4.24**△91.40±9.73*△磷酸可待因2024.5±5.52***84.90±13.5**海因+5，5-二甲基海因30+3020.1±4.99*△92.30±10.7△海因+5，5-二甲基海因45+4523.4±5.68**83.30±12.3**海因+5，5-二甲基海因60+6027.1±6.64術77.90±13.6***海因+5，5-二甲基海因30+6024.1±6.59**84.40±14.2**海因+5，5-二甲基海因60+3023.8±7.45**81.80±15.9**與對照組比較，,*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001與海因+5，5-二甲基海因(60mg/kg+60mg/kg)組比較，△P<0.05，AAPO.Ol具體實施方式實施例1處方量海因30g，5，5-二甲基海因30g、HPMCE4CR84g、無水檸檬酸60g、乳糖145.3g、硬脂酸鎂0.7g，共制成1000片。制備方法取海因、5，5-二甲基海因、HPMCE4CR、無水檸檬酸、乳糖和潤滑劑，過100目篩，混合均勻，置壓片機加料斗中，調節(jié)壓力和填充量，壓制成片，即得。實施例2處方量1000片海因、5，5-二甲基海因組合物緩釋片片芯一海因30g、5，5-二甲基海因60g、甲基纖維素40g、羧甲基纖維索鈉50g、乙基纖維素10g、氫化植物油50g、滑石粉3硬脂酸鎂2g;3g羥丙基甲基纖維素加入85%乙醇至100ml制成薄膜包衣材料。制備方法按處方量取海因、5，5-二甲基海因、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、氫化植物油混合均勻，加入乙基纖維素的乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，65°C干燥，整粒，外加滑石粉、硬脂酸鎂混勻，壓片。用制備好的羥丙基甲基纖維素溶液包衣即得。實施例3取海因60g、5，5-二甲基海因30g，研細，加入淀粉100g，混勻，制粒，裝入膠囊，即可。權利要求1、一種鎮(zhèn)咳的藥物組合物，其特征在于是由下列化合物按重量份數(shù)比制成的海因∶5，5-二甲基海因＝1∶(0.5～2)。2、如權利要求1所述的鎮(zhèn)咳的藥物組合物，其特征在于是由下列化合物按重量份數(shù)比制成的海因5，5-二甲基海因=1:1。全文摘要本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)咳的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領域。是由下列化合物按重量份數(shù)比制成的海因∶5，5-二甲基海因＝1∶(0.5～2)。本發(fā)明制成的藥物鎮(zhèn)咳作用顯著，兩藥配伍后明顯優(yōu)于單用海因、5，5-二甲基海因或1-甲基海因各藥物的鎮(zhèn)咳作用，并明顯優(yōu)于陽性藥物磷酸可待因。文檔編號A61P11/14GK101590041SQ200810050748公開日2009年12月2日申請日期2008年5月28日優(yōu)先權日2008年5月28日發(fā)明者于小風,姜志恒,曲紹春,李桂英,王永生,睢大筼申請人:吉林大學