專利名稱：一種制備平喘鎮(zhèn)咳藥物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為制備供臨床使用的平喘鎮(zhèn)咳藥物的新方法。
7-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基-甲基)茶堿是已知的平喘鎮(zhèn)咳藥物。該藥與其它茶堿衍生物相比較，作用強(qiáng)而副作用較低，因而具有較高的治療指數(shù)，已在臨床上使用(參見J.S.Franzone et al，farmaco Ed.Sci.1981，36，201；ibid，1981，36，220；C.Buccaet al，Int.J.Clin.Pharm.Res.1982，11，Suppl.1，101；US.1，582，510(1981))。
目前制備本化合物的方法是以茶堿作起始原料，經(jīng)縮和、水解、氧化、環(huán)合四步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物，合成步驟較長(zhǎng)，以茶堿計(jì)算總收率僅約百分之三十左右，且需使用價(jià)格昂貴的過碘酸鈉作氧化劑，中間體7-(乙醛基-2-)茶堿又不穩(wěn)定，還需使用大量有毒、易燃易爆的有機(jī)溶劑如苯，乙醚等。
本發(fā)明的目的之一，是提供制備式I化合物的新方法，該方法的特征在于合成步驟少，以茶堿為起始原料，只需一步反應(yīng)即可得到目的化合物，收率達(dá)百分之八十以上。
本發(fā)明的另一目的是，提供制備式I化合物的新方法，該方法的特征在于不使用有毒、易燃易爆的溶劑如苯、乙醚等，也不使用有毒且價(jià)格昂貴的過碘酸鈉，因而更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了制備式I化合物的新方法，
所述方法包括在極性溶劑中，在堿性條件下，用茶堿或其鹽(即式II所示的化合物)與式III所示的化合物加熱反應(yīng)，生成式I所示的化合物。 式II中M為氫，金屬離子，如Na+，K，Li+， Mg2+季銨離子等。
式III中Y為離去基因，例如鹵素離子，如Cl-，Br-，I-；酰氧基，例如對(duì)甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，乙酰氧基等。
所指的溶劑包括水和極性有機(jī)溶劑，例如低分子量醇類，如乙醇，乙二醇，乙二醇單甲醚等；酰胺類，如N、N-二甲基甲酰胺(DMF)，N、N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；砜及亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)，環(huán)丁砜等；腈類，如乙腈；醚類，如二氧六環(huán)，二乙二醇二甲醚，聚乙二醇等；酮類，如甲基乙基酮(丁酮-2)等，以及上述溶劑組成的混合溶劑。
當(dāng)反應(yīng)所用原料式II所示化合物中M為氫時(shí)，反應(yīng)可在堿存在下進(jìn)行，所指的堿包括無機(jī)堿，例如，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等或有機(jī)堿，例如醇鈉，醇鉀，季銨堿等。
本發(fā)明也可在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。所指的相轉(zhuǎn)移催化劑包括醚類，如18-冠醚-6；季銨鹽類，如氯化三乙基芐銨(TEBA)，溴化四丁基銨等。
反應(yīng)可在50-200℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間大約為10-40小時(shí)。
本發(fā)明中所用原料式III所示的化合物是本領(lǐng)域內(nèi)的已知化合物，可參考文獻(xiàn)(如GB2146016)中所述的方法方便地制得。
本發(fā)明和現(xiàn)有的技術(shù)比較，具有合成路線短，工藝操作簡(jiǎn)便，成本較低等優(yōu)點(diǎn)，并且不使用有毒、易燃易爆的有機(jī)溶劑、試劑，對(duì)環(huán)境污染很小。
實(shí)施例在一300ml的反應(yīng)瓶中，加入DMF1400ml，茶堿300g(1.50mol)，2-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)279g(1.65mol)及碳酸鉀240g(1.73mol)，攪拌下升溫至120℃，保溫反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)液為澄紅色，趁熱過濾，濾液減壓回收DMF，殘余物加入乙醇1500ml及適量活性炭重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶361.4g，熔點(diǎn)142-144℃，HPLC測(cè)定含量為99.5％，收率84％。
權(quán)利要求
1.一種制備式I所示的平喘鎮(zhèn)咳藥物的新方法， 其特征在于在單一或混合的極性溶劑中，在加熱條件下，用茶堿或其鹽(即式II所示的化合物)與式III所示化合物反應(yīng)，制備式I所示的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是反應(yīng)在一種極性溶劑中進(jìn)行，所指的溶劑包括水，極性有機(jī)溶劑，如DMF，DMSO，乙醇等，或所述溶劑組成的混合溶劑
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為50-200℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于當(dāng)M為H時(shí)，反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所指的堿包括無機(jī)堿，如碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，或有機(jī)堿，如乙醇鈉，甲醇鈉，叔丁醇鉀，季銨堿等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)可在相轉(zhuǎn)移催化條件下進(jìn)行，所指的相轉(zhuǎn)移催化劑包括醚類，如18-冠醚-6，季銨鹽類，如TEBA等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為10-40小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式III所示的化合物為2-氯甲基-1，3-二氧戊環(huán)或2-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)。
全文摘要
在極性溶劑中，茶堿或其鹽與2-活性次甲基取代的1，3-二氧戊環(huán)反應(yīng)，可制備7-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基-甲基)茶堿，該方法合成路線短，工藝操作簡(jiǎn)便，成本較低，并革除有毒、易燃易爆的有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境污染很小，所制備的化合物是有效的平喘鎮(zhèn)咳藥物。
文檔編號(hào)C07D487/00GK1116625SQ9410807
公開日1996年2月14日 申請(qǐng)日期1994年8月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月9日
發(fā)明者姜蕓珍, 吳松, 周民 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所