專利名稱：：雙唑泰陰道片制法及質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種婦科用抗菌消炎的新藥雙唑泰陰道片的制法及質(zhì)量控制方法。技術(shù)背景目前，滴蟲、厭氧菌、霉菌及其他細(xì)菌感染性婦科疾病嚴(yán)重威脅婦女MJS。盡管婦科用藥品種頗多，但使用及治療均存在一定的問(wèn)題;另外，目前己有雙唑泰陰道泡騰片上市，其存在貯藏吸潮產(chǎn)氣，酸性成分刺激痛；影響陰道生理ra值的問(wèn)題。本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有品種的不足，提供一種光譜、高效、速效、穩(wěn)定、患者順應(yīng)性好的新型制劑并提供質(zhì)量控制方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是一種主要用于婦科感染的新藥物，陰道片較之栓劑、洗液、陰道泡騰片使用便利、直接、迅速，藥物與病灶局部接觸后，微量生理性分泌物使陰道片潤(rùn)濕崩解，彌漫分布，直接與病灶致病微生物接觸，浸入其細(xì)胞內(nèi)，充分發(fā)揮殺滅微生物作用。雙唑泰組方成分具有抗厭氧菌，抗滴蟲，抗阿米巴，抗真菌，霉菌，抗需氧菌等作用，可以用于厭氧菌，需颯菌，滴蟲，每菌之單純或混合感染引起的婦科，肛腸，皮膚常見病，如盆腔炎，宮頸糜爛，陰道炎等。使用方便，干凈，不影響日常工作學(xué)習(xí)。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于腔道局部用藥，避免或減少全身用藥可能的不良反應(yīng)，病變部位藥物有效濃度高，有利于發(fā)揮治療作用，其加入的乳酸，乳酸鈣緩沖體系使藥物的PH與陰道生理PH相近的3.5~4.0之間，有效維護(hù)陰道生理環(huán)境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件，促進(jìn)疾病康復(fù)。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的(1)(1000個(gè)制劑單位)甲硝唑100600g克葛唑80480g醋酸氯己定424g及藥學(xué)上陰道片可接受的輔料200g3500g制成。本品的處方中輔料主要選自但不僅限于由填充劑淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、轉(zhuǎn)化糖、磷酸氫鈣、白陶土、蒙脫石，弱酸和其鹽構(gòu)成的PH緩沖體系乳酸/乳酸鈣、枸櫞酸/枸櫞酸鹽、富馬酸/富馬酸鹽、磷酸/磷酸鹽、乙酸/乙酸鹽，崩解劑羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鎢銨，助流潤(rùn)滑劑二氧化硅、硬脂酸及其鹽、精制氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸鹽和視情況加入的表面活性劑如吐溫-80、司盤-60、溴化十六烷基鉀銨制成的陰道片。雙唑泰陰道片優(yōu)化處方為甲硝唑200g、克霉唑160g、醋酸氯己定8g、乳糖40g、淀粉20.0g、乳酸鈣60g、乳酸82g、羥丙甲纖維素6.0g、二氧化硅30.0g、微晶纖維素182.0g、交聯(lián)聚維酮120g(外加40g)、硬脂酸鎂4.0g,制成1000片。本品主要制備步驟A預(yù)處理將甲硝唑、克每唑、醋酸氯己定及輔料分別過(guò)7號(hào)篩。B雙唑泰陰道片顆粒制備稱取處方量的甲硝唑、克騫唑、醋酸氯己定和填充劑、PH值緩沖物質(zhì)、部分崩解劑，選用適宜的黏合劑(,可將表面活性劑加入其中)制粒，16目制粒，60~70"干燥，16目篩整粒，再加入處方量的助流潤(rùn)滑布J和剩余崩解劑，混勻。測(cè)顆粒含藥量，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)片重。C壓片選擇適宜大小的梭形沖壓片，片劑硬度控制在56kg。本專業(yè)人員對(duì)本發(fā)明做出的不違背本發(fā)明技術(shù)實(shí)質(zhì)的調(diào)整和改進(jìn)屬于本發(fā)明的范疇。(2)本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要包括:①酸度取本品適量(相當(dāng)于一個(gè)制劑單位的甲硝唑)，研細(xì)，加水100ml，振搖10分鐘后依法測(cè)定(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIH),pH值應(yīng)為3.5~4.0。②融變時(shí)限取本品3片，依法檢査(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XB)，均應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部融化，開孔金屬圓盤可殘留部分無(wú)固體硬心的軟性團(tuán)塊。③含量測(cè)定照髙效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠或氨基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-磷酸鹽溶液(取磷酸二氫鉀4.358，于1000ml量瓶中，加水稀釋至刻度，用磷酸調(diào)節(jié)冊(cè)值至2.8)(55:10:35)或甲醇-磷酸鹽緩沖液(取磷酸5m1,加50%甲醇溶液稀釋至1000ml,用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至3.8)(40:60)或乙睛0.016mol/L磷酸二氫鉀十二烷基磺酸鈉(28:31:31,用氨水調(diào)節(jié)ra值8.0)為流動(dòng)相檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm。理論板數(shù)按克霉唑峰計(jì)算不低于2000。湖U定法取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于甲硝唑100mg),置50ml量瓶中，加甲醇使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取醋酸氣已定對(duì)照品適量，加甲醇制成每lml中約含80wg的溶液；再精密稱取甲哨唑、克霉唑適量于100ml量瓶中，加醋酸氯已定對(duì)照品溶液5ml與適量甲醇使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，得每lml含甲哨唑、克霉唑、醋酸氯已定分別為100ug、80wg、4ug的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中CJWWa、CmHuCIN2與CaHMCuNwdGHA的含量，三種成份標(biāo)示含量均應(yīng)在90.0110.096的限度范圍內(nèi)。具體實(shí)施方式實(shí)施例(1)處方甲硝唑200g、克霉唑160g、醋酸氯己定8g、乳糖40g、淀粉20.0g、乳酸鈣60g、乳酸82g、輕丙甲纖維素6.0g、二氧化硅30.0g、微晶纖維素182.0g交聯(lián)聚維酮120g(外加40g)、硬脂酸鎂4.Og。(2)制法A預(yù)處理除乳酸外，將甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、乳糖、淀粉、乳酸鈣、乳酸，二氧化硅、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過(guò)7號(hào)篩。B雙唑泰陰道片顆粒制備稱取處方量的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定和乳糖、淀粉、乳酸鈣、乳酸、交聯(lián)聚維酮80g，用2%羥丙甲纖維素水溶液為黏合劑，16目制粒，60701C干燥，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂、二氧化硅、微晶纖維素和外加的交聯(lián)聚維酮40g，混勻。測(cè)顆粒含藥量，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)片重。C壓片選擇適宜大小的梭形沖壓片，片劑硬度控制在56kg。(3)輔料在處方中的作用1、乳糖填充劑。2、淀粉填充劑3、硬脂酸鎂是片劑的潤(rùn)滑劑，它能增加顆粒的流動(dòng)性，防止粘沖。4、乳酸鈣填充劑，HI緩沖組分。5、乳酸酸組分，ra緩沖組分。6、二氧化硅填充劑，助流劑。7、交聯(lián)聚維酮崩解劑。8、微晶纖維素黏合劑、崩解劑9、羥丙甲纖維素黏合劑、崩解劑穩(wěn)定性試驗(yàn)1、主要試驗(yàn)儀器高效液相色譜儀SPIMOATVP島津LC-10ATVP分析天平AY120島津紫外可見分光光度計(jì)FWZ800-D犯島津UV-24502、藥品供試樣品雙唑泰陰道片自制批號(hào)為061001061002061003對(duì)照品甲硝唑Metronidazole,批號(hào)100191-200305對(duì)照品克霉唑Clotrimazole,批號(hào)100037-200306對(duì)照品醋酸氯已定ChlorhexidineAcetate,批號(hào)100183-1999023、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)方法將雙唑泰陰道片(061001061002061003)雙鋁包裝(擬上市售包裝)，在溫度40土2^C，相對(duì)濕度75%±5%(飽和食鹽水)的條件下放置6個(gè)月，分別于0個(gè)月、l個(gè)月末、2個(gè)月末、3個(gè)月末、6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目(性狀、融變時(shí)限、含量)檢測(cè)。4、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)方法將雙唑泰陰道片(061001061002061003)雙鋁包裝(擬市售包裝)在溫度25±2匸，相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置。分別于0個(gè)月、3個(gè)月末、6個(gè)月末，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目(性狀、融變時(shí)限、含量)進(jìn)行檢測(cè)。5、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果雙唑泰陰道片加速試驗(yàn)(相對(duì)濕度75%±5%,溫度40"±2")下試驗(yàn)，長(zhǎng)期試驗(yàn)(相對(duì)濕度60%±10%,溫度25X:土2TC)分別連續(xù)觀察6個(gè)月，其對(duì)性狀、融變時(shí)限、含量等項(xiàng)目進(jìn)行了檢測(cè)，并在0月、6月末對(duì)微生物限度進(jìn)行了考察，均無(wú)明顯變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，雙唑泰陰道片質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，已完成的12個(gè)月表明質(zhì)量穩(wěn)定。包裝材料對(duì)質(zhì)量無(wú)影響，有效期暫定24個(gè)月。6、影響因素試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005年版附錄XIXC"藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則"規(guī)定，采用中試產(chǎn)品的一批樣品(批號(hào):061001)進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)條件分別為高溫60"C、髙濕卯％(25^)、強(qiáng)光(4500Lx土500Lx)，分別于5、10天取樣進(jìn)行測(cè)定，與0天測(cè)定結(jié)果相比較。(1)高溫試驗(yàn)取本品適量置于培養(yǎng)皿中，置60C恒溫箱中放置10天，分別于第5、10天取樣測(cè)定，與0天測(cè)定結(jié)果相比較。(2)高濕試驗(yàn)取樣品適量置培養(yǎng)皿中，精密稱定重量，再露置于恒濕的容器中，在溫度25"C，相對(duì)濕度卯°/。的條件下放置，于5、10天取樣測(cè)定，與O天測(cè)定結(jié)果相比較。(3)強(qiáng)光照射取適呈樣品攤于培養(yǎng)皿中，露置于4500i500Lx照度放置，并于5、10天取樣測(cè)定，與0天測(cè)定結(jié)果相比較。結(jié)果依照藥典規(guī)定，將雙唑泰陰道片在高溫、高濕、強(qiáng)光照射下裸露放置10天，并在第5天、1Q天對(duì)性狀、片重、含量進(jìn)行了考察，與0天結(jié)果相比較，除片重和高濕環(huán)境下的片吸濕增重外，含量無(wú)明顯變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。雙唑泰陰道片在髙溫、高濕、強(qiáng)光照射下質(zhì)量穩(wěn)定。安全性試驗(yàn)1、雙唑泰陰道片粘膜刺激性試驗(yàn)1.l試驗(yàn)?zāi)康挠^察雙唑泰陰道片多次置入兔陰道后，對(duì)家兔陰道粘膜產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況，提示藥物臨床應(yīng)用后粘膜可能出現(xiàn)的炎癥、組織變性等不良反應(yīng)。1.2試驗(yàn)材料1.2.l受試藥物雙唑泰陰道片批號(hào)061001，陰性對(duì)照品除不含治療藥物外，其余同雙唑泰陰道片.1.2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物品種日本大耳白兔，提供單位河南省科學(xué)技術(shù)交流中心提供,許可證號(hào)scxk2005-0002，動(dòng)物級(jí)別普通級(jí),體重、性別2.02.5kg，雌性、無(wú)孕。動(dòng)物數(shù)12只伺養(yǎng)條件普通級(jí)動(dòng)物房，每籠l只，溫度20±3":濕度50%_70%;光照時(shí)間12小時(shí)。自由飲食。在實(shí)驗(yàn)室觀察3天，未見異常。1.3試驗(yàn)方法將動(dòng)物隨即分成2組，每組6只，分別為用藥組和陰性對(duì)照組。用特制的工具，緩慢將雙唑泰陰道片置入家兔陰道深部，陰性對(duì)照組用相同方法給藥。每天給藥l次，連續(xù)給藥7天。末次給藥24小時(shí)、48小時(shí)分別處死半數(shù)動(dòng)物，剖開陰道，溫水沖去殘留物，觀察給藥處粘膜變化情況并取材，置1096的甲醛中固定后，進(jìn)行病理組織學(xué)檢査。1.4試驗(yàn)結(jié)果給藥期間，各組家兔全身狀況良好，動(dòng)物活動(dòng)自如，毛發(fā)光澤，進(jìn)食及大小便正常，陰道口處無(wú)異常分泌物，未見明顯異常反應(yīng)；各組家兔陰道黏膜組織肉眼觀察未見充血、紅腫、破損及糜爛等現(xiàn)象，病理組織學(xué)檢査結(jié)果，用藥組及陰性對(duì)照組各例陰道黏膜組織結(jié)構(gòu)完整，未見出血、炎癥及壞死，結(jié)果見表l。表l雙唑泰陰道片局部給藥后對(duì)兔陰道黏膜組織肉眼及組織學(xué)檢查結(jié)果_組別肉眼觀察病理學(xué)檢査陰性對(duì)照組未見陰道黏膜充血、紅腫、破損及糜爛黏膜結(jié)構(gòu)完整，未見糜爛、炎等異常反應(yīng)癥及壞死雙唑泰陰道片未見陰道黏膜充血、紅腫、破損及糜爛黏膜結(jié)構(gòu)完整，未見糜爛、炎_等異常反應(yīng)_癥及壞死_1.5評(píng)價(jià)與結(jié)論在本試驗(yàn)條件下，雙唑泰陰道片對(duì)受試動(dòng)物陰道粘膜無(wú)剌激性作用。2雙唑泰陰道片皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)摘要按試驗(yàn)要求，用健康豚鼠進(jìn)行了雙唑泰陰道片的皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)，結(jié)果表明在本實(shí)驗(yàn)條件下，雙唑泰陰道片對(duì)受試動(dòng)物無(wú)致敏性。2.1試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)動(dòng)物皮膚重復(fù)接觸受試物后，觀察機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)在皮膚上的表現(xiàn)。2.2試驗(yàn)材料2.2.1受試藥物:雙唑泰陰道片批號(hào)061001;試驗(yàn)用藥將雙唑泰陰道片研成粉末狀，用O.9%氯化鈉注射液調(diào)成糊狀(濃度約40%),用前配制:對(duì)照品O.諷氯化鈉注射液，05041634，河南竹林眾生制藥有限公司提供。2.2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物品種健康Hartley豚鼠。提供單位河南省科學(xué)技術(shù)交流中心提供。體重、性別300350g,雌雄各半。動(dòng)物數(shù)40只飼養(yǎng)條件普通級(jí)動(dòng)物房，每籠5只，溫度20土'3"C;濕度30%_70%;光照時(shí)間12小時(shí)，自由飲食。在實(shí)驗(yàn)室觀察5天，未見異常。陽(yáng)性致敏物2，4-二硝基氯代苯(DNCB)，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所生產(chǎn)，批號(hào)20030217。致敏用70%乙醇配成1%溶液備*。激發(fā)將上液稀釋成0.1%備用。2.3試驗(yàn)方法2.3.1試驗(yàn)分組將豚鼠按體重性別隨機(jī)分成三組，第一組20只，給受試物雙唑泰陰道片，第二組10只，為空白對(duì)照(給生理鹽水)，第三組10只，為陽(yáng)性物對(duì)照組(給DNCB)。2.3.2試驗(yàn)主耍步驟2.3.2.1.于給受試物前24小時(shí)將豚鼠背部?jī)蓚?cè)毛用電動(dòng)剃刀去除，去毛范圍每側(cè)約4X6平方厘米。2.3.2.2.致敏接觸取雙唑泰陰道片糊狀物0.2ml均勻涂在動(dòng)物左側(cè)脫毛區(qū)。用薄膜覆蓋，外敷紗布,而后用膠布粘貼固定，持續(xù)6小時(shí)。第7天和第14天，以同樣方法重復(fù)一次?？瞻讓?duì)照組給生理鹽水0.2ml;陽(yáng)性對(duì)照組給1%二硝基氯代苯0.2ml，方法同上。2.3.2.3激發(fā)接觸于末次給受試物致敏后14天，將雙唑泰陰道片糊狀物0.2ml涂于豚鼠背部右側(cè)脫毛區(qū)，空內(nèi)對(duì)照組用生理鹽水0.2ml、陽(yáng)性對(duì)照組用0.1K二硝基氯代苯0.2ml，給藥方法同上。6小時(shí)后去掉受試物，即刻觀察，然后于24、48、72小時(shí)再次觀察皮膚過(guò)敏反應(yīng)情況，按表1評(píng)分。表l皮膚過(guò)敏反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)皮膚反應(yīng)分值紅斑形成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>反應(yīng)平均值=(紅斑形成總分+水腫形成總分)/合計(jì)動(dòng)物數(shù)2.4、結(jié)果判斷與評(píng)價(jià)根據(jù)試驗(yàn)組與對(duì)照組豚鼠皮膚反應(yīng)的差別，按表l判斷雙唑泰陰道片對(duì)皮膚過(guò)敏反應(yīng)性質(zhì)。結(jié)果首次致敏后6小時(shí)，除去覆蓋物后觀察，生理鹽水對(duì)照組、用藥組動(dòng)物皮膚無(wú)明顯變化，陽(yáng)性對(duì)照組有6只出現(xiàn)輕度紅斑，72小時(shí)后逐漸消退；第二次致敏后，生理鹽水對(duì)照組、用藥組動(dòng)物皮膚無(wú)明顯變化，陽(yáng)性對(duì)照組有5只出現(xiàn)中度紅斑3只出現(xiàn)輕度水腫；第三次致敏后，生理鹽水對(duì)照組、用藥組動(dòng)物皮膚無(wú)明顯變化,陽(yáng)性對(duì)照組有7只出現(xiàn)中度紅斑4只水腫。激發(fā)后不同時(shí)間觀察，生理鹽水對(duì)照組、用藥組動(dòng)物皮膚無(wú)紅斑及水腫，無(wú)皮膚過(guò)敏反應(yīng)；陽(yáng)性組不同時(shí)間觀察結(jié)果見表2表2雙喳泰陰道片皮膚過(guò)敏試驗(yàn)反應(yīng)評(píng)價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2.5結(jié)論各組動(dòng)物按上述方法給藥后，用藥組、生理鹽水組均未有紅斑和水腫形成，雙唑泰陰道片皮膚過(guò)敏反應(yīng)呈陰性。權(quán)利要求1雙唑泰陰道片制法及質(zhì)量控制方法，其特征在于處方(1000個(gè)制劑單位)為甲硝唑100～600g克霉唑80～480g醋酸氯己定4～24g及藥學(xué)可接受的輔料200g～3500g制成。處方中輔料主要選自但不僅限于由填充劑淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、轉(zhuǎn)化糖、磷酸氫鈣、白陶土、蒙脫石，弱酸和其鹽構(gòu)成的PH緩沖體系乳酸/乳酸鈣、枸櫞酸/枸櫞酸鹽、富馬酸/富馬酸鹽、磷酸/磷酸鹽、乙酸/乙酸鹽、酒石酸/酒石酸鹽，崩解劑羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鎢銨，助流潤(rùn)滑劑二氧化硅、硬脂酸及其鹽、精制氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸鹽和視情況加入的表面活性劑吐溫-80、溴化十六烷基鉀銨制成的陰道片。2.權(quán)利要求1所述雙唑泰陰道片制法及質(zhì)量控制方法，其特征在于優(yōu)化處方(1000個(gè)制劑單位)為甲硝唑200g、克霉唑160g、醋酸氯己定8g、乳糖40g、淀粉20.0g、乳酸鈣60g、乳酸82g、羥丙甲纖維素6.0g、二氧化硅30.0g、微晶纖維素182.0g、交聯(lián)聚維酮120g(外加40g)、硬脂酸鎂4.0g，制成1000片。3權(quán)利要求1所述雙唑泰陰道片制法及質(zhì)量控制方法，其特征在于主要制備步驟為A預(yù)處理除乳酸外，將甲硝l坐、克霉唑、醋酸氯己定及輔料分別過(guò)7號(hào)篩。B雙唑泰陰道片顆粒制備稱取處方量的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定和填充劑、PH值緩沖物質(zhì)、部分朋解劑，選用適宜的黏合劑(可將表面活性劑加入其中)制粒，16目制粒，6070X:干燥，16目篩整粒，再加入處方量的助流潤(rùn)滑劑和剩余崩解劑，混勻。測(cè)顆粒含藥量，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)片重。C壓片選擇適宜大小的梭形沖壓片，片劑旨控制在56kg。4.權(quán)利耍求1所述雙唑泰陰道片制法及質(zhì)量控制方法，其特征在于主要質(zhì)量控制方法為①酸度取本品適量(相當(dāng)于一個(gè)制劑單位的甲硝唑)，研細(xì)，加水lOOml，振搖10分鐘后依法測(cè)定(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIH)，pH值應(yīng)為3.54.0。②融變時(shí)限取本品3片，依法檢查(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XB)，均應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部融化，開孔金屬圓盤可殘留部分無(wú)固體硬心的軟性團(tuán)塊。③含量測(cè)定照髙效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠或氛基鍵合硅膠為填充劑；以甲酵-乙腈-磷酸鹽溶液(取磷酸二氫鉀4.358，于1000ml量瓶中，加水稀釋至刻度，用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2.8)(55:10:35)或甲醇-磷酸鹽緩沖液(取磷酸5ml，加50%甲醇溶液稀釋至1000ml，用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至3.8)(40:60)或乙睛0.016mol/L磷酸二氫鉀十二垸基磺酸鈉(28:31:31,用氨水調(diào)節(jié)HI值8.0)為流動(dòng)相檢測(cè)波長(zhǎng)為260咖。理論板數(shù)按克每唑峰計(jì)算不低于2000。測(cè)定法取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于甲硝唑100mg)，置50ml量瓶中，加甲醇使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ral，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取20iU注入液相色譜儀，記錄色譜圖另精密稱取醋酸氯己定對(duì)照品適量，加甲醉制成每lml中約含80ug的溶液；再精密稱取甲哨唑、克霉唑適量于100ml量瓶中，加醋酸氯已定對(duì)照品溶液5ml與適量甲醇使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，得每lml含甲哨唑、克霉唑、醋酸氯已定分別為100ug、80ug、4ug的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中CbHWA、CKH"CIN2與C22HaoCuN，。'2CJW)2的含量，三種成份標(biāo)示含量均應(yīng)在90.0110.0%的限度范圍內(nèi)。全文摘要本發(fā)明涉及一種婦科用抗菌消炎的新藥雙唑泰陰道片的制法及質(zhì)量控制方法。優(yōu)點(diǎn)在于加入的乳酸，乳酸鈣緩沖體系使藥物的PH與陰道生理PH相近的3.5～4.0之間，有效維護(hù)陰道生理環(huán)境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件，促進(jìn)疾病康復(fù)。主要制備方法為配料，制粒，整粒，混勻，壓片。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要包括酸度取1個(gè)制劑單位的本品，研細(xì)，加水100ml，振搖10分鐘后pH值應(yīng)為3.5～4.0。融變時(shí)限應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部融化。照高效液相色譜法測(cè)定含量，三種成份標(biāo)示含量均應(yīng)在90.0～110.0％。文檔編號(hào)A61P15/02GK101283989SQ200810049279公開日2008年10月15日申請(qǐng)日期2008年2月28日優(yōu)先權(quán)日2008年2月28日發(fā)明者王世鋒申請(qǐng)人:何文健