專利名稱：：聚維酮碘陰道片制法的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種婦科用抗菌消炎的新藥聚維酮碘陰道片制法。
背景技術：
：目前，滴蟲、厭氧菌、霉菌及其他細菌感染性婦科疾病嚴重威脅婦女健康。盡管婦科用藥品種頗多，但使用及治療均存在一定的問題;另外，目前已有聚維酮碘溶液、栓、陰道泡騰片上市，溶液存在遇光分解，塑料包裝容器導致分解，溫度高于30iC分解的問題，栓劑lt存變形，遇體溫融溶流失，污染衣物的問題，泡騰片貯存易顯隱斑甚至散開的問題。本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有品種的不足，提供一種廣譜、髙效、速效、穩(wěn)定、患者順應性好的新型制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是一種主耍用于婦科感染的新藥物，陰道片較之栓劑、洗液、陰道泡騰片使用便利、直接、瑪速，藥物與病灶局部接觸后，微量生理性分泌物使陰道片潤濕崩解，彌漫分布，直接與病灶接觸能釋放出碘發(fā)揮殺菌作用。聚維酮碘組方成分對多種細菌、細菌芽胞、病毒、真菌等有殺滅作用，適用皮膚、點膜感染；用于念珠菌性外陰陰道病、細菌性陰道病及混合感染性陰道炎使用方便，干凈，不影響日常工作學習。本發(fā)明優(yōu)點在于腔道局部用藥，避免或減少全身用藥可能的不良反應，病變部位藥物有效濃度高，有利T-發(fā)揮治療作用，其加入的PH緩沖體系使藥物的PH與陰道生理PH相近的3.5~4.0之間，有效維護陰道生理環(huán)境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件，促進疾病康復。本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的(1)(IOOO個制劑單位)聚維酮碘100500g,輔料主要由PH值緩沖物質(zhì)乳酸鈣60g、乳酸82g,填充劑白陶土50300g、淀粉30200g,乳糖10~200g、崩解劑交聯(lián)聚維酮80300g,粘合劑聚維酮K30230g、助流劑二氧化硅10~50g、硬脂酸鎂212g，根據(jù)情況加入促滲透的表面活性劑吐溫-800.11g制成。本品的處方中輔料主要選自但不僅限于由填充劑白陶土、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、轉(zhuǎn)化糖、磷酸氫鈣、氫氧化鋁干凝膠，PH緩沖體系乳膨乳酸鈣、枸櫞斷枸櫞酸鹽、富馬酸/富馬酸鹽、磷K/磷酸鹽、乙酸/乙酸鹽，崩解劑羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鎢銨，助流潤滑劑二氧化硅、硬脂酸及其鹽、精制氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸鹽，粘合劑膠化淀粉、飴糖、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽、白芨膠、瓜耳樹膠、聚乙烯吡咯烷酮，和視情況加入的促滲透的表面活性劑如吐溫-80、溴化十六烷基鉀銨。聚維酮碘陰道片優(yōu)化處方為聚維酮碘200g、乳糖20g、白陶土100.0g、淀粉60g、乳酸鈣60g、乳酸82g、二氧化硅20.0g、交聯(lián)聚維酮80g(外加25g)、聚維酮K304g、吐溫-800.2g、硬脂酸鎂4.0g制成1000片。本品土要制備步驟A頂處理將原輔料分別過7號篩。B聚維酮碘陰道片顆粒制備稱取處方量的聚維酮碘和填充劑、PH值緩沖物質(zhì)、部分崩解劑，用粘合劑制成溶液做粘合劑制粒，16目制粒，6070"C干燥，16目篩整粒，將表面活性劑的乙醇港液噴入顆粒，混勻，再加入處方量的助流潤滑劑和剩余崩解劑，混勻。測顆粒含藥量，計算標準片重。C壓片選擇適宜大小的梭形沖壓片，片劑硬度控制在48kg。根據(jù)實際情況，本專業(yè)技術人員可以對本發(fā)明做出與本發(fā)明技術實質(zhì)相一致的改進。(2)本品的質(zhì)量標準主要包括①酸度取本品適量(相當于1個制劑單位的藥物)，研細，加水lOOffll,振搖10分鐘后依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VIH)，pH值應為3.54.0。②融變時限取本品3片，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄XB)，均應在30分鐘內(nèi)全部融化，開孔金厲圓盤可殘留部分無固體硬心的軟性團塊。③含量測定取本品5片，置燒杯中，加水120ml,攪拌溶解，照電位滴定法(中國藥典2005年版二部附錄YHA)，用硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，每lml硫代硫酸鈉滴定液相當于12.69mg的I。本品每片中含聚維酮碘按有效碘(I)計算應為0.017~0.023g。具體實施例方式實施例(1)聚維酮碘200g、乳糖20g、白陶土lOO.Og、淀粉60g、乳酸鈣60g、乳酸82g、二氧化硅20.0g、交聯(lián)聚維酮80g(外加25g)、聚維酮K304g、吐溫-800.2g硬脂酸鎂4.0g制成1000片?！?)制法A預處理將聚維酮碘、乳糖、白陶土、淀粉、乳酸鈣、乳酸，二氧化硅、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂分別過7號篩。B聚維酮碘陰道片顆粒制備稱取處方量的聚維酮碘和乳糖、白陶土、淀粉、乳酸鈣、乳酸、交聯(lián)聚維酮55g,用聚維酮K3o乙醇溶液為黏合劑，16目制粒，6070TC干燥，16目篩整粒，將吐溫-80的乙醇溶液噴入顆粒，混勻，加入處方量的硬脂酸鎂、二氧化硅、外加的交聯(lián)聚維酮40g,混勻；測顆粒含藥量，計貧標準片重。C壓片選擇適宜大小的梭形沖壓片，片劑自控制在56kg。穩(wěn)定性試驗1、主耍試驗儀器高效液相色譜儀SPD"10ATVP島津LC-10ATVP分析天平AY120島津紫外可見分光光度計FWZ800-D犯島津UV-24502、藥品供試樣品聚維酮碘陰道片自制批號為070701070702070703硫代硫酸鈉滴定液標定濃度0.lmol/L3、加速穩(wěn)定性試驗方法將聚維酮碘陰道片(070701070702070703〉雙鋁包裝(擬上市售包裝)，在溫度40土2"C,相對濕度75%±5%(飽和食鹽水)的條件下放置6個月，分別于0個月、l個月末、2個月末、3個月末、6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目(性狀、融變時限、含量)檢測。4、長期穩(wěn)定性試驗方法將聚維酮碘陰道片(070701070702070703)雙鋁包裝(擬市售包裝)在溫度25土21C,相對^g60%±10%的條件下放置。分別于0個月、3個月末、6個月末，按穩(wěn)定性重點考察項目(性狀、融變時限、含量)進行檢測。5、穩(wěn)定性試驗結(jié)果聚維酮碘陰道片加速試驗(相對濕度75%±5%，溫度40"±2")下試驗，長期試驗(相對濕度60%±10%,溫度25r土2iC)分別連續(xù)觀察6個月，其對性狀、融變時限、含量等項目進行了檢測，并在0月6月末對微生物限度進打-了考察，均無明顯變化，符合質(zhì)量標準的規(guī)定，聚維酮碘陰道片質(zhì)量穩(wěn)定，長期穩(wěn)定性試驗仍在進行中，已完成的12個月表明質(zhì)量穩(wěn)定。包裝材料對質(zhì)量無影響，有效期暫定24個月。6、影響因素試驗根據(jù)中國藥典2005年版附錄XIXC"藥物穩(wěn)定性試驗指導原則"規(guī)定，釆用中試產(chǎn)品的一批樣品(批號070701)進行試驗，試驗條件分別為髙溫60TC、髙濕90。/o(25"C)、強光(4500Lx土500Lx),分別于5、IO天取樣進行測定，與O天測定結(jié)果相比較。(1)髙溫試驗取本品適量置于培養(yǎng)皿中，置601C恒溫箱中放置10天，分別于第5、IO天取樣測定，與O天測定結(jié)果相比較。(2)高濕試驗取樣品適量置培養(yǎng)皿中，精密稱定重量，再露置于恒濕的容器中，在溫度25^C,相對濕度卯％的條件下放置，于5、IO天取樣測定，與O天測定結(jié)果相比較。(3)強光照射取適量樣品攤于培養(yǎng)皿中，露置于4500i500Lx照度放置，并于5、IO天取樣測定，與O天測定結(jié)果相比較。結(jié)果依照藥典規(guī)定，將聚維酮碘陰道片在高溫、高濕、強光照射下裸露放置10天，并在第5天、IO天對性狀、片重、含量進行了考察，與0天結(jié)果相比較，除片重和商濕環(huán)境下的片吸濕增重外，含量無明顯變化，符合質(zhì)量標準的規(guī)定。聚維酮碘陰道片在高溫、高濕、強光照射下質(zhì)量穩(wěn)定。安全性試驗1、聚維酮碘陰道片粘膜刺激性試驗l.l試驗目的觀察聚維酮碘陰道片多次置入兔陰道后，對家兔陰道粘膜產(chǎn)生的刺激反應情況，提示藥物臨床應用后粘膜可能山現(xiàn)的炎癥、組織變性等不良反應。1.2試驗材料1.2.l受試藥物聚維酮碘陰道片批號070701，陰性對照品除不含治療藥物外，其余同聚維酮碘陰道片.1.2.2實驗動物動物品種日本大耳白兔，提供單位河南省科學技術交流中心提供,許可證號SCXk2005-0002，動物級別普通級,體重、性別2.0~2.5kg,雌性、無孕。動物數(shù)12只飼養(yǎng)條件普通級動物房，每籠1只，溫度20±3";濕度50%_70%;光照時間12小時。自由飲食。在實驗室觀察3天，未見異常。1.3試驗方法將動物隨即分成2組，每組6只，分別為用藥組和陰性對照組。用特制的工具，緩慢將聚維酮碘陰道片置入家兔陰道深部，陰性對照組用相同方法給藥。每天給藥l次，連續(xù)給藥7天。末次給藥24小時、48小時分別處死半數(shù)動物，剖開陰道，溫水沖i殘留物，觀察給藥處粘膜變化情況并取材，置10%的甲醛中固定后，進行病理組織學檢査。1.4試驗結(jié)果給藥期間，各組家兔全身狀況良好，動物活動自如，毛發(fā)光澤，進食及大小便正常，陰道口處無異常分泌物，末見明顯異常反應；各組家兔陰道黏膜組織肉眼觀察未見充血、紅腫、破損及糜爛等現(xiàn)象，病理組織學檢査結(jié)果，用藥組及陰性對照組各例陰道黏膜組織結(jié)構完整，未見出血、炎癥及壞死，結(jié)果見表l。表l聚維酮碘陰道片局部給藥后對兔陰道黏膜組織肉眼及組織學檢査結(jié)果_組別肉眼觀察病理學檢査陰性對照組未見陰道黏膜充血、紅腫、破損及糜爛黏膜結(jié)構完整，未見糜爛、炎等異常反應癥及壞死聚維酮碘陰道片未見陰道黏膜充血、紅腫、破損及糜爛黏膜結(jié)構完整，未見糜爛、炎_等異常反應_癥及壞死_1.5評價與結(jié)論在本試驗條件F，聚維酮碘陰道片對受試動物陰道粘膜無刺激性作用。2聚維酮碘陰道片皮膚過敏性試驗2.1試驗目的通過動物皮膚重復接觸受試物后，觀察機體免疫系統(tǒng)反應在皮膚上的表現(xiàn)。2.2試驗材料2.2.1受試藥物:聚維酮碘陰道片批號070701:試驗用藥將聚維酮碘陰道片研成粉末狀，用O.9%氯化鈉注射液調(diào)成糊狀(濃度約40%)，用前配制;對照品0.9%氯化鈉注射液，07041526，河南竹林眾生制藥有限公司提供。2.2.2實驗動物動物品種健康Hartley豚鼠。提供單位河南省科學技術交流中心提供。體重、性別300~350g，雌雄各半。動物數(shù)40只飼養(yǎng)條件普通級動物房，每籠5只，溫度20±3";濕度30%-70%;光照時間12小時，自由飲食。在實驗室觀察5天，未見異常。陽性致敏物2，4-二硝基氯代苯(DNCB),天津市光復精細化工研究所生產(chǎn)，批號20030217。'致敏用70%乙醇配成1%溶液備用。激發(fā)將上液稀釋成0.1%備用。2.3試驗方法2.3.1試驗分組將豚鼠按體重性別隨機分成三組，第一組20只，給受試物聚維酮碘陰道片，第二組10只，為空白對照(給生理鹽水)，第三組10只，為陽性物對照組(給DNCB)。2.3.2試驗主要步驟2.3.2.1.f^受試物前24小時將豚鼠背部兩側(cè)毛用電動剃刀去除，去毛范圍每側(cè)約4X6平方厘米。2.3.2.2.致敏接觸取聚維酮碘陰道片糊狀物0.2ml均勻涂在動物左側(cè)脫毛區(qū)。用薄膜覆蓋，外敷紗布,而后用膠布粘貼固定,持續(xù)6小時。第7天和第14天，以同樣方法重復一次。空白對照組給生理鹽水0.2ml;陽性對照組給1%二硝基氯代苯0.2ffll，方法同上。2.3.2.3激發(fā)接觸于末次給受試物致敏后14天，將聚維酮碘陰道片糊狀物0.2ml涂于豚鼠背部右側(cè)脫毛區(qū).空白對照組用生理鹽水0.2ml、陽性對照組用0.1先二硝基氣代苯0.2ml，給藥方法同上。6小時后去掉受試物，即刻觀察，然后T24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應情況，按表1評分。表l皮膚過敏反應評分標準_皮膚反應分值紅斑形成:無紅斑0輕度紅斑1中度紅斑2重度紅斑3水腫性紅斑4水腫形成無水腫0輕度水腫1中度水腫2重度水腫_^總積分7反應平均值-(紅斑形成總分+水腫形成總分)/合計動物數(shù)2.4、結(jié)果判斷與評價根據(jù)試驗組與對照組豚鼠皮膚反應的差別，按表l判斷聚維酮碘陰道片對皮膚過敏反應性質(zhì)。結(jié)果首次致敏后6小時，除去覆蓋物后觀察，生理鹽水對照単、用藥組動物皮膚無明顯變化，陽性對照組有5只山現(xiàn)輕度紅斑，72小時后逐漸消退；第二次致敏后，生理鹽水對照組、用藥組動物皮膚無明顯變化，陽性對照組有5只出現(xiàn)中度紅斑2只出現(xiàn)輕度水腫；第三次致敏后，生理鹽水對照組、用藥組動物皮膚無明顯變化，陽性對照組有6只出現(xiàn)中度紅斑3只輕度7jC腫。激發(fā)后不同時間觀察，生理鹽水對照組、用藥組動物皮膚無紅斑及水腫，無皮膚過敏反應；陽性組不同時間觀察結(jié)果見表2表2聚維酮碘陰道片皮膚過敏試驗反應評價_<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2.5結(jié)論各組動物按上述方法給藥后，用藥組、生理鹽水組均未有紅斑和水腫形成，聚維酮碘陰道片皮膚過敏反應呈陰性。權利要求1聚維酮碘陰道片制法，其特征在于處方(1)(1000個制劑單位)聚維酮碘100～500g，輔料主要由PH值緩沖物質(zhì)乳酸鈣60g、乳酸82g，填充劑白陶50～300g、淀粉30～200g，崩解劑交聯(lián)聚維酮80～300g，粘合劑聚維酮K302～30g、助流劑二氧化硅10～50g、硬脂酸鎂2～12g，根據(jù)情況加入促滲透的表面活性劑吐溫-800.1～2g制成。2.權利要求1所述的聚維酮碘陰道片制法,其特征在于處方中輔料主要選自但不僅限于由填充劑淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、轉(zhuǎn)化糖、磷酸氫鈣、氫氧化鋁干凝膠，ra緩沖體系乳酸/乳酸鈣、枸櫞酸/枸櫞酸鹽、富馬酸/富馬酸鹽、磷酸/磷酸鹽、乙酸/乙酸鹽，崩解劑羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鎢銨，助流潤滑劑二氧化硅、硬脂酸及其鹽、精制氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸鹽，粘合劑膠化淀粉、飴糖、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽、白芨膠、瓜耳樹膠、聚乙烯吡咯烷酮，和視情況加入的促滲透的表面活性劑如吐溫-80、司盤-60、溴化十六烷基鉀銨。3.權利要求1所述的聚維酮碘陰道片制法，其特征在于優(yōu)化處方為聚維酮碘200g、乳糖20g、白陶土100.0g、淀粉60g、乳酸鈣60g、乳酸82g、二氧化硅20.0g、交聯(lián)聚維酮120g(外加40g)、聚維酮K.,。4g、吐溫-800.2g硬脂酸鎂4.0g制成1000片。4.權利要求1所述的聚維酮碘陰道片制法，其特征在于主要制備步驟A預處理將原輔料分別過7號篩。B聚維酮碘陰道片顆粒制備稱取處方量的聚維酮碘和填充劑、PH值緩沖物質(zhì)、部分崩解劑，用粘合劑制成溶液做粘合劑制粒，16目制粒，6070。C干燥，16目篩整粒，將表面活性劑的乙醇溶液噴入顆粒，混勻，再加入處方量的助流潤滑劑和剩余崩解劑，混勻。測顆粒含藥量，計算標準片重。C壓片選擇適宜大小的梭形沖壓片，片劑硬度控制在56kg。根據(jù)實際情況，本專業(yè)技術人員可以對本發(fā)明做出與本發(fā)明技術實質(zhì)相一致的改進。5權利要求1所述的聚維酮碘陰道片制法，其特征在于質(zhì)量標準主要包括①酸度取本品適量(相當于l個制劑單位的藥物)，研細，加水100ml，振搖10分鐘后依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VIH),pH值應為3.54.0。②融變時限取本品3片，依法檢査(中國藥典2005年版二部附錄XB)，均應在30分鐘內(nèi)全部融化，開孔金屬圓盤可殘留部分無固體硬心的軟性團塊。③含量測定取本品5片，置燒杯中，加水120ml，攪拌溶解，照電位滴定法(中國藥典2005年版二部附錄VEA)，用硫代硫酸鈉滴定液(0.lmol/L)滴定，每lml硫代硫酸鈉滴定液相當于12.69mg的I。本品每片中含聚維酮碘按有效碘(I)計算應為標示量的85115"/。g。全文摘要本發(fā)明涉及一種婦科用抗菌消炎的新藥聚維酮碘陰道片制法，目的是克服現(xiàn)有品種的不足，提供一種廣譜、高效、速效、穩(wěn)定、患者順應性好的新型制劑，用于念珠菌性外陰陰道病、細菌性陰道病及混合感染性陰道炎；優(yōu)點在于腔道局部用藥，避免或減少全身用藥可能的不良反應，病變部位藥物有效濃度高，有利于發(fā)揮治療作用，其加入的pH緩沖體系使藥物的pH與陰道生理pH相近的3.5～4.0之間，有效維護陰道生理環(huán)境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件，促進疾病康復。文檔編號A61P15/02GK101278917SQ20081004927公開日2008年10月8日申請日期2008年2月28日優(yōu)先權日2008年2月28日發(fā)明者王世鋒申請人:王世鋒