專利名稱：：含有瑞伐拉贊的固體分散體以及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及其中瑞伐拉贊(revapmzan)顆粒用水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、或其混合物進行表面改性的固體分散體以及其制備方法。本發(fā)明還涉及含有所述固體分散體的藥物組合物以及用于制備所述藥物組合物的方法。
背景技術：
：瑞伐拉贊的化學名稱是5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶，其如下列式l所示。瑞伐拉贊可以酸加成鹽的形式應用，包括例如HC1鹽(參見第WO1996/05177號國際申請公開)。式1瑞伐拉贊或其鹽可逆地與存在于胃壁細胞的質(zhì)子泵的HVK+交換位點(HVK+ATP酶)結(jié)合，從而競爭性地抑制IT分泌入胃腔中。瑞伐拉贊或其鹽還與HVK+ATP酶的特異性位點結(jié)合，從而抑制IT的轉(zhuǎn)運并壓制酸分泌至胃腔，導致胃內(nèi)的pH增加。與不可逆的質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑不同，瑞伐拉贊或其鹽不依賴于胃中藥物的酸激活或質(zhì)子泵的分泌狀態(tài)。因此，基于與不可逆的質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑不同的機制，瑞伐拉贊或其鹽被歸入酸泵拮抗劑類(acidpumpantagonist,APA)。同吋，瑞伐拉贊具有極低的即低于0.2mg/mL的水溶解度，并且由于該低溶解度，其在胃腸道中的溶出很低。因此，當口服給藥瑞伐拉贊時，其吸收速率相對較低。瑞伐拉贊還具有強烈的附著和聚結(jié)性質(zhì)，并且由此當瑞伐拉贊被配制為膠囊或片劑時，其可能粘住沖頭或沖模，從而顯示低的制劑成型性能(formulationprocessability)
發(fā)明內(nèi)容技術問題本發(fā)明人進行了研究以改善瑞伐拉贊的物理化學性質(zhì)，即低的溶出速率和低的制劑成型性能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當瑞伐拉贊顆粒用水溶性聚合物、水溶性糖類、和/或表面活性劑進行表面改性以制成固體分散體形式時，瑞伐拉贊的溶解度和溶出得以顯著地改善，從而顯示明顯地改善的生物利用度。此外，發(fā)現(xiàn)瑞伐拉贊的附著性和聚結(jié)性可以被改善以增加其制劑成型性能。因此，本發(fā)明的目的是提供含有瑞伐拉贊的固體分散體。本發(fā)明的另一個目的是提供包括所述含有瑞伐拉贊的固體分散體以及藥物學可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供用于制備所述含有瑞伐拉贊的固體分散體的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供用于制備所述藥物組合物的方法。技術方案根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供其中瑞伐拉贊顆粒用水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、或其混合物表面改性的固體分散體。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供包含所述固體分散體以及藥物學可接受的載體的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供用于制備所述固體分散體的方法，所述方法包括將瑞伐拉贊以及水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、和其混合物之一懸浮在水中以獲得懸浮液；以及干燥所述懸浮液。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供用于制備顆粒的方法，所述方法包括將瑞伐拉贊以及水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、和其混合物之一懸浮在水中以獲得懸浮液；以及在藥物學可接受的載體上噴霧干燥所述懸浮液。6根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供用于制備顆粒的方法，所述方法包括通過向所述固體分散體以及藥物學可接受的載體的混合物中添加粘合劑溶液而進行造粒。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供用于制備片劑的方法，所述方法包括壓縮所述固體分散體以及藥物學可接受的載體的混合物、或壓縮從所述固體分散體獲得的顆粒以及藥物學可接受的載體的混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供用于制備膠囊的方法，所述方法包括將所述固體分散體以及藥物學可接受的載體的混合物填入膠囊、或?qū)乃龉腆w分散體獲得的顆粒以及藥物學可接受的載體的混合物填入膠囊。有益的效果根據(jù)本發(fā)明，瑞伐拉贊顆粒用水溶性聚合物、水溶性糖類、和/或表面活性劑表面改性以制備為固體分散體形式，從而增加藥物(即瑞伐拉贊)的滲透以及溶解性能，導致瑞伐拉贊的溶解度和/或溶出速率明顯地增加，從而改善其生物利用度。并且還可降低附著性和聚結(jié)性以及因此可改善其制劑成型性能。此外，固體分散體可以用水作介質(zhì)制備，并且由此可以避免由使用有機溶劑導致的潛在的問題，例如剩余溶劑所導致的安全問題。圖1顯示根據(jù)本發(fā)明制備的制劑和常規(guī)的制劑[含有根據(jù)實施例3制備的固體分散體的膠囊(△)、根據(jù)實施例3制備的片劑(□)、以及裝有瑞伐拉贊粉末的膠囊(o)]比較溶出試驗的結(jié)果。圖2顯示用比格犬對根據(jù)本發(fā)明制備的制劑和常規(guī)的制劑[根據(jù)實施例36制備的片劑(參)以及裝有瑞伐拉贊粉末的膠囊(▲)]的藥物動力學研究的結(jié)果。圖3是根據(jù)本發(fā)明制備的固體分散體(實施例6)的掃描電子顯微鏡顯微圖像。圖4是根據(jù)本發(fā)明制備的固體分散體(實施例11)的掃描電子顯微鏡顯微圖像。圖5是瑞伐拉贊顆粒的偏光顯微鏡圖像。具體實施例方式貫穿本說明書的術語"表面改性的"是指將水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑等包衣或附著在瑞伐拉贊顆粒上。術語"瑞伐拉贊"是指5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶，包括其藥物學可接受的鹽如瑞伐拉贊鹽酸鹽、瑞伐拉贊硫酸鹽、瑞伐拉贊硝酸鹽、瑞伐拉贊樟腦磺酸鹽(即瑞伐拉贊右旋樟腦磺酸鹽(camsylate))、瑞伐拉贊硫氰酸鹽、瑞伐拉贊磷酸鹽、瑞伐拉贊碳酸鹽等。優(yōu)選地，所述術語"瑞伐拉贊"包括瑞伐拉贊鹽酸鹽。根據(jù)本發(fā)明，瑞伐拉贊顆粒用水溶性聚合物、水溶性糖類、和/或表面活性劑表面改性以制備為固體分散體形式，從而增加藥物(即瑞伐拉贊)的滲透以及溶解性能，導致瑞伐拉贊的溶解度和/或溶出速率明顯地增加，從而改善其生物利用度。并且還可降低附著性和聚結(jié)性以及因此可改善其制劑成型性能。此外，固體分散體可以用水作介質(zhì)制備，并且因此可以避免由使用有機溶劑導致的潛在的問題，例如剩余溶劑所導致的安全問題。本發(fā)明提供其中瑞伐拉贊顆粒用水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、或其混合物進行表面改性的固體分散體。所述水溶性聚合物可選自聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、水溶性聚丙烯酸共聚物(例如EudragitE或卡波姆)、聚乙烯醇以及其混合物，并優(yōu)選選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇以及其混合物。更優(yōu)選地，所述水溶性聚合物可為聚乙烯吡咯烷酮。所述水溶性糖類可選自乳糖、白糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、海藻糖、麥芽糖醇、衛(wèi)茅醇、肌醇、糊精、環(huán)糊精(例如a-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精或羥丙基e環(huán)糊精，以及特別是羥丙基e-環(huán)糊精)、以及其混合物。優(yōu)選地，所述水溶性糖類可選自乳糖、甘露醇、環(huán)糊精以及其混合物。所述表面活性劑可選自脫水山梨醇酯或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯80TM)、蔗糖脂肪酸酯(RyotoesterL1695)、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯(例如SolutolHS15)、聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油(例如CremophorRH407^CremophorRH60)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆118)、合成維生素E衍生物(例如維生素ETPGSTM)、聚氧乙烯烷基酯(例如Brij52TM)、脂肪酸microgol甘油酯(例如Gelucire44/14)、聚甘油脂肪酸酯(例如Plurol0leiqUeTM)、膽汁酸(例如?；悄懰?、十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、甘油脂肪酸酯(例如單硬脂酸甘油酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯以及其混合物。優(yōu)選地，所述表面活性劑可選自脫水山梨醇酯或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、合成維生素E衍生物、脂肪酸microgol甘油酯、以及其混合物。更優(yōu)選地，所述表面活性劑可為蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或其混合物。根據(jù)本發(fā)明的固體分散體可使用水溶性聚合物、水溶性糖類、以及表面活性劑之一或其組合制備。例如，瑞伐拉贊顆?？梢酝ㄟ^用聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖脂肪酸酯、以及聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油進行表面改性。根據(jù)本發(fā)明作為活性成分加入所述固體分散體的瑞伐拉贊的量取決于給藥以實現(xiàn)治療目標例如用以治療潰瘍的單元劑型。例如，所述單元劑型可包括在10至600mg、特別是50至400mg范圍內(nèi)的瑞伐拉贊。盡管不限制瑞伐拉贊的平均粒度，但其平均粒度可為約50"ni或更小。包含在根據(jù)本發(fā)明的固體分散體中的水溶性聚合物、水溶性糖類、或表面活性劑的量可以考慮將要制備的固體分散體的性質(zhì)調(diào)節(jié)。優(yōu)選地，基于100重量份的瑞伐拉贊，瑞伐拉贊顆粒可以用5至900重量份、優(yōu)選20至200重量份水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、以及其混合物之一進行表面改性。更優(yōu)選地，基于100重量份的瑞伐拉贊，瑞伐拉贊顆?？梢杂?至30重量份的聚乙烯吡咯烷酮、20至100重量份的蔗糖脂肪酸酯、以及10至100重量份的聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油進行表面改性。本發(fā)明的范圍包括包含所述固體分散體以及藥物學可接受的載體的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物的藥物學可接受的載體包括任何常規(guī)的稀釋劑、崩解劑、潤滑劑等。所述稀釋劑的實例包括乳糖、木糖醇、麥芽糖醇、纖維素、微晶纖維素、白糖、二氧化硅、糊精、dextrate、磷酸二氫鈣(calsiumdihydrogenphosphate)、黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、纖維素、葡萄糖、聚葡萄糖(polydextrose)、淀粉、預膠化淀粉、玉米淀粉、Pr0S0lVTM、MiCr0CeLaCTM、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、其混合物等。所述崩解劑的實例包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、低取代的羥丙基甲基纖維素等。所述潤滑劑的實例包括硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、三硅酸鎂、滑石等。根據(jù)本發(fā)明的組合物進一步包括添加劑，如碳酸氫鈉、淀粉乙醇酸鈉、蔗糖脂肪酸酯等。所述藥物學可接受的載體的種類可由本領域技術人員根據(jù)將要獲得的制劑適當?shù)剡x定。所述藥物組合物可以配制為各種形式，如顆粒劑、片劑、膠囊、干糖漿或散劑，優(yōu)選為顆粒劑、片劑或膠囊?？梢允褂盟幬飳W領域已知的常規(guī)方法制備那些制劑。例如，可以通過將所述表面改性的固體分散體與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑等混合并壓縮所述混合物而將所述藥物組合物配制為片劑?；蛘撸梢酝ㄟ^將所述表面改性的固體分散體與稀釋劑等造粒、將獲得的顆粒與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑等混合并壓縮所獲得的混合物而將所述藥物組合物配制為片劑。還可以通過將所述混合物填入膠囊而將所述藥物組合物配制為膠囊劑。并且還可以進一步進行薄膜包衣或腸溶包衣以改善穩(wěn)定性、藥物依從性以及外觀。本發(fā)明的范圍包括用于制備所述固體分散體的方法。所述方法包括將瑞伐拉贊以及水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、以及其混合物之一懸浮在水中以獲得懸浮液；以及干燥所述懸浮液。如上所述，通過利用水作為介質(zhì)使得可能避免由使用有機溶劑所引起的潛在的問題，例如由殘余溶劑所引起的安全問題。在用于制備所述固體分散體的方法中，可以通過將瑞伐拉贊添加至含有水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、或其混合物的水溶液中同時強烈地攪拌所述水溶液獲得所述懸浮液?；蛘撸€可以通過將瑞伐拉贊以及水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、及其混合物之一兩者均添加至水中，然后強烈地攪拌所得到的混合物獲得所述懸浮液?？梢允褂盟幬飳W領域已知的任何常規(guī)方法進行所述攪拌(即分散)。例如，可以使用配備有攪拌翼片的攪拌器、超聲波振蕩器、微流化器(microfluidizer)、高壓勻化器、含有攪拌葉片的混合器、或勻化器進行所述攪拌?？梢允褂门鋫鋽?0拌翼片的攪拌器獲得均質(zhì)懸浮液，并且還可以使用勻化器或微流化器獲得更均質(zhì)的懸浮液。在用于制備所述固體分散體的方法中，所述干燥可以使用藥物學領域已知的任何常規(guī)的干燥法進行，如噴霧干燥、冷凍干燥、或真空干燥。優(yōu)選地，所述干燥可以通過噴霧干燥進行?？梢允褂萌魏纬Ｒ?guī)方法用流化床制粒機或噴霧干燥器進行所述噴霧干燥。本發(fā)明的范圍包括用于制備包括所述固體分散體的藥物組合物的方法。例如，根據(jù)本發(fā)明的實施方案，可以通過如下方法制備顆粒，所述方法包括將瑞伐拉贊以及水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、以及其混合物之一懸浮在水中以獲得懸浮液；以及將所述懸浮液在藥物學可接受的載體上噴霧干燥?？梢杂门c在制備所述固體分散體的方法中同樣的方式獲得所述懸浮液。所述噴霧干燥可以根據(jù)任何常規(guī)方法使用流化床制粒機、轉(zhuǎn)筒制粒機(cylindricalgranulator)、高速制粒機等進行。用于所述噴霧干燥步驟的藥物學可接受的載體可以包括稀釋劑如微晶纖維素、乳糖、玉米淀粉、甘露醇、馬鈴薯淀粉、預膠化淀粉、纖維素、MicroceLacTM、Prosolv、dextrate、糊精、磷酸二氫鈣、枸櫞酸、琥珀酸等；崩解劑如交聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、碳酸氫鈉或低取代羥丙基纖維素等；潤滑劑如硬脂酸鎂、二氧化硅等；以及固體表面活性劑如蔗糖脂肪酸酯(RyotoEster,MitsubishiCo.)、十二烷基硫酸鈉等。此外，根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，顆粒劑可以經(jīng)包括通過向所述固體分散體以及藥物學可接受的載體的混合物添加粘合劑溶液而進行造粒的方法制備。所述粘合劑溶液可以是水；Cw醇(例如乙醇)；水和Cl4醇的混合物(例如乙醇溶液)；或者是通過向水、Cm醇(例如乙醇)、以及水和Cm醇的混合物(例如乙醇溶液)之一添加任何藥物學領域應用的常規(guī)粘合劑制備的溶液。所述粘合劑包括選自聚乙烯醇、黃原膠、阿拉伯膠、海藻酸或其鹽、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、羥丙基纖維素、乙基纖維素及其混合物中的至少一種。所述粘合劑的量不受限制，可以為所述粒化藥物組合物總重量的約10重量％。當所述粘合劑的量超過所述?；幬锝M合物總重量的10重量％時，所述顆粒劑可能硬化以及由此延長其崩解。必要時，所述粘合劑溶液可以進一步包括聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油(例如CremophorRH4()TM)。此外，根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，片劑可以通過包括壓縮所述固體分散體和藥物學可接受的載體的混合物、或壓縮從所述固體分散體獲得的顆粒和藥物學可接受的載體(例如如硬脂酸鎂的潤滑劑)的混合物的方法制備。此外，根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，膠囊可以通過包括將所述固體分散體和藥物學可接受的載體的混合物填入膠囊或?qū)乃龉腆w分散體獲得的顆粒和藥物學可接受的載體的混合物填入膠囊的方法制備。將參考下列實施例作進一步詳述本發(fā)明。這些實施例僅用于示例性的目的因此并非意欲限制本發(fā)明的范圍。實施例實施例l:固體分散體的制備將20g聚乙烯吡咯烷酮和80g蔗糖脂肪酸酯(RyotoEsterL1695TM、MitsubishiCo.,日本)溶解于2,000ml純化水中。用機械攪拌器攪拌所得溶液的同時向其中添加lOOg瑞伐拉贊以獲得懸浮液。所得懸浮液用小型噴霧干燥器(Buchi190)在入口溫度120至130。C以及出口溫度80至卯。C條件下噴霧干燥以獲得固體分散體。實施例2-19:固體分散體的制備根據(jù)表1所示成分和量，以與實施例1同樣的方式制備固體分散體。所使用的純化水的量是10ml/lg所使用成分的總量。表l實施例瑞伐拉贊聚乙烯吡咯垸酮蔗糖脂肪酸酯Gelucire44/14SolutolHS15聚山梨醇酯80CremophorRH40TM泊洛沙姆407TM2100g150g3100g100g4100g50g5100g5g6100g兩g700g50g810g50g9100g10g30g1010g卯g11100g10g70g15g12100g20g60g20g13100g20g15g40g14100g15g120g20g15100g15g11,25g26.25g16100g20g10g10g50g17100g20g15g60g18100g10g60g20g20g1910g50g10g10g實施例20:固體分散體的制備將20g的0-環(huán)糊精和80g的乳糖溶解于2,000ml的純化水中。用機械攪拌器攪拌所得溶液的同時向其中添加lOOg瑞伐拉贊以獲得懸浮液。所獲得的懸浮液在10,000-15，000psi壓力下三次通過微流化器被均質(zhì)化。所得懸浮液用小型噴霧干燥器(Buchil卯)在入口溫度120至13(TC以及出口溫度80至9(TC條件下噴霧干燥以獲得固體分散體。實施例21-32:固體分散體的制備根據(jù)表2所示成分和量，以與實施例20同樣的方式制備固體分散體。所使用的純化水的量是10ml/lg所使用成分的總量。13表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例33:固體分散體的制備將10g聚乙烯吡咯烷酮、15g的Crem叩horRH40頂(BASFCo.生產(chǎn))、和70g蔗糖脂肪酸酯(RyotoEsterTM、MitsubishiCo.)加至110ml純化水中。用機械攪拌器攪拌所得溶液的同時，向其中緩慢地添加lOOg的瑞伐拉贊以獲得懸浮液。所獲得的懸浮液在轉(zhuǎn)速從10,000至15,000rpm的勻化器中均質(zhì)化十分鐘。使用流化床制粒機(GlattCo.生產(chǎn))將所得懸浮液在入口溫度110至130'C以及注射壓力1.0至2.0bar條件下噴霧-干燥以獲得表面改性的固體分散體。實施例34:含有固體分散體的顆粒的制備將10g聚乙烯吡咯烷酮、15g的CremophorRH40"^(BASFCo.生產(chǎn))、和50g蔗糖脂肪酸酯(RyotoEster,MitsubishiCo.)加至110ml純化水中。用機械攪拌器攪拌所得溶液的同時，向其中緩慢地添加lOOg的瑞伐拉贊以獲得懸浮液。所得懸浮液在300ipm或以上的轉(zhuǎn)速下攪拌均質(zhì)化2小時以獲得均質(zhì)化懸浮液。將67.5g的微晶纖維素、20g的交聚維酮、10g的碳酸氫鈉、10g的淀粉乙醇酸鈉、20g的蔗糖脂肪酸酯(RyotoEster,MitsubishiCo.)過20目篩，然后混合在一起以制備用于生成顆粒的載體。使用流化床制粒機(GlattCo.生產(chǎn))流化用于生成顆粒的載體的同時，將上述均質(zhì)化懸浮液在入口溫度50-60°C、出口溫度35-45'C以及注射壓力1.5bar條件下噴霧干燥以獲得顆粒形式的固體分散體。實施例35-40:含有固體分散體的顆粒的制備根據(jù)表3所示成分和量，以與實施例34同樣的方式制備顆粒形式的固體分散體。所使用的純化水的量是1.5m1/lg所使用成分的總量。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例41:含有固體分散體的顆粒的制備將481.5g的微晶纖維素、360g的蔗糖脂肪酸酯(RyotoEsterW，MitsubishiCo.)、90g的交聚維酮、以及90g的碳酸氫鈉的混合物過20目篩，然后向其中添加根據(jù)實施例9制備的1,260g的固體分散體。將產(chǎn)生的混合物在高速制粒機內(nèi)混合1分鐘。通過將135g的CremophorRH40溶于90ml的50。/《v/v)乙醇溶液中制備粘合劑溶液。在高速制粒機內(nèi)以300rpm速度旋轉(zhuǎn)所述混合物的同時，向其中添加所述粘合劑溶液以獲得含有固體分散體的顆粒。實施例42-44:含有固體分散體的顆粒的制備根據(jù)表4所示的成分和量以與實施例41同樣的方式制備含有固體分散體的顆粒。表4實施例42實施例43實施例44實施例1的固體分散體1,200g實施例5的固體分散體實施例11的固體分散體U70g微晶纖維素700g700g乳糖200g交聚維酮訓g100g碳酸氫鈉廳g100g蔗糖脂肪酸酯300gCremophorRH40'M300g300g100g實施例45-48:含有表面改性的固體分散體的顆粒劑的制備根據(jù)表5中所示的成分以及量，除了不使用CremophorRH40TM并使用90ml的50。/。(v/v)乙醇溶液作為粘合劑溶液之夕卜，以與實施例41中同樣的方式制備含有固體分散體的顆粒。表5實施例45實施例46實施例47實施例48實施例3的固體分散體1,200g實施例6的固體分散體1,200g實施例14的固體分散體1,530g實施例17的固體分散體U70g微晶纖維素500g500g700g700g乳糖300g玉米淀粉300g200g交聚維酮卯g100g100g100g碳酸氫鈉90g100g玉米乙醇酸鈉100g100g蔗糖脂肪酸酯200g16實施例49:含有固體分散體的顆粒的制備將500g的微晶纖維素、360g的蔗糖脂肪酸酯(RyotoEster,MitsubishiCo.)、90g的交聚維酮、以及90g的碳酸氫鈉的混合物過20目篩，然后向其中添加根據(jù)實施例9制備的l,300g的固體分散體。將產(chǎn)生的混合物在高速制粒機內(nèi)混合1分鐘。通過將20g的羥丙基甲基纖維素溶于100ml的80。/。(v/v)乙醇溶液中制備粘合劑溶液。在高速制粒機內(nèi)以300rpm速度旋轉(zhuǎn)所述混合物的同時，向其中添加所述粘合劑溶液以獲得含有固體分散體的顆粒。實施例50:片劑的制備將200g的根據(jù)實施例1制備的固體分散體、150g微晶纖維素、20g淀粉乙醇酸鈉、20g交聚維酮、以及10g的硬脂酸鎂混合，然后使用單沖壓片機(singletabletpress)壓縮以獲得片劑(片劑每片重800mg以及片劑每片瑞伐拉贊的量200mg)。試驗例l:溶出試驗含有瑞伐拉贊的固體分散體的溶解度在純化水中測量。將含有l(wèi)g瑞伐拉贊的固體分散體加入含50ml純化水的燒杯中，然后使用磁力攪拌器在25。C水浴中劇烈攪拌6小時。1、2和6小時之后，收集并使用0.45卿的過濾器過濾各樣品。用甲醇稀釋所述濾液，甲醇的量使得所述濾液的吸光度在0.2至1.0范圍內(nèi)。然后使用UV分光光度計(Agilent8453，Agilenttechnologies,USA)于270nm測量所述稀釋濾液的吸光度。使用標準曲線從所得的吸光度值得到瑞伐拉贊的濃度。將約20mg的瑞伐拉贊標準品溶于甲醇直至溶液總體積達到lOml。將lml所得溶液加至100ml燒瓶中然后向其中添加純化水以獲得標準儲備液。用純化水稀釋標準儲備液以獲得2港/ml、5wg/ml、8^ig/ml、和10^/ml的標準溶液。在最大吸收波長270nrn處測量所述各標準溶液的吸光度得到標準曲線。所述標準曲線具有中等的線性，并且?guī)缀跬ㄟ^(0.0)(相關系數(shù)r2>0.98)。結(jié)果如表6所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>由表6可見本發(fā)明表面改性的固體分散體的溶解度明顯地改善。試驗例2:附著性和聚結(jié)性試驗測量瑞伐拉贊散劑和根據(jù)實施例3及6制備的表面改性的固態(tài)分散體的堆密度和夯實密度并獲得它們的卡爾指數(shù)以測量其流動性。小心地添加約3g的固體分散體至塑料量筒中并測量其體積以獲得堆密度。然后，使用夯實密度測試儀輕敲其3,000次以測量體積從而獲得夯實密度。從所得的堆密度和夯實密度計算卡爾指數(shù)以評價流動性。結(jié)果如表7所示。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>po:堆密度pt:夯實密度卡爾指數(shù)=(po-pt)/pt*100參見表7，具有高附著性和聚結(jié)性的瑞伐拉贊粉末顯示40%以上的卡爾指數(shù)且其流動性非常低。另一方面，表面改性的固體分散體具有高流動性和改善的壓縮性質(zhì)。試驗例3:使用掃描電子顯微鏡對顆粒表面的觀察使用掃描電子顯微鏡(SEM)測量含有瑞伐拉贊的固體分散體的顆粒表面。將根據(jù)實施例6和11制備的樣品固定在已經(jīng)附著有雙面膠的金屬底座(stub)上，然后使用離子濺射裝置(JFC畫腦E,JeolCo"Japan)在氬氣氣氛下涂覆鉑。將各涂覆的樣品載入SEM(JSM5410LV,JEOLCo.，Japan)。將放大倍數(shù)調(diào)節(jié)在15kV的電壓以觀察顆粒的表面。作為參考，還使用偏光顯微鏡觀察瑞伐拉贊顆粒的形狀以與如上所述表面改性的固態(tài)分散體比較。將瑞伐拉贊放置在載片上，然后向其中滴幾滴礦物油用于分散。將樣品用蓋玻片覆蓋，然后載入偏光顯微鏡(NikoneklipseE600POL,NikonCo.，Japan)的活動板(mobileplate)上以觀察結(jié)晶的形狀同時調(diào)節(jié)偏振角。參考圖3和4，瑞伐拉贊未顯示任何結(jié)晶圖像。然而，所述含有瑞伐拉贊的固態(tài)分散體顯示被表面改性材料覆蓋的結(jié)晶形態(tài)。試驗例4:對比溶出試驗進行對比溶出試驗以評價根據(jù)本發(fā)明的表面改性的固體分散體的溶出特征。制備含有瑞伐拉贊的膠囊作為對比樣品。具體地說，將50mg瑞伐拉贊粉末與作為崩解劑的10%(重量/重量)的淀粉乙醇酸鈉混合。將所述混合物填入硬明膠膠囊。將根據(jù)實施例3制備的固體分散體與10%(重量/重量)的淀粉乙醇酸鈉混合，然后將得到的混合物填入硬明膠膠囊。以根據(jù)實施例36制備的片劑和上述樣品在900ml的0.1NHC1溶液中、在37±0.5"C的溫度和50rpm的攪拌速度下進行溶出試驗。在每15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘和90分鐘收集3ml的樣品，并立即補充相同的量的介質(zhì)。從收集的溶出樣品中通過使用UV分光光度計在270nm測量瑞伐拉贊的濃度，從而測量溶出速率。結(jié)果如圖1中所示。參考圖1，在30分鐘之內(nèi)瑞伐拉贊粉末制劑具有30°/?；蚋〉娜艹鏊俾剩鶕?jù)本發(fā)明的制劑的溶出速率則高至95%或更多。試驗例5:藥物動力學研究選擇約IO公斤的雄性的比格犬，測量它們的重量，并用肉眼確認它們是否具有任何創(chuàng)傷。在給藥所述試驗物質(zhì)之前，除了水外不向所述比格犬提供任何食物達15小時。然后，將從瑞伐拉贊、乳糖、淀粉乙醇酸鈉以及硬脂酸鎂的混合物制備瑞伐拉贊片劑(對比制劑)以及根據(jù)實施例36制備的片劑用20至40ml水口服給藥。所給藥的劑量是每個受試者200mg瑞伐拉贊。在給藥之前以及給藥之后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6以及8小時使用經(jīng)肝素處理的注射器收集約1.0ml的血液。將收集的血液在3,000rpm的轉(zhuǎn)速下離心5分鐘，并將分離的血清載至effendorf管中于-2(TC靜置。然后，將凍結(jié)的收集的血液解凍，然后使用HPLC測量血清中瑞伐拉贊的量。使用從血清濃度-時間曲線獲得的測量血清濃度的最大量(Cmax)以及到達最大血清濃度所需的時間(Tmax)，并使用梯形法則測量從0小時至8小時的血清濃度時間曲線之下的面積(AUC。_8hr)。使用梯形法則外推法測量從0小吋至^的血清濃度-時間曲線之下的面積AUQ^。通過用最終的血清濃度除以消除常數(shù)獲得從最后的數(shù)據(jù)至°°的血清濃度-時間曲線之下的面積。由平均值士S.E.M.值表示藥物的血液濃度以及藥物動力學參數(shù)，并根據(jù)方差分析使用Dimcim多程檢驗法校準體內(nèi)實驗結(jié)果的統(tǒng)計學顯著性。根據(jù)實施例36制備的片劑的AUCQ.8hr(ng.hr/M《)是1401±332，比常規(guī)的瑞伐拉贊片劑的AUCQ.8hr(ng.hr/M。261±52高五倍(p<0.05)。實施例36的制劑從血液濃度時間曲線獲得的C,為652ng/M《，而常規(guī)的瑞伐拉贊片劑的為165ng/M。權(quán)利要求1.固體分散體，其中瑞伐拉贊顆粒用水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑、或其混合物進行表面改性。2.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、水溶性聚丙烯酸共聚物、聚乙烯醇以及其混合物。3.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述水溶性糖類選自乳糖、白糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、海藻糖、麥芽糖醇、衛(wèi)茅醇、肌醇、糊精、環(huán)糊精以及其混合物。4.權(quán)利要求1的固體分散體，其中所述表面活性劑選自脫水山梨醇酯或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、合成維生素E衍生物、聚氧乙烯垸基酯、脂肪酸microgol甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、膽汁酸、十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯以及其混合物。5.權(quán)利要求1的固體分散體，其中瑞伐拉贊顆粒用聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖脂肪酸酯、以及聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油進行表面改性。6.權(quán)利要求1的固體分散體，其中基于100重量份的瑞伐拉贊，瑞伐拉贊顆粒用5至900重量份的水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑以及其混合物之一進行表面改性。7.權(quán)利要求6的固體分散體，其中基于100重量份的瑞伐拉贊，瑞伐拉贊顆粒用20至200重量份的水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑以及其混合物之一進行表面改性。8.權(quán)利要求1的固體分散體，其中基于100重量份的瑞伐拉贊，瑞伐拉贊顆粒用5至30重量份的聚乙烯吡咯烷酮、20至100重量份的蔗糖脂肪酸酯、以及10至100重量份的聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油進行表面改性。9.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的固體分散體以及藥物學可接受的載體。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述藥物組合物為顆粒劑、片劑、膠囊、干糖漿或散劑的形式。11.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的固體分散體的方法，所述方法包括將瑞伐拉贊以及水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑以及其混合物之一懸浮在水中以獲得懸浮液；以及干燥所述懸浮液。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述干燥是通過噴霧干燥進行。13.用于制備顆粒劑的方法，所述方法包括將瑞伐拉贊以及水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑以及其混合物之一懸浮在水中以獲得懸浮液；以及在藥物學可接受的載體上噴霧干燥所述懸浮液。14.用于制備顆粒劑的方法，所述方法包括通過向根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的固體分散體與藥物學可接受的載體的混合物中加入粘合劑溶液而進行造粒。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述粘合劑為水；Cm醇；水與Cw醇的混合物；或通過將選自聚乙烯醇、黃原膠、阿拉伯膠、海藻酸或其鹽、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、羥丙基纖維素、乙基纖維素及其混合物中的至少一種粘合劑加入水中而制備的溶液。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述粘合劑溶液進一步包含聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油。17.用于制備片劑的方法，所述方法包括壓縮根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的固體分散體與藥物學可接受的載體的混合物，或壓縮從根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的固體分散體獲得的顆粒與藥物學可接受的載體的混合物。18.用于制備膠囊的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的固體分散體與藥物學可接受的載體的混合物填入膠囊，或?qū)母鶕?jù)權(quán)利要求1-8之一的固體分散體獲得的顆粒與藥物學可接受的載體的混合物填入全文摘要本發(fā)明提供其中瑞伐拉贊顆粒用水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑或其混合物進行表面改性的固體分散體以及用于制備其的方法。此外本發(fā)明還提供含有所述固體分散體的藥物組合物以及用于制備所述藥物組合物的方法。文檔編號A61K9/16GK101600419SQ200780047542公開日2009年12月9日申請日期2007年12月21日優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日發(fā)明者樸映準,玄昌根申請人:株式會社柳韓洋行