專利名稱：作為葡糖激酶(glk)激活劑的苯甲酰氨基雜環(huán)化合物的制作方法
作為葡糖激酶(GLK)激活劑的苯甲酰氨基雜環(huán)化合物
本發(fā)明涉及一組苯曱酰氨基雜環(huán)化合物，其用于治療或預(yù)防通過 葡糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或病癥，導(dǎo)致對胰島素分泌的降低 的糖閾值。另外，預(yù)期所述化合物通過增加肝臟葡萄糖攝取降低血糖。 這樣的化合物可在治療2型糖尿病和肥胖癥方面具有用途。本發(fā)明也 涉及包含所述化合物的藥用組合物和涉及使用所述化合物治療通過 GLK介導(dǎo)疾病的方法。
在胰腺|(zhì)3 -細胞和肝實質(zhì)細胞中的主要質(zhì)膜葡糖轉(zhuǎn)運蛋白為 GLUT2。在生理葡萄糖濃度下，GLUT2跨膜轉(zhuǎn)運葡萄糖的速率不為 限于這些細胞中葡萄糖攝取總速率的速率。葡萄糖攝取的速率受到由 葡糖激酶(GLK)催化的葡萄糖磷酸化為葡糖-6-磷酸(G-6-P)速率的限 制[l]。 GLK對葡萄糖具有高的(6-10 mM) Km并且不受G-6-P的生理 濃度的抑制[l]。 GLK表達局限于幾種組織和細胞類型，最顯著的是 胰腺(3-細胞和肝臟細胞(肝細胞)[1]。在這些細胞中，GLK活性為葡萄 糖利用的速率極限并因此調(diào)節(jié)葡萄糖誘的導(dǎo)胰島素分泌和肝糖原合 成的程度。這些過程在維持總體葡萄糖動態(tài)平衡方面是關(guān)鍵的并且兩 者在糖尿病中是功能異常的[2]。
在一種亞型的糖尿病，即青年的成年發(fā)生的糖尿病2型(MODY-2) 中，糖尿病由功能突變的GLK喪失引起[3，4]。 MODY-2患者的高血 糖由胰腺和肝臟中的缺損的葡萄糖利用引起[5]。 MODY-2患者胰腺中 的缺損的葡萄糖利用對葡萄糖刺激的胰島素分泌導(dǎo)致升高的閾值。相 反地，極少激活GLK的突變減少該導(dǎo)致家族性胰島素過多癥的閾值 [6，6a,7]。除了在MODY-2糖尿病觀察到的減少的GLK活性以外，肝 葡糖激酶活性在2型糖尿病中也被降低[8]。重要地是GLK的總體或 肝臟選擇性過量表達在糖尿病的飲食和遺傳兩種模型中防止或逆轉(zhuǎn)糖尿病表型的發(fā)展[9-12]。另外，2型糖尿病用果糖急性治療通過刺激 肝糖利用改善葡糖耐量[13]。確信該作用是通過在肝細胞中經(jīng)下述機 制的果糖誘導(dǎo)的胞質(zhì)GLK活性增加來介導(dǎo)的[13]。
肝GLK活性通過與GLK調(diào)節(jié)蛋白(GLKRP)綴合來抑制。 GLK/GLKRP綴合物因果糖-6-磷酸(F6P)結(jié)合于GLKRP而變得穩(wěn)定并 因果糖-l-磷酸(FlP)替代該糖磷酸酯而不穩(wěn)定。F1P通過果糖激酶介導(dǎo) 的飲食果糖的磷酸化作用產(chǎn)生。因此，GLK/GLKRP綴合物整體和肝 GLK活性以營養(yǎng)依賴的方式調(diào)節(jié)，因為F6P在吸收后狀態(tài)下是顯性 的，而F1P在餐后狀態(tài)下是顯性的。與肝細胞相反，胰腺(3-細胞在不 存在GLKRP下表達GLK。因此，(3-細胞GLK活性受到其底物葡萄 糖可利用度的廣泛調(diào)節(jié)。小分子可直接或通過使GLK/GLKRP綴合物 不穩(wěn)定而激活GLK。預(yù)計前一類化合物在肝和胰腺兩者刺激葡萄糖利 用，而預(yù)計后一類化合物選擇性地在肝臟作用。然而，可預(yù)期具有兩 者中任何一種性質(zhì)的化合物在治療2型糖尿病中具有療效益處，因為 糖尿病特征為在兩種組織中缺損的葡萄糖利用。
GLK、 GLKRP和KATP通道在下丘腦的神經(jīng)元中表達，后者為調(diào) 節(jié)能量平衡和控制食物攝取方面重要的腦區(qū)域[14-18]。已經(jīng)顯示這些 神經(jīng)元表達增進食欲和抑制食欲的神經(jīng)肽[15，19，20]并且假定是由周 圍葡萄糖濃度變化抑制或興奮的下丘腦中葡萄糖敏感的神經(jīng)元 [17,19,21， 22]。這些神經(jīng)元感覺葡萄糖水平變化的能力在多種遺傳和 試驗誘導(dǎo)的肥胖癥模型中是缺損的[23-28]。腦室內(nèi)(icv)注入為葡糖激 酶竟爭性抑制劑的葡萄糖類似物刺激瘦型大鼠的食物攝取[29,30]。相 反，icv注入葡萄糖抑制攝食[31]。因此，小分子的GLK激活劑通過 對GLK的中樞作用可減少食物攝取和體重增加。因此，除了糖尿病 以外，GLK激活劑還可在治療飲食障礙，包括肥胖癥方面具有用途。 對在肝臟和/或胰腺起作用使葡萄糖穩(wěn)態(tài)正?；糜谥委?型糖尿病 的相同化合物的作用，下丘腦作用將是疊加或協(xié)同的。因此， GLK/GLKRP體系可描述為潛在的"糖尿肥胖癥(Diabesity)"靶標(在糖尿病和肥胖癥兩者具有益處)。
GLK也在特異性腸內(nèi)分泌細胞中表達，其中確信后者控制腸促胰
島素肽GIP (糖依賴性促胰島素多肽)和GLP-1 (胰高血糖素樣肽-l)分 別自消化道K-細胞和L-細胞的葡萄糖敏感性分泌(32,33,34)。因此， 小分子的GLK激活劑由于可刺激GIP和GLP-1自這些腸內(nèi)分泌細胞 分泌而對胰島素分泌、b-細胞功能和存活及體重具有另外的有益作用。
在WO00/58293和WOO 1/44216 (Roche)中， 一 系列卡基氨基曱酰 基化合物被描述為葡糖激酶激活劑。這樣化合物激活GLK的機制通 過測量這樣化合物在其中GLK活性與NADH產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的試驗中的 直接作用得到評價，NADH產(chǎn)生依次被任選地測量一參見下文描述的 體外實驗細節(jié)。本發(fā)明化合物可直接激活GLK或者可通過抑制 GLKRP與GLK的相互作用激活GLK。
另外的GLK激活劑已經(jīng)在WO03/095438 (取代的苯乙酰胺， Roche) 、 WO03/055482 (曱酰胺和石黃酰胺書亍生物，Novo Nordisk)、 WO2004/002481 (芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和在WO03/080585 (氨基取代的苯曱酰氨基雜環(huán)，Banyu)中得到描述。
我們的國際申請第WO03/000267號描述了一組為酶葡糖激酶 (GLK)激活劑的苯曱酰氨基吡啶羧酸。
我們的國際申請第WO03/015774號描述式(A)的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>(A)
其中R3為苯基或除羧酸取代的吡咬基以外的取代的雜環(huán)。 國際申請WO 2004/076420 (Banyu)描述了其一般地為在WO
03/015774中描述化合物的亞組的化合物，其中例如R1為(取代的)烷
基醚和R2為(取代的)苯氧基。
我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)一小組化合物，通常為在WO 03/015774中描述的化合物中所選擇的小組，通常對GLK酶具有優(yōu)良的效力和更
有利的物理性質(zhì)，包括例如較高的水溶性、較高的滲透性和/或較低的 血漿蛋白結(jié)合。因此，期待具有這些性質(zhì)的平衡的此類化合物在口服 給藥后呈現(xiàn)更高的血漿游離藥物水平和優(yōu)良的體內(nèi)效力，如例如通過
口服葡糖耐量實驗(Oral Glucose Tolerance Tests) (OGTTs)中的活性確 定的那樣。因此期待該組化合物在較低劑量提供優(yōu)良的口服給藥并因
知的其它GLK激活劑以及在WO 03/015774中描述的那些化合物相比
描述的)和/或有利的毒性分布和/或有利的代謝分布。
因此，4艮據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供式(I)的化合物或其鹽
(I)
其中
W選自氟代曱氧基曱基、二氟曱氧基曱基和三氟甲氧基曱基；
R2為環(huán)A碳原子上的取代基并且選自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5、 鄰)pR4和HET隱2;
HET-1為在相對于環(huán)連接的酰胺氮原子的2-位含有氮原子和任選 地含有l(wèi)或2個獨立選自O(shè)、 N和S的其它環(huán)雜原子的5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)，該環(huán)在可利用的碳原子上或在環(huán)氮原子上被1或2 個獨立選自W的取代基任選取代，條件是它不因此而被季銨化；
HET-2為含有1、 2、 3或4個獨立選自O(shè)、 N和S的雜原子的4-、 5-或6-元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，其中-CHr基團可用-C(O)-任選替 代和其中雜環(huán)上的硫原子可被任選氧化為S(O)或S(0)2基團，該環(huán)在 可利用的碳或氮原子上被1或2個獨立選自R7的取代基任選取代；
iiR3為環(huán)A碳原子上的取代基并且選自卣代；
R4選自氫、(1-4C)烷基[被1或2個獨立選自HET-2、-OR5、-S02R5、 (3-6C)環(huán)烷基(被1個選自R7的基團任選取代)和-C(0)NR5115的取代基 任選取代]、(3-6C)環(huán)烷基(被1個選自W的基團任選取代)和HET-2;
R5為氫或(1-4C)烷基；
R6獨立選自(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷 基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基 (l-4C)烷基、二(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和/或(對于RM乍為碳上的取 代基)鹵代；
R7選自(1-4C)烷基、《(0)(1-4<:)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷氧 基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、S(0)pRS和/或(適于R"作為碳上的取 代基)羥基和(1-4C)烷氧基；
環(huán)A為含有1、 2或3個獨立選自0、 S和N的環(huán)雜原子的5-或 6-元雜芳基環(huán)，該環(huán)在可利用的氮原子上被選自RS的取代基任選地進 一步取代(條件是它不因此被季銨化)；
R8選自(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧 基(1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、芐基和(1-4C)烷基磺?；?br> P (在每次出現(xiàn)時獨立地)為0、 1或2;
n為0、 1或2。
應(yīng)該理解當RA為用-C(0)NRSRS取代的(1-4C)烷基時，每一個R5 獨立地選自氫和(1-4C)烷基并且因此R4的該定義包括(但不限于)用 -CONH2 、 -CONHMe 、 -CONMe2或-CONMeEt取代的(1 -4C)烷基。
應(yīng)該理解當式(I)化合物包含多于1個HET-2環(huán)時，它們可為相同 或不同的。
應(yīng)該理解當式(I)化合物包含多于1個基團114時，它們可為相同或 不同的。
應(yīng)該理解當式(I)化合物包含多于1個基團R5時，它們可為相同或 不同的。應(yīng)該理解當式(I)化合物包含多于1個基團W時，它們可為相同或 不同的。
類似的約定適用于如在上文定義的式(I)化合物上的所有其它基 團和取代基。
式(I)化合物可形成鹽，后者處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥學(xué)上可接受 的鹽為優(yōu)選的，盡管其它鹽可用于例如分離或純化化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物或涉及藥學(xué)上 可接受的鹽。
在另 一方面，本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物或涉及其前 藥。式(I)化合物的前藥的合適實例為式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯。 因此在另 一方面，本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物或涉及其體內(nèi) 可水解的酯。
在本說明書中，通用術(shù)語"烷基"包括直鏈和分支鏈烷基兩者。然 而，涉及單個烷基例如"丙基，，時僅特指直鏈類型和涉及單個支鏈烷基
例如叔丁基時僅特指分支鏈類型。例如，"(1-4C)烷基，，包括曱基、乙 基、丙基、異丙基和叔丁基。類似的約定適用于其它通用術(shù)語。
為了避免疑問，涉及在2-位含有氮的基團HET-1時，打算指相對 于該基團所連接的酰胺氮原子的2-位。例如，式(I)的定義包括(但不限 于)以下結(jié)構(gòu)
作為如上文定義的5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)的HET-1的合適 實例包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咬基、吡嗪基、噠嗪基、 p比哇基、咪唑基、嘧啶基、嗯唑基、異嗯哇基、噁二唑基和三唑基。 應(yīng)該理解HET-2可為々包和的或者部分或完全不々包和的環(huán)。 HET-2的合適實例包括氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、 異p塞唑基、噻二唑基、吡咬基、p比溱基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、
13嘧啶基、噁唑基、異嚼唑基、嚼二唑基、嗎啉代、嗎啉基、哌咬基、 哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-
二氧代吡咯烷基、1,1-二氧代四氫噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧 代咪唑烷基、2-氧代-l，3，4-(4-三唑啉基)、2-嗯唑烷酮基、2-氧代四氳 呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l，l-二氧代硫代嗎啉代、1,3-二氧 戊環(huán)基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。
應(yīng)該理解HET-2可通過任何合適的可利用的C或N原子連接， 因此例如HET-2作為"咪唑基"包括l-、 2-、 4-和5-咪唑基。
如上文定義的環(huán)A的合適實例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、異 噻唑基、噻二唑基、p比咬基、p比漆基、。達。秦基、吡唾基、咪唑基、嘧 啶基、噁唑基、異嗯唑基、噁二唑基和三唑基。環(huán)A的另外的合適實 例包括其中環(huán)氮或硫原子已經(jīng)被氧化但仍保持芳香性的芳族雜環(huán)，例 如吡咬N-氧化物。環(huán)A的另外的合適實例包括噻唑基、吡啶基、他 喚基、口達口秦基和嘧咬基。
應(yīng)該意識到HET-1、 HET-2和環(huán)A的以上合適值均可如上文定義 的那樣被任選取代。
應(yīng)該意識到當雜環(huán)基HET-1 、 HET-2和環(huán)A的定義包括其可在氮 上取代的雜芳基或雜環(huán)基環(huán)時，這樣的取代不可導(dǎo)致荷電季氮原子或 不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)(例如N-鹵代化合物)。應(yīng)該意識到HET-1 、 HET-2和環(huán)A 的定義不打算包括任何O-O、 O-S或S-S鍵合。應(yīng)該意識到HET-1、 HET-2和環(huán)A的定義不打算包括不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
(l-4C)烷基的實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁 基；(l-4C)烷氧基的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和 叔丁氧基；(3-6C)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己 基；鹵代的實例包括氟、氯、溴和碘；羥基(1-4C)烷基的實例包括羥 基曱基、l-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基 異丙基和4-羥基丁基；(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基的實例包括甲氧基曱 基、乙氧基曱基、叔丁氧基曱基、2-曱氧基乙基、2-乙氧基乙基、曱
14氧基丙基、2-曱氧基丙基和曱氧基丁基；(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基
的實例包括曱基亞硫?；鶗趸⒁一鶃喠蝓；鶗趸⒁一鶃喠蝓；?基、曱基亞硫?；?、曱基亞硫?；』?、曱基磺?；鶗趸?、乙基 磺酰基曱基、乙基磺酰基乙基、曱基磺?；⒓谆酋；』?、 曱基硫代曱基、乙基硫基曱基、乙基硫基乙基、曱基硫基丙基和曱基 硫基丁基；氨基(1-4C)烷基的實例包括氨基曱基、氨基乙基、2-氨基 丙基、3-氨基丙基、1-氨基異丙基和4-氨基丁基；(l-4C)烷基氨基(l-4C) 烷基的實例包括(N-曱基)氨基甲基、(N-乙基)氨基曱基、l-((N-甲基) 氨基)乙基、2-((N-曱基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-曱基)氨基 丙基和4-((N-曱基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的實例包 括二曱基氨基曱基、曱基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二曱基)氨基丙基和(N，N-二曱基)氨基丁基； (l-4C)烷基氨基的實例包括曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基 氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的實例包括二曱基 氨基、曱基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基和 二丁基氨基；-C(0)(1-4C)烷基的實例包括曱基羰基、乙基羰基、丙基 羰基和叔丁基羰基；(l-4C)烷基磺?；膶嵗谆酋；⒁一?磺?；?、異丙基磺?；褪宥』酋；?br> 應(yīng)該理解就以上定義的某些式(I)化合物可由于一個或多個不對 稱碳原子而以光學(xué)活性或外消旋形式存在而論，本發(fā)明在其定義范圍
這樣的光學(xué)活性或外消旋形式。通過本領(lǐng)域熟知的有機化學(xué)標準技 術(shù)，例如通過自光學(xué)活性起始原料合成或者通過拆分外消旋形式，可 實施光學(xué)活性形式的合成。也應(yīng)該理解某些化合物可以互變異構(gòu)形式
異構(gòu)形式。
也應(yīng)該理解某些式(I)化合物及其鹽可以溶劑化及未溶劑化形式 例如水合形式存在。應(yīng)該理解本發(fā)明包括所有這樣的激活GLK的溶劑化形式。
在本發(fā)明的一個實施方案中提供式(I)化合物，在另一個可供選擇 的實施方案中提供式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，在另 一個可供選 擇的實施方案中提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯，并且在另一個可 供選擇的實施方案中提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接 受的鹽。
每一個可變基團的優(yōu)選值如下。當對于上下文定義的任何值、定 義、權(quán)利要求、方面或?qū)嵤┓桨负线m時，可使用這樣的值。具體地講， 每一個可作為式(I)最廣泛定義上的各自限定使用。另外，每一個以下 值可與 一個或多個其它以下值聯(lián)合使用以限制式(I)的最廣泛定義。
(1) Ri為氟代曱氧基曱基或二氟曱氧基曱基
(2) R1為氟代曱氧基曱基并且構(gòu)型優(yōu)選地為(S),其為以下的側(cè)鏈
(3)r^為二氟曱氧基曱基并且構(gòu)型優(yōu)選地為(s)，其為以下的側(cè)鏈:
(4) R2為-C(0)NR4R5
(5) R、-S02NR4R5
(6) R2為-S(0)pR4
(7) R2為HET-2
(8) r2為-C(0)NR4r5或-s02nr4r5
(9) 112在相對于醚^:的對位
(10) n為0或1
(11) n為0
(12) n為l， W在相對于醚鍵的對位，W在相對于醚鍵的鄰位
(13) n為l， 112在相對于醚鍵的對位，113在相對于醚鍵的間位
(14) n為1(15) n為2
(16) n為2和兩個113為卣代
(17) n為2和兩個RS獨立地為氟或氯
(18) n為2, R2在相對于醚鍵的對位和R3在相對于醚鍵的鄰位
(19) n為2，兩個113為卣代，112在相對于醚4定的對位和每一個113 在相對于醚4建的鄰位
(20) n為2，兩個113為卣代，W在相對于醚鍵的對位和每一個R3 在相對于醚4建的鄰位且另 一個R3在相對于醚4建的間位
(21) 113為氯或氟
(22) R3為氟
(23) 113為氯
(24) n為2和兩個RS為氟
(25) n為2和一個R3為氟且另 一個為氯
(26) p為0
(27) p為1
(28) p為2
(29) HET-1為5-元雜芳基環(huán)
(30) HET-1為6-元雜芳基環(huán)
(31) HET-1被1或2個獨立選自R6的取代基取代
(32) HET-1被1個選自R6的取代基取代
(33) HET-1為未取^的
(34) HET-1選自噻唑基、異噻唑基、，塞二唑基、吡啶基、吡嗪基、 噠"秦基、吡峻基、咪唑基、嘧啶基、嗯唑基、異嗨唑基、瞎二唑基和 三唑基
(35) HET-1選自噻唑基、異瘞哇基、漆二哇基、吡唑基、咪唑基、 嗯唑基、異噁唑基和嚼二唑基
(36) HET-1選自吡咬基、吡嗪基、。達嗪基和嘧啶基
(37) HET-1為任選耳又代的吡唑基例如吡唑基或N-曱基吡唑基
17(3 8) HET-1為吡咬基或吡。秦基
(39) HET-1為吡嗪基
(40) HET-1選自吡唑基、N-甲基吡唑基和曱基吡嗪基(例如5-曱基 吡。秦-2-基)
(41) HET-1為吡唑基(用乙基、異丙基或者1或2個甲基任選取 代)、噻唑基(用曱基任選取代)、吡嗓基(用曱基任選取代)、吡咬基(用 氟任選取代)、異噻唑基(用甲基任選取代)和噻二唑基(用甲基任選取 代)
(42) HET-1為吡唑基(用乙基、異丙基、二氟曱基或者1或2個曱 基任選取代)、噻唑基(用曱基任選取代)、吡嗪基(用曱基任選取代)、 吡。定基(用氟任選取代)、異嗯唑基(用曱基任選取代)和噻二唑基(用曱 基任選取代)
(43) HET-1選自吡嗪基(用曱基任選取代)、吡唑基(在碳上用曱基 任選取代)、甲基噻二唑基(特別是1,2，4-噻二唑-5-基，更特別是3-曱 基-l,2，4-噻二唑-5-基)、噻唑基(用曱基任選取代)、吡啶基(用氟任選取 代)和異嗯唑基
(44) R6選自(1-4C)烷基、卣代、羥基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨 基(1-4C)烷基
(45) W選自甲基、乙基、氯、氟、羥基曱基、曱氧基曱基、氨基 曱基、N-曱基氨基曱基、二曱基氨基曱基
(46) W選自曱基、乙基、氯、氟、羥基曱基和曱氧基曱基
(47) 116選自曱基或乙基
(48) R6為曱基
(49) 116選自(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基
(50) RS選自曱基、乙基、異丙基和曱氧基曱基
(51) 當存在兩個取代基W時，兩者選自曱基、乙基、溴、氯和 氟；優(yōu)選地兩者為曱基并且至少一個在可利用的氮原子上
(52) R4為氫(53) R4為(1-4C)烷基[被1或2個獨立選自HET-2、 -OR5、 -S02R5、 (3-6C)環(huán)烷基(被1個選自R卩的基團任選取代)和-C(0)NRSRS的取代基 取代]
(54) R4為(1-4C)烷基[被1個選自HET-2、 -OR5、 -S02R5、 (3-6C) 環(huán)烷基和-C(O)NRSR5的取代基取代]
(55) R4為(1-4C)烷基
(56) R4為用-OR5取代的(1-4C)烷基
(57) R4為用HET-2取代的(1-4C)烷基
(58) RA為(3-6C)環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基或環(huán)丁基
(59) R"為用選自W的基團取代的(3-6C)環(huán)烷基
(60) R4為用選自-OR5和(1-4C)烷基的基團取代的(3-6C)環(huán)烷基
(61) R4選自(l-4C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基
(62) W選自甲基、乙基、環(huán)丙基和環(huán)丁基
(63) R4為HET-2
(64) 114選自氫、(l-4C)烷基和用-OR5取代的(l-4C)烷基
(65) HET-2為未取代的
(66) HET-2被1或2個獨立選自(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基
的取代基取代
(67) HET-2為完全飽和的環(huán)系統(tǒng)
(68) HET-2為完全不飽和的環(huán)系統(tǒng)
(69) HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌咬基、哌嗪 基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代 吡咯烷基、1,1-二氧代四氫噻吩基、2-噁唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、 四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、1，3-二氧戊環(huán)基、 2-氧代咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基
(70) HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌咬基、哌嗪 基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基和四氫吡喃基
(71) HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嗜啶基、噁唑基、異嗯
唑基、嗯二唑基、吡咯基、1,2，4-三唑基和1，2,3-三唑基
(72) HET-2選自呋喃基、p塞吩基、瘞唑基、異p塞唑基、蓬二唑基、 p比。定基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁峻基、噁二唑基、哌啶基、 哌。秦基、3-氧代哌溱基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2-噁唑烷酮基、四 氫呋喃基、四氫吡喃基、1，l-二氧代四氫謹:吩基和2-氧代咪唑烷基
(73) HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、嗯唑基、異噁唑基、 螺二唑基、哌啶基、哌溱基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮 基、2-嗯唑烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l，l-二氧代四氫噻吩基 和2-氧代咪唑烷基
(74) HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、嗯二唑基、 哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氫吡 喃基、1,1-二氧代四氫噻吩基和2-氧代咪唑烷基
(75) HET-2為噁二唑基或吡唑基
(76) R5為氫
(77) RS為(卜4)烷基，優(yōu)選為曱基
(78) 115為氫或甲基
(79) R7為碳上的取代基并且選自羥基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -(:(0)04(:)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羥基(l-4C)
烷基
(80) R7為碳上的取代基并且選自羥基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -C(0)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5和羥基(1-4C)烷基
(81) R7為碳上的取代基并且選自羥基、曱氧基、-COMe、 -CONH2、 -CONHMe、《0,62和羥基曱基
(82) R7為碳上的取代基并且選自(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基
(83) R"為碳上的取代基并且選自曱基、乙基、曱氧基和羥基
(84) R7為氮上的取代基并且選自(l-4C)烷基、-(2(0)(1-化)烷基、 -C(0)NR4R5 、 ( 1 -4C)烷氧基(1 -化)烷基和羥基(1 -4C)烷基
20(85) R7為氮上的取代基并且選自(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基
(86) R7為甲基
(87) R8選自曱基、羥基、甲氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、 羥基甲基、羥基乙基、-NHMe和-NMe2
(88) RS選自甲基、-CONH2、羥、基乙基和羥基
(89) R8選自(l-4C)烷基和(l-4C)炕氧基
(90) RS選自甲基、甲氧基和異丙氧基
(91) R8為曱基
(92) 119選自甲基、羥基、甲氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、
羥基曱基、羥基乙基、->^46和-薩62
(93) 119為甲基
(94) HET-2為5-元環(huán)
(95) HET-2為6-元環(huán)
(96) HET-2選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 吡啶基、吡溱基、噠。秦基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁 唾基和嗯二峻基
(97) HET-2選自噻吩基、呋喃基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、 口達漆基、p比峻基、咪唑基、嘧啶基和嗯二唑基
(98) HET-2選自吡咬基、吡。秦基、噻唑基和噻吩基
(99) HET-2選自吡咬基、吡。秦基和瘞唑基
(101) HET-2選自吡啶基、吡喚基、噠嗪基和噻唑基
(102) HET-2選自吡咬基和吡嗪基
(103) HET-2為吡。秦基
(104) HET-2在氮上未被取代
(105) HET-2具有1個選自118的氮取代基
(106) R8為(1-4C)烷基
(107) R8為(3-6C)環(huán)烷基
(108) R8為羥基(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(109) R8為-C(0)(l-4C)烷基
(110) R8為卡基
(111) R8為(卜4C)烷基磺?；?br> (112) R8為(1-4C)烷基或節(jié)基
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供以下優(yōu)選的幾組本發(fā)明化合物 本發(fā)明的一個方面提供式(I)化合物或其鹽，其中 R/選自氟代曱氧基曱基和二氟曱氧基曱基(尤其是二氟甲氧基曱
基)；
R2選自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5和-SOpR4; 環(huán)A為吡咬基或吡，秦基； W選自氟和氯； n為0或1;
HET-1選自吡唑基(用乙基、異丙基、二氟曱基或者1或2個曱基 任選取代)、噻唑基(用曱基任選取代)、吡嗪基(用甲基任選取代)、吡 啶基(用氟任選取代)、異嚼唑基(用曱基任選取代)和噻二唑基(用甲基 任選取代)；
R4為氬或(1-4C)烷基；
R5為氫或(1-4C)烷基；
p為0、 l或2，尤其是2。
本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其鹽，其中
W選自氟代甲氧基曱基和二氟甲氧基甲基(尤其是二氟甲氧基甲
基)；
R2選自-C(0)NR4R5和-SOpR4; 環(huán)A為吡啶基或吡。秦基； 113選自氟和氯； n為0或1;
HET-1選自吡唑基(用曱基任選取代)和吡嗪基(用曱基任選取代)； R4為(1-4C)烷基；R5為氫或(1-4C)烷基； p為0、 1或2，尤其是2。
本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其鹽，其中 Ri選自氟代曱氧基曱基和二氟曱氧基甲基(尤其是二氟曱氧基曱
基)；
R2選自-C(0)NR4R5和-SOpR4; 環(huán)A為吡咬基或吡。秦基； 113選自氟和氯； n為0或1;
HET-1選自吡唑基(用曱基任選取代)和吡。秦基(用甲基任選取代)；
R"為甲基；
W為氫或甲基；
p為0、 1或2,尤其是2。
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為實施例中的每一個，其中每一個提供 本發(fā)明另外的獨立的方面。在另外的方面，本發(fā)明也包括實施例的任 何兩個或更多個化合物。
本發(fā)明的具體化合物包括以下的任何一個或多個化合物或其鹽 3-[(2SH-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-N-(5-曱基吡嗪-2-基)-H6-
甲基磺?；烈?3-基)氧基-苯甲酰胺；
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基 曱?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡。秦-2-曱酰胺；
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-(lH-吡唑-3-基氨基曱 ?；?苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺；
3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-曱基磺?；拎?3-基) 氧基-N-(lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(l-曱基吡唑-3-基)氨基 甲酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺；
3-[(28)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-^(1-甲基吡唑-3-基)-5-(6-
23曱基磺?；拎?3-基)氧基-苯曱酰胺。
本發(fā)明化合物可以前藥的形式給藥。前藥為可在體內(nèi)降解產(chǎn)生本
發(fā)明化合物的生物學(xué)前體(bioprecursor)或藥學(xué)上可接受的化合物(例 如本發(fā)明化合物的酯或酰胺，尤其是體內(nèi)可水解的酯)。各種形式的前 藥是本領(lǐng)域已知的。這樣前藥衍生物的實例參見
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編輯，(Elsevier, 1985)和 Methods in Enzymology，第4!巻，第309-396頁，K. Widder等編輯. (Academic Press, 1985);
b) 藥物i殳計和開發(fā)教科書(A Textbook of Drug Design and Development), Krogsgaard-Larsen編輯；
c) H. Bundgaard，第5章"前藥的設(shè)計和應(yīng)用(Design and Application of Prodrugs)", H. Bundgaard編輯，第113-191頁(1991);
d) H. Bundgaard,現(xiàn)代藥物傳遞評述(Advanced Drug Delivery Reviews),1-38 (1992);
e) H. Bundgaard等.Journal of Pharmaceutical Sciences, 22, 285 (1988);和
f) N. Kakeya等.Chem Pharm Bull, H, 692 (1984)。 以上引用文獻的內(nèi)容在此通過參照結(jié)合到本文中。
前藥的實例如下。含有羧基或羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解 的酯為例如其在人或動物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)上可接受 的酯。對于#免基合適的藥學(xué)上可接受的酯包括CrQ烷氧基甲基酯例 如甲氧基甲基、d-Q鏈烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基曱基、酞基 酯；C3-C8環(huán)烷氧基羰氧基d-C6烷基酯例如l-環(huán)己基羰氧基乙基；1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)曱基酯例如5-曱基-l，3-間二氧 雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；以及Cw烷氧基羰氧基乙基酯。
含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機酯例如磷 酸酉旨(包括氨基磷酸環(huán)狀酯)和a-酰氧基烷基酯及作為體內(nèi)酯水解降解 的結(jié)果得到母體羥基的相關(guān)化合物。a-酰氧基烷基酯的實例包括乙酰
24氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-曱氧基。對于羥基的體內(nèi)可水解酯 形成基團的選擇包括鏈烷?；?、苯甲?；⒈揭阴；腿〈谋郊柞?基與苯乙?；?、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基曱?；?br> H-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨 基乙?；汪然阴；?br> 在某些情況下，式(I)化合物可形成藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化 合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽為例如其為足夠堿性的本發(fā)明化合物 的酸加成鹽，例如與無才幾或有才幾酸如鹽酸、氬溴酸、；危酸、^瞵酸、三 氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的酸加成鹽。應(yīng)該理解酸加成鹽可用任
何足夠-喊性的其可為例如以HET-1形式存在或者例如可為取代基R2 的基團形成。另外足夠酸性的本發(fā)明化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽 為堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽例如釣或鎂鹽、銨鹽或與提供 生理學(xué)上可接受的陽離子的有機堿形成的鹽，例如與甲胺、二曱胺、 三曱胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
本發(fā)明的另一個特征為含有如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的藥用組合物。
本發(fā)明的另一 個方面"^是供用作藥物的如上定義的式(I)化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個方面提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽，其用作治療通過GLK介導(dǎo)的疾病，尤其是2型糖尿病的 藥物。
另外本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于 治療通過GLK介導(dǎo)的疾病，尤其是2型糖尿病的藥物中的用途。
所述化合物適合配制為用于該方法的藥用組合物。
本發(fā)明的另 一個方面提供通過給予需要這樣治療的哺乳動物有 效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療GLK介導(dǎo)的疾病，尤 其是糖尿病的方法。
本發(fā)明的另 一個方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療通過GLK介導(dǎo)的疾病的用途。
本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用
于治療2型糖尿病的用途。
可用本發(fā)明的化合物或組合物治療的具體疾病包括2型糖尿病 中血液葡萄糖降低而沒有嚴重的低血糖風險(并且可能治療l型)，血 脂異常、肥胖癥、胰島素抗性、代謝綜合征X、受損的糖耐量。
如以上討論的那樣，因此GLK/GLKRP系統(tǒng)可被描述為潛在的"糖 尿肥胖癥"把標(在糖尿病和肥胖癥兩者具有益處)。因此，本發(fā)明的另 一個方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于聯(lián)合治 療或預(yù)防，尤其是治療糖尿病和肥胖癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個方面"t是供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在 制備用于治療或預(yù)防肥胖癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個方面提供通過給予需要這樣治療的哺乳動物有 效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合治療肥胖癥和糖尿病 的方法。
本發(fā)明的另 一個方面提供用作治療或預(yù)防，尤其是治療肥胖癥的 藥物的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個方面提供通過給予需要這樣治療的哺乳動物有 效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療肥胖癥的方法。
例如由于有利的物理和/或藥物動力學(xué)性質(zhì)和/或毒性狀況，本發(fā) 明化合物可尤其適合用作藥物。
本發(fā)明的組合物可以適合于口服使用(例如作為片劑、錠劑、硬或 軟膠嚢劑、水或油混懸劑、乳劑、可分散粉末或顆粒劑、糖漿劑或酏 劑)、局部使用(例如作為霜劑、軟膏劑、凝膠劑或者水或油溶液劑或 混懸劑)、通過吸入給藥(例如作為細分的粉末或液體氣霧劑)、通過吹 入給藥(例如作為細分的粉末)或非腸道給藥(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮 下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的滅菌水或油溶液劑或者作為用于直腸給藥的栓 劑)的形式存在。適合于口服的劑型為優(yōu)選。通過常規(guī)方法，采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑，可得到本發(fā) 明的組合物。因此，打算用于口服的組合物可包含例如一種或多種著 色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
用于片劑的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑
如乳糖、碳酸鈉、磷酸4丐或碳酸鉤；顆粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或 藻酸、粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防 腐劑例如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧劑例如抗壞血酸等。片劑可 為未包衣或被包衣以改變其在胃腸道內(nèi)崩解和活性組分的隨后吸收 或者改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在兩者中的任何一種情況下，采用 本領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方法。
用于口服用途的組合物可以其中活性組分與惰性固體稀釋劑例 如碳酸4丐、磷酸釣或高嶺土混合的硬明膠膠嚢形式或者作為其中活性 組分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊存 在。
水混懸劑通常包含以與 一種或多種懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、輕丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、黃蓍膠 和阿拉伯膠；分散或濕潤劑例如印磷脂或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn) 物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如 十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與 衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油 酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳亞乙基氧基鯨 蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚 氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏 酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯一起的細粉末形式 存在的活性組分。水混懸劑也可包含一種或多種防腐劑(例如對-輕基 苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜 味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
通過將活性組分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中可配制油混懸劑。油混懸劑也可包含 增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├缫陨咸峒暗哪?些甜味劑和矯味劑以提供適口的口服制劑。通過加入抗氧劑例如抗壞 血酸可^吏這些組合物防腐。
適合于通過加入水制備水混懸劑的可分散粉末和顆粒通常含有 與分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑 一起的活性組分。合適 的分散或潤濕劑與懸浮劑通過以上已經(jīng)提及的那些舉例說明。也可存 在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可以水包油乳劑的形式存在。油相可為植 物油例如橄欖油或花生油或者礦物油例如液體石蠟或任何這些的混 合物。合適的乳化劑可為例如天然存在的樹膠例如阿拉伯樹膠或黃蓍
膠、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂；衍生于脂肪酸和己糖醇酐混 合物的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷 的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑也可包含^f"味 劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦 或蔗糖配制并且也可包含緩和劑、防腐劑、4喬味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可以滅菌注射水或油混懸劑的形式存在，其可按照 已知方法，采用 一種或多種以上已經(jīng)提及的合適的分散或潤濕劑和懸 浮劑配制。滅菌注射制劑也可為在非毒性非腸道可接受的稀釋劑或溶 劑中的滅菌注射溶液劑或混懸劑，例如在1,3-丁二醇中的溶液。
用于通過吸入給藥的組合物可以被為常規(guī)加壓氣霧劑的形式，其 被配制為或者作為含有細分的固體或者為液體小滴的氣霧劑分配活 性成分。可使用常規(guī)氣霧拋射劑例如揮發(fā)性氟化烴或烴并且氣霧裝置 被便利地設(shè)計為分配計量定量的活性組分。
為獲得關(guān)于制劑的更多信息，讀者參閱綜合性藥物化學(xué)的第5巻 中的章節(jié)25.2 (Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990。
28與 一種或多種賦形劑聯(lián)合產(chǎn)生單一劑型的活性組分的量將依所 治療的宿主和具體給藥途徑而定進行必要地變化。例如，打算用于口 服給予人的制劑通常含有例如與可在約5-98%(重量)的總組合物變化
的合適和便利量的賦形劑一起的0.5 mg-2 g活性藥物化合物。劑量單 位形式通常含有約1 mg-500mg的活性組分。關(guān)于給藥途徑和劑量方 案的更多信息，讀者參閱綜合性藥物化學(xué)的第5巻中的章節(jié)25.3 (Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990。
用于式(I)化合物的治療或預(yù)防性目的的給藥量自然根據(jù)病癥的 性質(zhì)和嚴重性、動物或患者的年齡和性別及給藥途徑，根據(jù)熟知的醫(yī) 學(xué)原理而變化。
在采用式(I)化合物用于治療或預(yù)防性目的時，如果要求分開的劑 量，通常給藥以接受例如在0.5 mg-75 mg/kg體重范圍內(nèi)的每天劑量。 當采用非腸道途徑時，通常給予較低劑量。因此，例如對于靜脈給藥， 通常采用例如在0.5 mg-30 mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。類似地，對于通 過吸入給藥，將采用例如在0.5 mg-25 mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。然而， 口服給藥為優(yōu)選。
在此描述的提高GLK活性可用作單一療法或者與一種或多種其 它用于所治療適應(yīng)癥的物質(zhì)和/或治療聯(lián)合使用。這樣的聯(lián)合治療可通 過同時、連續(xù)或分開給予各治療組分實現(xiàn)。同時治療可以單一片劑或 分開的片劑形式呈現(xiàn)。例如在治療糖尿病中，化療可包括以下主要治 療種類
1) 胰島素和胰島素類似物；
2) 胰島素促分泌素包括磺酰脲類(例如格列本脲、格列吡嗪)、餐 時血糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3) 改善腸促胰島素作用的藥物(例如二肽基肽酶IV抑制劑和 GLP-1激動劑)；
4) 胰島素增敏劑包括PPARy激動劑(例如吡格列酮和羅格列酮)和具有PPARa和Y聯(lián)合活性的藥物；
5) 調(diào)節(jié)肝葡萄糖平衡的藥物(例如二曱雙胍、果糖-l，6-二磷酸酯 酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑)；
6) ^皮設(shè)計減少葡萄糖自腸吸收的藥物(例如阿卡波糖)；
7) 防止葡萄糖經(jīng)腎臟再吸收的藥物(SGLT抑制劑)；
8) ^皮設(shè)計治療延長的高血糖并發(fā)癥的藥物(例如醛糖還原酶抑制
劑)；
9) 減肥藥(例如西布曲明和奧利司他)；
10) 抗血脂紊亂藥物例如HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類)、 PPARot激動劑(貝特類如吉非貝齊)、膽汁螫合劑(考來稀胺)、膽固醇 吸收抑制劑(植物甾烷醇，合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)和 煙酸及類似物(煙酸和慢釋放制劑)；
11) 抗高血壓藥物例如p-阻斷劑(例如阿替洛爾、鹽酸普萘洛爾)、 ACE抑制劑(例如賴諾普利)、鈣拮抗劑(例如硝苯地平)、血管緊張素 受體拮抗劑(例如坎地沙坦)、a拮抗劑和利尿藥(例如呋塞米、千噻。秦);
12) 淤血(Haemostasis)調(diào)節(jié)劑例如抗血才全藥、纖維蛋白溶解激活 劑和抗血小板藥物、凝血酶拮抗劑、Xa因子抑制劑、VIIa因子抑制 劑)、抗血小板藥物(例如阿司匹林、氯吡格雷)、抗凝血藥(肝素和低分 子量類似物、水蛭素)和華法林；
13) 拮抗胰高血糖素作用的藥物；和
14) 抗炎藥例如非甾體抗炎藥(例如阿司匹林)和甾體抗炎藥(例如 可的松)。
本發(fā)明的另 一個方面提供作為在以下闡述的實施例中的終產(chǎn)物 產(chǎn)生的各化合物及其鹽。
本發(fā)明化合物或其鹽可通過已知可用于制備這樣化合物或結(jié)構(gòu) 相關(guān)化合物的任何方法制備。官能團可采用常規(guī)方法保護和脫保護。 保護基的實例例如氨基和羧酸保護基(以及形成和最終脫保護的方法) 參見T.W. Greene和P.G.M. Wuts，"有機合成中的保護基(Protective
30Groups in Organic Synthesis)",第二版,John Wiley & Sons, New York, 1991。
本發(fā)明的另 一個方面提供用于制備式(I)化合物的方法，方法包括步驟 a)-e)(其中變量如上文對式(I)化合物的定義，除非另外指明)
(a)使式(III)的酸或其活性衍生物與式(IV)化合物反應(yīng)，其中R1 如對式(I)的定義或者為其前體；
R、
R2
QH
、0
H,N
O
(R)n
(III)
(IV);
或者
(b)使式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 31</formula>
其中X1為離去基團和X2為羥基或者X1為羥基和X2為離去基團， 并且其中W如對式(I)的定義或者為其前體；
步驟(b)也可采用中間體酯式(VII)實現(xiàn)，其中P1為如上文描述的 保護基，隨后通過在別處描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行酯 水解和形成酰胺；R
X1
(V)
(VII)
或者
(c)使式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)
R
R'
(R)n
H
、
o
X4
(vm) (ix)
其中X3為離去基團或有機金屬試劑和X4為羥基或者X3為羥基和 乂4為離去基團或有機金屬試劑，并且其中R'如對式(I)的定義或者為
其前體；
步驟(c)也可采用中間體酯式(x)實現(xiàn)，隨后通過在別處描述的和 本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行酯水解和形成酰胺；
R
RX。
(R)n
、0
X*1
(vin)
(x)
或者
使式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)，
NH，
o
O
(R3)n
(XI)
卿;
32其中乂5為離去基團；并且其中Ri如對式(I)的定義或者為其前體;
或者
e)使式(XIII)化合物與式-NI^R/的胺反應(yīng)
其中R"為RS作為-CONI^RS或-S02l^RS的前體，例如羧酸、酉旨 或酸酐(適于R^-CONR"RS)或磺酸等價物(適于RS為-S02N^R5》 并且之后，如果必要
i) 將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；
ii) 將W的前體轉(zhuǎn)化為R1;
iii) 除去任何保護基；和/或
iv) 形成其鹽。
用于步驟b)-d)的合適的離去基團X'-X5為本領(lǐng)域已知用于這些反 應(yīng)類型的任何離去基團例如卣代、烷氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰 氧基或?qū)?曱苯磺酰氧基或者可原位轉(zhuǎn)化為離去基團(例如氧基三苯基 磷鏡基團)的基團(例如羥基)。
R1的合適前體包括幾基或保護的羥基，例如本領(lǐng)域已知的任何適 當保護的羥基，如簡單醚類例如甲醚或甲硅烷基醚例如-OSi[( 1 -4C)烷 基]3(其中每一個(1-4C)烷基獨立地選自曱基、乙基、丙基、異丙基和 叔丁基)。這樣的三烷基甲硅烷基的實例為三曱基曱硅烷基、三乙基曱 硅烷基、三異丙基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基。其它合適的曱 硅烷基醚為含有苯基和取代苯基的那些，例如-Si(PhMe2)和 -Si(TolMe2)(其中To卜曱基苯)。對于羥基保護基的另外合適的值在下 文給出。然后W本身可通過除去羥基保護基(如果存在的話)產(chǎn)生，并 且然后通過與例如2-(氟磺?；?二氟乙酸在碘化銅(I)存在下反應(yīng)得到
(xm)
33所述化合物，其中W為二氟曱氧基曱基。該反應(yīng)闡迷于流程l中。R1的其它值可類似地或通過本領(lǐng)域熟知的方法產(chǎn)生，參見例如Bull.
Chem. Soc. Japan, 73 (2000), 471-484, 471-484,國際專利申請WO2002/050003和Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001),",407。
式(III)-(XII)化合物為市售可得到的或者是本領(lǐng)域已知的或者可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如如在所附實施例中顯示的。關(guān)于制
備這樣化合物方法的更多信息，我們參照我們的PCT公布號WO03/000267、 WO 03/015774、 WO 03/000262、 WO 2004/076420、 WO2005/054200、 WO 2005/054233、 WO 2005/044801和WO 2005/056530及其中的參考文獻。通常我們應(yīng)意識到任何芳基-O或烷基-o鍵可通
過任選地在合適的堿存在下的親核取代或金屬催化方法形成。
式(xm)化合物可通過方法例如在步驟a)-d)中顯示的那些方法和/
通過使合適的前體與式(V)化合物或其衍生物反應(yīng)，這取決于R基團或其前體的性質(zhì)，例如通過式(V)化合物中的離去基團X'的親核
置換，可制備式(m)、 (ix)、 (x)、 (xi)和(xm)的化合物。式(v)化合物通常為市售可得到的或者可通過自市售可得到的化合物簡的單官能團變換或者通過文獻方法制備。當式(v)化合物含有W的前體時，合適時，釆用例如在以下流程i和2中闡述的那些反應(yīng)，可生成式(in)、(ix)、 (x)、 (xi)或(xm)化合物中的R^基團。例證性實例顯示在以下流程i和2中和/或在伴隨的實施例中。<formula>formula see original document page 35</formula>流程1
其中
PG為保護基和R2、 R3、 A、 n和HET-l如對式(I)的定義。
<formula>formula see original document page 35</formula>
流程2
其中
R2、 R3、 A和n如對式(I)的定義，P'和ps為合適的保護基，例如(l-4Q烷基，和^為離去基團。例如氯。用于流程2的步驟(i)-(v)的合適的反應(yīng)條件如下
步驟(i)包括在合適的堿例如碳酸銫存在下，在合適的溶劑例如DMSO中和在合適的溫度例如0-60。C下，更合適地在約SO。C下，使式(XIV)與式(VIII)化合物例如5-氯-N,N-二曱基-吡。秦-2-甲酰胺反應(yīng)。
步驟(ii)包括在合適的膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙基酯存在下，在合適的溶劑例如THF中和在合適的溫度例如0-10。C下，更合適地在約0。C,使式(VII)化合物與R-醇例如(2R)-1 -[(2-曱基丙-2-基)氧基]丙-2-醇反應(yīng)。
步驟(iii)包括在合適的酸例如曱酸中，于合適的溫度例如0-50-100。C下，更合適地在約90。C下，加熱式(XV)的溶液。
步驟(iv)包括在合適的催化劑例如碘化銅(I)存在下，于合適的溶劑例如乙腈中和在合適的溫度例如0-100。C下，更合適地在約55。C下，使式(XVI)化合物與2,2-二氟-2-氟磺?；?乙酸反應(yīng)。
步驟(v)包括在合適的溶劑例如NMP和水中和于合適的溫度例如0-25°。下，更合適地在約0。C,使式(XVIIa)化合物與合適的堿例如NaOH反應(yīng)。
或者，可按照如以下顯示的流程3制備其中W表示二氟曱氧基曱基的式(IIIa)化合物。
(llla) (XVIIa) (XVI)
流程3
其中
R2、 R3、 A和n如對式(I)的定義，P^口pz為合適的保護基，例如分別為(1-4C)烷基和TIPS并且X3為離去基團例如氯。用于流程2的步驟(i)-(v)合適的反應(yīng)條件如下
步驟(i)包括在合適的催化劑例如10%披鈀活性炭存在下和于合適
的溫度例如o-25。c下，更合適地在約2rc下，使式(xvm)化合物與氬反應(yīng)。
步驟(ii)包括在合適的堿例如碳酸鉀存在下，于合適的溶劑例如乙腈中和在合適的溫度例如0-200。C下，更合適地在約回流溫度下，使式(XIX)化合物與式(Vin)化合物例如5-氯-N，N-二曱基-吡。秦-2-曱酰胺反應(yīng)。
步驟(iii)包括在合適的溶劑例如THF中和于合適的溫度例如0-25 。C下，更合適地在約21。C下，使式(XV)化合物與氟化氫反應(yīng)。
步驟(iv)包括在合適的催化劑例如碘化銅(I)存在下，于合適的溶劑例如乙腈中和在合適的溫度例如0-10(TC下，更合適地在約55。C下，使式(XVI)化合物與2,2-二氟-2-氟磺?；?乙酸反應(yīng)。
步驟(v)包括在合適的溶劑例如THF和曱醇中和于合適的溫度例如0-25。C下，更合適地在約2rC下，使式(XVIIa)化合物與合適的堿例如LiOH反應(yīng)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另 一種式(I)化合物的實例包括官能團互換例如水解、氫化、氫解、氧化或還原和/或通過標準反應(yīng)例如酰胺或金屬催化的偶合或者親核置換反應(yīng)的官能作用。一個實例為例如通過在合適的溶劑例如THF/曱醇或乙醇中，于大氣壓或升高的壓力下與氫反應(yīng)，除去R、氯取代基。
應(yīng)該理解取代基R2、 113和/或116可以合成順序，在任何便利的位點引入到分子中或者可存在于起始原料中。這些取代基之一的前體可在以上方法步驟a)-e)期間存在于分子中并然后作為最后步驟轉(zhuǎn)化為要求的取代基以形成式(I)化合物；隨后，必要時
i) 將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；
ii) 將W的前體轉(zhuǎn)化為R1;
iii) 除去任何保護基；和/或
37iv)形成其鹽。
用于以上反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下，其中當？1為保護基時，P1
優(yōu)選地為(1-4C)烷基，例如曱基或乙基
才法^-氨基與羧酸的偶合反應(yīng)形成酰胺是本領(lǐng)域熟知的。例如，
(i) 采用合適的偶合反應(yīng)，例如在二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，于合適的溶劑例如二氯曱烷(DCM)、氯仿或二甲基曱酰胺(DMF)中，在室溫下，用EDAC(l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)實施碳二亞胺偶合反應(yīng)；或者
(ii) 在合適的溶劑例如DCM或DMF中，其中羧基通過與草酰氯或l-氯-N,N,2-三甲基-l-丙烯基胺反應(yīng)活化為酰氯的反應(yīng)。然后在堿例如三乙胺或吡咬存在下，于合適的溶劑例如氯仿或DCM中，在(TC-8(TC之間的溫度下，酰氯可與式(IV)化合物反應(yīng)。
才法^-在合適的溶劑例如DMF或四氫呋喃(THF)中，用堿例如氬化鈉或叔丁醇鐘，于0-200。C范圍內(nèi)的溫度下，任選地采用微波加
熱或金屬催化作用例如乙酸釔(n)、披鈀炭、乙酸銅(n)或碘化銅(i)，
式(V)和(VI)化合物可一起反應(yīng)；或者，在合適的溶劑例如THF或DCM中，用合適的膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙基
酯，式(v)和(vi)化合物可一起反應(yīng)；也可采用式(vii)酯的前體例如芳基腈或三氟曱基衍生物實施方法b)，隨后如先前描述轉(zhuǎn)化為羧酸和形成酰胺；
才法c入在合適的溶劑例如DMF或THF中，用堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀，于0-200。C范圍內(nèi)的溫度下，任選地采用樣"皮加熱或金屬催化作用例如乙酸鈀(II)、披鈀炭、乙酸銅(II)、碘化銅(I)或溴化三(三苯基膦)銅(I)，式(VIII)和(IX)化合物可一起反應(yīng)；也可采用式(X)酯的前體例如芳基腈或三氟曱基衍生物實施方法c)，隨后如先前描述的那樣轉(zhuǎn)化為羧酸和形成酰胺；
才法《-在極性溶劑例如DMF或非極性溶劑例如THF中，用強堿例如氬化鈉或叔丁醇鉀，于0-200。C之間的溫度下，任選地采用微
38波加熱或金屬催化例如乙酸鈀(n)、披釔炭、乙酸銅(n)或碘化銅(i),可實施式(xi)化合物與式(xn)化合物的反應(yīng)；
#法d-氨基與羧酸或磺酸或酸衍生物形成酰胺的偶合反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的并且在以上對方法a)中得到描述。
確信式(ni)、 (vi)、 (vn)、 (ix)和/或(xi)的某些中間體是新的并且包括本發(fā)明的獨立方面。
確信其中r1如在此定義的式(m)、 (ix)和/或(xi)的某些中間體是新的并且包括本發(fā)明的獨立方面。
在制備方法期間，可以有利的是對分子內(nèi)的官能團采用保護基。在合適時，通過如在文獻中描述的或熟練化學(xué)工作者已知用于除去所涉及保護基的任何便利方法可除去保護基，選擇這樣的方法以有效除去保護基而對分子中的別處基團的干擾最小。
為便利起見，以下給出保護基的具體實例，其中"低級"意指所應(yīng)
用的基團優(yōu)選地具有l(wèi)-4個碳原子。應(yīng)該理解這些實例不是窮舉的。
當以下給出用于除去保護基的方法的具體實例時，這些同樣不是窮舉的。未具體提及的保護基和去保護方法的使用屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
夢復(fù)基保護基可為酯形成脂族或芳脂族(araliphatic)醇的殘基或者酯形成硅烷醇的殘基(所述醇或硅烷醇優(yōu)選地含有l(wèi)-20個碳原子)。羧基保護基的實例包括直或支鏈(1-12C烷基(例如異丙基、叔丁基)、低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基曱基、異丁氧基甲基)、低級脂族酰氧基低級烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基曱基、新戊酰氧基曱基)、低級烷氧基羰氧基低級烷基(例如1-曱氧基羰氧基乙基、l-乙氧基羰氧基乙基)、芳基低級烷基(例如對-甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、二苯甲基和酞基)、三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基曱硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)、三(低級烷基)曱硅烷基低級烷基(例如三曱基曱硅烷基乙基)和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。尤其適合于除去羧基保護基的方法包括例如酸-、金屬-或酶-催化的水解。
羥基保護基的實例包括甲基、叔丁基、低級鏈烯基(例如烯丙基)、低級鏈烷酰基(例如乙?；?、低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低級鏈烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低級烷氧基羰基(例如苯曱酰氧基羰基、對-甲氧基爺氧基羰基、鄰-硝基千氧基羰基、對-硝基節(jié)氧基羰基)、三低級烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基)、四氬吡喃-2-基、芳基低級烷基(例如千基)和三芳基低級烷基(例如三苯基曱基)。
氨基保護基的實例包括曱?；?、芳烷基(例如芐基和取代的芐基，
如對-曱氧基千基、硝基芐基和2,4-二甲氧基芐基及三苯基甲基)、二-
對-甲氧苯基甲基和呋喃基甲基、低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低級鏈烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低級烷氧基羰基(例如千氧基羰基、對-曱氧基芐氧基羰基、鄰-硝基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基)、三烷基曱硅烷基(例如三曱基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、亞烷基(例如亞甲基)、亞芐基和取代的亞芐基。適合于除去羥基和氨基保護基的方法包括例如對基團如鄰-硝基
芐氧基羰基的親核置換；酸-、堿-、金屬-或酶-催化的水解；催化氫解/氫化或光解或者對甲硅烷基用氟離子。例如，對羥基的曱醚保護基可用三甲基甲硅烷基碘除去。對羥基的叔丁基醚保護基可通過水解除去，例如通過使用曱醇中的鹽酸。
用于酰胺基團的保護基的實例包括芳烷氧基曱基(例如芐氧基曱基和取代的節(jié)氧基曱基)、烷氧基曱基(例如甲氧基曱基和三曱基曱硅烷基乙氧基甲基)、三烷基/芳基曱硅烷基(例如三甲基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)、三烷基/芳基曱硅烷基氧基曱基(例如叔丁基二甲基曱硅烷基氧基曱基、叔丁基二苯基曱硅烷
基氧基曱基)、4-烷氧基苯基(例如4-曱氧基苯基)、2，4-二(烷氧基)苯基(例如2，4-二曱氧基苯基)、4-烷氧基芐基(例如4-曱氧基芐基)、2，4-二(烷氧基)芐基(例如2,4-二(曱氧基)千基)和鏈-1-烯基(例如烯丙基、丁小烯基和取代的乙烯基如2-苯基乙烯基)。
通過使酰胺基團與合適的芳烷氧基曱基氯化物反應(yīng)并通過催化氫化除去，可向酰胺基團引入芳烷氧基甲基。通過使酰胺與合適的氯
化物反應(yīng)并用酸除去；或者在含有曱硅烷基的基團的情況下用氟離子，可引入烷氧基甲基、三烷基/芳基曱硅烷基和三烷基/曱硅烷基氧基甲基。通過用合適的卣化物芳基化或烷基化和通過用硝酸鈰銨氧化除去，便利地引入烷氧基苯基和烷氧基卡基。最后，通過使酰胺與合適的醛反應(yīng)并用酸除去，可引入鏈-l-烯基。
在以上其它藥用組合物、步驟、方法、用途和藥物制備特征中，在此描述的本發(fā)明化合物的可供選擇和優(yōu)選的方面與實施方案也適用。
以下實施例用于闡述目的并且不打算限制本說明書的范圍。每一個例證性的化合物表示本發(fā)明的具體和獨立方面。除非另外指明，在以下非限定性實施例中
(i) 通過減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)實施蒸發(fā)并在經(jīng)過濾除去殘余固體例如干燥劑后實施后處理程序；
(ii) 在室溫，即在18-25。C范圍和在惰性氣體例如氬氣或氮氣氛圍下，實施操作；
(iii) 給出收率僅用于闡述并且不必是可達到的最大收率；
(iv) 通過核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確證式(I)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值以5標度測量并且峰多重性顯示如下s,單峰；d，雙峰；t,三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q,四重峰；quin，五重峰；六重峰
(v) 中間體通常不用完全表征并且純度經(jīng)薄層層析(TLC)、高效液相層析(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析確定；
(vi) 在硅膠上實施快速層析，除非另外指明?？s寫DCM 二氯曱烷；
DEAD 偶氮二羧酸二乙基酯；
DIAD 偶氮二羧酸二異丙基酯；
DIPEA 7V,W-二異丙基乙胺；
DMA 二曱基乙酰胺；
DMSO 二甲亞石風；
DMF 二甲基甲酰胺；
EDAC l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽;
HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四曱基
脲輸六氟磷酸鹽；
HPLC 高效液相層析；
HPMC 羥丙基曱基纖維素；
LCMS 液相層析/質(zhì)譜
NMP iV-曱基-2-吡咯烷酮；
NMR 核;茲共振光譜；
RT 室溫；
THF 四氫呔喃；
TFA 三氟乙酸；
CDC13 氘化氯仿；
MgS04 硫酸鎂；
PTFE 聚四氟乙烯
TIPS 三異丙基甲硅烷基。
實施例1: 3-f2S)-:U二氟甲氧基)丙-2-基1氧基-N-e-甲基吡嗪-2-基)-5-(6-曱基磺酰基吡啶-3-基)氣基-苯甲酰胺將3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-1^-(5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺(190 mg， 0.54 mmol)、 5-溴-2-曱基磺?；?吡啶(CAS號98626-95-0)(140 mg, 0.59 mmol)、碳酸銫(350 mg, 1.08 mmol)和溴代三(三苯基膦)銅(I)(lOl mg， 0.11 mmol)在DMA(5 mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于160°C下攪拌6小時。加入乙酸乙酯(50 mL)并用水(50 mL)、鹽水(50mL)洗滌混合物，干燥(MgS04)并真空下減量。將粗品殘余物在硅膠上層析，用在異己烷中的10-100°/。乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物C19 mg)。
^雨R 5 (CDC13): 1.40 (d, 3H), 2.56 (s， 3H)， 3.23 (s, 3H)， 3.96-4.05 (m,2H), 4.65-4.72 (m， 1H), 6.26 (t, 1H), 6.86 (t, 1H)， 7.21 (t， 1H)， 7.36 (t，1H)， 7.46-7,49 (m， 1H)， 8.08 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s， 1H), 8.49 (d,1H)， 9.52 (d， 1H);附/z 509 (M+H)十
以下描述3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(5-曱基吡。秦-2-基)苯曱酰胺的制備。
3-GSVl-(二氟曱氣基)丙-2-基1氣基-5-羥基-N"5-甲基吡溱-2-基)苯曱酰胺
將3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-N-(5-曱基吡嗪-2-基)-5-苯基曱氧基-苯曱酰胺(0.48 g， 1.08 mmol)溶于乙醇(IO mL)和THF (10mL)中，將燒瓶抽真空并用氬氣沖洗(3次)。加入10。/。披鈀炭(48mg)并將燒瓶進一步抽真空，最后用氫氣沖洗。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20
43小時。將反應(yīng)混合物抽真空并用氬氣沖洗(3次)，通過Celite⑧過濾除去
催化劑。真空濃縮濾液，得到要求的化合物(0.38 g)。
'H畫R S (d6-DMSO): 1.19 (d， 3H)， 2.39 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 2H)，
4.65-4.72 (m, 1H), 6.46 (s， 1H)， 6.65 (t, 1H), 6.93 (s， 1H)， 7.06 (s, 1H)，
8.27 (s, 1H)， 9.16 (s, 1H)， 9.74 (s, 1H)， 10,82 (s, 1H); m/z 354 (M+H)十
3-K2S)-W二氟甲氧基)丙-2-基l氧基-N-f5-甲基吡嗪-2-基)-5-苯基曱氧
基-苯甲酰胺
將l-氯-N,N，2-三甲基-丙-l-烯-l-胺(0.26 mL， 2.0 mmol)加入到3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基曱氧基-苯曱酸(0.54 g, 1.5mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中并攪拌l小時。先后加入5-曱基吡嗪-2-胺(0八8號5521-58-4)(335 mg, 3.1 mmol)和吡啶(0.25 mL, 3.1 mmol)并攪拌反應(yīng)物另外30分鐘，之后真空下減量并在乙酸乙酯(50mL)和水(50 mL)之間分配。用乙酸乙酯(50 mL)進一步提取水層并用水(50 mL)、鹽水(50mL)洗滌合并的有機物，干燥(MgS04)并真空下減壓。將粗品殘余物在硅膠上層析化，用在異己烷中的40-100%乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(0.48 g)。
H畫R S (CDC13): 1.39 (d, 3H), 2.58 (s， 3H), 3.96-4,05 (m, 2H),4.63-4.70 (m, 1H), 5.13 (s, 2H)， 6.30 (t， 1H), 6.78 (t, 1H), 7.09 (t， 1H)，7.16 (t, 1H), 7.35-7.48 (m， 5H), 8,17 (s， 1H), 8.39 (s， 1H), 9.58 (d, 1H);w/z 444 (M+H)+
3- f(2SVl-(二氟甲M)丙-2-基1氯基-5-笨基曱氣基-苯曱酸
44將在水(2 mL)中的氬氧化鋰單水合物(19 mg， 0.45 mmol)加入到在 THF (4 mL)中的3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-S-苯基甲氧基-苯 曱酸曱酯(O.ll g， 0.3 mmol)中并在室溫下攪拌混合物20小時。真空除 去THF并用枸櫞酸將水層調(diào)節(jié)至pH3，然后用乙酸乙酯(2 x 30mL)提 取。用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌有機物，干燥(MgS04),過濾并真 空除去溶劑，得到要求的化合物(O.l g)。
'HNMR5 (d6-DMSO): 1,27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H)， 4.75 (六重峰，1H), 5.15 (s， 2H)， 6.72 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t， 1H)， 7.41 (m， 5H), 12.95 (s， 1H); m/z 351 (M+H)+
3- f (2SV1 -(二氟曱氣基)丙-2-基1氧基-5-苯基曱氧基-苯甲酸曱酯
伴隨攪拌下，將2,2-二氟-2-氟磺?；?乙酸(CAS號1717-59-5) (0.239 mL， 2.31 mmol)滴加到3-[(2S)-l-羥基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧 基-苯曱酸曱酯(0.73 g， 2.31 mmol)和碘化銅(1)(88 mg, 0.46 mmol)在乙 腈(10mL)中于45。C下的脫氣混合物中。在45。C下攪拌反應(yīng)物24小時。 真空除去溶劑并加入乙酸乙酯(30mL)。用水(30mL)、鹽水(30mL)洗 滌有機物，干燥(MgS04),過濾并真空除去溶劑。將殘余物在硅膠上 層析，用在異己烷中的0-30%乙酸乙酯梯度洗脫，得到要求的化合物 (0.11 g)。畫R 5 (CDC13): 1.37 (d， 3H)， 3.93 (s， 3H), 4.00 (m, 2H)， 4.63 (六重 峰，1H)， 5.10 (s， 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t， 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H); w/z 367 (M+H)+
3-『GSVl-羥基丙-2-基l氣基-5-苯基甲氣基-苯甲酸曱酯
將溴代曱基苯(1.89 g, 7.20 mmol)加入到3-羥基-5-[(2S)-l-羥基丙 -2-基]氧基-苯曱酸曱酯(1.55 g， 6.86 mmol)和碳酸鉀(1.89 g， 0.014 mol) 在DMF (16 mL)中的混合物中并在室溫下攪拌反應(yīng)物20小時。加入乙 酸乙酯(40 mL)并用水(40 mL)、々包和碳酸氫鈉溶液(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌混合物，干燥(MgS04),過濾并真空除去溶劑。將殘余物在硅 膠上層析，用在異己烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫，得到要求的化 合物(1.7g)。
!HNMR5 (CDC13): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m， 1H)， 3.76 (m, 2H)， 3.92 (s， 3H)， 4.53 (m， 1H), 5.11 (s， 2H), 6.78 (t， 1H)， 7.25 (m， 1H), 7.32 (m， 1H)， 7.45 (m, 5H);附/z 317 (M+H)+ 3-鞋基-5-f 2S)-l-羥基丙-2-基1氣基-苯甲酸甲酯
將碘代三曱基硅烷(CAS號16029-98-4)(115 mL, 0.79 mol)加入到 3-羥基-5-[(2S)-l-曱氧基丙-2-基]氧基-苯曱酸曱酯(CAS號 863504-77-2)(38.01 g, 0.158 mol)在乙腈(500 mL)中的溶液中并攪拌24 小時。加入曱醇(300 mL)并攪拌反應(yīng)物10分鐘。向混合物中加入10% w/v硫代硫酸鈉五水合物水溶液(100 mL)并攪拌20分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，真空除去有機溶劑并用乙酸乙酯(4 x 100 mL)提取產(chǎn)物。干燥(MgS04)合并的有機層，過濾并真空除去溶劑。自 乙酸乙酯中將粗品物料結(jié)晶，得到要求的化合物(16.8 g)。 'H麗RS (d6-DMSO): U8 (d， 3H)， 3.40-3.55 (m, 2H)， 3.80 (s， 3H), 4.35 (六重峰，1H), 4.80 (t, 1H)， 6.57 (m， 1H)， 6.卯(m, 2H), 9.75 (s， 1H);柳/z 304 (M+H)+
3-鞋基_5_(28)-1-甲氣基丙-2-基1氣基-苯甲酸甲酯
將3-[(2S)-l -曱氧基丙-2-基]氧基-5-苯基曱氧基-苯曱酸曱酯(CAS 號851885-42-2)(50.0 g， 0,152 mmol)溶解于THF:乙醇混合物(600 mL) 中，將燒瓶抽真空并用氮氣沖洗(3次)。加入10%披鈀炭(5.0 g)并將燒 瓶進一步抽真空，最后用氫氣沖洗。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物20 小時直到完成。將反應(yīng)混合物抽真空并用氮氣沖洗(3次)。濾除催化劑 并真空濃縮濾液，得到要求的化合物(36.7g)。 'H醒R 5 (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H)， 3.25 (s, 3H)， 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)， 4.55 (m， 1H), 6.6 (s， 1H), 6.9 (s， 1H)， 6.95 (s, 1H)， 9.8 (s, 1H) 實施例2: 5-3-(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基l氣基-5-K5-曱基吡嗪-2-基) M曱?；鵯苯氣基l-N,N-二甲基-吡嗪-2-曱酰胺
將3-[(28)-1 -(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(5-甲基吡嗪-〉 基)苯曱酰胺(0.19 g, 0.54 mmol)、 5-氯-N，N-二甲基-吡嗪-2-曱酰胺(100 mg， 0.54 mmol)和碳酸鉀(149 mg， 1.08 mmol)在乙腈(5 mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于140°C下攪拌5小時并真空減少混合物。加入乙酸乙 酯(50 mL)并用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌混合物，干燥(MgS04)并 真空下減量將粗品殘余物在硅膠上層析，用在DCM中的0-5%曱醇洗 脫，得到要求的化合物(150mg)。
!H畫RS (CDC13): 1.40 (d， 3H), 2.55 (s， 3H)， 3.15 (s， 3H), 3.18 (s， 3H)， 3.95-4.05 (m， 2H), 4.64-4.71 (m， 1H)， 6.26 (t, 1H), 6.97 (t， 1H), 7.32 (t， 1H), 7.40 (t, 1H), 8.13 (s， 1H), 8.38 (d， 1H), 8.41 (s， 1H)， 8.53 (d, 1H)， 9.53 (d, 1H); m/z 503 (M+H)+
3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)
苯曱酰胺的制備在前文中描述。
以下描述5-氯-N，N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的制備。 5-氯-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺
在室溫、氬氣下，將草酰氯(1.7mL， 19mmol)加入到5-氯吡嗪-2-羧酸(CAS號36070-80-lX2.53 g, 16.0mmol)在二氯曱烷(25 mL)和DMF (4滴)中的混懸液中。將混合物攪拌1.5小時，真空濃縮并使殘余物再次 溶解于二氯曱烷(25 mL)中。然后滴加二曱胺(2M在THF中，8.77 mL, 17.6mmo1),隨后加入三乙胺(4.9 mL， 35 mmol)并攪拌另夕卜5.5小時。 真空濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物再次溶解于二氯曱烷中并過濾。將濾 液在硅膠上層析化，用在異己烷中的50-100%乙酸乙酯梯度洗脫，得 到要求的化合物(1.88 g)。
!HNMRS (CD3OD): 3.34 (s， 3H)， 3.38 (s, 3H), 8.卯(s， 1H), 8.92 (s, 1H);附/z 186 (M+H)+
以下給出另一種可供選擇的制備5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2畫
基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪
-2-曱酰胺的方法
ci
N、 ^》N
48<formula>formula see original document page 49</formula>將l畫氯-N,N,2-三曱基-l-丙胺(6.9 mL， 52.3 mmol)加入到 3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基甲酰基)吡嗪-2-基〗氧基-苯曱酸(17.2 g， 41.8 mmol)在DCM (250 mL)中的溶液中并在 環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。加入5-曱基吡嗓-2-胺(9.1 g， 83.6 mmol)和吡 啶(6.8mL, 83.6mmol)并攪拌反應(yīng)物過夜。減壓蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶 于乙酸乙酯(200 mL)中，用水(2 x 100 mL)、檸檬酸(1N， 100 mL)、飽 和碳酸氫鈉溶液(2 x 100 mL)和飽和鹽水(10 mL)洗滌，干燥(MgS04), 過濾并減壓蒸發(fā)。通過硅膠上的快速層析純化殘余物，用在異己烷中 的25-100%乙酸乙酯梯度洗脫，得到為無色泡沫的產(chǎn)物(11.2g)。向200 mg該物料樣品中加入乙醚(l mL)并伴隨劇烈攪拌下將生成的混懸液 漿化過夜。過濾分離生成的白色固體并真空干燥。X-射線粉末衍射確 定該物料含有大的結(jié)晶度特性。將該剩余物料(9.2 g)分成兩批(3.5 g和 5.7 g)。向較小批次(3.5 g)中加入乙醚(12.5 mL)和向較大批次(5.7 g)加 入乙醚(20mL)。將較大批次用先前得到的結(jié)晶物料(50mg)種晶。在 室溫下攪拌兩個批次16小時。經(jīng)過濾分離生成的無色固體，合并并真 空干燥。生成的物料(6.1 g，29。/。)具有與先前得到的結(jié)晶物料和對以下 描述的5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨 基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基-吡溱-2-曱酰胺形式A—致的X-射線粉 末衍射圖。iHNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與采用先前方法得到的那些一致。
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基 曱?；鵠苯氧基]-N，N-二曱基』比嗪-2-曱酰胺形式A以提供采用CuKa輻 射測量的至少一個以下2e值表征20.3和15.6。 5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧 基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基_吡嗪_2-甲酰胺形式A以提供基本上如在圖A中顯示的X-射線粉末
衍射圖表征。IO個最顯著的峰顯示在表A中
表A
5-『3-K2S)-W二氟甲氧基)丙-2-基1甲基吡喚-2-基)氨基曱酰 基l笨氧基l-N、N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺形式A的10個最顯著的X-射線 粉末衍射峰
角2-0 (20)強度％相對強度
20.325100vs
15.64694.3vs
23.1546.2vs
22.42443.8vs
9.26639.1vs
25.70734.8vs
26.2132,9vs
18.7228.5vs
26.48528,5vs
8.42528.5vs
Vs-非常強
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-H二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 。秦-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-他嗪-2-曱酰胺的結(jié)晶形式， 形式A，其具有在約2-9=20.3°有至少一個特征峰的X-射線粉末衍射圖。
本發(fā)明提供結(jié)晶形式，形式A，其具有在約2-6=15.6°的至少一個 特征峰的X-射線粉末衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，
50形式A,其具有在約2-0=20.3°和15.6°處的至少兩個特征峰的乂-射線粉 末衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-他嗪-2-曱酰胺的結(jié)晶形式， 形式A,其具有在約2-6=20.3、 15.6、 23.2、 22.4、 9.3、 25.7、 26.2、 18.7、 26.5和8.4。處的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的結(jié)晶形式， 形式A,其具有與在圖A中顯示的X-射線粉末衍射圖基本相同的X-射 線粉末衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S》1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的結(jié)晶形式， 形式A,其具有在2-6=20.3。加或減0.5。 2-6處的至少一個特征峰的X-射
線粉末衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基-他嗪-2-曱酰胺的結(jié)晶形式， 形式A,其具有在2-0=15.6°加或減0.5。 2-6處的至少一個特征峰的X-射 線粉末衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的結(jié)晶形式， 形式A,其具有在2-6=20.3。和15.6°處的至少兩個特征峰的乂-射線粉末 矛;亍射圖，其中所述值可加或減0.5。2-e。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N，N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的結(jié)晶形式， 形式A,其具有在2-0=20.3、 15.6、 23.2、 22.4、 9.3、 25.7、 26.2、 18.7、 26.5和8.4。處的特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述值可加或減0.5。
2-e。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的結(jié)晶形式， 形式A，其具有在2-0=20.3。處的至少 一個特征峰的X-射線粉末衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式， 形式A,其具有在2-e-15.6。處的至少一個特征峰的X-射線粉末衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基-。比嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式， 形式A，其具有在2-e-20.3。和15.6。處的至少兩個特征峰的X-射線粉末 衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的結(jié)晶形式， 形式A,其具有在2-9=20.3、 15.6、 23.2、 22.4、 9.3、 25.7、 26.2、 18.7、 26.5和8.4。處的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N，N-二曱基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式， 形式A,其具有如在圖A中顯示的X-射線粉末衍射圖。
DSC分析顯示5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基 吡嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N，N-二曱基』比嗪-2-曱酰胺形式A為具 有在75.0。C初現(xiàn)熔化和83.rC峰(圖B)的低熔點固體。
本發(fā)明因此提供具有在約75.0。C初現(xiàn)熔化和約83.rC峰的 5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱酰 基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡。秦-2-曱酰胺的結(jié)晶形式，形式A。
本發(fā)明因此提供用于形成5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基 -5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-他嗪-2-曱酰胺 的結(jié)晶形式的方法，方法包括使5-[3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基 -5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-^:^-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺
52自5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基曱 ?；鵠苯氧基]-N，N-二曱基-吡嗓-2-曱酰胺在乙醚中的溶液中結(jié)晶。
當指出本發(fā)明涉及5-[3-[(28)-1-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡溱-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-處嗪-2-曱酰胺的結(jié) 晶形式，形式A時，結(jié)晶度合適地大于約60%，更合適地大于約80%, 優(yōu)選地大于約90%和更優(yōu)選地大于約95%。
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基 曱?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-他嗪-2-曱酰胺形式A提供與在圖A中顯 示的X-射線粉末衍射圖基本相同的X-射線粉末衍射圖并且基本上具 有10個在表A中顯示的最顯著峰(角2-0值)。應(yīng)該理解X-射線粉末衍射
圖的2-e值從一臺機器至另一臺機器或者從一個樣品至另一個樣品可
稍微變化并且因此提供的值不視為絕對值。
已知可得到的X-射線粉末衍射圖具有一個或多個測量誤差，這取 決于測量條件(例如所使用的設(shè)備或機器)。具體地講，通常已知X-射 線粉末衍射圖的強度可取決于測量條件而發(fā)生波動。因此應(yīng)該理解本 發(fā)明的5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨 基曱?；鵠苯氧基]-N，N-二曱基』比溱-2-甲酰胺形式A不限于提供與在 圖A中顯示的X-射線粉末衍射圖相同的X-射線粉末衍射圖的結(jié)晶，并 且任何提供與在圖A中顯示的那些基本相同的X-射線粉末衍射圖的結(jié) 晶落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。X-射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠判斷X-射線粉末衍射圖的基本同 一性。
X-射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員認識到相對峰強度可受到例如 可影響樣品分析的大于3-微米顆粒大小和非單一長徑比(aspect ratios) 的影響。技術(shù)人員也將認識到反射位點可受到樣品在衍射儀中所處的 準確高度和衍射儀的零標定影響。樣品的表面平面性也可具有小的影 響。因此所呈現(xiàn)的衍射圖數(shù)據(jù)不當作絕對值(^1^1^,11& Snyder,R丄. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996;Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug， H.P. & Alexander, L.E.(1974)， X-Ray Diffraction Procedures)。
通常，X-射線粉末衍射圖的衍射角測量誤差為約5。/?；蚋?，具體 地講為加或減0.5° 2-e，并且當考慮圖A中的X-射線粉末衍射圖和當讀 取表A時，這樣程度的測量誤差應(yīng)該考慮到。另外，應(yīng)該理解耳又決于 試驗條件和樣品制備(優(yōu)選的取向)，強度可能波動。
所采用的技術(shù)細節(jié)
X扁綱総/擅
%相對強度*定義
25-100vs(非常強)
10-25s(強)
3-10m(中等)
1-3w(弱)
*相對強度來自用固定狹縫測量的衍射儀 分析儀器Siemens D5000。通過將結(jié)晶物料的樣品固定在Siemens單硅晶(SSC)晶片載片上并 借助于顯微鏡載物片把樣品鋪開成薄層測定X-射線粉末衍射光譜。將 樣品以每分鐘30轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)(以改善計數(shù)統(tǒng)計)并用由在40 kV和40 mA下操 作的銅長細聚焦管產(chǎn)生的具有1.5406埃波長的X-射線照射。校準的X-射線源通過設(shè)置在V20的自動變化的發(fā)散狹縫(divergence slit)并且反 射的射線直接通過2 mm抗散射狹縫和0.2 mm檢測器狹縫。樣品在2度
-40度2-6范圍內(nèi)以e-e模式每o.o2度2-e增幅(連續(xù)掃描方式)暴露i秒。操
作時間為31分41秒。儀器裝備有閃爍計數(shù)儀作為檢測器?？刂坪蛿?shù)據(jù) 收集通過用Diffract+軟件操作的De11 Optiplex 686 NT 4.0工作站進行。 X-射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，峰的相對強度可受到例如 可影響樣品分析的大于3(M敫米顆粒大小和非單一長徑比的影響。技術(shù) 人員也將認識到反射位點可受到樣品在衍射儀中所處的準確高度和
54衍射儀的零標定影響。樣品的表面平面性也可具有小的影響。因此所
呈現(xiàn)的衍射圖數(shù)據(jù)不應(yīng)當作絕對值。
差示掃描量熱法
分析儀器Mettler DSC820e。
通常將在裝配沖孔蓋的40 lal鋁盤中含有的少于5 mg物料以每分 鐘10°C的恒定加熱速率在25。C-325。C溫度范圍加熱。采用流速每分鐘 100 ml的使用氮氣的沖洗氣體。
5-『3-(2S)-l -(二氟甲氧基)丙-2-基1氧基-5-(5-曱基吡嗪-2-基)jL^曱酰 基l苯氧基卜N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的漿化
5-[3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基 甲?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-他。秦-2-曱酰胺的X-射線粉末衍射光譜顯 示初始原料為無定形的。為了產(chǎn)生結(jié)晶形式，形式A，將約500mg物 料置于具有磁力從動件的小瓶中并加入約2ml乙醚，然后將小瓶用蓋 子緊緊密封。然后將漿狀物在環(huán)境溫度(25。C)下于磁板上攪拌。2天后， 自板上除去樣品，取下蓋并使?jié){狀物在環(huán)境條件下干燥，之后經(jīng)XRPD 和DSC分析。生成的物料(形式A)經(jīng)XRPD確定為結(jié)晶并看到與初始無 定形物料不同。該物料(形式A)具有75.(TC(初現(xiàn))熔點。 3-(2SV1 -(二氟甲氣基)丙-2-基1氧基-5-〖5-(二甲基M甲?；?吡嗪-2-基l氧基-苯曱酸<formula>formula see original document page 55</formula>將3-[(2S)- l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基曱酰基) 吡嗪-2-基]氧基-苯甲酸曱酯溶于THF (300 mL)和甲醇(IOO mL)中并加 入LiOH(lN，51.3mL),隨后滴加水直到變?yōu)榛鞚?。在室溫下攪拌生成的溶?6小時。經(jīng)減壓蒸發(fā)除去有機物。用水(100mL)稀釋含水的漿 狀物，用乙酸乙酯(200mL)洗滌，然后通過加入鹽酸(2N)酸化直到沉 淀出固體。用乙酸乙酯(2 x 200 mL)提取生成的懸浮液。用水(200 mL) 和鹽水(200mL)洗滌合并的有機提取物，干燥(MgS04),過濾并減壓濃 縮，得到產(chǎn)物(17.2g, 90%)。H薩RS(CDCl3): 1.39 (d,3H)， 3.17 (s, 3H), 3.19 (s， 3H), 3.93-4.05 (m， 2H)， 4.60-4.69 (m, 1H)， 6.26 (t, 1H), 6.99 (t， 1H), 7.50-7.55 (m, 2H)， 8.38 (d， 1H), 8.55 (d, 1H)， 10.17 (s, 1H); m/z 412(M+H)+
3-O S VI -(二氟甲氧基)丙-2-基1氣基-5-『5-(二甲基氨基曱?；?吡溱-2-基l氧基-苯曱酸曱酯
將在乙腈(20 mL)中的2,2-二氟_2-氟磺?；?乙酸(CAS號 1717-59-5) (0.84 mL, 8.05 mmol)用注射泵經(jīng)90分鐘滴加入到3-[5-(二 曱基氨基甲?；?吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S》1 -羥基丙-2-基]氧基-苯甲酸 曱酯(1.5 g, 22.0 mmol)和碘化銅(1)(154 mg, 4.55 mmol)在乙腈(300 mL) 中于55。C下的脫氣的攪拌混合物中。減壓除去揮發(fā)物并用DCM處理殘 余物。過濾混合物并減壓除去溶劑。經(jīng)硅膠上的快速層析純化殘余物， 用在異己烷中的25%-100%乙酸乙酯梯度洗脫，得到產(chǎn)物(16.5 g， 62%)。 ^麗RS(CDCl3): 1.38 (3H， d)， 3.15 (3H， s)， 3.18 (3H， s)， 3.91 (3H, s), 3.93-4.05 (2H, m), 4.62-4.68 (1H, m)， 6,27 (1H， t), 6.95 (1H， t)， 7.44-7.45 (1H， m), 7.49-7.51 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, s);附/z 404 (M+f)
3-5-(二曱基#^甲?；?吡嗪-2-基1氣基-5-(28)-1-羥基丙-2-基1氧基-苯曱酸曱酯
56<formula>formula see original document page 57</formula>將氟化氫溶液(70%在吡啶中，3.25 mL)力。入到在PTFE容器中于 THF (300 mL)中的3-[5-(二曱基氨基曱酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S)-l-三丙-2-基曱硅烷基氧基丙-2-基]氧基-苯曱酸曱酯中并在室溫下攪拌 生成的溶液18小時。加入另外的氟化氬溶液(70%在吡啶中，3.25 mL) 并攪拌反應(yīng)物另外66小時。通過非常小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液 直到溶液達到pH 8猝滅反應(yīng)物。用乙酸乙酯(2 x 500 mL)l是取水層并干 燥(MgS04)合并的有機物。減壓除去溶劑并經(jīng)硅膠上的快速柱層析純 化殘余物，用在異己烷中的25%-100%乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物(13.2g, 98%)。 &醒R 5 (CDC13): 1,32 (3H, d), 1.93 (1H, d)， 3.17 (6H, d), 3.74-3.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.54-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, t)， 7.43 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.36 (1H， d), 8.53 (1H， d);附/z 376 (M+H+) 3-〖5-f 二曱基氨基曱?；?吡嗪-2-基l氧基-5-『(2S)-l -三丙-2-基甲硅烷基 氧基丙-2-基1氧基-苯曱酸甲酯<formula>formula see original document page 57</formula>將3-羥基-5-[(2S)- 1-三丙-2-基曱硅烷基氧基丙-2-基]氧基-苯甲酸 曱酯(40.2 g, 105 mmol)、 5-氯-N，N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺(20.5 g, 110 mmol)和碳酸鉀(36.3 g， 263 mmol)在乙腈(500 mL)中的混合物在回流 下攪拌6小時。減壓除去揮發(fā)物并加入乙酸乙酯(500 mL)和水(500 mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(250mL)再提取并用水(500mL)、 鹽水(500mL)洗滌合并的有機物，干燥(MgS04),過濾并減壓濃縮，得到產(chǎn)物(55.6 g,酵/o) H畫RS(CDCl3): 1.01-1.07 (21H, m)， 1.34 (3H， d)， 3.14-3.16 (3H, s), 3.17 (3H, s)， 3.72-3.77 (1H, m), 3.87-3.92 (4H, m), 4.51 (1H， m)， 6.95 (1H, t), 7.39-7.40 (1H， m)， 7.50-7.51 (1H, m), 8.34 (1H, d)， 8.53 (1H， d); m/z 532 (M+H")
5-氯-N,N-二曱基-。比溱-2-曱酰胺的制備已在前文描述。 3-羥基-5-(2S、- 1-三丙-2-基曱硅烷基氣基丙-2-基1氣基-苯甲酸曱酯
在氮氣保護下，向3-苯基曱氧基-5-[(2S》1 -三丙-2-基曱硅烷基氧基 丙一2-基]氧基-苯曱酸曱酯(CAS號871657-71-5)(47.3 g, 0.1 mol)在乙醇 (500 mL)中的溶液中加入10%披鈀活性炭(5 g)。在氫氣氛下攪拌反應(yīng) 物16小時。之后濾除催化劑并減壓蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物(38.1 g, 100%)。 !H醒R5(CDCl3): 1.01-1.12 (22H， m)， 1.32 (3H, d)， 3.69-3.77 (2H, m)， 3.89 (3H， s)， 4.48 (1H, q)， 6,62 (1H， t), 7.10 (1H, d)， 7.18 (1H， t); m/z 381 (M-H，
以下給出制備5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基 吡嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的另 一種 可供選擇的方法
向3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基曱?；? 吡漆-2-基]氧基-苯曱酸(74.2 g， 180 mmol)中加入DMF (1.4 mL， 18 mmol)。加入二氯曱烷(810 mL)和草酰氯(25.2 mL， 289 mmol)并在環(huán)境 溫度下攪拌反應(yīng)物2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，與曱苯(2x600mL)共沸并 使生成的油溶于吡啶(392 ml)和二氯曱烷(500 ml)中。
58將5-曱基吡嗪-2-胺(CAS號5521-58-4)(29.7 g, 272 mmol)在吡啶 (549 mL)中的溶液滴加入到攪拌的溶液中并在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)物 20小時。減壓蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯(1200mL)吸收殘余物，先后用水 (1200 mL)、 1 M檸檬酸(2 x 780 mL)、飽和^友酸氫鈉水溶液(2 x 780 mL) 飽和鹽水(780 mL)洗滌，干燥(MgS04)合并的有機提取液并減壓蒸發(fā)， 經(jīng)快速層析純化殘余物，得到標題化合物(66 g)。
向該物料的樣品(64 g， 127 mmol)中加入乙醚(640 mL)并把生成的 漿狀物攪拌過夜。
過濾固體，用乙醚(320mL)洗滌并在環(huán)境溫度下真空干燥過夜， 得到白色結(jié)晶固體(56g)。
該物料具有與對先前描述的5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧 基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱?；鵠苯氧基]-N,N-二曱基-他嗪-2-曱酰 胺形式A描述的一致的X-射線粉末衍射圖。"HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與先前 描述的一致。
3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基曱?；?吡 嗪-2-基]氧基-苯曱酸的制備在下面描述。
3-K2SVW二氟甲M)丙-2-基l氣基-5-5"二甲基JLJ^甲?；?吡嗪-2-基l氧基-苯曱酸
向3 -[(2S)- l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基甲?；? 吡。秦-2-基]氧基-苯曱酸曱酯(76.3 g， 179 mmol)中加入NMP (534 mL)、 水(305 mL)并在0。C下攪拌溶液。滴加2 N氫氧化鈉(152 mL, 305 mmol) 并攪拌反應(yīng)物4小時。滴加乙酸(41 mL， 718 mmol)，隨后加入水(1068 mL)和l N HC1 (400 mL)直到達到pH 3并且一些物料成油析出。用甲苯 (3 x988 mL)提取水層并與成油析出溶于乙酸乙酯(988 mL)中的物料合并，用水(988mL)、飽和鹽水(988 mL)洗滌合并的有機層，干燥 (MgS04)并減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速層析純化殘余物，用在二氯曱烷中的5% MeOH洗脫，得到標題化合物(64g)。
'HNMR 5 (DMSO-d6) 1.27 (3H， d)， 3.03 (6H, s)， 3,99-4.04 (2H， m)， 4.76-4.80 (1H, m)， 6.52-6.91 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.34-7.38 (2H, m), 8.42 (1H， d), 8.56 (1H， d),
3-『(2SVW二氟甲氣基)丙-2-基l氣基-5-『5-f二曱基M曱酰基)吡嗪-2-基l氣基-苯曱酸曱酯
將3_[5-(二曱基氨基曱?；鶓舯揉?2-基]氧基-5-[(28)-1-羥基丙-2-基]氧基-苯曱酸曱酯(94 g， 250 mmol)在乙腈(l 130 mL)中的溶液用氮 氣脫氣，然后加入石典化銅(I)(9.54g， 50mmol)并將溶液加熱至55。C。滴 加2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸(CAS號1717-59-5)(46.6 mL， 450 mmol)在 乙腈(188mL)中的溶液。3小時后，于25。C下減壓蒸發(fā)溶劑。用二氯曱 烷(500 mL)吸收殘余物并過濾。用二氯甲烷進一步洗滌固體直到洗液 澄清。在25。C下減壓蒸發(fā)溶劑并經(jīng)快速層析純化殘余物，用100%乙酸 乙酯洗脫，得到標題化合物(54g)。
'HNMR 5 (DMSO-d6) 1.28 (3H， d)， 2.99-3.08 (6H， m), 3.86 (3H， s), 3.98-4.07 (2H， m), 4.78-4.82 (1H, m), 6.50-6.90 (1H， t), 7.25 (1H， t), 7.38-7.40 (2H, m)， 8.42 (1H, d), 8,55 (1H, d)
3-5-f二甲基J^甲酰基)吡嗪-2-基l氣基-5-(2SVl-羥基丙-2-基l氧基-苯曱酸曱酯將3-[5-(二曱基氨基曱?；?吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S)-l-[(2-甲基丙 -2-基)氧基]丙-2-基]氧基-苯曱酸曱酯(170 g， 0.39 mol)在甲酸(850 mL) 中的溶液加熱至90。C反應(yīng)3小時。加入乙酸乙酯(1700mL)、水(1700 mL)和飽和鹽水(850mL)并分離水層，用乙酸乙酯(850 mL)提取并用飽 和鹽水(850mL)洗滌合并的有機層，干燥(MgS04)并減壓蒸發(fā)。將殘余 物溶于乙酸乙酯(lSOOmL)、水(lSOOmL)和曱醇(lSOmL)中。加入石友酸 鈉(170g)并將兩相溶液加熱至回流反應(yīng)2小時。分離水層并用水(1700 mL)洗滌有機層。用乙酸乙酯(850mL)提取合并的水相，干燥(MgS04) 合并的有機層并減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速層析純化殘余物，被100%乙酸乙酯 洗脫，得到標題化合物(148g)。
NMR 5 (DMSO-d6): 1.23 (3H, d)， 3.04 (6H, s), 3.47-3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s)， 4.49-4.53 (1H, m)， 4.86 (1H, t), 7.19 (1H, t),7.34-7.35 (1H， m), 7.38-7.39 (1H， m), 8.42 (1H, d), 8.55 (1H， d)
3-5-(二曱基絲甲?；?吡嗪-2-基l氣基-5-K2S)-l-『(2-曱基丙-2-基)氧 基l丙-2-基l氧基-苯曱酸曱酯
向3-[5-(二曱基氨基曱?；?吡嗪-2-基]氧基-5-羥基-苯曱酸曱酯 (10 g, 32 mmol)中加入三苯基膦(10.3 g, 39.4 mmol)、 THF (100 mL)和 (2R)-l-[(2-曱基丙-2-基)氧基]丙-2-醇(CAS號136656-73-0)(5.21 g, 39.4 mmol)。使生成的漿狀物冷卻至0。C并保持溫度低于10。C下滴加偶氮二 羧酸二乙酯(50。/ow/v在曱苯中，13.7 mL, 39.4 mmol)。 2小時后，減壓 蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯(23 mL)吸收。過濾崩潰的固體并減壓蒸發(fā)母 液，用乙酸乙酯(23 mL)和異己烷(53 mL)吸收并過濾生成的固體，減 壓蒸發(fā)母液并經(jīng)快速層析純化生成的殘余物，用80%乙酸乙酯/20%異 己烷洗脫，得到產(chǎn)物(13.5g)。'HNMRS (DMSO-d6): 1.12 (9H, s), 1.25 (3H, d)， 3.03 (6H, s), 3.41-3.45 (1H, m)， 3.47-3.51 (1H, m)， 3.85 (3H， s), 4.55-4.57 (1H, m)， 7.20 (1H， t), 7.34-7.35 (1H, m)， 7.40-7.41 (1H， m), 8.41 (1H， d)， 8.54 (1H， d) 3-『5-(二曱基氨基曱?；?吡噢-2-基I氣基-5-羥基-苯甲酸曱酯
向3，5-二羥基苯曱酸甲酯(CAS號2150-44-9)(85 g, 0.49 mol)中加入 5-氯-N，N-二甲基-吡溱-2-曱酰胺(88.9 g， 0.48 mol)、 DMSO (1000 mL) 和碳酸銫(418 g， 1.2 mol)并將混合物加熱至50。C反應(yīng)3小時。先后加入 水(1577 mL)和乙醚(540 mL)。向水層加入5 M鹽酸溶液(395 mL， 1.97 mol)并過濾生成的白色固體，用水(2x311 mL)洗滌并在40。C下經(jīng)P205 真空千燥過夜，得到要求的化合物(143 g)。
iH麗RS (DMSO-d6):3.03 (6H, s)， 3.84 (3H, s), 6,92 (1H, t), 7.21-7.22 (1H, m), 7.28-7.29 (1H, m)， 8.41 (1H, d)， 8.53 (1H， d), 10.20 (1H, s)。
5-氯-N,N-二曱基-吡。秦-2-曱酰胺的制備已在前文描述。 實施例3: 5-3-(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基l氧基-5-(lH-吡唑-3-基氨基 甲?；?苯氧基卜N,N-二甲基-吡嗪-2-曱酰胺
將三氟乙酸(2mL)加入到3-[[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基 -5-[5-(二甲基氨基曱酰基)吡嗪-2-基]氧基-苯甲?；鵠氨基]吡唑-l-羧酸 叔丁基酯(150 mg， 0.26 mmol)在DCM (16 mL)中的溶液中并在室溫下 攪拌2小時。真空除去溶劑，加入DCM(20mL)并用水(20mL)、飽和
62碳酸氫鈉溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌混合物，干燥(MgS04)并真空 下減壓，得到要求的化合物(94mg)。
!H畫R S (CDC13): 1.38 (d, 3H), 3.15 (s, 3H)， 3.18 (s， 3H)， 3.95-4.03 (m， 2H), 4.62-4.69 (m， 1H)， 6.25 (t， 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (t， 1H)， 7.31 (s， 1H)， 7.37 (s, 1H)， 7.44 (d， 1H)， 8.39 (d， 1H), 8.49 (d， 1H), 9.71 (s， 1H)， 10.04 (s, 1H); m/z 477 (M+H)+
實施例4: 34(28)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基1氧基-5-(6-甲基磺?；拎?3-基)氣基-N"lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺
以與實施例3類似的方式，自3-[[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基] 氧基_5-(6-曱基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯曱?；鵠氨基]吡唑-1-羧酸叔 丁基酯制備以下化合物。
'HNMRS (CDC13): 1.39 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 2H)， 4.64-4.71 (m, 1H), 6.26 (t， 1H), 6.83-6.86 (m， 2H)， 7.19 (s, 1H), 7.35 (s， 1H), 7.45-7.48 (m, 1H)， 7.52 (s, 1H)， 8.07 (d, 1H)， 8.48 (d， 1H)， 8.65 (s, 1H); w/z 483 (M+H)+
3-3-GS、-l-(二氟曱氣基)丙-2-基l氣基-5-f6-曱基磺酰基吡咬-3-基)氧 基-苯甲酖基l^J^吡唑-li酸叔丁基酯
將l-氯-N,N,2-三曱基-丙-l-烯-l-胺(0.11 mL， 0.80 mmol)加入到 3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基曱酰基)吡嗪-2-基]氧基-苯曱酸(0.22 g, 0.53 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中并攪拌l小時。先后加入3-氨基吡唑-l-羧酸叔丁基酯(CAS號863504-94-l)(147 mg, 0.80 mmol)和吡啶(0.09 mL， 1.07 mmol)并攪拌反應(yīng)物另外45分鐘， 之后真空下減量并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。用乙酸 乙酯(50 mL)進一步?jīng)_是耳又水層并用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌合并的 有機物，干燥(MgS04)并真空下減壓。將粗品殘余物在硅膠上層析， 用在異己烷中的20-50%乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(0.15 g)。 H畫R3(CDCl3): 1.38(d， 3H)， 1.60 (s， 9H)，3.16(s， 3H),3.19(s, 3H), 3,93-4.04 (m， 2H)， 4.60-4.64 (m， 1H)， 6.26 (t, 1H), 6.95 (t, 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7.27-7.28 (m, 1H)， 7.34 (t， 1H), 8.01 (d， 1H)， 8.37 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.97 (s， 1H); w/z 577 (M+H)+
在實施例4的制備中使用的3-[[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧 基-5-(6-甲基磺?；拎?3-基)氧基-苯甲酰基]氨基]吡唑-l-羧酸叔丁 基酯以類似的方式自3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-曱基磺 ?；烈?3-基)氧基-苯曱酸制備。
結(jié)構(gòu)畫Rw。583 (M+H)+'H NMR S (CDC13): 1.39 (d, 3H), 1.64 (s, 9H)， 3,24 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4,64-4.68 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.85 (t, 1H)， 7.07 (d， 1H), 7.14 (t, 1H), 7.30 (t, 1H)， 7.46-7.48 (m， 1H), 8.01 (d， 1H), 8.09 (d, 1H), 8.48 (d, 1H)， 8.67 (s, 1H)
3-(2S)-W二氟曱氧基)丙-2-基1氣基-5-『5-f 二甲基氨基曱?；?吡嗪-2-基l氧基-苯甲酸
o將在水(5 mL)中的氫氧化鋰(45 mg, 1.06 mol)加入3-[(2S)-l-(二氟 曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-苯曱酸 曱酯(0.3 g, 0.71 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中并在室溫下攪拌20小 時。真空下除去THF并用乙酸乙酯(50mL)洗滌水層以除去任何雜質(zhì)。 酸化水層并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，然后用鹽水(50mL)洗滌合并 的有機物，干燥(MgS04)并真空除去溶劑，得到要求的化合物(0.22g)。 ^畫RS (CDC13): 1.39 (d， 3H)， 3.17 (s， 3H), 3.19 (s， 3H)， 3.93-4.05 (m, 2H)， 4.60-4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H)， 6.99 (t， 1H)， 7.50-7.55 (m, 2H)， 8.38 (d, 1H)， 8.55 (d, 1H), 10.17 (s， 1H);附/z 412 (M+H)+ 3-『f2S)-:U二氟曱氣基)丙-2-基1氣基-545-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基l氧基-苯甲酸曱酯
將3-[(28)-1 -(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-苯曱酸曱酯(0.25 g， 0.91 mmol)、 5-氯-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺(168 mg， 0.91 mmol)和碳 酸鉀(250 mg, 1.81 mmol)在乙腈(5 mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中，于 140。C下攪拌5小時。將混合物在真空下減少并加入乙酸乙酯(50mL)。 用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌混合物，干燥(MgS04)并真空下減少。 將殘余物在硅膠上層析，用在異己烷中的20-70%乙酸乙酯洗脫，得到 要求的化合物(0.3 g)。
^NMRS (CDC13): 1.38 (d， 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s， 3H), 3.91 (s, 3H)， 3.93-4.04 (m, 2H)， 4.61-4.69 (m, 1H)， 6.26 (t, 1H)， 6.96 (t, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.50-7.51 (m， 1H)， 8.36 (d, 1H), 8.53 (d, 1H);附/z 426 (M+H)十
5-氯-N,N-二曱基』比。秦-2-曱酰胺的制備在前文已有描述。 3-『f2S)-:U二氟甲猛)丙-2-基l氣基-5-羥基-苯甲酸甲酯
65使3-[(2S》1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基曱氧基-苯曱酸曱酯 (0.48 g， 1.1 mmol)溶于乙醇(IO mL)和THF (10 mL)中，將燒瓶抽真空并 用氬氣沖洗(3次)。加入10。/。披鈀炭(140mg)并將燒瓶進一步抽真空， 最后用氫氣沖洗。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時直到完成。將反應(yīng) 混合物抽真空并用氬氣沖洗(3次)，然后經(jīng)Celite⑧過濾除去催化劑。真 空濃縮濾液，得到要求的化合物(1.05g)。
&畫R S (CDC13): 135 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.90-4.02 (m, 2H)， 4.57-4.64 (m， 1H)， 5.20 (s， 1H)， 6.26 (t， 1H), 6.63 (t, 1H)， 7.14-7.15 (m， 1H)， 7.17-7.18 (m， 1H); m/z 275 (M-H)-
3-[(2S)-1 -(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯曱酸甲酯的
制備在先前已有描述。
3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-曱基磺?；拎?3-基) 氧基-苯甲酸的制備在下文描述。
3-GS)-l-(二氟甲氣基)丙-2-基1氣基-5-(6-曱基磺?；烈?3-基)氧基-苯曱酸
將3-[(2S》1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-苯曱酸曱酯(233 mg, 0.84 mmol)、 5-溴-2-甲基磺?；?吡啶(CAS號98626-95-0)(200 mg, 0.84mmo1)、碳酸銫(549 mg, 1.69 mmol)和溴化三(三苯基膦)銅(1)(157 mg, 0.17 mmol)在DMA (5 mL)中的混合物在樣i波反應(yīng)器中，于160。C下 攪拌6小時。加入乙酸乙酯(50mL)和水并酸化水層，用乙酸乙酯(2x50
66mL)提取。用鹽水洗滌合并的有機物，干燥(MgS04)并真空下減壓，得 到要求的化合物(0.16g)。
!H畫R S (d6-DMSO): 1.28 (d， 3H), 3.27 (s， 3H), 3.95-4.04 (m， 2H)， 4.78-4.85 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.14-7.16 (m， 1H)， 7.22-7.23 (m, 1H)， 7.37-7.40 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.61 (d， 1H)， 12.85 (s, lH);m/z418(M+H)+
3-[(2S)-1 -(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-苯曱酸甲酯的制備在 先前已有描述。
實施例5: 5-3-(2SM-(二氟曱氧基)丙-2-基l氣基-5-fa-曱基吡唑-3-基) 氨基甲?；鵯苯氧基l-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺
將3-[(28)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-^(1-曱基吡唑-3-基)苯甲酰胺(O.l g， 0.29 mmol)、 5-氯-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺(66 mg， 0.35 mmol)和碳酸鉀(81 mg, 0.59 mmol)在乙腈(5 mL)中的混合物 在微波反應(yīng)器中，于160。C下攪拌6小時。將生成的混合物在真空下減 壓并加入乙酸乙酯(50 mL)。用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌有4幾物， 干燥(MgS04)，過濾并真空下減少。將殘余物在硅膠上層析，用在異 己烷中的10-100%乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(52 mg)。 !HNMRS (CDC13): 1.30 (d, 3H), 3.08 (s， 3H), 3.11 (s， 3H), 3.69 (s， 3H)， 3.85-3.97 (m， 2H), 4.56 (六重峰，1H), 6.18 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.85 (t, 1H)， 7.19-7.21 (m, 2H), 7.27-7.29 (m， 1H)， 8.29 (d, 1H)， 8.45 (d， 1H)， 8.76 (s, 1H); m/z 491 (M+H)+
5-氯-N,N-二甲基-吡溱-2-曱酰胺的制備在先前已有描述。 3-『(2SVW二氟曱猛)丙-2-基l氧基-5-羥基-N-(l-甲基吡唑-3-基)苯曱 酰胺<formula>formula see original document page 68</formula>使3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-N-(l-曱基吡唑-3-基)-5-苯 基曱氧基-苯甲酰胺(O.l g， 0.23 mmol)溶于乙醇(3 mL)和THF (3 mL) 中，將燒瓶抽真空并用氬氣沖洗(3次)。加入10%披鈀炭(0.01 g)并將燒 瓶進一步抽真空，最后用氬氣沖洗。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時 直到完成。將反應(yīng)混合物抽真空并用氮氣沖洗(3次)。經(jīng)硅藻土濾除催 化劑并真空濃縮濾液，得到要求的化合物(70 mg)。 'H固R 5 (CDC13): 1.28 (d， 3H), 3.71 (s, 3H)， 3.80-3.95 (m, 2H)， 4.51 (六重峰，1H)， 5.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s， 1H), 6.91 (s， 1H), 6.96 (s, 1H)， 7.22 (s， 1H), 8.83 (s， 1H);附/z 342 (M+H)+ 3-r(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基l氧基-N-f1-甲基吡唑-3-基)-5-苯基甲氧 基-苯曱酰胺
將DIPEA (0.198 mL, 1.14 mmol)加入到3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙 -2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯曱酸(0.10 g, 0.28 mmol)、 l-曱基吡唑-3-胺 (CAS號1904-31-0)(39 mg, 0,4 mmol)和HATU (0,227 g， 0.6 mmol)在 DMF (3 mL)中的混合物中并在室溫下攪拌20小時。加入乙酸乙酯(30 mL)并用水(30mL)、鹽水(30 mL)洗滌混合物，干燥(MgS04)，過濾并 在真空下減壓。將殘余物在硅膠上層析化，用在異己烷中的0-100%乙 酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(O.l g)。
!H畫R S (CDC13): 1,36 (d， 3H), 3.68 (s， 3H)， 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (六重峰，1H), 5.00 (s， 2H), 6.19 (t， 1H)， 6.63 (s， 1H)， 6.73 (s， 1H)， 6.93 (s，1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.59 (s, 1H); m/z 432 (M+H)+
3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基曱氧基-苯曱酸的合成 在先前已有描述。
實施例6: 3-〖GS)-l"二氟甲氧基)丙-2-基1氣基-N-a-甲基吡唑-3-基)-5-(6-曱基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯曱酰胺
將3-[(28)-1-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-^(1-曱基吡唑-3-基)苯曱酰胺(100 mg， 0.29 mmol)、 5-溴-2-曱基磺酰基-吡啶(CAS號 98626-95-0)(77 mg, 0.32 mmol)、碳酸銫(191 mg， 0.59 mmol)和溴化三 (三苯基膦)銅(1)(55 mg, 0.06 mmol)在DMA (5 mL)中的混合物在微波 反應(yīng)器中，于160。C下攪拌6小時。加入乙酸乙酯(50mL)并用水(50 mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空下減少。將殘余 物在硅膠上層析，用在異己烷中的10-80%乙酸乙酯洗脫，得到要求的 化合物(31 mg)。
iH畫RS (CDC13): 1.30 (d, 3H)， 3.16 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.85-3.95 (m， 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 6.18 (t， 1H), 6.71 (d， 1H), 6.75 (t, 1H), 7,09 (t， 1H), 7.22 (d, 1H)， 7.25 (t, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.62 (s， 1H); m/z 495 (M-町
3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(l-曱基吡唑-3-基)
苯曱酰胺的合成在先前已有描述。
生物學(xué) 試驗
式(I)化合物的生物效應(yīng)可用以下方法試'瞼測試 (1)酶活性通過溫育GLK、 ATP和葡萄糖可測量重組人胰GLK的酶活性。通 過將試驗偶聯(lián)于G-6-P脫氬酶，NADP/NADPH系統(tǒng)并測量在340 nm光 密度隨時間的線性增加，可測定產(chǎn)物形成速率(Brocklehurst等， Diabetes 2004, 53， 535-541)。如在Brocklehurst等(Diabetes 2004, 53, 535-541)中所述，在GLKRP的存在或不存在下，采用該試驗可評價 GLK被化合物的激活。
如由Brocklehurst等所述，在不存在GLKRP下評價本發(fā)明化合物并 且激活的葡糖激酶的ECs。值顯示如下。
實施例號ECso值(fiM)
10.069
20.055
30.065
40屈
0.079
60.077
重組GLK和GLKRP的產(chǎn)生
采用在Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T， 1989中描述的已確立 技術(shù)，用分別來自人胰和肝mRNA的PCR得到人GLK和GLKRP cDNA。 PCR引物按照在Tanizawa等，Proc Natl Acad Sci 1991 Aug 15; 88(16):7294-7和Warner等，Mamm Genome, 1995 Aug; 6(8):532-6中顯 示的GLK和GLKRP cDNA序列設(shè)計。
^5/""(77>7///我糸一乂發(fā)
使用pBluescript II，在大腸桿菌中克隆GLK和GLKRP cDNA。 #化
通常經(jīng)電穿孔實施大腸桿菌轉(zhuǎn)化。使菌株DH5a或BL21(DE3)的 400 mL培養(yǎng)物在L-肉湯液體培養(yǎng)基中生長至OD 600為0.5并經(jīng)在2000 g離心收獲。用冰冷的去離子水沖洗細胞兩次，再懸浮于lmL10。/。甘油中并以等分試樣貯存于-70。C下。采用Millipore V系列(series)TMM (0.0025 mm孔徑大小)將連接混合物脫鹽。將40 mL細胞與1 mL連接混 合物或質(zhì)粒DNA在冰上0.2 cm電穿孔池中溫育10分鐘，然后采用Gene PulserTM裝置(BioRad)以0.5kV cm", 250 mF脈沖。在用10 mg/mL四環(huán)素 或IOO mg/mL氨千青霉素補充的L-瓊脂上選擇轉(zhuǎn)化。
GLK在大腸桿菌BL21細胞中的載體pTB375NBSE中表達，產(chǎn)生含 有與N-末端曱硫氨酸緊相鄰的6-His標記的重組蛋白?；蛘?，另一種合 適的載體為pET21(+)DNA, Novagen，登記號697703。 6-His標記用于 在填充購自Qiagen (登記號30250)的鎳-次氮基三乙酸瓊脂糖的柱上純 化重組蛋白。
GLKRP在大腸桿菌BL21細胞中的載體pFLAG CTC (IBI Kodak) 中表達，產(chǎn)生含有C-末端FLAG標記的重組蛋白。蛋白經(jīng)DEAE Sepharose離子交換作用初步純化，隨后在購自Sigma-Aldrich (登記號
(2) 口服葡糖耐量試驗(OGTT)
在試驗前對喂飼高脂肪膳食(45。/。千卡脂肪)至少兩周的有意識 Zucker月巴胖fa/fa大鼠(年齡12-13周或更大)實施口服葡糖耐量試驗(G.J Coope et al， British Journal of Pharmacology, (2006)149， 328-335)。動物 在用于試驗前禁食2小時。在以2 g/kg體重的劑量口服給予葡萄糖溶液 之前120分鐘，口服給予受試化合物或媒介物。采用Accucheck血糖測 量儀，從在給予葡萄糖之前或之后的不同時間點(時程為60分鐘)采取 的尾血樣本測量血糖水平。生成血糖水平的時間曲線并計算120分鐘 時程的曲線下面積(AUC)(給予葡萄糖的時間為0時)。采用以力某介物-對照組作為0%減少的AUC測定血糖波動的°/。減少。
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7權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其鹽其中R1選自氟代甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基；R2為環(huán)A碳原子上的取代基并且選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1為在相對于環(huán)連接的酰胺氮原子的2-位含有氮原子和任選地含有1或2個獨立選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子的5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)，該環(huán)在可利用的碳原子上或在環(huán)氮原子上被1或2個獨立選自R6的取代基任選取代，條件是它不因此被季銨化；HET-2為含有1、2、3或4個獨立選自O(shè)、N和S的雜原子的4-、5-或6-元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，其中-CH2-基團可由-C(O)-任選替代和其中雜環(huán)上的硫原子可被任選被氧化為S(O)或S(O)2基團，該環(huán)在可利用的碳或氮原子上被1或2個獨立選自R7的取代基任選取代；R3為環(huán)A碳原子上的取代基并且選自鹵代；R4選自氫、(1-4C)烷基[被1或2個獨立選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(被1個選自R7的基團任選取代)和-C(O)NR5R5的取代基任選取代]、(3-6C)環(huán)烷基(被1個選自R7的基團任選取代)和HET-2；R5為氫或(1-4C)烷基；R6獨立選自(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和/或(對于R6作為碳上的取代基)鹵代；R7選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、S(O)pR5和/或(對于R7作為碳上的取代基)羥基和(1-4C)烷氧基；環(huán)A為含有1、2或3個獨立選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子的5-或6-元雜芳基環(huán)，該環(huán)在可利用的氮原子上被選自R8的取代基任選進一步取代(條件是它不因此被季銨化)；R8選自(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、芐基和(1-4C)烷基磺?；?；p(在每次出現(xiàn)時獨立地)為0、1或2；n為0、1或2。
2. —種權(quán)利要求1要求的式(I)化合物或其鹽，其中W為氟代曱氧基曱基或二氟曱氧基曱基。
3. —種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2要求的式(I)化合物或其鹽，其中R'具有(S)構(gòu)型。
4. 一種權(quán)利要求1要求的式(I)化合物或其鹽，其為以下的任何一 種化合物3-[(28)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-^(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(6-甲基磺酰基吡咬-3-基)氧基-苯甲酰胺；5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基 甲酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺；5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-(lH-吡唑-3-基氨基曱 ?；?苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺；3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-曱基磺?；?。定-3-基) 氧基-N-(lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(l-曱基p比唑-3-基)氨基 曱?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-他嗪-2-甲酰胺；3-[(25)-1-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基^-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(6-甲基磺?；拎?3-基)氧基-苯甲酰胺。
5. —種藥用組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一 起的權(quán)利要求l-4中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6. —種權(quán)利要求l-4中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其用作藥物。
7. 權(quán)利要求1 -4中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制 備用于治療通過GLK介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8. 權(quán)利要求l-4中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制 備用于治療2型糖尿病的藥物中的用途。
9. 一種通過給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求l-4 中任何一項要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療GLK介導(dǎo) 的疾病的方法。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中GLK介導(dǎo)的疾病為2型糖尿病。
11. 一種權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其用作治療通過GLK介導(dǎo)的疾病的藥物。
12. —種權(quán)利要求ll的化合物，其中通過GLK介導(dǎo)的疾病為2型 糖尿病。
13. —種制備權(quán)利要求1-4中任何一項要求的式(I)化合物的方法, 其包括步驟a)至e)(其中變量如權(quán)利要求1中對式(I)化合物的定義， 除非另外指明)(a)使式(III)的酸或其活性衍生物與式(IV)化合物反應(yīng)，其中R1 如對式(I)的定義或者為其前體；(III) (IV);<formula>formula see original document page 4</formula>或者(b)使式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 5</formula>其中乂1為離去基團和乂2為羥基或者乂1為羥基和乂2為離去基團，并且其中R1如對式(I)的定義或者為其前體；步驟(b)也可采用式(VII)的中間體酯實現(xiàn)，其中P1為如下文描述的保護基，隨后通過在別處描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行 酯水解和形成酰胺；<formula>formula see original document page 5</formula>(c)使式(vm)化合物與式(ix)化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 5</formula>其中X3為離去基團或有機金屬試劑和X4為羥基或者X3為羥基和 X"為離去基團或有機金屬試劑，并且其中R如對式(I)的定義或者為其前體；步驟(c)也可采用式(x)的中間體酯實現(xiàn)，隨后通過在別處描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行酯水解和形成酰胺；<formula>formula see original document page 6</formula>或者<formula>formula see original document page 6</formula> (d)使式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)， R1\ /。、<formula>formula see original document page 6</formula>(XI)或者<formula>formula see original document page 6</formula>其中乂5為離去基團；并且其中R'如對式(I)的定義或者為其前體;e)使式(Xin)化合物與式-NI^RS的胺反應(yīng)<formula>formula see original document page 6</formula>其中R^為RS作為-CONR^s或-S02l^RS的前體，例如羧酸、酯 或酸酐(對于R、-CONR"RS)或磺酸等價物(對于112為-802服4115); 并且之后，如果必要i) 將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii) 將W的前體轉(zhuǎn)化為R1;iii) 除去任何保護基；和/或iv) 形成其鹽。
14. 一種權(quán)利要求l的化合物，其為以結(jié)晶形式存在的5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基曱酰 基]苯氧基]-N，N-二甲基-他嗪-2-曱酰胺。
15. —種權(quán)利要求14的化合物，當采用CuKa輻射測量時，所述化 合物具有在約2-e二20.3。和15.6。的至少兩個特征峰的X-射線粉末衍射圖。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物組或其鹽，其中R¹、R²、R³、n、A和HET-1如在本說明書中所述，其可用于治療或預(yù)防通過葡糖激酶(GLK)介導(dǎo)的疾病或病癥例如2型糖尿病。本發(fā)明也涉及包含所述化合物的藥用組合物、采用所述化合物治療通過GLK介導(dǎo)疾病的方法和制備式(I)化合物的方法。
文檔編號A61K31/4439GK101563330SQ200780047476
公開日2009年10月21日 申請日期2007年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者D·麥克雷徹, K·G·皮克, M·J·瓦林, N·G·馬丁 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司