專利名稱：：使用具有Eudragit包衣的Zn/果膠珠粒進行的結腸遞送的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明在將活性劑例如金屬特異性酶(metallo-specificenzyme)施用至結腸的口服藥物遞送系統(tǒng)的領域內。
背景技術：
：特異性地將活性劑遞送至結腸的藥物遞送系統(tǒng)已公認為具有重要的治療優(yōu)勢。如果活性成分在局部釋放，那么將更有效地治療許多結腸病況。此類結腸病癥的實例包括克羅恩病、潰瘍性結腸炎、結腸直腸癌和便秘。當根據(jù)治療考慮，必需延遲吸收時，結腸釋放也可使患者受益。實例包括病癥例如夜間哮喘或絞痛的治療(KingetR.等人(1998)，ColonicDrugTargeting,JournalofDrugTargeting,6，129)。結腸釋放還可用于施用治療活性多肽。多肽通常通過注射施用，因為它們在胃中會被降解。因為注射具疼痛，因此研究努力已集中在使用結腸作為活性多肽(包括止痛劑、避孕劑、疫苗、胰島素等)的吸收部位。多肽在結腸中的吸收似乎比在消化道中的其他部位更有效。這特別地地歸因于小腸中的相對較弱的蛋白水解活性和與結腸上皮細胞的膜結合的肽酶活性不存在。在口服施用抗生素后，抗生素通過胃，然后在小腸中被吸收，從而在整個生物體中擴散和治療對其施用它們的感染發(fā)生部位。同樣，一部分攝入的抗生素(該部分的重要性隨各抗生素的特征的不同而變化)未被吸收并且于糞便中被清除之前繼續(xù)前進進入結腸。這些殘留的抗生素在大腸中與一部分被吸收的但通過膽汁排除的方式再排入消化道的抗生素混合。該部分抗生素的重要性隨各抗生素的代謝和清除途徑的變化而變化。最后，對于某些抗生素，一部分被吸收的劑量通過腸粘膜直接從血液中清除回到消化道內腔，已知的很好的實例是環(huán)丙沙星。因此，無論是通過口服施用還是胃腸外施用，通常在結腸中發(fā)現(xiàn)殘留部分的活性抗生素。對于來自不同家族的用于治療的絕大部分抗生素(唯一明顯的例外是對于其來說腸排出可忽略不計的來自氨基_糖苷家族的抗生素)而言，情況就是這樣的，只是程度不同。對于其他抗生素，殘留的抗生素活性的腸排出將具有多種后果，所有后果都是有害的。事實上，結腸具有復雜的和非常密集的細菌生態(tài)系統(tǒng)(數(shù)百種不同的細菌物種；超過10"個細菌/克結腸內容物)，其將受到活性抗生素殘留物的到達的影響。可觀察到下列方面1.作為在抗生素治療后發(fā)生的普通(banal)腹瀉的主要原因的菌群失調(BartlettJ.G.(2002)CIinicalpractice.Antibioticassociateddiarrhea,NewEnglandJournalofMedicine,346，334)。即使該腹瀉通常不嚴重且很快停止(自發(fā)地或在完成抗生素治療后)，但患者對其具有不良感覺并且加劇了針對其開出抗生素處方的原始疾病的不舒適感；2.干擾對可能具有感染風險的外生細菌定殖的抗性(或"屏蔽效應")，例如食物沙門氏菌(salmonella)中毒(HolmbergS.D.等人(1984)DrugresistantSalmonellafromanimalsfedantimicrobials，NewEnglandJournalofMedicine,311，617);3.抗生素抗性微生物的選擇。此類微生物可以是各種類型a)首先它們可以是病原菌例如艱難梭菌(Clostridiumdifficile)，能夠分泌引起稱為假膜性結腸炎的結腸炎形式的毒素的物種(BartlettJ.G.(1997)Clostridiumdifficileinfection-pathophysiologyanddiagnosis,SeminarinGastrointestinalDisease，8，12);b)它們還可以是具有相對弱的致病性但其繁殖可導致相關感染(陰道念珠菌病或大腸桿菌抗性膀胱炎(Escherichiacoliresistantcystitis))的微生物。c)最后它們可以是其增殖和排泄物清除將增加環(huán)境中抗生素抗性的傳播的非病原性共生耐藥菌。已充分證明抗生素抗性基因由可動遺傳因子或轉座遺傳元件攜帶，其可包含多達5或6個抗生素抗性基因，并且很容易傳播至其他細菌，甚至跨物種傳播。因此，這些抗性共生細菌可構成導致病原性物種的藥物抗性的重要來源。在許多對于人是致病性的物種朝向多重耐藥性進化的令人不安的特征方面，該風險目前被認為是有重大影響的。因此期望擁有可用于減少在口服或胃腸外抗生素治療后到達結腸的殘留抗生素的量的藥物和藥物遞送系統(tǒng)。已設計許多利用消化道的不同生理參數(shù)的策略以在結腸中釋放活性成分。這些策略已集中在藥物遞送系統(tǒng)，所述藥物遞送系統(tǒng)基于(1)使用對pH變化敏感的聚合物，(2)依賴于時間的藥物釋放形式，(3)可由腸內菌群(intestinalflora)細菌降解的前藥或聚合物。擁有使得能夠將活性劑施用至結腸的另外的藥物遞送系統(tǒng)將是有利的，其包括但不限于減少結腸中殘留抗生素的量的試劑。本發(fā)明提供了這樣的遞送系統(tǒng)。發(fā)明概述公開了可將預防劑、治療劑和/或診斷劑遞送至結腸的藥物遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括與金屬陽離子例如鋅或任何目的二價陽離子交聯(lián)的果膠珠粒，所述珠粒然后用Eudragit-型聚合物包被。另外的實施方案示于以其全文通過引用并入本文的權利要求中。所述藥物遞送系統(tǒng)是可口服施用的，但可將活性劑遞送至結腸。在一些實施方案中，它們可將試劑施用至胃腸道的不同位置，包括結腸。在一些實施方案中，治療劑是能夠減少在口服或胃腸外抗生素治療后到達結腸的殘留抗生素的殘留量的試劑，例如金屬依賴性酶。舉例說明來自嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)的P-內酰胺酶L1的應用。然而，也可使用為非金屬酶(種類A、C或D)的13-內酰胺酶。此外，可使用酶(金屬依賴性酶或其他酶)來滅活他種類的抗生素例如大環(huán)內酯、喹諾酮和氟喹諾酮、糖肽、脂肽、細胞周期蛋白、噁唑烷酮和其他種類的抗生素。酶可具有天然酶的完全序列或可被截短或另外修飾，只要它們保持可接受的活性。通過遞送能夠減少在口服或胃腸外抗生素治療后到達結腸的殘留抗生素的量的試劑，可限制細菌的抗性的發(fā)展。在其他實施方案中，治療劑包括但不限于參肽和蛋白質(包括，但不限于，酶、激素、細胞因子、淋巴因子、生長因子、抗體等)，無論是天然的、合成的還是重組的；參核酸和包括來自核酸(包括但不限于質粒、寡核酸(不同長度的寡核糖核苷酸、6脫氧核糖核苷酸、SiRNA或ShRNA以及混合分子，其包含天然和/或經修飾的堿基，和任選地包含置換和修飾)以及肽核酸的元件的化合物；參天然、重組或合成來源的復雜結構，包括但不限于病毒(包括DNA和RNA病毒、靶向動物細胞的病毒、靶向植物細胞(vegetalcell)的病毒或更常見地稱為噬菌體的靶向細菌的病毒)、細菌(以任何形式存在，包括孢子)、支原體、酵母和其他單細胞真核生物(以任何形式存在，包括孢子)參任何大小、種類或結構的天然、合成或混合的化學分子或其混合物；參因任何原因或病況包括傳染病(包括但不限于細菌和病毒來源的感染性疾病)、炎性疾病、癌癥而用于人和動物的診斷、治療或研究的化合物；參用于輔助、補充和改進使用抗感染齊U、抗炎齊U、抗癌齊IJ、免疫調節(jié)劑(imm皿o-modifyingagent)等的治療的化合物，特別是當此類輔助、補充或改進涉及阻斷或調節(jié)結腸中受體的活性或滅活可能調節(jié)結腸中受體的活性的其他治療劑的能力時。結腸特異性遞送通過用在結腸中降解的特殊聚合物例如果膠配制預防劑、治療劑和/或診斷劑，例如金屬依賴性酶或其他能夠在口服或胃腸外抗生素治療后減少到達結腸的殘留抗生素的量的試劑來獲得。將果膠與陽離子例如鋅陽離子凝膠化/交聯(lián)。然后用特殊聚合物例如Eudragit⑧聚合物包被通常以離子交聯(lián)的果膠珠粒形式存在的制劑?？赏ㄟ^用二價金屬陽離子例如Ca2+或Zn2+凝膠化/交聯(lián)預防劑、治療劑和/或診斷劑與果膠的混合物來調節(jié)遞送以使之出現(xiàn)在腸道內不同的預先選擇的遞送位置。之前的努力集中在用陽離子聚合物例如聚乙烯亞胺(PEI)、殼聚糖或其他陽離子聚合物包被果膠珠粒以防止果膠珠粒在上胃腸道內降解。這樣的努力描述于例如美國專利申請10/524，318和美國專利申請60/651，352中，其內容通過引用合并入本文。本發(fā)明涉及用Eudragit⑧聚合物例如FS30D、L30D(也稱為L30D-55)、NE30D、其混合物或其他期望類型的Eudragit⑧聚合物包被果膠珠粒，以獲得期望的預防劑、治療劑和/或診斷劑以預先確定的胃腸道(git)水平釋放。當Eudragit⑧包衣按照某些參數(shù)例如pH或時間溶解時，珠粒優(yōu)先被發(fā)現(xiàn)于腸道下部的果膠分解酶(pectinolyticenzyme)降解。然后果膠的降解釋放封裝在珠粒內的預防劑、治療劑和/或診斷劑。本發(fā)明的一個方面提供了穩(wěn)定的金屬酶制劑用于此類酶的下腸道或結腸遞送。當依賴于Zn2+的特定金屬依賴性酶可與其他陽離子類別相互作用時，如果它們用于凝膠化果膠珠粒，使用鋅陽離子交聯(lián)果膠是特別優(yōu)選的。此類相互作用可顯著地影響此類金屬依賴性酶的活性。因此，藥物遞送系統(tǒng)的一個實施方案包括使用Zn2+作為交聯(lián)劑用于果膠珠粒與對其他競爭陽離子的存在非常敏感的Zn2+依賴性酶的結合。當然，如果酶依賴于其他金屬陽離子，此類其他金屬陽離子(如果它們具有超過+1的化合價)可用于交聯(lián)果膠。獲得這樣的珠粒的方法可包括可進行最優(yōu)化以提供最高質量珠粒(具有最優(yōu)化的體外和體內功效)的特殊處理條件，例如膠凝、清洗和干燥的時間。因此，本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于制備鋅交聯(lián)的和Eudragit-包被的果膠珠粒的方法。附圖簡述圖1是顯示根據(jù)各種清洗后每樣品電導率(mS/cm)測量的，在與醋酸鋅交聯(lián)的果膠珠粒中從13-內酰胺酶L1的制劑除去過量金屬陽離子的水漂洗的效率的圖。圖2是顯示膠凝時間、漂洗方法和干燥時間對13-內酰胺酶LI活性的恢復的影響的圖。圖3是顯示根據(jù)響應(0D/分鐘)對LI濃度(g/ml)測量的，使用CENTA作為底物的內酰胺酶L1的酶促活性的圖。圖4是顯示使用本文中描述的方法制備的Eudragit包被的珠粒的一系列掃描電子顯微照片和顯示Eudragit層的大致厚度的珠粒橫斷面圖。圖5是顯示根據(jù)活性(yg/mg珠粒)對時間(分鐘)測量的，13-內酰胺酶LI從未包被的珠粒以及使用或不使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)預包被的Eudragit包被的珠粒的釋放動力學的圖解。藍色三角形表示未包被的珠粒；紅色圓圈表示無預包被的用40%EudragitL30D-55包被的珠粒；綠色方形表示使用5%HPMC預包被并且用40%EudragitL30D-55包被的珠粒。圖6是顯示根據(jù)殘留阿莫西林(％)對時間(分鐘)測量的，阿莫西林被未包被的以及使用或不使用羥丙基甲基纖維(HPMC)預包被的Eudragit包被的珠粒的水解的圖解。藍色三角形表示未包被的珠粒；紅色圓圈表示無預包被的用40%EudragitL30D-55包被的珠粒；綠色方形表示使用HPMC預包被并且用EudragitL30D-55包被的珠粒。[OO42]圖7是顯示根據(jù)抗阿莫西林的細菌(％)對處理持續(xù)時間(天)測量的，包含P_內酰胺酶LI的Eudragit包被的果膠珠粒對用阿莫西林處理的小豬中抗抗生素細菌的出現(xiàn)的影響的圖解。藍色三角形表示未處理的動物(n=12);紅色菱形表示用阿莫西林和安慰劑果膠珠粒處理的動物(n=12);綠色方形表示用阿莫西林和包含13-內酰胺酶L1的Eudragit包被的果膠珠粒一起處理的動物(n=4)。發(fā)明詳述參考下列詳細描述將更好地理解本文中描述的藥物遞送系統(tǒng)。I.果膠珠粒果膠珠粒由果膠、鋅離子和另外使用Eudragit⑧聚合物的包衣形成，并且封裝一種或多種活性劑。果膠珠粒在胃介質和腸介質中的穩(wěn)定性和保護作用由Eudragit③聚合物包衣來確保。相反，果膠的未包被的珠粒在這樣的環(huán)境中傾向于不穩(wěn)定并且可能不足以保護它們的內容物免受降解和/或滅活。Eudragit⑧包衣確保它們抵抗足夠長的時間以使它們的內容物能夠完整到達結腸。避果膠是從高等植物(superiorplant)的細胞壁分離的多糖，其廣泛地用于農業(yè)食品工業(yè)(作為果醬、冰淇淋等的促凝劑或增稠劑)和藥物。其為多分子的和多分散的。其組成隨來源、提取條件和環(huán)境因素的不同而變化。果膠主要由P-l，4-(D)-半乳糖醛酸的線性鏈(所述鏈有時散布有鼠李糖的單位)組成?？蓪肴樘侨┧岬聂然糠瞩セ援a生甲基化的果膠。兩種類型的果膠可根據(jù)它們的甲基化程度(DM:每100個半乳糖醛酸單位的甲氧基數(shù)目)來區(qū)分-高甲基化果膠(服高甲氧基)，其中甲基化的程度在50至80%之間變化。其微溶于水并且在酸性介質(pH<3.6)或在糖存在的情況下形成凝膠。-弱甲基化果膠(LM:低甲氧基)，其甲基化程度在25至50%之間變化。比HM果膠更易溶于水，其在二價陽離子例如Ca2+離子存在的情況下產生凝膠。事實上，Ca2+離子在半乳糖醛酸部分的游離羧基(carboxylatedgroup)之間形成"橋"。形成的網(wǎng)狀結構已由Grant等人以"蛋-盒模型"(egg-boxmodel)的名稱進行了描述(GrantG.T.等人(1973)Biologicalinteractionsbetweenpolysaccharidesanddivalentcations:theegg-boxmodel,FEBSLetters,32，195)。還存在酰胺化的果膠。用氨水處理果膠將一些甲基羧酸酯基團(_C00CH3)轉換成甲酰胺基(_C0NH2)。該酰胺化賦予果膠新的特性，特別是對pH的變化的抗性。酰胺化的果膠傾向于更加耐受PH的變化，并且已被研究用于制備結腸遞送的基質片劑(matricialtablet)(WakerlyZ.等人(1997)Studiesonamidatedpectinsaspotentialcarriersincolonicdrugdelivery,JournalofPharmacyandPharmacology.49，622)。果膠由來源于高等植物和各種微生物(真菌、細菌等)(其中細菌來自人結腸菌群)的酶降解。由微生物區(qū)系(microflora)產生的酶包括多糖酶、糖苷酶和酯酶的混合物。鋅陽離子來自不同鋅鹽的二價鋅陽離子可用于交聯(lián)果膠。實例包括硫酸鋅、氯化鋅和醋酸鋅。在本發(fā)明中，用于腸溶包衣的試劑優(yōu)選為甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如Eudragit⑧聚合物。Eudragit⑧聚合物載藥核心例如片劑、膠囊劑、粒劑、丸劑或結晶的包衣提供了優(yōu)于未包被的相應物的許多有利方面，例如活性成分的更高的物理化學穩(wěn)定性、更好的順應性和增加的功效。事實上，藥劑的功效不僅取決于其包含的活性成分而且還取決于配制和加工。聚(甲基)丙烯酸酯已證明特別適合用作包衣材料。此類聚合物(通常只以數(shù)毫克的量使用)是藥理學惰性的，即未經改變地被排泄。EUDRAGIT⑧是從丙烯酸和甲基丙烯酸的酯衍生的共聚物的商品名，其性質由官能團確定。不同的EUDRAGIT⑧等級在它們的中性、堿性或酸性基團的比例中有所不同，從而在理化性質方面有所不同。不同EUDRAGIT⑧聚合物的巧妙使用和組合提供了在各種藥物和技術應用中用于受控藥物釋放的理想溶液。EUDRAGIT⑧提供了用于緩釋片劑和丸劑包衣的功能性薄膜。所述聚合物描述于國際藥典例如Ph.Eur.，USP/NF，DMF和JPE。EUDRAGIT⑧聚合物可為受控藥物釋放提供下列可能性參胃腸道靶向(胃抗性(gastroresistance)，于結腸中釋放)參保護性包衣(味覺和氣味掩蔽、防潮保護)參延遲的藥物釋放(緩釋制劑)。EUDRAGIT③聚合物可以以各種不同的濃度和物理形式獲得，包括水溶液、水分散體、有機溶液和固體物質。EUDRAGIT⑧聚合物的藥物性質由它們的官能團的化學性質來確定。在下列方面之間產生區(qū)別參聚(甲基)丙烯酸酯，溶于消化液(通過鹽的形成)具有酸性或堿性基團的EUDRAGITl(甲基丙烯酸共聚物)、s(甲基丙烯酸共聚物)、fs和E(堿性丁基化甲基丙烯酸酯(butylatedmethacrylate)共聚物)聚合物允許活性成分的pH依賴性釋放。9應用通過對胃液獨有的抗性從簡單的味覺掩蔽至在腸的所有部分中的藥物受控釋放。參聚(甲基)丙烯酸酯，不溶于消化液具有堿性基團的EUDRAGIT⑧RL和RS(銨基甲基丙烯酸酯共聚物)聚合物和具有中性基團的EUDRAGIT⑧NE聚合物使得能夠通過不依賴于pH的溶脹來控時釋放(controlledtimerelease)活性成分。關于Eudragit聚合物的信息見于http://www.pharma-polymers.com/pharmapolymers/en/eudragit/entericcoatings/禾口見于http://www.pharma-polymers.com/pharm即olymers/en/eudragit/regulatorytoxicology/腸溶包衣胃抗性和在結腸中的釋放腸EUDRAGIT⑧包衣提供了保護作用以免藥物在胃中釋放并且使其能夠在腸中受控釋放。推薦胃腸道內被靶向的藥物釋放用于特定的應用或治療策略，例如當藥物微溶于上消化道時，或當藥物可被胃液降解時。第二，該劑型對患者非常溫和，因為其不應激胃，并且歸因于延長的遞送，治療藥物的劑量數(shù)目可大大減少。釋放的主要判定標準是在腸的某些部分(pH5至超過7)而非在胃(pH1-5)中發(fā)生的依賴于pH的包衣溶解。對于這些應用，可將包含羧基的陰離子EUDRAGIT⑧等級相互混合。這使得可能精細地調整溶解pH，從而確定腸中的藥物釋放位置。EUDRAGITl和s等級適合用于腸溶包衣。EUDRAGIT⑧FS30D(基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物的水分散體)特別用于結腸中的受控釋放。腸EUDRAGIT⑧包衣的應用益處包括參依賴于pH的藥物釋放參對胃液敏感的活性成分的保護作用參保護胃粘膜免受侵襲性活性成分的損傷參藥物功效的增加參良好的貯存穩(wěn)定性參結腸/GI靶向中的受控釋放活性劑活性劑可以是抗傳染性的，例如抗生素、消炎化合物、抗組織胺劑、抗膽堿藥物、抗病毒劑、抗有絲分裂物質、肽、蛋白質、酶、核酸(RNA或DNA)、肽核酸、質粒、基因、反義寡核苷酸、干擾RNA、核酶、具有特異結合能力或活性(例如被靶向的化學療法)的小分子、診斷劑、免疫抑制劑、病毒、細菌、其他微生物或真核細胞?？蓪⒒钚詣┮苑勰?、溶液、懸浮液的形式導入藥物遞送系統(tǒng)或與增溶劑例如環(huán)糊精或任何其他合適的化合物復合?？梢砸郧八幍男问绞┯帽疚闹忻枋龅囊恍┗钚詣?。已就不同活性成分(例如類固醇和非類固醇抗炎藥物和解痙劑)的結腸靶向廣泛地研究了前藥。這些系統(tǒng)基于由結腸菌群產生的酶作用于前藥以釋放活性成分的活性形式的能力。前藥可基于細菌偶氮還原酶的作用，以便可用本文中描述的藥物遞送系統(tǒng)將活性劑靶向結腸，和通過前藥與細菌偶氮還原酶的反應形成活性劑，這提供了確保將藥物施用至結腸的雙重機制。用于形成這樣的前藥的代表性化學藥品描述于例如PeppercornM.A.等人(1972)Theroleofintestinalbacteriainthemetabolismofsalicylazosulf鄧yridin，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,181，555and64，240。另一個方法在于使用細菌水解酶例如糖苷酶和多糖酶(FriendD.R.(1995)Glycosideprodrugs:novelpharmacotherapyforcolonicdiseases,S.T.P.PharmaSciences,5，70;FriendD.R.等人(1984)Acolon-specificdrug-deliverysystembasedondrugglycosidesandtheglycosidasesofcolonicbacteria,JournalofMedicinalChemistry,27，261;FriendD.R.等人(1985)Drugglycosides-potentialprodrugsforcolon—specificdrugdelivery，JournalofMedicinalChemistry,28，51;禾口FriendD.R.等人(1992)Drugglycosidesinoralcolon-specificdrugdelivery，JournalofControlledRelease,19，109)。因此前藥已通過例如用類固醇偶聯(lián)糖(葡萄糖、半乳糖、纖維二糖、葡聚糖(dextrane)(國際申請W090/09168))、環(huán)糊精HirayamaF.等人(1996)InvitroevaluationofBiphenylylAceticAcid_beta_Cyclodextrinconjugatesascolon—targetingprodrugs:drugreleasebehaviorinratbiologicalmedia,JournalofPharmacyandPharmacology,48，27)來進行開發(fā)。a)W蹄特白勺i式齊ll在一個實施方案中，活性劑是能夠在結腸中滅活抗生素的酶。可施用滅活抗生素的任何試劑。當抗生素是|3_內酰胺抗生素時，可使用13-內酰胺酶。所選擇的酶即13-內酰胺酶Ll(來自嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌的依賴于Zn2+的P-內酰胺酶)選自一系列P-內酰胺酶，因為其特征顯示用于被靶向的應用的最佳特征。此外，已證明其具有優(yōu)良的穩(wěn)定性特征。在下文中描述了所評價的不同e-內酰胺酶的特征。除了上面討論的P-內酰胺酶Ll酶外，還存在許多種已知為金屬依賴性的酶。當期望將此類酶通過口服施用給患者施用時，必須小心避免使酶在胃或上腸中被消化。因此，本文中描述的藥物遞送系統(tǒng)可有利地用于遞送此類金屬依賴性酶。用于交聯(lián)果膠的陽離子包括酶所依賴的陽離子?！獋€代表性酶是13-內酰胺酶Ll，來自嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌的依賴于Zn2+的內酰胺酶，其選自一系列13-內酰胺酶，因為其特征顯示用于被靶向的應用的最佳特征。此外，已證明其具有優(yōu)良的穩(wěn)定性特征。在下文中描述了所評價的不同P-內酰胺酶的特征。當抗生素來自另-種類的抗生素時，可使用滅活此類抗生素的酶或其他分子。一個這樣的實例是使用紅霉素酯酶滅活大環(huán)內酯抗生素。—個代表性紅霉素酯酶是由AndremontA.等人((1985)〃PlasmidmediatedsusceptibilitytointestinalmicrobialantagonismsinEscherichiacoli，〃Infect.Immun.49(3):751)(其內容通過引用合并入本文)公開的紅霉素酯酶。當抗生素是喹諾酮時，活性劑可以是能夠滅活喹諾酮的活性劑。代表性試劑包括由Chen，Y等人((1997)"Microbicidalmodelsofsoilmetabolismsbiotransformationsofdanofloxacin，，，JournalofIndustrialMicrobiologyandBiotechnology19:378)公開的試劑?？捎眠@些試劑的組合治療患者。代表性|3-內酰胺酶和它們對不同抗生素的功效示于表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*(Mercuri等人，Antimicrob.Agents.Chemother.2001Apr;45(4):1254-1262)**(Carenbauer等人，BMCBiochem.2002;3:4.Epub2002Feb.13;Frere，2005，未公布的數(shù)據(jù))表l(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>用于DNA修飾和修復的代表性試劑包括阿非迪霉素、硫酸博來霉素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺一水合物、環(huán)磷酰胺一水合物ISOPAC⑧，順氯氨鉑(cis-diammi卿lati皿m(II)dichloride)(順鉬)、七葉亭(esculetin)、美法侖、甲氧胺鹽酸鹽、絲裂霉素C、米托蒽醌二鹽酸鹽、奧沙利鉑和鏈脲菌素。代表性DNA合成抑制劑包括(±)甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)、3-氨基-l，2，4-苯并三嗪1，4-二氧化物、氨喋呤、胞嘧啶b-D-呋喃阿拉伯糖苷(Ara-C)、胞嘧啶b-D-呋喃阿拉伯糖苷(Ara-C)鹽酸鹽、2-氟腺嘌呤-9-b-D-呋喃阿拉伯糖苷(脫磷酸氟達拉濱(Fludarabinedes-phosphate)、F-ara-A)、5-氟-5'-脫氧尿苷、5-氟尿嘧啶、更昔洛韋、羥基脲、6-巰基嘌呤和6-硫鳥嘌呤。代表性DNA/RNA轉錄調節(jié)劑包括放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、5，6_二氯苯并咪唑l-b-D-呋喃型核糖苷、鹽酸多柔比星、高三尖杉酯堿和鹽酸伊達比星。代表性酶激活劑和抑制劑包括弗司扣林、DL-氨魯米特、即icidin、Bowman-Birk抑制劑、紫鉚因、(S)-(+)-喜樹堿、姜黃素、(-)-魚藤素、(-)-d印udecin、鹽酸多西環(huán)素、依托泊苷、福美坦、福司曲星鈉鹽、硬毛素(hispidin)、2-亞氨基-1-咪唑啉醋酸(環(huán)肌酸)、oxamflatin、4-苯丁酸、roscovitine、丙戊酸鈉、曲古抑菌素A、酪氨酸磷酸化抑制劑AG34、酪氨酸磷酸化抑制劑AG879、尿胰蛋白酶抑制劑片段、丙戊酸(2-丙戊酸)和XK469。代表性基因調節(jié)劑包括5-氮雜-2'_脫氧胞苷、5-氮雜胞苷、維生素03(VitaminD3)、(^811廿201^、醋酸環(huán)丙孕酮、15-脫氧-D12'14-前列腺素J2、表睪酮、氟他胺、甘草酸銨鹽(甘草皂苷)、4-羥泰米芬、米非司酮、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸雷洛昔芬、全-反視黃醛(維生素A醛)、視黃酸(維生素A酸)、9-順-視黃酸、13-順-視黃酸、視黃酸對_羥基苯胺(p-hydroxyanilide)、視黃醇(維生素A)、它莫西芬，它莫西芬檸檬酸鹽、十四烷基硫代乙酸和曲格列酮。代表性HSP-90抑制劑包括17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格德霉素和格爾德霉素。代表性微管抑制劑包括秋水仙素、多拉司他汀15、諾考達唑、紫杉烷類和特別地紫杉醇、鬼臼毒素、根霉素、長春堿硫酸鹽、長春新堿硫酸鹽以及長春地辛硫酸鹽和長春瑞濱(諾維本)二酒石酸鹽。用于進行光線療法的代表性試劑包括光敏卟啉環(huán)、金絲桃素、5_甲氧補骨脂素、8_甲氧補骨脂素、補骨脂素和熊脫氧膽酸。用作治療輔助劑的代表性試劑包括氨磷汀、4-氨基-l，8-萘二甲酰亞胺、布雷菲德菌素A、西咪替丁、磷霉素二鈉鹽(phosphomycindisodiumsalt)、亮丙瑞林(亮丙瑞林)醋酸鹽、促黃體激素釋放激素(LH-RH)醋酸鹽、凝集素、鹽酸罌粟堿、皮斐松-a、(-)-氫溴酸東莨菪堿和毒胡蘿卜素。試劑還可以是抗VEGF(血管內皮生長因子)試劑，這樣的試劑在本領域內是已知的。幾種抗體和小分子目前用于臨床試驗中或已證明通過抑制VEGF起作用例如阿瓦斯丁(Bevacizumab)、SU5416、SU11248和BAY43-9006。所述試劑還可抗生長因子受體例如EGF/Erb-B家族的生長因子受體例如EGF受體(易瑞沙或吉非替尼，以及塔西法或厄洛替尼)、Erb-B2受體(赫賽汀或曲妥珠單抗)、其他受體(例如利妥昔單抗或Rituxan/美羅華)、酪氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶、細胞絲氨酸/蘇氨酸激酶(包括MAP激酶)和其失調促成腫瘤生成的各種其他蛋白質(例如小/Ras家族和大/異源三聚體G蛋白)。靶向這些分子的幾種抗體和小分子目前在不同的開發(fā)階段(包括批準用于治療或臨床試驗)。目前使用的或臨床試驗中的最常用的抗腫瘤劑中的一些包括紫杉醇、多西他賽、它莫西芬、長春瑞濱、吉西他濱、順鉬、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、阿那曲唑、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、吉妥珠單抗(gentuzumab)、卡鉑、干擾素和多柔比星。最常用的抗癌劑是紫杉醇，其單獨使用或與其他化療藥物例如5-FU、多柔比星、長春瑞濱、環(huán)磷酰胺和順鉑組合使用。可通過將上述化合物的兩種或多種組合來提供組合療法。c)辦艦辟、翩i式齊H存在幾種用于治療克羅恩病的治療方法。大多數(shù)人首先用含有氨水楊酸(幫助控制炎癥的物質)的藥物進行治療。柳氮磺吡啶是這些藥物中最常使用的藥物。未從其受益或不能耐受其的患者可使用其他含氨水楊酸的藥物，通常稱為5-ASA試劑，例如安薩科(Asacol)、奧柳氮鈉或頗得斯安。通常施用皮質類固醇來控制炎癥。免疫抑制劑也用于治療克羅恩病。最常用的處方是6-巰基嘌呤和相關藥物硫唑嘌呤。免疫抑制劑通過阻斷促成炎癥的免疫反應來起作用?；颊呖捎眠@些試劑的組合例如皮質類固醇和免疫抑制藥物的組合來進行治療。美國食品與藥品管理局已批準藥物英夫利昔單抗(商品名，Remicade)用于治療對標準療法(氨水楊酸物質、皮質類固醇、免疫抑制劑)不起反應的中度至嚴重的克羅恩病和用于治療開放的引流瘺(drainingfistulas)。英夫利昔單抗是抗腫瘤壞死因子a(TNF-a)抗體。該試劑和其他抗TNF-a試劑可用于從結腸除去TNF-a，從而預防炎癥，而無將TNF-a從血流清除出結腸可能導致的副作用。通常還可以施用止瀉藥，包括地芬諾酯、洛哌丁胺和可待因。d)治療潰瘍件結腸炎的i式劑用于治療潰瘍性結腸炎的試劑與用于治療克羅恩病的試劑部分相同。實例包括幫助控制炎癥的氨基水楊酸酯/鹽，含有5-氨基水揚酸(5-ASA)的藥物，例如柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、氨水楊酸和巴柳氮。它們還包括皮質類固醇例如潑尼松和氫化可的松以及免疫調節(jié)劑例如硫唑嘌呤和6-巰基-嘌呤(6-MP)、細胞因子、白細胞介素和淋巴因子。環(huán)胞菌素A可與6-MP或硫唑嘌呤一起使用來治療活躍的嚴重潰瘍性結腸炎。還可使用抗TNF-a試劑，噻唑烷二酮類或格列酮類(glitazones)，包括羅格列酮和吡格列酮。e)治療便秘/腸易激綜合征的試劑便秘(例如與腸易激綜合征相關的便秘)通常使用剌激性輕瀉劑、滲透性輕瀉劑(osmoticlaxatives)例如乳果糖禾口MiraLax、大便軟化劑(stoolsoftener)(例如礦物油或多庫酯鈉)、膨脹劑(例如歐車前親水膠(Metamucil)或麩)來治療。試劑例如Zelnorm(也稱為替加色羅)可用于治療伴有便秘的IBS。此夕卜，抗膽堿藥物例如Benty1和Levsin⑧已發(fā)現(xiàn)有助于減輕ibs的腸痙攣。f)g白質和肽藥物藥物遞送系統(tǒng)可用于口服施用如果口服施用可被降解和可能必須肌內或靜脈內施用的蛋白質和肽。用于本發(fā)明的蛋白質和肽的實例包括促腎上腺皮質激素(ACTH)肽包括但不限于，ACTH，人、ACTH1-10、ACTH1-13，人ACTH1-16，人、ACTH1-17、ACTH1-24，人、ACTH4-10、ACTH4-11、ACTH6-24、ACTH7-38，人、ACTH18-39，人、ACTH，大鼠、ACTH12-39，大鼠、P_細胞調理素(ACTH22-39)、生物素基-ACTH1-24，人、生物素基-ACTH7-38，人、皮質穩(wěn)定素(corticostatin)，人、皮質穩(wěn)定素，兔、[Met(02)4、DLys8、Phe9]ACTH4-9，人、[Met(0)4、DLys8、Phe9]ACTH4-9，人、N-乙?；?，ACTH1-17，人和依比拉肽。腎上腺髓質素肽包括但不限于，腎上腺髓質素，腎上腺髓質素l-52，人、腎上腺髓質素1-12，人、腎上腺髓質素13-52，人、腎上腺髓質素22-52，人、腎上腺髓質素原45-92，人、腎上腺髓質素原153-185，人、腎上腺髓質素l-52，豬、腎上腺髓質素原(N-20)，豬、腎上腺髓質素l-50，大鼠、腎上腺髓質素11-50，大鼠和proAM-N20(腎上腺髓質素原N-末端20肽)，大鼠。咽側體抑制素肽包括但不限于，咽側體抑制素1、咽側體抑制素n、咽側體抑制素III和咽側體抑制素IV。胰淀素(amylin)肽包括但不限于，乙?；鵢胰淀素8_37，人、乙?；鹊硭?_37，大鼠、AC187胰淀素拮抗劑、AC253胰淀素拮抗劑、AC625胰淀素拮抗劑、胰淀素8_37，人、胰淀素(IAPP)，貓、胰淀素(胰島瘤或島淀粉狀蛋白多肽IAPP))、胰淀素酰胺，人、胰淀素1-13(糖尿病相關肽1-13)，人、胰淀素20-29(IAPP20-29)，人、AC625胰淀素拮抗劑、胰淀素8-37，人、胰淀素(IAPP)，貓、胰淀素，大鼠、胰淀素8-37，大鼠、生物素基-胰淀素，大鼠和生物素基-胰淀素酰胺，人。淀粉狀蛋白P-蛋白片段肽包括但不限于，阿爾茨海默病|3-蛋白12-28(SP17)、淀粉狀蛋白P-蛋白25-35、淀粉狀蛋白P/A4-蛋白前體328-332、淀粉狀蛋白P/A4蛋白前體(APP)319-335、淀粉狀蛋白|3-蛋白l-43、淀粉狀蛋白P-蛋白l-42、淀粉狀蛋白P-蛋白l-40、淀粉狀蛋白|3-蛋白10-20、淀粉狀蛋白P-蛋白22-35、阿爾茨海默病P-蛋白(SP28)、P-淀粉狀蛋白肽l-42，大鼠、P-淀粉狀蛋白肽l-40，大鼠、P-淀粉狀蛋白1-11、P-淀粉狀蛋白31-35、P-淀粉狀蛋白32-35、P_淀粉狀蛋白35-25、P-淀粉狀蛋白/A4蛋白前體96-110、13-淀粉狀蛋白前體蛋白657-676、P-淀粉狀蛋白1_38、[Gln"]-阿爾茨海默病P-蛋白、[Gln"]-P-淀粉狀蛋白1-40、[Gln22]-P-淀粉狀蛋白6-40、阿爾茨海默病淀粉狀蛋白的非-AI3組分(NAC)、P3，(AP17-40)阿爾茨海默病淀粉狀蛋白P-肽和SAP(血清淀粉狀蛋白P組分)194-204。血管緊張素肽包括但不限于，A-779、Ala-Pro-Gly-血管緊張素II、[Ile3、Vals]-血管緊張素11、血管緊張素III抗肽、血管生成素片段108-122、血管生成素片段108-123、血管緊張素I轉化酶抑制劑、血管緊張素1，人、血管緊張素I轉化酶底物、血管緊張素11-7，人、血管抑肽(angi叩印tin);血管緊張素11，人、血管緊張素II抗肽、血管緊張素II1-4，人、血管緊張素113-8，人、血管緊張素114-8，人、血管緊張素115-8，人、血管緊張素ni([Des-Asp^-血管緊張素ID，人、血管緊張素III抑制劑([11^]-血管緊張素ni)、血管緊張素轉化酶抑制劑(黃鰭鮪(Neothun皿smacropterus))、[AsrAVal5]-血管緊張素I，美洲鮫鱅、[Asn、Vals，Asn"-血管緊張素I，鮭魚、[Asn^Val^Gly9]-血管緊張素I，鰻魚、[Asn1，Vals]-血管緊張素I1-7，鰻魚，美洲鮫鱅，鮭魚、[Asn1，Vals]-血管緊張素n、生物素基-血管緊張素I，人、生物素基-血管緊張素II，人、生物素基-Ala-Ala-Ala-血管緊張素II、[Des-Asp^-血管緊張素I，人、[對-氨基苯丙氨酸6]-血管緊張素11、腎素底物(血管緊張素原l-13)，人、preangiotensinogen1-14(腎素底物十四肽)，人、腎素底物十四肽(血管緊張素原l-14)，豬、[Sa]-血管緊張素II，[Sa]-血管緊張素I11_7酰胺、[Sar1、Ala8]-血管緊張素II、[Sar1、1168]_血管緊張素II、[Sar1、Thr8]-血管緊張素II、[Sa、Tyr(Me)4]-血管緊張素II(Sarmesin)、[Sa、Val5、Ala8]-血管緊張素II、[Sar1、11en-血管緊張素III、合成的十四肽腎素底物(No.2)、[VaP]-血管緊張素III、[Vals]-血管緊張素11、[Val5]_血管緊張素I，人、[Val5]-血管緊張素I、[Val5、Asn9]-血管緊張素I，牛蛙和[Val5、Ser9]-血管緊張素I，禽?？股卦绿ǖ幌抻冢珹c-SQNY、bactenecin，牛、CAP37(20-44)、carbormethoxycarbonyl-DPro-DPhe-OBzl、CD36肽P139_155、CD36肽P93-110、天蠶抗菌肽A-蜂毒肽雜合肽[CA(1-7)M(2-9)NH2]、天蠶抗菌肽B，游離酸、CYS(Bzl)84CD片段81-92、防衛(wèi)素(人)HNP-2、皮抑菌肽、免疫剌激性肽，人、乳鐵蛋白素，牛(BLFC)和爪蟾抗菌肽間隔子?？梢l(fā)增強的免疫反應的抗原性多肽增強免疫反應和/或引起對疾病和/或引發(fā)疾病的試劑的免疫有效反應，所述疾病和/或引發(fā)疾病的試劑包括但不限于，腺病毒、炭疽、百日咳桿菌(Bordetellapertussus)、肉毒桿菌中毒、牛鼻氣管炎、粘膜炎布蘭漢氏球菌(Branhamellacatarrhalis)、犬肝炎、犬瘟熱、衣原體、霍亂、球胞子菌(coccidiomycosis)、牛痘、巨細胞病毒、登革熱、登革熱弓形蟲病、白喉、腦炎、產腸毒素大腸桿菌、EB病毒、馬腦炎、馬傳染性貧血、馬流感、馬肺炎、馬鼻病毒、大腸桿菌、貓白血病、黃病毒、球蛋白、B型流感嗜血桿菌、流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、百日咳嗜血桿菌(Haemophiluspertussis)、幽門螺桿菌(Helicobacterpylon)、嗜血桿菌、肝炎、肝炎病毒A、肝炎病毒B、肝炎病毒C、皰疹病毒、HIV、HIV-1病毒、HIV-2病毒、HTLV1、HTLV11、HTLVni、流行性感冒、日本腦炎、克雷伯氏菌屬的種、侵肺軍團菌(Legionellapneumophila)、利什曼原蟲、麻瘋病、萊姆病、癥疾免疫原、麻疹、腦膜炎、腦膜炎球菌、A群腦膜炎球菌多糖、C群腦膜炎球菌多糖、流行性腮腺炎、腮腺炎病毒、分枝桿菌、結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis);羊藍舌病、羊腦炎、乳頭瘤病毒、副流感、副粘病毒、百日咳菌外毒素、鼠疫、肺炎球菌、卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)、肺炎、脊髓灰質炎病毒、變形桿菌屬的種、銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、狂犬病、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒、風疹、沙門氏菌、血吸蟲病、志賀菌、猿猴免疫缺陷病毒、天花、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、葡萄球菌屬的禾中、月市炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、釀膿鏈球菌(Str印tococcuspyogenes)、鏈球菌屬的禾中、艱難梭菌(Clostridiumdifficile)、梭菌屬的種、豬流感、破傷風、梅毒密螺旋體(Tr印onemapallidum)、傷寒、牛痘、水痘帶狀皰疹病毒和霍亂弧菌(Vibriocholerae)?？刮⑸镫陌ǖ幌抻冢琤uforin1、buforin11、天蠶抗菌肽A、天蠶抗菌肽B、天蠶抗菌肽P1，豬、gaegurin2(粗皮蛙(Ranarugosa))、gaegurin5(粗皮蛙)、吲哚菌肽(indolicidin)、protegrin-(PG)-I、爪蟾抗菌肽1和爪蟾抗菌肽2、以及T-22[Tyr5'12、Lys7]-多聚-phemusinII肽。凋亡相關肽包括但不限于，阿爾茨海默病|3-蛋白(SP28)、鈣蛋白酶抑制劑肽、c即sase-l抑制劑V、c即sase-3，底物IV、caspase-1抑制劑I，細胞可滲透的、caspase-119抑制劑VI、caspase-3底物III，熒光的、caspase-l底物V，熒光的、caspase-3抑制劑I，細胞可滲透的、caspase-6ICE抑制劑III、[Des-Ac，生物素]-ICE抑制劑111、IL-1B轉化酶(ICE)抑制劑II、IL-1B轉化酶(ICE)底物IV、MDL28170和MG_132。心房鈉尿肽包括但不限于，a-ANP(a-chANP)，雞、anantin、ANP1-11，大鼠、ANP8-30，蛙、ANP11-30，蛙、ANP-21(fANP-21)，蛙、ANP-24(fANP-24)，蛙、ANP-30，蛙、ANP片段5-28，人，犬、ANP-7-23，人、ANP片段7-28，人，犬、a-心房鈉尿多肽1-28，人，犬、A71915,大鼠、心房鈉尿肽8-33，大鼠、心房鈉尿多肽3-28，人、心房鈉尿多肽4-28，人，犬、心房鈉尿多月太5-27，人、心房鈉尿a印tide(ANP)，鰻魚、心房肽I，大鼠，兔，小鼠、心房肽11，大鼠，兔，小鼠、心房肽111，大鼠，兔，小鼠、心房鈉尿肽(rANF)，大鼠、心耳肽A(大鼠ANF126-149)、心耳肽B(大鼠ANF126-150)、P-ANP(1-28，二聚體，反向平行)、P-rANF17-48、生物素基-a-ANPl-28，人，犬、生物素基-心房鈉尿肽(生物素基-rANF)，大鼠、心舒血管素(cardiodilatin)l-16，人、C-ANF4-23，大鼠、Des-[Cys1。5、Cys121]-心房鈉尿月太104-126，大鼠、[Met(0)12]ANPl-28，人、[Mpr7、DAla9]ANP7-28，酰胺，大鼠、前ANF原104-116，人、前ANF原26-55(proANF1-30)，人、前ANF原56-92(proANF31-67)，人、前ANF原104-123，人、[Ty,]-心房肽I，大鼠，兔，小鼠、[Ty,]-心房肽II，大鼠，兔，小鼠、[Ty,]-前ANF原104-123，人、尿鈉素(urodilatin)(CDD/ANP95-126)、心室鈉尿肽(VNP)，鰻魚和心室鈉尿肽(VNP)，鱒魚。Bag細胞肽包括但不限于，abag細胞肽、a-bag細胞肽1-9、a-bag細胞肽1-8、a-bag細胞肽1-7、P-bag細胞因子和Y-bag細胞因子。鈴蟾肽包括但不限于，a-sl酪蛋白101-123(牛奶)、生物素基-鈴蟾肽、鈴蟾肽8-14、鈴蟾肽、[Leu13-psi(CH2NH)Leu14]-鈴蟾肽、[D-Phe6、Des-Met14]-鈴蟾肽6-14乙基酰胺、[DPhe12]鈴蟾肽、[DPheLeu"]-鈴蟾肽、[Ty/]-鈴蟾肽和[Tyr4、DPhe12]-鈴蟾肽。骨GLA肽(BGP)包括但不限于，骨GLA蛋白、骨GLA蛋白45-49、[Glu17、Gla21'24]-骨鈣素l-49，人、myclop印tide-2(MP-2)、骨鈣素1-49人、骨鈣素37-49，人和[Tyr38、Phe42'46]骨GLA蛋白38-49，人。緩激肽包括但不限于，[Ala2'6、deS-Pr03]-緩激肽、緩激肽、緩激肽(弓鰭魚.長嘴硬鱗魚)、緩激肽增強肽、緩激肽l-3、緩激肽l-5、緩激肽l-6、緩激肽l-7、緩激肽2-7、緩激肽2-9、[DPhe7]緩激肽、[Des-Arg9]-緩激肽、[Des-Arg1。]-Lys-緩激肽([Des-Arg1。]-血管舒張素)、[D-N-Me-Phe7]-緩激肽、[Des-ArgUeu8]-緩激肽、Lys-緩激肽(血管舒張素)、Lys-[Des-Arg9、Leu8]-緩激肽([Des-Arg10、Leu9]-血管舒張素)、[Lys°-Hyp3]-緩激肽、ovokinin、[Lys°、Ala3]-緩激肽、Met-Lys-緩激肽、肽K12緩激肽增強肽、[(pCl)Phe5'8]-緩激肽、T-激肽(Ile-Ser-緩激肽)、[Thi5'8，D_Phe7]-緩激肽、[Tyr。]-緩激肽、[Tyr5]-緩激肽、[Tyr8]-緩激肽和激肽釋放酶。腦利鈉肽(BNP)包括但不限于，BNP32，犬、BNP樣肽，鰻魚、BNP-32，人、BNP-45，小鼠、BNP-26，豬、BNP-32，豬、生物素基-BNP-32，豬、BNP-32，大鼠、生物素基-BNP-32，大鼠、BNP-45(BNP51-95，5K心臟利鈉肽)，大鼠和[Tyr°]_BNP1-32，人。C-肽包括但不限于，C-肽和[Tyr°]-C_肽，人。C-型利鈉肽(CNP)包括但不限于，C-型利鈉肽，雞、C型利鈉肽-22(CNP-22)，豬，大鼠，人、C-型利鈉肽-53(CNP-53)，人、C-型利鈉肽-53(CNP-53)，豬，大鼠、C-型利鈉肽-53(豬，大鼠)1-29(CNP-531-29)、前CNP原1-27，大鼠、前CNP原30-50，豬，大鼠、血管鈉肽(vasonatrinp印tide)(VNP)和[Tyr°]_C_型利鈉肽-22([Tyr°]-CNP-22)。降鈣素肽包括但不限于，生物素基-降鈣素，人、生物素基_降鈣素，大鼠、生物素基_降鈣素，鮭魚、降鈣素，雞、鈣素，鰻魚、降鈣素，人、降鈣素，豬、降鈣素，大鼠、降鈣素，鮭魚、降f丐素1-7，人、降f丐素8-32，鮭魚、f丐抑肽(PDN-21)(C-原降f丐素)、和N-proCT(氨基_末端原降鈣素切割肽)，人。降鈣素基因相關肽(CGRP)包括但不限于，乙酰基-a-CGRP19-37,人、a-CGRP19-37，人、a-CGRP23-37，人、生物素基-CGRP，人、生物素基-CGRPII，人、生物素基-CGRP，大鼠、P-CGRP，大鼠、生物素基-P-CGRP，大鼠、CGRP，大鼠、CGRP，人、降鈣素C-末端鄰近肽(adjacentp印tide)、CGRPl-19，人、CGRP20-37，人、CGRP8-37，人、CGRPII，人、CGRP，大鼠、CGRP8-37，大鼠、CGRP29-37，大鼠、CGRP30-37，大鼠、CGRP31_37，大鼠、CGRP32-37，大鼠、CGRP33-37，大鼠、CGRP31_37，大鼠、([Cys(Acm)2'7]-CGRP、依降牽丐素、[TyrO]-CGRP，人、[Tyr°]_CGRPII，人、[Tyr°]_CGRP28-37，大鼠、[Tyr°]_CGRP，大鼠和[Tyr22]-CGRP22-37，大鼠。CART肽包括但不限于，CART，人、CART55-102，人、CART，大鼠和CART55-102，大鼠。酪啡肽包括但不限于，13-酪啡肽，人、|3-酪啡肽1-3、13-酪啡肽1-3，酰胺、P-酪啡肽，牛、P-酪啡肽l-4，牛、P-酪啡肽l-5，牛、P-酪啡肽l-5，酰胺，牛、|3-酪啡肽1-6，牛、[DAla2]-13-酪啡肽l-3，酰胺，牛、[DAla2，Hyp4，Tyr5]-|3-酪啡肽1_5酰胺、[DAla2，DPro4，Tyr5]-l3-酪啡肽1-5，酰胺、[DAla2，Tyr5]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla2'4，Tyr5]-13-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla2，(pCl)Phe3]-P-酪啡肽，酰胺，牛、[DAla2]-P-酪啡肽l-4，酰胺，牛、[DAla2]-P-酪啡肽1-5，牛、[DAla2]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla2，Met5]_|3-酪啡肽1-5，牛、[DPro2]-13-酪啡肽l-5，酰胺，牛、[DAla2]-P-酪啡肽1-6，牛、[DPr。2]-!3-酪啡肽l-4，酰胺、[Des-Ty]-l3-酪啡肽，牛、[DAla2'4、Tyr5]-P-酪啡肽l-5，酰胺，牛、[DAla2、(pCl)Phe3]-e-酪啡肽，酰胺，牛、[DAla2]-!3-酪啡肽l-4，酰胺，牛、[DAla2]-P-酪啡肽1-5，牛、[DAla2]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla2，Met5]-P-酪啡肽1-5，牛、[DPro2]-l3-酪啡肽l-5，酰胺，牛、[DAla2]-P-酪啡肽1-6，牛、[DPro2]-l3-酪啡肽l-4，酰胺、[Des-TyrH-酪啡肽，牛和[Val3]-P-酪啡肽1_4，酰胺，牛。趨化肽包括但不限于，防衛(wèi)素l(人)HNP-l(人中性粒細胞肽-l)和N-甲?；?Met-Leu-Phe?？s膽囊素(CCK)肽包括但不限于，雨蛙肽、縮膽囊素、縮膽囊素-促胰酶素、CCK-33，人、縮膽囊素八肽l-4(非硫酸化的)(CCK26-29，未硫酸化的)、縮膽囊素八肽(CCK26-33)、縮膽囊素八肽(非硫酸化的)(CCK26-33，未硫酸化的)、縮膽囊素七肽(CCK27-33)、縮膽囊素四肽(CCK30-33)、CCK-33，豬、CR1409，縮膽囊素拮抗劑、CCK側翼肽(未硫酸化的)、N-乙?；s膽囊素，CCK26-30，硫酸化的、N-乙?；s膽囊素，CCK26-31，硫酸化的、N-乙?；s膽囊素，CCK26-31，非硫酸化的、前CCK原片段V-9-M和丙谷胺。集落剌激因子肽包括但不限于，集落剌激因子(CSF)、GM-CSF、M-CSF和G-CSF。促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)肽包括但不限于，astressin、a-螺旋CRF12-41、生物素基-CRF，羊、生物素基-CRF，人，大鼠，CRF，牛，CRF，人，大鼠，CRF，羊，CRF，豬、[Cys，-CRF，人，大鼠、CRF拮抗劑(a-螺旋CRF9-41)、CRF6-33，人，大鼠、[DPro5]_CRF，人，大鼠、[D-Phe12，Nle21'38]-CRF12-41，人，大鼠、嗜酸細胞趨化肽、[Met(0)21]-CRF，羊、[Nle21，Tyr32]-CRF，ovine、前CRF原125-151，人、蛙皮降壓肽，蛙、[Tyr°]-CRF，人，大鼠、[Tyr0]-CRF，羊、[Tyr。]-CRF34-41，羊、[Tyr0]-urocortin、urocortin酉先胺，人、urocortin，大鼠、硬骨魚緊張肽I(白亞口魚(Catostomuscommersoni))、硬骨魚緊張肽II和硬骨魚緊張肽II(湖蛙)。皮質醇穩(wěn)定蛋白(cortistatin)肽包括但不限于，皮質醇穩(wěn)定蛋白29、皮質醇穩(wěn)定蛋白29(1-13)、[Tyr°]_皮質醇穩(wěn)定蛋白29、皮質醇穩(wěn)定蛋白原(pro-cortistatin)28-47和皮質醇穩(wěn)定蛋白原51-81。細胞因子肽包括但不限于，月中瘤壞死因子a(TNF-a)和腫瘤壞死因子-P(TNF-e)。白細胞介素，包括但不限于IL-la、IL-1P、IL_2、IL_3、IL_4、IL_5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-IO、IL-12和IL_13。白細胞介素肽包括但不限于，白細胞介素_1P165-181，大鼠和白細胞介素-8(IL-8，CINC/gro)，大鼠。趨化因子包括但不限于RANTES、MCP-1、MIP_la、MIP-1P。皮啡肽包括但不限于，皮啡肽和皮啡肽類似物1-4。強啡肽包括但不限于，大強啡肽(強啡肽原209-240)，豬、生物素基_強啡肽A(生物素基_強啡肽原209-225)、[DAla2、DArg6]-強啡肽A1-13，豬、[D_Ala2]-強啡肽A，豬、[D-Ala2]-強啡肽A酰胺，豬、[D-Ala2]-強啡肽A1-13，酰胺，豬、[D-Ala2]-強啡肽A1-9，豬、[DArg6]-強啡肽A1-13，豬、[DArg8]-強啡肽A1-13，豬、[Des-Tyr1]-強啡肽A1-8、[D-Pro，-強啡肽Al-ll，豬、強啡肽A酰胺，豬、強啡肽Al-6，豬、強啡肽Al-7，豬、強啡肽Al-8，豬、強啡肽Al-9，豬、強啡肽Al-10，豬、強啡肽Al-10酰胺，豬、強啡肽A1-11，豬、強啡肽Al-12，豬、強啡肽Al-13，豬、強啡肽Al-13酰胺，豬、DAKLI(強啡肽A-類似物k配體)、DAKLI-生物素([Arg""3]-強啡肽A(l-13)-Gly-NH(CH2)5NH-生物素)、強啡肽A2-17，豬、強啡肽2-17，酰胺，豬、強啡肽A2-12，豬、強啡肽A3_17，酰胺，豬、強啡肽A3-8，豬、強啡肽A3-13，豬、強啡肽A3-17，豬、強啡肽A7-17，豬、強啡肽A8_17，豬、強啡肽A6-17，豬、強啡肽A13-17，豬、強啡肽A(強啡肽原209-225)，豬、強啡肽B1_9、[MeTyr1、MeArg7、D-Leu8]-強啡肽1-8乙基酰胺、[(nMe)Tyr1]強啡肽A1-13，酰胺，豬、[Phe7]-強啡肽A1-7，豬、[Phe7]-強啡肽Al_7，酰胺，豬和強啡肽原228-256(強啡肽B29)(腦啡肽原)，豬。內啡肽包括但不限于，a-新-內啡肽，豬、P-新-內啡肽、Ac-l3-內啡肽，駱駝，牛，羊、Ac-P-內啡肽1-27，駱駝，牛，羊3(3-|3-內啡肽，人、Ac-P-內啡肽1-26，人、Ac-13-內啡肽1-27，人、Ac-Y-內啡肽(Ac-13_促脂解素61-77)、乙?；鵢a-內啡肽、a_內啡肽(P-促脂解素61-76)、a-新-內啡肽類似物、a-新-內啡肽l-7、[Arg8]-a-新-內啡肽1-8、13-內啡肽(13-促脂解素61-91)，駱鴕，牛，羊、13_內啡肽l-27，駱駝，牛，羊、P-內啡肽，馬、13-內啡肽(P-促脂解素61-91)，人、P-內啡肽(1-5)+(16-31)，人、|3-內啡月太1-26，人、|3-內啡月太1-27，人、P-內啡肽6-31，人、P-內啡肽18-31，人、13-內啡肽，豬、13-內啡肽，大鼠、13-促脂解素1-10，豬、13-促脂解素60-65、P_促脂解素61-64、13_促脂解素61-69、13_促脂解素88-91、生物素基-|3-內啡肽(生物素基_P_促脂解素61-91)、生物胞素-13-內啡肽，人、Y-內啡肽(13-促脂解素61-77)、22[DAla2]-a-新-內啡肽1-2，酰胺、[DAla2]-P-促脂解素61-69、[DAla2]-Y-內啡肽、[Des-Tyr1]-P-內啡肽，人、[Des-Tyr1]-y-內啡肽(P-促脂解素62-77)、[Leu5]-P-內啡肽，駱駝，牛，羊、[Met5,Lys6]-a-新-內啡肽1-6、[Met5、Lys6'7]-a-新-內啡肽1-7和[Met5、Lys6、Arg7]-a-新-內啡肽1-7。內皮縮血管肽包括但不限于，內皮縮血管肽-l(ET-l)、內皮縮血管肽-l[生物素-Lys9]、內皮縮血管肽-1(1-15)，人、內皮縮血管肽-1(1-15)，酰胺，人、Ac-內皮縮血管肽-1(16-21)，人、Ac-[DTrp16]-內皮縮血管肽_1(16-21)，人、[Ala3'11]-內皮縮血管肽-1、[Dprl，Asp巧-內皮縮血管肽-l、[Ala"-內皮縮血管肽-3，人、[Ala18]-內皮縮血管肽-l，人、[Asr^]-內皮縮血管肽-l，人、[Res-701-l]-內皮縮血管肽B受體拮抗劑、Suc-[Glu9、Ala11'15]-內皮縮血管肽-1(8-21)、IRL-1620、內皮縮血管肽_C_末端六肽、[D-Val22]-大內皮縮血管肽-1(16-38)，人、內皮縮血管肽_2(ET-2)，人，犬、內皮縮血管肽-3(ET-3)，人，大鼠，豬，兔、生物素基_內皮縮血管肽_3(生物素基-ET-3)、前原_內皮縮血管肽-1(94-109)，豬、BQ-518、BQ_610、BQ_788、內皮依賴性松弛拮抗劑、FR139317、IRL-1038、JKC-301、JKC-302、PD-145065、PD142893、角蝰毒素S6a(以色列毒蛇穴蝰(atractaspisengaddensis))、角蝰毒素S6b(以色列毒蛇穴蝰)、角蝰毒素S6c(以色列毒蛇穴蝰)、[Ly^]-角蝰毒素S6c、角蝰毒素S6d、大內皮縮血管肽-l，人、生物素基-大內皮縮血管肽-l，人、大內皮縮血管肽-l(1-39)，豬、大內皮縮血管肽-3(22-41)，酰胺，人、大內皮縮血管肽-1(22-39)，大鼠、大內皮縮血管肽-1(1-39)，牛、大內皮縮血管肽-1(22-39)，牛、大內皮縮血管肽-1(19-38)，人、大內皮縮血管肽-1(22-38)，人、大內皮縮血管肽_2，人、大內皮縮血管肽-2(22-37)，人、大內皮縮血管肽-3，人、大內皮縮血管肽-l，豬、大內皮縮血管肽-1(22-39)(前原-內皮縮血管肽-1(74-91))、大內皮縮血管肽_1，大鼠、大內皮縮血管肽-2(1-38)，人、大內皮縮血管肽_2(22-38)，人、大內皮縮血管肽_3，大鼠、生物素基-大內皮縮血管肽-l，人和[Tyr^]-前原-內皮縮血管肽(110-130)，酰胺，人。ETa受體拮抗劑肽包括但不限于，[BQ-123]、[BE18257B]、[BE-18257A]/[W-7338A]、[BQ-485]、FR139317、PD-151242和TTA-386。ETb受體拮抗劑肽包括但不限于，[BQ-3020]、[RES-701-3]和[IRL-1720]。[OWO]腦啡肽包括但不限于，adrenorphin，游離酸、amidorphin(腦啡肽原A(104-129)-NH2)，牛、BAM-12P(牛腎上腺髓質十二肽)、BAM-22P(牛腎上腺髓質二十二肽)、苯甲?；?Phe-Ala-Arg、腦啡肽、[D-Ala2、D-Leu5]-腦啡肽、[D-Ala2、D-Met5]-腦啡肽、[DAla2]-Leu-腦啡肽，酰胺、[DAla2、Leu5、Arg6]-腦啡肽、[Des-Tyr1、DPen2'5]-腦啡肽、[Des-Tyr1、DPen2、Pen5]-腦啡肽、[Des-Tyr1]-Leu-腦啡肽、[D_Pen2'5]-腦啡肽、[DPen2、Pen5]-腦啡肽、腦啡肽酶底物、[D-Pen2，pCI-Phe4、D_Pen5]-腦啡肽、Leu-腦啡肽、Leu-腦啡肽，酰胺、生物素基-Leu-腦啡肽、[D-Ala2]-Leu-腦啡肽、[D-Ser2]-Leu-腦啡肽-Thr(A-受體月太)(DSLET)、[D-Thr2]-Leu-腦啡月太-Thr(DTLET)、[Lys6]-Leu-腦啡肽、[Met5、Arg6]-腦啡肽、[Met5、Arg6]-腦啡肽-Arg、[Met5、Arg6、Phe7]-腦啡肽，酰胺、Met-腦啡肽、生物素基-Met-腦啡肽、[D-Ala2]-Met-腦啡肽、[D-Ala2]-Met-腦啡肽，酰胺、Met-腦啡肽-Arg-Phe、Met-腦啡肽，酰胺、[Ala2]-Met-腦啡肽，酰胺、[DMet2、Pro5]-腦啡肽，酰胺、[DTrp2]-Met-腦啡肽，酰胺，metorphinamide(adrenorphin)、肽B，牛、3200道爾頓腎上腺肽E，牛、肽F，牛、前腦啡肽原B186-204，人、spinorphin，牛禾口thiorphan(D，L，3-巰基-2-芐23基丙酰基_甘氨酸)。肝配蛋白B，其類似物和拮抗劑。纖連蛋白肽包括但不限于血小板因子-4(58-70)，人、鋸鱗血抑肽(echistatin)(鋸鱗蝰(Echiscarinatus))、E，P，L選擇蛋白保守區(qū)、纖連蛋白類似物、纖連蛋白結合蛋白、血纖肽A，人、[Ty,]-血纖肽A，人、血纖肽B，人、[Glu"-血纖肽B，人、[Tyr"]-血纖肽B，人、24-42的血纖原P-鏈片段、結合血纖原的抑制劑肽、纖連蛋白相關肽(膠原結合片段)、血纖溶解抑制因子、FN-C/H-1(纖連蛋白肝素結合片段)、FN-C/H-V(纖連蛋白肝素結合片段)、肝素結合肽、層粘連蛋白五肽，酰胺、Leu-Asp-Val-NH2(LDV-NH2)，人，牛，大鼠，雞、necrofibrin，人、necrofibrin，大鼠和血小板膜糖蛋白IIB肽296-306。甘丙肽包括但不限于，甘丙肽，人、甘丙肽l-19，人、前甘丙肽原l-30，人、前甘丙肽原65-88，人、前甘丙肽原89-123，人、甘丙肽，豬、甘丙肽l-16，豬，大鼠、甘丙肽，大鼠、生物素基_甘丙肽，大鼠、前甘丙肽原28-67，大鼠、甘丙肽1-13-緩激肽2-9，酰胺、M40，甘丙月太l-13-Pro-Pro-(Ala-Leu)2-Ala-酰胺、C7，甘丙月太l-13-spantide-酰胺、GMAP1-41，酰胺、GMAP16-41，酰胺、GMAP25-41，酰胺、galantide和腸-肛褶蛙肽。胃泌素肽包括但不限于，胃泌素，雞；腸抑胃肽(GIP)，人；胃泌素I，人；生物素基_胃泌素I，人；大胃泌素-1，人；胃泌素釋放肽，人；胃泌素釋放肽1-16，人；腸抑胃肽(GIP)，豬；胃泌素釋放肽，豬；生物素基-胃泌素釋放肽，豬；胃泌素釋放肽14_27，豬，人；小胃泌素，大鼠；五肽胃泌素；腸抑胃肽l-30，豬；腸抑胃肽1_30，酰胺，豬；[Tyr°]-腸抑胃肽23-42，人；和腸抑胃肽，大鼠。胰高血糖素肽包括但不限于，[Des-His1、Glu1-胰高血糖素，extendin-4，胰高血糖素，人；生物素基_胰高血糖素，人；胰高血糖素19-29，人；胰高血糖素22_29，人；Des-HisL[Glu1-胰高血糖素，酰胺；胰高血糖素樣肽1，酰胺(前胰高血糖素原72-107，酰胺)；胰高血糖素樣肽1(前胰高血糖素原72-108)，人；胰高血糖素樣肽1(7-36)(前胰高血糖素原78-107，酰胺)；胰高血糖素樣肽II，大鼠；生物素基-胰高血糖素樣肽-1(7-36)(生物素基_前胰高血糖素原78-107，酰胺)；胰高血糖素樣肽2(前胰高血糖素原126-159)，人；胃泌酸調節(jié)素/胰高血糖素37;和纈酪肽(肽VQY)，豬。Gn-RH相關肽(GAP)包括但不限于，Gn-RH相關肽25-53，人；Gn-RH相關肽1-24，人;Gn-RH相關肽1-13，人;Gn-RH相關肽1-13，大鼠；促性腺激素釋放肽，濾泡，人;[Tyr。]-GAP([Tyr。]-Gn-RH前體肽14-69)，人；和阿黑皮素原(proopiomelanocortin)(P0MC)前體27-52，豬。生長因子肽包括但不限于，細胞生長因子、表皮生長因子、腫瘤生長因子、TGF-a，人、TGF-a，來自其他哺乳動物物種TGF-P、a-TGF34_43、人EGF(表皮生長因子)、酸性成纖維細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子13-18、堿性成纖維細胞生長因子120-125、腦源性酸性成纖維細胞生長因子l-ll、腦源性堿性成纖維細胞生長因子l-24、腦源性酸性成纖維細胞生長因子102-111、[Cys(AcnT"]-表皮生長因子20-31、表皮生長因子受體肽985-996、胰島素-樣生長因子(IGF)-I，雞、IGF-I，大鼠、IGF-I，人、Des(l-3)IGF-I，人、R3IGF-I，人、R3IGF-I，人、長R3IGF-I，人、佐劑肽類似物、減食欲肽、Des(l-6)IGF-II，人、R6IGF-II，人、IGF-I類似物、IGF1(24-41)、IGFI(57-70)、IGFI(30-41)、IGFII、IGFII(33-40)、[Tyr。]-IGFII(33-40)、肝細胞生長因24子、中期因子、中期因子60-121，人、N-乙酰基，a-TGF34_43，甲酯，大鼠、神經生長因子(NGF)，小鼠、血小板源性生長因子、血小板源性生長因子拮抗劑；.Erb-B家族的受體的配體。生長激素肽包括但不限于，生長激素(hGH)，人、生長激素l-43，人、生長激素6-13，人、生長激素釋放因子，人、生長激素釋放因子，牛、生長激素釋放因子，豬、生長激素釋放因子l-29，酰胺，大鼠、促生長激素釋放因子(growthhormonepro-releasingfactor)，人、生物素基-生長激素釋放因子，人、生長激素釋放因子l-29，酰胺，人、[D-Ala2]-生長激素釋放因子1-29，酰胺，人、[N-Ac-Tyr1、D_Arg2]-GRF1-29，酰胺、[His1,Nle27]-生長激素釋放因子l-32，酰胺、生長激素釋放因子1_37，人、生長激素釋放因子1-40，人、生長激素釋放因子1-40，酰胺，人、生長激素釋放因子30-44，酰胺，人、生長激素釋放因子，小鼠、生長激素釋放因子，羊、生長激素釋放因子，大鼠、生物素基-生長激素釋放因子，大鼠、GHRP-6([Hi^、Lys6]-GHRP)、海沙瑞林(生長激素釋放六肽)和[D-Lys3]-GHRP-6。GTP-結合蛋白和其片段肽包括但不限于，[Arg8]-GTP-結合蛋白片段Gsa、GP家族的GTP-結合蛋白片段、Gy家族的GTP-結合蛋白片段XTP-結合蛋白片段，Ga、GTP-結合蛋白片段，Goaa和b、GTP-結合蛋白片段，Gsa、和GTP-結合蛋白片段，Gail，Gai2，Gai3、GTP-結合蛋白片段，Golfa、GTP-結合蛋白片段，Gza、GTP-結合蛋白片段，Gqa。鳥苷肽包括但不限于，鳥苷肽，人、鳥苷肽，大鼠和尿鳥苷肽(urogimnylin)。抑制素肽包括但不限于，抑制素，牛、抑制素，a-亞基l-32，人、[Ty,]-抑制素，a-亞基1-32，人、精漿抑制素_樣肽，人、[Tyr°]-精漿抑制素_樣肽，人、抑制素，a-亞基l-32，豬和[Ty,]-抑制素，a-亞基1_32，豬。干擾素肽包括但不限于，a干擾素類別(例如，a1、a2、a2a、a2b、a2c、a2d、a3、a4、a4a、a4b、a5、a6、a74、a76、aA、aB、aC，、aCl、aD、aE、aF、aG、aG、aH、al、ajl、aJ2、aK、aL)、干擾素P類別(例如，Pla)、干擾素Y類別(例如，Yla、Ylb)、干擾素e、干擾素t、干擾素"或干擾素"的任何類似物。Y干擾素的各禾中類似物描述于Pechenov等人〃MethodsforpreparationofrecombinantcytokineproteinsV.mutantanaloguesofhumaninterferon—gammawithhigherstabilityandactivity"ProteinExpr.Purif.24:173-180(2002)，其以其全文通過引用合并入本文，用于教導干擾素類似物的制備和檢測。胰島素肽包括但不限于，胰島素，人、胰島素，豬、IGF-I，人、胰島素-樣生長因子II(69-84)、胰島素原-樣生長因子II(68-102)，人、胰島素原-樣生長因子II(105-128)，人、[AspB28]-胰島素，人、[LysB28]-胰島素，人、[LeUB28]-胰島素，人、[ValB28]-胰島素，人、[Ala咖]-胰島素，人、[AspB28、ProB29]-胰島素，人、[LysB28、ProB29]-胰島素，人、[LeuB28、ProB29]-胰島素，人、[ValB28、ProB29]-胰島素，人、[AlaB28、ProB29]-胰島素，人、[Gly幼]-胰島素，人、[GlyA21GlnB3]-胰島素，人、[AlaA21]-胰島素，人、[AlaA21GlnB3]-胰島素，人、[GlnB3]-胰島素，人、[GlnB3。]-胰島素，人、[Gly幼GluB3。]-胰島素，人、[Gly幼GlnB3GluB3。]-胰島素，人、[GlnB3GluB3°]-胰島素，人、B22-B30胰島素，人、B23-B30胰島素，人、B25-B30胰島素，人、B26-B30胰島素，人、B27-B30胰島素，人、B29-B30胰島素，人、人胰島素的A鏈和人胰島素的B鏈。層粘連蛋白肽包括但不限于，層粘連蛋白、al(I)-CB3435_438，大鼠和層粘連蛋白結合抑制劑。瘦蛋白肽包括但不限于，瘦蛋白93-105，人、瘦蛋白22-56，大鼠、Tyr-瘦蛋白26-39，人和瘦蛋白116-130，酰胺，小鼠。白細胞激肽包括但不限于，leucomyosu卯ressin(LMS)、白細胞焦激肽(LPK)、白細胞激肽I、白細胞激肽II、白細胞激肽III、白細胞激肽IV、白細胞激肽VI、白細胞激肽VII和白細胞激肽VIII。黃體生成素釋放激素肽包括但不限于，抗排卵肽、Gn-RH11，雞、黃體生成素釋放激素(LH-RH)(GnRH)、生物素基-LH-RH、西曲瑞克(D-20761)、[D-Ala6]-LH-RH、[Gln8]-LH-RH(雞LH-RH)、[DLeu6、Val7]LH_RH1-9，乙基酰胺、[D-Lys6]-LH-RH、[D-Phe2、Pro3、D-Phe6]-LH-RH、[DPhe2、DAla6]LH-RH、[Des-Gly1。]-LH-RH，乙基酰胺、[D-Ala6、Des-Gly，-LH-RH，乙基酰胺、[DTrp6]-LH-RH，乙基酰胺、[D-Trp6、Des-Gly1。]-LH-RH，乙基酰胺(地洛瑞林)、[DSer(But)6、Des-Gly1。]-LH-RH，乙基酰胺、乙基酰胺、亮丙瑞林、LH-RH4-10、LH-RH7-10、LH-RH，游離酸、LH-RH，七鰓鰻、LH-RH，鮭魚、[Lys8]-LH-RH、[Trp7、Leu8]LH-RH，游離酸和[(t-Bu)DSer6、(Aza)Gly1。]-LH-RH。肥大脫粒肽包括但不限于，肥大脫粒肽、mas7、mas8、mas17和肥大脫粒肽X。肥大細胞脫粒肽包括但不限于，肥大細胞脫粒肽HR-1和肥大細胞脫粒肽HR-2。促黑素細胞激素(MSH)肽包括但不限于，[Ac-Cys4、DPhe7、Cys1Q]a-MSH4_13，酰胺、a-促黑素細胞激素、a-MSH，游離酸、P_MSH，豬、生物素基-a-促黑素細胞激素、生物素基-[Nle4、D-Phe7]a-促黑素細胞激素、[Des-乙?；鵠-a-MSH、[DPhe7]-a-MSH，酰胺、y-l-MSH，酰胺；[Lys°]-Y-1-MSH，酰胺、MSH釋放抑制因子，酰胺、[Nle4]-a-MSH，酰胺、[Nle4、D-Phe7]_a-MSH、N_乙?；?，[Nle4、DPhe7]a-MSH4_10，酰胺、P-MSH，人禾口Y-MSH。嗎啡感受素(Morphic印tin)肽包括但不限于，嗎啡感受素(P-酪啡月太1_4酰胺)、[D-Pro4]-嗎啡感受素和[N-MePhe3、D-Pro4]-嗎啡感受素。促胃動素肽包括但不限于，促胃動素，犬、促胃動素，豬、生物素基-促胃動素，豬和[Leu"]-促胃動素，豬。神經肽包括但不限于，Ac-Asp-Glu、瑪瑙螺心臟興奮肽-1(ACEP-1)(褐云瑪瑙螺)、脂肪動用激素(AKH)(蝗蟲)、脂肪動用激素(玉米夜蛾和煙草天蛾)、產婆蟾肽、北美黑虻脂肪動用激素(Taa-AKH)、脂肪動用激素II(飛蝗)、脂肪動用激素II(沙漠蝗)、脂肪動用激素III(AKH-3)、脂肪動用激素G(AKH-G)(雙斑蟋)、促咽側體素(AT)(煙草天蛾)、促咽側體素6-13(煙草天蛾)、APGW酰胺(靜水椎實螺)、頰肽、小腦肽、[Des-Se]-小腦肽、黑化誘導神經肽(美國蟑螂，美洲大蠊)、甲殼類動物作用于心臟(cardioactive)的肽(CCAP)、甲殼類動物紅色素細胞、DF2(克氏原蜊蛄)、地西泮(diaz印am)結合抑制劑片段，人、地西泮結合抑制劑片段(0DN)、唾液腺i^一肽(eledoisin)相關肽、FMRF酰胺(軟體動物心臟興奮神經肽)、Gly-Pro-Glu(GPE)，人、顆粒釋放肽R、頭激活物神經肽、[His7]-黑化誘導神經肽、竹節(jié)蟲hypertrehalosaemic因子11、北美黑虻高海藻糖激素(Taa-HoTH)、異去甲檳榔次堿鹽酸鹽、甲碘荷包牡丹堿、哌啶-4-磺酸、阿黑皮素原(P0MC)的連接肽，牛、連接肽，大鼠、KSA預RF酰胺(腐生線蟲)、肛褶蛙肽、運動升壓素(kinetensin)、levitide、雨濱蛙肽、LUQ81-91(美國加州海兔)、LUQ83-91(美國加州海兔)、myoactive肽I(PeriplanetinCC-1)(神經激素D)、myoactive肽II(PeriplanetinCC-2)、肌調蛋白、神經元特異性肽、神經元特異性烯醇酶404-443，大鼠、神經肽FF、神經肽K，豬、NEI(前MCH原131-143)神經肽，大鼠、NGE(前MCH原110-128)神經肽，大鼠、NF1(克氏原蜊蛄)、PBAN-1(家蠶(Bombyxmori))、Hez-PBAN(玉米夜蛾)、SCPB(來自海兔(aplysia)的作用于心臟的肽)、分泌神經素，大鼠、耳腺蛙肽、urechistachykininl、urechistachykinin11、爪蟾肽相關肽I、爪蟾肽-相關肽II、pedal肽(P印)，海兔、肽F1，龍蝦、葉母素、馬蜂蜂毒、直腸肽、豹蛙肽、RoI(蚱錳(LubberGrasshopper)，鈍蝗(Romaleamicroptera))、RoII(蚱蜢，鈍蝗)、SALMF酰胺1(Sl)、SALMF酰胺2(S2)和SCPA。神經肽Y(NPY)肽包括但不限于，[Le^、Pro，-神經肽Y，人、神經肽F(擴展莫尼茨絳蟲(Monieziaexpansa))、B1BP3226NPY拮抗劑、雙(31/31'){[Cys31、Trp32、Nva34]NPY31-36}、神經肽Y，人，大鼠、神經肽Y1-24酰胺，人、生物素基-神經肽Y、[D_Tyr27'36、D-Thr32]-NPY27-36、Des10-17(環(huán)7-21)[Cys7,21、Pro34]-NPY、C2-NPY、[Leu31、Pro34]神經肽Y，人、神經肽Y，游離酸，人、神經肽Y，游離酸，豬、前NPY原68-97，人、N-乙?；?[Leu28、Leu31]NPY24-36、神經肽Y，豬、[D-Trp32]-神經肽Y，豬、[D_Trp32]NPY1-36，人、[Leu17、DTrp32]神經肽Y，人、[Leu31、Pro34]-NPY，豬、NPY2-36，豬、NPY3-36，人、NPY3_36，豬、NPY13-36，人、NPY13-36，豬、NPY16-36.豬、NPY18-36，豬、NPY20-36、NFY22-36、NPY26-36、[Pro34]-NPYl-36，人、[Pro34]-神經肽Y，豬、PYX-1、PYX-2、T4-[NPY(33-36)]4和Tyr(0Me"]-神經肽Y，人。神經營養(yǎng)因子肽包括但不限于，膠質細胞衍生神經營養(yǎng)因子(GDNF)、腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)和睫狀神經營養(yǎng)因子(CNTF)。Notch受體的配體包括但不限于A-樣-l，A-樣-2、A-樣-3、A-樣-4、Jagged-l和Jagged-2蛋白和其片段。食欲肽包括但不限于，食欲肽A、食欲肽B，人、食欲肽B，大鼠，小鼠。阿片樣物質肽包括但不限于，a-酪蛋白片段90-95、BAM-18P、casomokininL、酪蛋白素(casoxin)D、晶體、DALDA、皮腦啡肽(S啡肽)(猴樹蛙(Phylomedusasa證gei))、[D-Ala2]-S啡肽I、[D-Ala2]-S啡肽II、內嗎啡肽-1、內嗎啡肽-2、京都啡肽、[DArg2]-京都啡肽、嗎啡耐受肽、嗎啡調節(jié)肽，C-末端片段、嗎啡調節(jié)神經肽(A-18-F-NH2)、痛敏肽[孤啡肽FQ](0RL1激動劑)、TIPP、Tyr-MIF-l、Tyr-W-MIF-1、valorphin、LW-血嗎啡樣肽-6，人、Leu_valorphin_Arg禾口Z_Pro_D_Leu。催產素肽包括但不限于，[Asu6]-催產素、催產素、生物素基-催產素、[Thr4、Gly7]_催產素禾口tocinoicacid([lie3]-pressinoicacid)。PACAP(垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽)肽包括但不限于，PACAP1_27，人，羊，大鼠、PACAP(l-27)-Gly-Lys-Arg-NH2，人、[Des-Gln16]-PACAP6-27，人，羊，大鼠、PACAP38，蛙、PACAP27-NH2，人，羊，大鼠、生物素基-PACAP27-NH2,人，羊，大鼠、PACAP6_27，人，羊，大鼠、PACAP38，人，羊，大鼠、生物素基-PACAP38，人，羊，大鼠、PACAP6-38，人，羊，大鼠、PACAP27-NH2，人，羊，大鼠、生物素基-PACAP27-NH2,人，羊，大鼠、PACAP6_27，人，羊，大鼠、PACAP38，人，羊，大鼠、生物素基-PACAP38，人，羊，大鼠、PACAP6-38，人，羊，大鼠、PACAP3816-38，人，羊，大鼠、PACAP3831-38，人，羊，大鼠、PACAP3831-38，人，羊，大鼠、PACAP相關肽(PRP)，人和PACAP相關肽(PRP)，大鼠。胰抑制素肽包括但不限于，嗜鉻粒抑制蛋白，牛、胰抑制素(hPST-52)(嗜鉻粒蛋白A250-301，酰胺)、胰抑制素24-52(hPST-29)，人、嗜鉻粒蛋白A286-301，酰胺，人、胰抑制素，豬、生物素基-胰抑制素，豬、[Nle8]-胰抑制素，豬、[Ty,、Nle8]-胰抑制素，豬、[Ty,]-胰抑制素，豬、旁腺抑素l-19(嗜鉻粒蛋白A347-365)，豬、胰抑制素(嗜鉻粒蛋白A264-314-酰胺，大鼠、生物素基-胰抑制素(生物素基-嗜鉻粒蛋白A264-314-酰胺、[Tyr°]-胰抑制素，大鼠、胰抑制素26-51，大鼠和胰抑制素33-49，豬。胰多肽包括但不限于，胰多肽，鳥類、胰多肽，人、C-片段胰多肽酸，人、C-片段胰多肽酰胺，人、胰多肽(林蛙)、胰多肽，大鼠和胰多肽，鮭魚。甲狀旁腺激素肽包括但不限于，[Asp76]-甲狀旁腺激素39-84，人、[Asp76]-甲狀旁腺激素53-84，人、[Asn76]-甲狀旁腺激素l-84，激素、[Asn76]甲狀旁腺激素64-84，人、[Asn8、Leu18]-甲狀旁腺激素l-34，人、[Cys5'28]-甲狀旁腺激素1-34，人、高鈣血癥惡性因子1-40、[Leu18]-甲狀旁腺激素1-34，人、[Lys(生物素基)13、Nle8.18、Tyr34]-甲狀旁腺激素1-34酰胺、[Nle8'18、Tyr34]-甲狀旁腺激1-34酰胺、[Nle8'18、Tyr34]-甲狀旁腺激素3-34酰胺，牛、[Nle8'18，Tyr34]-甲狀旁腺激素1_34，人、[Nle8'18、Tyr34]-甲狀旁腺激素1_34酰胺，人、[Nle8'18、Tyr34]-甲狀旁腺激素3-34酰胺，人、[Nle8'18，Tyr34]-甲狀旁腺激素7-34酰胺，牛、[Nle8'21、Tyr34]-甲狀旁腺激素1_34酰胺，大鼠、甲狀旁腺激素44_68，人、甲狀旁腺激素1-34，牛、甲狀旁腺激素3-34，牛、甲狀旁腺激素1-31酰胺，人、甲狀旁腺激素1-34，人、甲狀旁腺激素13-34，人、甲狀旁腺激素1-34，大鼠、甲狀旁腺激素1-38，人、甲狀旁腺激素1-44，人、甲狀旁腺激素28-48，人、甲狀旁腺激素39-68，人、甲狀旁腺激素39-84，人、甲狀旁腺激素53-84，人、甲狀旁腺激素69-84，人、甲狀旁腺激素70-84，人、[Pro34]-肽YY(PYY)，人、[Ty,]-高鈣血癥惡性因子1-40、[Tyr°]_甲狀旁腺激素l-44，人、[Ty,]-甲狀旁腺激素1-34，人、[Tyr1]-甲狀旁腺激素1_34，人、[Tyr27]-甲狀旁腺激素27-48，人、[Tyr34]-甲狀旁腺激素7-34酰胺，牛、[Tyr43]-甲狀旁腺激素43_68，人、[Tyr52、ASn76]-甲狀旁腺激素52-84，人和[Tyr63]-甲狀旁腺激素63_84，人。甲狀旁腺激素(PTH)相關肽包括但不限于，PTHrP([Tyr36]_PTHrPl_36酰胺)，雞、hHCF-(l-34)-NH2(體液血鈣過多因子)，人、PTH相關蛋白1-34，人、生物素基-PTH相關蛋白l-34，人、[Ty,]-PTH相關蛋白1_34，人、[Tyf34]-PTH相關蛋白1_34酰胺，人、PTH相關蛋白l-37，人、PTH相關蛋白7-34酰胺，人、PTH相關蛋白38-64酰胺，人、PTH相關蛋白67-86酰胺，人、PTH相關蛋白107-lll，人，大鼠，小鼠、PTH-相關蛋白107-111游離酸、PTH相關蛋白107-138，人和PTH相關蛋白109-111，人。肽T肽包括但不限于，肽T、[D-Ala1]-肽T和[D-Ala1]-肽T酰胺。催乳素釋放肽包括但不限于，催乳素釋放肽31，人、催乳素釋放肽20，人、催乳素釋放肽31，大鼠、催乳素釋放肽20，大鼠、催乳素釋放肽31，牛和催乳素釋放肽20，牛。肽YY(PYY)肽包括但不限于，PYY，人、PYY3_36，人、生物素基-PYY，人、PYY，豬，大鼠禾口[Leu"、Pr。34]-PYY，人。腎素底物肽包括但不限于，乙?；芫o張素原l-14，人、血管緊張素原1-14，豬、腎素底物十四肽，大鼠、[Cys8]-腎素底物十四肽，大鼠、[Leu8]-腎素底物十四肽，大鼠和[Val8]-腎素底物十四肽，大鼠。促胰液素(secretin)肽包括但不限于，促胰液素，犬、促胰液素，雞、促胰液素，人、生物素基_促胰液素，人、促胰液素，豬和促胰液素，大鼠。促生長素抑制素(Somatostatin)(GIF)肽包括但不限于，BM-23027、生物素基-促生長素抑制素、生物素化的皮質醇穩(wěn)定蛋白17，人、皮質醇穩(wěn)定蛋白14，大鼠、皮質醇穩(wěn)定蛋白17，人、[Ty,]-皮質醇穩(wěn)定蛋白17，人、皮質醇穩(wěn)定蛋白29，大鼠、[D-Trp8]-促生長素抑制素、[DTrp8、DCys"]-促生長素抑制素、[DTrp8、Tyr11]-促生長素抑制素、[D-Trp"]-促生長素抑制素、NTB(Naltriben)、[Nle8]-促生長素抑制素1-28、抑生長肽(SMS201-995)、prosomatostatinl-32，豬、[Tyr。]-促生長素抑制素、[Ty]-促生長素抑制素、[Ty]-促生長素抑制素28(l-14)、[Tyr"]-促生長素抑制素、[Tyr°、D_Trp8]-促生長素抑制素、促生長素抑制素、促生長素抑制素拮抗劑、促生長素抑制素-25、促生長素抑制素-28、促生長素抑制素-28(1-12)、生物素基-促生長素抑制素-28、[Tyr°]-促生長素抑制素-28、[LeU8、D-Trp22、Tyr25]-促生長素抑制素_28、生物素基-[LeU8、D-Trp22、Tyr25]-促生長素抑制素_28、促生長素抑制素-28(1-14)和促生長素抑制素類似物，RC-160。P物質肽包括但不限于，G蛋白拮抗劑_2、Ac-[Arg6、Sar9、Met(02)"]_P物質6-11、[Arg3]-P物質、Ac-Trp-3，5-雙(三氟甲基)節(jié)酯、Ac-[Arg6、Sar9、Met(02)"]-P物質6-11、[D-Ala4]-P物質4-11、[Tyr6、D-Phe7、D_His9]-P物質6-11(sendide)、生物素基-P物質、生物素基-NTE[Arg3]-P物質、[Tyr8]-P物質、[Sar9、Met(02)"]-P物質、[D-Pro2、D_Trp7'9]-P物質、[D-PrO4、0-W'9]-P物質4-11、P物質4-11、[DTrp2'7'9]-P物質、[(脫氫)Pro2'4、Pr。9]-P物質、[脫氫-Pro4]-P物質4-11、[Glp5、(Me)Phe8、Sar9]-P物質5-11、[Glp5、Sar9]_P物質5-11、[Glp5]-P物質5-11、七-P物質(P物質5-11)、六-P物質(P物質6-11)、[MePhe8、Sar9]-P物質、[Nle"]-P物質、八_P物質(P物質4_11)、[pGlu1]-六_P物質([pGlu6]_P物質6-11)、[pGlu6、D-Pr。9]-P物質6-11、[(pN02)Phe7Nle"]-P物質、五-P物質(P物質7-11)、[Pro9]-P物質、GR73632，P物質7-11、[Sar4]_P物質4-11、[Sar9]_P物質、s印tide([pGlu6、Pro9]-P物質6-11)、spantideI、spantideII、P物質、P物質，鱈、P物質，鱒魚、P物質拮抗劑、P物質-Gly-Lys-Arg、P物質1-4、P物質1-6、P物質1-7、P物質1_9、十-P物質(P物質2-ll)、九-P物質(P物質3-ll)、P物質四肽(P物質8-11)、P物質三肽(P物質9-11)、P物質，游離酸、P物質甲酯和[Tyr8、Nle"]P物質。速激肽包括但不限于，[Ala5，13-Ala8]神經激肽A4_10、唾液腺十一肽、locustatachykininI(Lom_TK_I)(飛蝗)、locustatachykininII(Lom_TK_II)(飛蝗)、神經激肽A4-10、神經激肽A(神經介肽L，K物質)、神經激肽A，鱈和鱒魚、生物素基-神經激肽A(生物素基-神經介肽L，生物素基-K物質)、[Tyr°]-神經激肽A、[Tyr6]-K物質、FR64349、[Lys3、Gly8-(R)-y內酰胺-Leu9]-神經激肽A3_10、GR83074、GR87389、GR94800、[P-Ala8]-神經激肽A4-10、[Nle，-神經激肽A4-10、[Trp7、P-Ala8]-神經激肽A4-10、神經激肽B(神經介肽K)、生物素基-神經激肽B(生物素基-神經介肽K)、[MePhe7]-神經激肽B、[Pro7]-神經激肽B、[Tyr°]_神經激肽B、神經介肽B，豬、生物素基-神經介肽B，豬、神經介肽B-30，豬、神經介肽B-32，豬、神經介肽B受體拮抗劑、神經介肽C，豬、神經介肽N，豬、神經介肽(U-8)，豬、神經介肽(U-25)，豬、神經介肽U，大鼠、神經肽-y(y-前速激肽原72-92)、PG-KII、葉泡雨濱蛙肽、[Leu8]-葉泡雨濱蛙肽(猴樹蛙)、泡蛙肽、泡蛙肽1-11、scyliorhininII，酰胺，角鯊、senktide,選擇性神經激肽B受體肽、[Ser"-神經介肽C、13-前速激肽原69-91，人、13-前速激肽原111-129，人、鱟抗菌肽1、爪蟾肽和爪蟾肽25(xenin25)，人。促甲狀腺激素釋放激素(TRH)肽包括但不限于，生物素基_促甲狀腺激素釋放激素、[Glu"-TRH、His-Pro-二酮哌嗪、[3-Me-His2]-TRH、pGlu-Gln-Pro-酰胺、pGlu-His、[Phe2]-TRH、前TRH原53-74、前TRH原83-106、前TRH原160-169(Ps4，TRH-增強肽)、前TRH原178-199、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、TRH，游離酸、TRH-SHPro和TRH前體肽。毒素肽包括但不限于，"-漏斗網(wǎng)蛛毒素(agatoxin)TK、agelenin，(蜘蛛，小草蛛(Agelenaopulenta))、蜂神經毒肽(蜜蜂，西方蜜蜂(Apismellifera))、calcicudine(CaC)(綠曼巴蛇，東非綠曼巴)、f丐蛇毒(calcis印tine)(黑曼巴蛇(blackmamba)，黑曼巴(Dendroaspispolyl印ispolyl印is))、卡律蝎毒素(ChTX)(蝎子丄eiurusquinquestriatusvar.hebraeus)、氣毒素、宇螺毒素GI(海洋蟲咼牛，殺手宇螺)、宇螺毒素GS(海洋蝸牛，殺手芋螺)、芋螺毒素MI(海洋僧袍芋螺)、a_芋螺毒素EI，烏龜芋螺、a_芋螺毒素SIA、a-芋螺毒素Iml、a-芋螺毒素SI(雞心螺，細線芋螺)、微小_芋螺毒素GIIIB(海洋蝸牛，殺手芋螺)、"-芋螺毒素GVIA(海洋蝸牛，殺手芋螺)、"-芋螺毒素MVIIA(僧袍芋螺)、co-芋螺毒素MVIIC(僧袍芋螺)、co-芋螺毒素SVIB(雞心螺，細線芋螺)、內毒素抑制劑、geogr即hutoxinI(GTX-I)(ii-芋螺毒素GIIIA)、iberiotoxin(IbTX)(蝎子，Buthustamulus)、短膚蝎毒素(Kaliotoxin)1_37、短膚蝎毒素(蝎子，北非蝎子(Androct—onusmauretanicusmauretanicus))、月巴大細胞脫粒月太(MCD—月太，月太401)、瑪格毒素(MgTX)(蝎子，墨西哥木蝎)、神經毒素NSTX-3(pupuanewguineanspider，人面蜘蛛)、PLTX-II(蜘蛛，Plectreurystristes)、scyllatoxin(leiurotoxinI)和?？舅?stichodactylatoxin)(ShK)、白喉毒素、蓖麻毒素A、銅綠假單胞菌外毒素A。免疫毒素在于與抗體共價連接的毒素，所述抗體用作歸巢系統(tǒng)(homingsystem),特別是將所述毒素靶向希望通過抗所靶向的細胞表面上攜帶的分子或一組分子的抗體(多克隆或單克隆的)清除的那些細胞的歸巢系統(tǒng)。毒素(包括但不限于上述毒素)可用于該效應。本專利申請中描述的發(fā)明可用于遞送此類免疫毒素至結腸。在一些情況下，抗體可用類似地用于將毒素靶向所選擇的細胞群的小分子替代。血管活性腸肽(VIP/PHI)包括但不限于，VIP，人，豬，大鼠，羊、VIP-Gly-Lys-Arg-NH2、生物素基-PHI(生物素基-PHI-27)，豬、[Glp16]VIP16-28，豬、PHI(PHI-27)，豬、PHI(PHI-27)，大鼠、PHM-27(PHI)，人、前VIP原81-122，人、前VIP/PHM原111-122、前VIP/PHM原156-170、生物素基-PHM-27(生物素基-PHI)，人、血管活性腸收縮肽(內皮縮血管肽-e)、血管活性腸二十八-肽，雞、血管活性腸肽，豚鼠、生物素基-vip，人，豬，大鼠、血管活性腸肽l-12，人，豬，大鼠、血管活性腸肽10-28，人，豬，大鼠、血管活性腸肽ll-28，人，豬，大鼠，羊、血管活性腸肽(鱈、大西洋鱈(Gadusmorium))、血管活性腸肽6-28、血管活性腸肽拮抗劑、血管活性腸肽拮抗劑([Ac-Tyr1、D_Phe2]_GHRF1_29酰胺)、血管活性腸肽受體拮抗劑(4-Cl-D-Phe6、Leu17]-VIP)和血管活性腸肽受體結合抑制劑、L-8-K。血管升壓素(ADH)肽包括但不限于，血管升壓素、[Asu1'6,Arg8]-血管升壓素、加壓催產素、[Asu"、Arg8]-加壓催產素、[Lys8]-血管升壓素、pressinoicacid、[Arg"-去氨基血管升壓素去甘氨酰胺、[Arg8]-血管升壓素(AVP)、[Arg8]-血管升壓素去甘氨酰胺、生物素基-[Arg8]-血管升壓素(生物素基-AVP)、[D-Arg8]-血管升壓素、去氨基-[Arg8]-血管升壓素、去氨基-[D-Arg8]-血管升壓素(DDAVP)、[去氨基-[D-3-(3'-吡啶基-Ala)]-[Arg8]-血管升壓素、[1_(|3-巰基-|3，P_環(huán)五亞甲基丙酸)，2_(0-甲基)酪氨酸]-[Arg8]-血管升壓素、血管升壓素代謝產物神經肽[pGlu4，Cys6]、血管升壓素代謝產物神經肽[pGlu4、Cys6]、[Lys8]-去氨基血管升壓素去甘氨酰胺、[Lys8]-血管升壓素、[Mp、Val4、DArg8]-血管升壓素、[Phe2、Ile3、0rn8]-血管升壓素([Phe2、0rn8]-加壓催產素)、[Arg8]-加壓催產素和[d(CH2)5、Tyr(Me)2、0rn8]-加壓催產素。病毒相關肽包括但不限于，熒光人CMV蛋白酶底物、HCV核心蛋白59-68、HCVNS4A蛋白18-40(JT株系)；HCVNS4A蛋白21-34(JT株系)、乙肝病毒受體結合片段、乙肝病毒前S區(qū)域120-145、[Ala127]-乙肝病毒前S區(qū)域120-131、皰疹病毒抑制劑2、HIV包膜蛋白片段254-274、HIVgag片段129-135、HIV底物、P18肽、肽T、[3，5二碘-Tyr7]肽T、R15KHIV-1抑制肽、T20、T21、V3-十肽菌素P18-110和病毒復制抑制肽。Wnt家族的蛋白質和其片段。盡管已在上面描述了各種多肽的某些類似物、片段和/或類似物片段，但應理解其他類似物、片段和/或類似物片段(其保留特定多肽的全部或一些活性，或相反其用作拮抗劑，從而阻止特定多肽的作用)也可用于本發(fā)明的實施方案。類似物可通過各種方法獲得，這為本領域技術人員所理解。例如，多肽中某些氨基酸可用其他氨基酸置換而不顯著損失與結構(例如抗體的抗原結合區(qū)或底物分子上的結合位點)的相互結合能力。由于多肽藥物的相互作用能力和性質決定其生物學功能活性，因此可在氨基酸序列中進行某些氨基酸序列置換，然而該置換保持具有相似性質的多肽或相反賦予該類似物拮抗活性，所述拮抗活性干擾或阻斷天然產物的作用。此外，小分子(無論是否是擬肽，天然的或合成的)可能能夠替代上述蛋白質和肽并且具有相似的與它們的受體結合的活性。相反，此類小分子可通過不同的機制阻斷或干擾上述蛋白質和肽的活性，所述機制包括但不限于，阻止它們與它們相應受體(cognaterec印tor)的相互作用。此外，許多上述蛋白用作信號傳導途徑的抑制劑。本發(fā)明的實施方案是化學分子(肽、擬肽、或任何化學性質的任何其他天然的或合成的分子)用作這些信號傳導途徑的激活劑或抑制劑的用途。該策略的實例是使用Y_分泌酶的抑制劑來抑制Notch信號傳導途徑，或使用13-連環(huán)蛋白和Tcf轉錄因子之間的相互作用的抑制劑來抑制Wnt-13-連環(huán)蛋白途徑，這兩個傳導途徑都參與結腸直腸癌。g)寡核苷酸i式劑活性劑還可以以用于預防性、姑息性或治療性目的(包括癌癥例如結腸癌的基因療法和治療)的寡核苷酸(包括寡核糖核苷酸、寡脫氧核糖核苷酸和其衍生物)形式存在。寡核苷酸是屬類上稱為核苷酸的重復單位的聚合物。未經修飾(天然存在的)核苷酸具有三個組分(l)含有氮的雜環(huán)堿基，其通過其氮原子之一與(2)5-五碳呋喃(pentofuranosyl)糖連接，和(3)與所述糖的5'或3'碳原子酯化的磷酸。當整合入寡核苷酸鏈時，第一核苷酸的磷酸也通過3'-5'磷酯鍵(phosphatelinkage)酯化至第二相鄰的核苷酸的鄰近的糖。核苷酸是進一步包括與核苷的糖部分共價連接的磷酸基團的核苷。在形成寡核苷酸中，磷酸基團將相鄰的核苷相互共價連接，從而形成線性聚合化合物。該線性聚合結構的各自末端可進一步連接，從而形成環(huán)形結構，然而在本發(fā)明的說明書中，開放線性結構通常是優(yōu)選的。寡核苷酸可包括核苷酸序列，所述序列在同一性和數(shù)目上足以影響與特定核酸的特異性雜交。與基因的有義鏈的一部分特異性雜交的此類寡核苷酸通常描述為"反義"。在本發(fā)明的說明書中，"雜交"是指互補核苷酸之間可為Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氫鍵鍵合的氫鍵鍵合。例如，腺嘌呤和胸腺嘧啶是通過氫鍵的形成而配對的互補堿基。"互補"，如本文中所使用的，是指兩個核苷酸之間精確配對的能力。例如，如果寡核苷酸的某些位點上的核苷酸能夠與DNA或RNA分子的相同位點上的核苷酸氫鍵鍵合，那么該寡核苷酸和該DNA或RNA被認為在該位點上相互互補。當各分子中足夠數(shù)量的相應位點被相互之間可以氫鍵鍵合的核苷酸占據(jù)時，該寡核苷酸和該DNA或RNA是相互互補的。術語"寡核苷酸"是指核糖核酸(RNA)或脫氧核糖核酸(DNA)或其模擬物的寡聚物或聚合物。該術語包括由天然存在的堿基、糖和共價糖間(主鏈)連接組成的寡核苷酸以及具有功能相似的非天然存在部分的寡核苷酸。它們可以是單鏈或雙鏈。通常，配制于本發(fā)明的組合物中的寡核苷酸長度可以為大約8至大約100個核苷酸，更優(yōu)選長度大約10至大約50個核苷酸，和最優(yōu)選長度大約10至大約25個核苷酸。配制于本發(fā)明的組合物中的寡核苷酸包括反義化合物和其他生物活性寡核苷酸。反義寡核苷酸和一些期望的修飾的詳述可見于DeMesmaeker等人(Ace.Chem.Res.，1995，28,366)。如本文中所使用的，反義化合物包括反義寡核苷酸、反義肽核酸(PNA)、小干擾RNA、短發(fā)夾結構RNA、核酶和外部指導序列(EGS)。在信使RNA(mRNA)的反義調控中，反義化合物與其mRNA靶的雜交干擾mRNA的正常作用并且引起其在細胞中的功能的調節(jié)。待干擾的mRNA的功能包括所有生活機能(vitalfunction)例如RNA至蛋白質翻譯位點的轉運、蛋白質從RNA的實際翻譯、RNA的剪接以產生一個或多個mRNA種類、mRNA的周轉和降解以及甚至可能地可通過RNA進行的獨立的催化活性。此類干擾mRNA功能的總體效應是蛋白質表達的調節(jié)，其中"調節(jié)"是指蛋白質表達的增加(剌激)或減少(抑制)。在本發(fā)明的說明書中，抑制是基因表達調節(jié)的優(yōu)選形式。反義化合物可通過許多方式來發(fā)揮它們的作用。一個這樣的方式是反義介導的內源性核酸酶例如真核細胞的RNA酶H或原核細胞的RNA酶P至靶核酸的定向作用(Chiang等人，J.Biol.Chem.，1991，266，18162;Forster等人，Science,1990，249，783)。招募RNA酶P的序列稱為外部指導序列(因此縮寫為"EGS")(Guerrier-Takada等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94，8468)。另一個方式包括將具有核酸酶活性的合成部分共價連接至具有反義序列的寡核苷酸，而不是依賴于內源性核酸酶的招募。具有核酸酶活性的合成部分包括但不限于酶促RNA、鑭系元素離子復合物等(Haseloff等人，Nature,1988，334，585;Baker等人，J.Am.Chem.Soc，1997，119，8749)。如本文中所使用的，術語"反義化合物"還包括催化高度特異性內切核糖核酸酶反應的核酶、合成的RNA分子和其衍生物(通常，參見，屬于Haseloff等人的美國專利5，543，508和屬于Goodchild等人的美國專利5，545，729)。此外，術語"反義化合物"包括通過RNA干擾機制導致調節(jié)基因表達的RNA(或編碼此類RNA的DNA)。此類分子包括但不限于短干擾RNA，其由少于50個堿基對的雙鏈RNA組成，長度通常為21或29個核苷酸，在它們的任一末端添加有其他化學分子(包括脫氧核糖核苷酸，天然的或經修飾的)，以及通過RNA干擾起作用的短發(fā)夾結構RNA(或導致它們的體外或體內產生的DNA分子，包括任何性質的質粒和病毒)。這也包括在細胞中導致RNA干擾的任何單鏈的或雙鏈的DNA或RNA分子。配制于本發(fā)明的組合物中的反義化合物(1)長度可以為大約8至大約100個核苷酸，更優(yōu)選長度大約10至大約30個核苷酸，(2)為單鏈或雙鏈的，(3)被靶向至來自從哺乳動物包括人的基因表達所需要的核酸序列，和(4)，當與表達靶基因的細胞接觸時，調節(jié)其表達。歸因于由靶基因編碼的基因產物的生物學活性，其表達的調節(jié)具有提供特定的預防性、姑息性和/或治療性效應的期望的結果。本領域內理解，寡核苷酸或其他反義化合物的堿基序列不必與其可特異性雜交的靶核酸序列100%互補。當存在足以避免寡核苷酸與非靶序列在其中期望特異性結合的條件下(即在體內測定或治療性治療的情況下，在生理條件下，或在體外測定的情況下，在測定條件下)非特異性結合的互補程度時，反義化合物可與其靶核酸特異性雜交。其他生物活性寡核苷酸包括適配體和分子誘餌。如本文中所使用的，所述術語是指任何這樣的寡核苷酸(包括肽核酸或PNA)，所述寡核苷酸(1)給有此需要的動物提供預防性、姑息性或治療性效應和(2)通過非反義機制即通過除了通過與核酸雜交的一些方法起作用。名稱適配體由Ellington等人(Nature,1990，346，818)給出，指與非核酸配體例如肽、蛋白質和小分子例如藥物和染料適配，從而以顯著的特異性與其結合的核酸分子。由于這些特異性配體結合性質，可分類為適配體的核酸和寡核苷酸可通過使用攜帶固定的配體的柱子經由親和層析來容易地進行純化或分離。適配體可以是相對短的核酸至數(shù)百個核苷酸大小的核酸。例如，已報導長度為155個核苷酸并且以良好的選擇性與染料例如CibacronBlue禾口ReactiveBlue4結合的RNA適配體(Ellington等人，Nature,1990，346，818)。雖然最先將RNA分子稱為適配體，但本發(fā)明中使用的術語也指展示與小分子配體特異性結合的任何核酸或寡核苷酸，包括但不限于，DNA、RNA、DNA衍生物和綴合物、RNA衍生物和綴合物、經修飾的寡核苷酸、嵌合的寡核苷酸和gapmers(參見，例如，1996年6月4日公布的屬于Ecker等人的美國專利5，523，3B9，其通過引用合并入本文)。分子誘餌是模擬核酸上與因子例如蛋白質結合的位點的短雙鏈核酸(包括經設計"折疊回"其本身的單鏈核酸)。這樣的誘餌預期競爭性抑制所述因子；即，因為所述因子分子結合過量的誘餌，所以與相應于誘餌的細胞位點結合的因子的濃度減少，從而產生治療性、姑息性或預防性效應。鑒定和構建誘餌分子的方法描述于例如屬于Edwards等人的美國專利5，716，780中。另一種類型的生物活性寡核苷酸是可指導內源性核酸的基因轉變的RNA-DNA雜交分子(Cole-Strauss等人，Science,1996，273，1386)。優(yōu)選經修飾的寡核苷酸主鏈包括，例如，硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基磷酸酯包括3'-亞烷基磷酸酯和手性磷酸酯、次磷酸酯(phosphinate)、氨基磷酸酯包括3'_氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、硫代烷基磷酸酯、硫代烷基磷酸三酯和具有正常3'-5'連接的boranophosphate、這些物質的2'-5'連接的類似物和具有反向極性的那些物質(其中相鄰的核苷單位對這樣連接，3'-5'變?yōu)?'-3'或2'-5'變?yōu)?'-2')。還包括各種鹽、混合的鹽和游離酸形式。33任何前述生物活性寡核苷酸可配制入本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)和用于預防性或治療性目的。寡核苷酸可通過例如與陽離子脂質例如Lipoplexe或陽離子聚合物例如Polyplexe復合來進行穩(wěn)定。h)診斷劑醫(yī)學成像是內臟器官或病變(process)的非侵入性或非外科性顯現(xiàn)。代表性診斷法包括X-射線、磁共振成像(MRI)、放射性核素或核醫(yī)學以及超聲。放射性核素是通過耗散過量能量(母體)而變得穩(wěn)定(子體)(該過程通過粒子或電磁輻射形式的能量發(fā)射來進行)來進行衰變的核。熒光鏡透視(Fluoroscopy)是檢測Y或X-射線的熒光篩查，其通過使用造影劑例如PCTA，用電視攝影機成像來提供運轉中的器官的實時圖像。CAT-計算機化的軸向斷層攝影術(Computedaxialtomography)-利用組織放射照相密度的小差異來產生圖像。通常使用下GI系列的鋇灌腸對結腸成像以進行大腸結腸和直腸的放射照相研究。锝是常用放射性標記。其他放射性標記化合物包括碘放射性標記，例如硫酸131碘節(jié)胍、123碘化鈉、131碘化鈉和銦標記例如mIn放射性標記、氯化銦和沙妥莫單抗噴地肽銦。成像造影劑包括含鐵造影劑例如ferumoxides和樹狀釓(dentriticgadolinium)。本發(fā)明可用于將試劑遞送至結腸，所述試劑使得能夠或有助于通過任何成像技術(包括但不限于射線照相術、放射斷層攝影術(radio-tomography)、磁共振成像(MRI)、超聲、正電子發(fā)射斷層攝影術(positronemissiontomography)(PET掃描)或使用任何波長的無線電磁波的任何其他形式的成像技術)來顯現(xiàn)具有確定的細胞表面或細胞內分子的結構、損傷、細胞。例如，可用放射性核素例如99锝標記識別結腸癌細胞的細胞表面結構的小分子或抗體并且將其用于檢測腫瘤細胞和不同大小的轉移灶，包括微小轉移灶。II.用于制備果膠珠粒的方法可使用本領域技術人員已知的方法制備果膠珠粒，所述方法包括將活性劑混合在果膠溶液中，和使果膠陰離子部分與二價陽離子例如二價鋅(例如以醋酸鋅溶液的形式存在的二價鋅)凝膠化。通常這樣來進行凝膠化，即通過攪拌活性劑(在一個實施方案中為13_內酰胺酶LI)和果膠的溶液、懸浮液或分散體，如果需要調整溶液的pH，然后將該溶液在攪拌的條件下逐滴加入至醋酸鋅溶液中來進行凝膠化。在一些實施方案中，當活性劑不受其他金屬離子的不利影響時，可使用除了鋅外的二價或三價金屬離子。用于將果膠溶液逐滴加入醋酸鋅溶液的合適的技術對于本領域技術人員來說是已知的；其包括來自NiscoEngineeringAG的多噴管(multi-nozzle)系統(tǒng)和從果膠溶液產生液滴的其他相關技術。果膠滴理想地在預先確定的時間內經歷凝膠化過程以獲得最佳的封裝得率和隨后的釋放效率。果膠溶液的濃度有利地是大約4至大約10%(w/v)，優(yōu)選大約4至大約7%，金屬陽離子例如醋酸鋅溶液有利地為大約2至大約20%(w/v)，優(yōu)選大約5至大約15%。更優(yōu)選，果膠溶液為大約5%(w/v)，醋酸鋅溶液為大約12%(w/v)。有利地在大約6的pH下，在室溫下，在緩慢攪拌的條件下，在金屬陽離子例如醋酸鋅溶液中攪拌果膠珠粒，進行至少大約12分鐘直至大約20小時，優(yōu)選大約20分鐘至大約2小時。然后可回收珠粒，在蒸溜水中漂洗，理想地直至漂洗溶液的電導率達到平臺。優(yōu)選進行至少兩次漂洗或在連續(xù)的過程中進行漂洗以使在漂洗溶液中回收的殘留醋酸鋅的量減少至最少。然后收集經漂洗的珠粒，并且可使用本領域技術人員已知的方法包括加熱的溫育箱或流化床技術來使其經歷干燥過程。通常將珠粒在大約20至大約40°C的溫度下干燥大約30分鐘至大約24小時，優(yōu)選在大約35t:下干燥過夜。優(yōu)選進行干燥直至珠粒的重量達到平臺?？墒褂煤线m內徑的針來形成加入至醋酸鋅溶液的果膠滴從而精細地調整顆粒的直徑。珠粒直徑優(yōu)選在大約600和1500iim之間。當活性劑是13-內酰胺酶Ll時，封裝得率通常為50至100%(根據(jù)酶促活性測III.包括果膠珠粒的藥物遞送系統(tǒng)的形成可收集果膠珠粒，并且將其與適當?shù)馁x形劑組合，配制為多種口服藥物遞送系統(tǒng)。例如，可將珠粒與固體賦形劑組合，然后制成片劑或包含在膠囊中。還可將果膠珠粒與不降解果膠珠粒的液體/凝膠賦形劑組合，并可將混合物/分散體整合入膠囊例如膠丸(gel-c即)。如果想要，可用合適的腸溶包衣包被片劑或膠囊劑以幫助通過胃而不降解。胃中的pH是1至3的級數(shù)，但其在小腸和結腸中增加，達到接近7的值(HovgaardL.等人(1996)CurrentApplicationsofPolysaccharidesinColonTargeting,CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,13，185)。通過用依賴于pH的聚合物(所述聚合物在酸性pH中不可溶但在中性或堿性pH中可溶)包被它們，以片劑、明膠膠囊、球狀體等形式存在的藥物遞送系統(tǒng)可到達結腸而不暴露于pH的這些變化(Kinget等人，參見上述引文(op.cit))。目前最常用于該目的聚合物是甲基丙烯酸的衍生物EudragUL禾口S(AshfordM.等人(1993)，AninvivoinvestigationofthesuitabilityofpH_dependentpolymersforcolonictargeting,InternationalJournalofPharmaceutics,95，193禾口95，241;禾口DavidA.等人(1997)Acrylicpolymersforcolon-specificdrugdelivery，S.T.P.PharmaSciences,7，546)禾口更近以來的EudragitFS。以適合于提供足夠程度的病癥(針對該病癥施用化合物)的治療或預防的有效量施用藥物遞送系統(tǒng)。此類化合物的有效量通常低于引發(fā)任何可感知的副作用所需的閾濃度?？梢栽谄渲兄委熞恍┎“Y并避免某些副作用的治療窗口(therapeuticwindow)中施用化合物。理想地，本文中描述的化合物的有效劑量足以在結腸中提供期望的效應但不足以(即，不在足夠高的水平)在體內的其他地方提供不期望的副作用。最優(yōu)選，有效劑量處于非常低的濃度，此時觀察到最大效應發(fā)生，并具有最小的副作用，這通過活性劑的被靶向的結腸遞送來最優(yōu)化。上述有效劑量通常代表了作為單個劑量施用的或作為在24小時內施用的一個或多個劑量施用的劑量。IV.使用本文中描述的藥物遞送系統(tǒng)進行治療的方法本文中描述的藥物遞送系統(tǒng)可用于治療對于其結腸遞送是適當?shù)哪切┎r和病癥類型。在一個實施方案中，病癥是由結腸對抗生素的暴露(例如腹瀉)、共生菌群的改變和細菌對抗生素的抗性的發(fā)展引起的病癥。在該實施方案中，藥物遞送系統(tǒng)包含滅活抗生素的試劑，可以以治療有效劑量對已用、正用或將用一種或幾種抗生素進行治療的患者施用有效成分。當金屬依賴性酶是除了滅活抗生素的酶以外的酶時，可施用這樣的酶來治療由此類酶治療的特定病癥。在另一個實施方案中，對患有結腸癌的患者施用藥物遞送系統(tǒng)。在該實施方案中，藥物遞送系統(tǒng)包括一種或多種抗腫瘤劑，以治療有效劑量對患有結腸癌的患者施用所述系統(tǒng)?？蛇x擇地，癌癥可存在于體內的另一個位置，藥物遞送系統(tǒng)可用于繞過胃和其伴隨的某些抗腫瘤劑的降解，從而避免需要肌內或靜脈內施用這些試劑。在另一個實施方案中，對患有結腸病癥例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、腹瀉或便秘的患者施用藥物遞送系統(tǒng)。在該實施方案中，藥物遞送系統(tǒng)包括治療或預防這些病癥的試劑，并且可以以治療有效劑量對患有這樣的病癥的患者施用系統(tǒng)。在另一個實施方案中，藥物遞送系統(tǒng)用于施用基于肽或蛋白質的活性劑例如胰島素、抗體等或基于寡核苷酸的治療劑例如反義或RNA干擾療法，以便試劑通過胃而不被降解。在該實施方案中，藥物遞送系統(tǒng)包括這些基于蛋白質/肽/寡核苷酸的試劑，并且可以以治療有效劑量對需要用這些試劑進行治療的患者施用系統(tǒng)，而無需通過皮下或靜脈內注射施用這些試劑。在另外的實施方案中，藥物遞送系統(tǒng)可用于將診斷劑施用至結腸。在該實施方案中，藥物遞送系統(tǒng)包括診斷劑，例如成像造影劑(imagingcontrastagent)，并且以診斷有效劑量對患者(所述患者將經歷診斷測定以診斷結腸病癥)施用系統(tǒng)。通過參考下列非限定性實施例將進一步理解本發(fā)明。實施例1:用于|3-內酰胺酶Ll的靈敏、定量和特異性測定的開發(fā)頭孢硝噻吩的水解是用于定量青霉素酶活性的熟知技術。然而，常用形式是在單個管中并且不適合用于大量樣品的分析。本實施例描述了在96孔微量板版式中進行的該測定法的開發(fā)和適用性條件(fitforpurposequalification)。通過將頭孢硝噻吩干燥粉末以10mM的濃度溶解在二甲基亞砜(DMS0)中來獲得頭孢硝噻吩的原液。將原液貯存在-2(TC下并且在即將于含有0.lmg/ml牛血清白蛋白(BSA)的50mM磷酸鈉緩沖液(H印es緩沖液)pH7.0中使用之前稀釋100倍。緩沖液的選擇描述于表l中。向180iU稀釋的頭孢硝噻吩中加入20待分析的溶液。用在37t:下使用MultiskanAscent(ThermoLabsystems)板讀出器在492nm處每30秒測量的吸光率來測量頭孢硝噻吩水解的動力學。使用ExcelAddsInCellula(PrismTechnologies,CambridgeUK)計算斜率(吸光率/秒的差異)。在各增溶緩沖液中將P_內酰胺酶Ll(Eurogentec，Belgium,通過iiBCA測定法測定為大約lOmg/mL)稀釋500x、1000x、2000x和4000x，并通過向180ii1含有100iiM的頭孢硝噻吩的緩沖液中加入20iU含有酶的溶液來起始反應。在10mMH印es，145mMNaCl緩沖液pH7.4中檢測P—內酰胺酶Ll的活性。檢測36EDTA對金屬依賴性酶的干擾和對載體蛋白(牛血清白蛋白，縮寫為BSA)的需要。如表2中所闡明的，應當避免EDTA(其可用于體外增溶珠粒以測定它們的含量)。BSA或其他載體蛋白的包含是有益的。表2:用于13-內酰胺酶Ll活性的定量的緩沖液組成的選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>如表2中所說明的，EDTA干擾酶促活性測定，并且BSA增強酶促活性的恢復。實施例2:13-內酰胺酶Ll在原始果膠混合物中的不穩(wěn)定性和金屬抗衡離子的作用將0.3mlP-內酰胺酶Ll(Eurogentec，Belgium,通過iiBCA測定法測定為大約10mg/mL)與10g在水中制備的6X果膠溶液(低甲氧基化的酰胺化的果膠(Unipectine)，TexturantSystems,cat#OG175C)混合；不調整果膠溶液的pH。在室溫下于攪拌(200rpm)的條件下，使用蠕動泵和0.8mm內徑的針將果膠/P_內酰胺酶Ll混合物在2分鐘的時間內逐滴加至裝有40ml氯化鈣(6%)的燒杯。在進一步溫育以使游離和結合的鈣離子平衡后，通過過濾回收珠粒，并在200ml純化的水中清洗珠粒3次以除去過量的游離鈣。在該階段，珠粒稱為"凝膠化的珠粒"。在37t:下于烘箱中干燥珠粒2小時，從而產生干燥的珠粒。在針的出口處獲取2x5滴和2x15滴樣品來測量初始P_內酰胺酶Ll活性。還制備不含蛋白質的珠粒作為陰性對照。在Zn離子(0.ImMZnCl2)存在和不存在的情況下定量P_內酰胺酶Ll的酶促活性(頭孢硝噻吩水解)，如實施例1中所描述的。如表3中所說明的，在13_內酰胺酶Ll/果膠混合物中未發(fā)現(xiàn)酶促活性，但在含有Zn+2的緩沖液中測定的珠粒中恢復了顯著的活性。表3:非pH-調整的果膠溶液中13_內酰胺酶Ll的滅活<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實施例3:用于凝膠化果膠的金屬離子的最優(yōu)化，和果膠溶液的pH的效應為了測定果膠溶液參數(shù)和鋅離子的效應，進行比較4種制劑的實驗。按照析因設計DesignExpert6.0.10，Stat-Ease，Minneapolis建立設計方案。檢測兩個參數(shù)(a)果膠溶液的pH:4.0和7.0。(b)膠凝水浴中的金屬陽離子Ca2+(CaCl2)或Zn2+(醋酸鋅縮寫為ZnAc)如實施例2中所述制備珠粒。然而，由于果膠的穩(wěn)定性隨pH的增加而減少，果膠溶液的濃度從6%減少至4%。封裝得率通過測定|3_內酰胺酶LI的酶促活性來測量，如實施例1中所描述。在1%果膠酶(來自棘孢曲霉(Aspergillusaculeatus)的果膠酶，PectinexSP-LUltra(SIGMA，F(xiàn)rance)存在或不存在的情況下，將5個珠粒在4t:下溶解于20ml10mMH印es，145mMNaCl，O.lmg/mlBSApH7.4中，進行過夜。通過稀釋與應當包含在5個珠粒中相同量的|3-內酰胺酶L1于20ml10mMH印es，145mMNaCl，O.lmg/mlBSApH7.4中來制備陽性對照。如表4中所說明的，當果膠溶液處于pH4.0時，無論用于果膠膠凝的陽離子是什么，P-內酰胺酶Ll被滅活(4.3%的殘留活性于鈣中和3.8X的殘留活性于鋅中)，然而，在將果膠溶液緩沖至pH7.0后，保持幾乎完全的活性(鈣中86.7%和鋅中64.0%)。表4:用于膠凝的陽離子和果膠的pH對穩(wěn)定性的效應(13-內酰胺酶活性的恢復)樣品CaCl2,pH4CaCl2,pH7ZnAc,pH4ZnAc,pH7混合前0.1020.0900.1080.090(100.0%)(100.0%)(100.0%)(100.0%)凝膠化的珠粒0.0040.0720.0040.072(4.3%)(80.0%)(3.8%)(80.0%)干燥的珠粒0.0030.0780.0370.058(31.7。/0(86.7%)(35.0W(64.0%)實施例4:配制用于結腸特異性遞送的13-內酰胺酶Ll的至關重要的參數(shù)的測定和這些參數(shù)的最優(yōu)化檢測5個參數(shù)(a)果膠溶液(低甲氧基化酰胺化果膠(Unipectine)，TexturantSystems,cat#OG175C)的濃度4%和5%(w/v)(b)用于膠凝的陽離子Ca2+或Zn2+(c)用聚乙烯亞胺(PEI)溶液(PEI，高分子量，無水(SIGMA-ALDRICH，F(xiàn)rance))進行的凝膠化珠粒的第二包被(d)PEI溶液的pH:7和11(初始的非pH-調整的溶液)。(e)珠粒的溶解，以測定在1%果膠酶存在和不存在的情況下封裝的酶促活性。[(X308]表5概述了實驗設計表5:用于涉及13-內酰胺酶Ll配制的至關重要的參數(shù)的最優(yōu)化的實驗設計38<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>以一式二份重復進行這16個實驗(32個結果)。重復實驗(run)13(34個結果)。將4%和5X的果膠溶液的pH調整至7.0。然而，經測定，5%的果膠溶液的pH是不穩(wěn)定的并且在實驗結束時減少至pH5.4。因此也將5X的果膠溶液調整至pH8.5以進行比較。最后，使用析因設計分析48個結果。如實施例2中所述制備珠粒，除了陽離子水浴中的膠凝時間從20分鐘減少至10分鐘，以允許靈活的實驗時間安排。在測量酶促活性(如實施例1中所述的頭孢硝噻吩的水解)之前，在1%果膠酶存在和不存在的情況下將樣品(5個珠粒)于4t:下過夜溶解于20ml10mMH印es，145mMNaCl，O.lmg/mlBSApH7.4中。表6概述了所獲得的實驗結果。表6:用于最優(yōu)化涉及13-內酰胺酶Ll配制的至關重要的參數(shù)的實驗設計的全部結果<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表6(續(xù))用于最優(yōu)化涉及內酰胺酶L1配制的至關重要的參數(shù)的實驗設計的全部結果<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>簡單單變量統(tǒng)計分析(Simplemono-variatestatisticalanalysis)(封裝分選的不斷減少的得率)突出強調了使用下列參數(shù)獲得內酰胺酶L1的最優(yōu)配制[O324](a)5%的果膠濃度(于pH5.4時，最大溶解度)(b)中和至至少5.4的pH的果膠溶液(c)應當使用鋅離子(d)可用其他類型的聚合物進一步評價第二包衣(e)果膠酶應當用于定量配制的13-內酰胺酶Ll。實施例5:通過增加鋅離子濃度和干燥的持續(xù)時間提高包含13-內酰胺酶Ll的珠粒在模擬的腸介質(SIM)中的穩(wěn)定性如實施例4中所述制備包含13-內酰胺酶Ll的珠粒。檢測不斷增加的醋酸鋅濃度(6、8、10和12%)。比較具有或不具有PEI的另外的包衣。珠粒的干燥也從2小時增加至過夜。除去過量的用于膠凝的金屬離子的清洗的效率也通過測量水漂洗溶液的電導率來監(jiān)測。如圖1中所說明的，在3次水清洗中清洗珠粒后獲得有效清洗。如表7中所舉例說明的，更高的醋酸鋅濃度增加了包含13-內酰胺酶L1的珠粒在SM(模擬的腸介質，USPharmacopeia26)中的穩(wěn)定性，然而PEI第二包衣減少它們的穩(wěn)定性。實驗％果膠果膠pH離子PEIPBI的pH果膠酶得率表7:醋酸鋅濃度和PEI第二包衣對包含13-內酰胺酶LI的珠粒在SIM中的穩(wěn)定性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>+:穩(wěn)定的珠粒-:溶解的珠粒Y:具有PEI第二包衣N:不具有PEI第二包衣實施例6:鋅濃度和干燥時間對珠粒在模擬的腸介質(SIM)中的穩(wěn)定性的效應如之前所述制備包含13-內酰胺酶LI的珠粒，并且用6或12%的醋酸鋅溶液進行凝膠化(參見實施例5)。干燥時間的影響也通過在35t:(為了工業(yè)化目的，優(yōu)選至37t:的溫度)下干燥珠粒2、4和16小時來檢測。只有在12%的鋅溶液中凝膠化的并且干燥超過4小時的珠粒在37t:下溫育5小時后在SIM中是穩(wěn)定的。測量珠粒在SIM中的穩(wěn)定性(于37t:下進行5小時)，結果示于表8。表8:珠粒在模擬的腸介質中于37t:下進行5小時的穩(wěn)定性。數(shù)字表示在溶液中仍然表觀完整的珠粒的數(shù)目。在<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>清洗后在模擬的結腸介質(SCM):10mMH印es，145mMNaCl(原液)中進一步溫育。在即將使用前加入1%果膠酶，0.lmg/mlBSA;使用NaOH1M將pH調整至pH6.0，63%的初始P_內酰胺酶活性(頭孢硝噻吩水解)被恢復。實施例7:膠凝時間、漂洗方法和干燥時間對13-內酰胺酶LI活性的恢復的影響使用來自NiscoEngeneeringAG的多噴管系統(tǒng)制備不同批次的珠粒。將珠粒經歷不同的膠凝時間、漂洗方法和時間以及干燥方法類型和時間。很明顯，當膠凝時間少于20小時和當進行漂洗以除去來自珠粒的殘留醋酸鋅時，獲得最佳封裝效率和酶活性。結果示于圖2中。實施例8:用于13-內酰胺酶LI的靈敏、定量和特異性測定法的開發(fā)CENTA的水解是熟知的用于定量P-內酰胺酶活性的技術。然而，常用形式是在單個管中并且不適合用于分析大量的樣品。本實施例描述了在96孔微量板版式中進行的該測定法的開發(fā)和適用性條件。通過將CENTA干燥粉末以25mM的濃度溶解于水中獲得CENTA的原液；將其以25iU的等分于-20。C下貯存。通過在下列測定緩沖液10ml含有50iimZnCl2的30mMH印es緩沖液pH7.5中稀釋22y1CENTA原液來進行測定混合，從而產生110yM的CENTA濃度。關于測定，將待測定的201包含酶的溶液加入至1801的測定混合物中，從而在測定中使用100iiMCENTA的終濃度。用在37t:下使用MultiskanAscent(ThermoElectronCorporation)板讀出器于405nm處每9秒測量的吸光率來測量CENTA水解的動力學。使用AscentSoftwareforMultiskanAscentversion2.6計算余斗率(吸光率/秒的差異)。在測定緩沖液中將P_內酰胺酶LI(Eurogentec，Belgium,通過iiBCA測定法測定為大約lOmg/mL)稀釋至0.2、0.5、1.0和2.0iig/ml，并且通過向180y1測定混合物中加入20含有酶的溶液來起始反應。如下圖中所顯示的，在3個獨立的測定中，對于該范圍內的酶濃度測定是線性的。標準差小于10%。實施例9.13-內酰胺酶L1從未包被的珠粒和具有或不具有HPMC預包被的Eudragit包被的珠粒的釋放。在下列條件下制備一批包含13-內酰胺酶LI的果膠珠粒通過借助0.5mm內徑的針將5%的含有300mg/l純化的重組13-內酰胺酶LI(Eurogentec，Belgium)的果膠溶液逐滴加入至12%的ZnAc，2H20水浴中來形成珠粒。在醋酸鋅水浴中凝膠化珠粒90分鐘，收集珠粒，用水清洗直至水的電導率達到穩(wěn)定的平臺(表明漂洗是最佳的)，最后在真空下于35t:進行干燥。獲得的干燥的珠粒具有0.8-1.25mm的直徑，平均重量0.6mg，并且每mg珠粒包含大約5至6g13-內酰胺酶Ll。不包被它們，或按照表9中所示的下列配方(formulas)使用具有頂噴(Topspray)的GlattGPC1.1包被它們。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>原料(g)批次83(g)批次100(g)批次82(g)批次99(g)批次81(g)批次97EudragitFS30D800.085.0GMS(單硬脂酸甘油酯)24.02.215.01.612.01.3氫氧化鈉28.82.730.41.91.5Tween80(聚山梨醇酯)33%水溶液48.02.218.01.614.41.3檸檬酸三乙酯1107.294.54.5067.210.025.2水1600.0149.5565.71600.0505.685.0用5%HPMC預包被否是否是否是使用與用于用Eudragit包被的相同的材料，用HPMC進行珠粒的預包被。Eudragit包被的珠粒的掃描電子顯微照片(SEM)示于圖4。橫斷面顯示Eudragit包衣的相對厚度。為了評估13-內酰胺酶L1的釋放，在輕輕混合的條件下在37t:下于含有0.1MNaCl禾P100PG/ml來自棘孢曲霉的果膠酶(SigmaAldrich)的50mMH印es緩沖液pH7.4中溫育包被的和未包被的珠粒。在不同的時間上取出介質，并且使用實施例1中描述的頭孢硝噻吩測定法就內酰胺酶活性對其進行測定。使用包被的和未包被的珠粒測量釋放動力學，結果示于圖5。實施例10:釋放的LI體外水解抗生素的效率為了評估當包被的珠粒到達結腸時，它們是否實際上能夠水解抗生素，將它們連續(xù)地在模擬的胃介質(0.INHC1)中溫育1小時，在37t:下于模擬的腸介質(50mM的含有0.1MNaCl的磷酸Na/K緩沖液pH6.8)中溫育3小時，最后在含有l(wèi)OOPG/ml來自棘孢曲霉的果膠酶(SigmaAldrich)和2mg/ml阿莫西林的模擬的結腸介質(50mMH印es緩沖液pH7.4，0.1MNaCl)中溫育指定的時間量。在不同的時間取出介質并且通過HPLC和UV吸收法測量殘留阿莫西林的量。使用Bio-DissIII裝置(Varian)進行所述方法。只在具有果膠酶和阿莫西林的模擬的結腸介質中溫育未包被的珠粒。結果示于圖6。實施例11:包含|3-內酰胺酶LI的珠粒對用阿莫西林處理的小豬中的細菌抗性的出現(xiàn)的影響。不處理或用每天20mg/kg阿莫西林口服處理6至7周齡的小豬，進行7天。處理的動物中的一半接受日劑量的抗生素和裝填有用5%HPMC預包被的和用40%EudragitL30D-55(批次100)包被的含有13-內酰胺酶LI的320mg果膠珠粒的明膠膠囊；另一半接44受類似包被的安慰劑果膠珠粒。在開始處理前3天和在7天的處理中的每一天收集糞便，在含有0或100g/ml阿莫西林的MacConkey瓊脂板上就它們的總內含物和阿莫西林抗性腸道細菌對其進行分析。如圖7中所示，未處理的動物的糞便含有最小比例的阿莫西林抗性細菌(<5%)，然而在用阿莫西林處理的動物中該比例快速增加，7天后達到50至80%的值。相反地，接受含有e-內酰胺酶的珠粒和阿莫西林的動物只展示抗生素抗性細菌的短暫和有限的增加。本實施例顯示含有P-內酰胺酶Ll的Eudragit包被的果膠珠粒的共施用保護小豬免受由用阿莫西林處理動物所誘導的抗生素抗性細菌的出現(xiàn)的侵害。本文中公開的所有專利和出版物以其全文通過引用合并入本文。根據(jù)本發(fā)明的上述詳細描述，本發(fā)明的改變和變化對于本領域技術人員來說是顯然的。權利要求用于預防劑、治療劑或診斷劑的口服施用和結腸遞送的藥物遞送系統(tǒng)，其包含含有預防劑、治療劑或診斷劑的果膠珠粒，其中所述果膠與金屬陽離子交聯(lián)并且用用于腸溶包衣的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如聚合物包被珠粒。F2007800424609C00011.tif2.權利要求i的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑是抗癌藥物。3.權利要求i的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑是抗炎劑。4.權利要求i的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑是蛋白質或肽。5.權利要求i的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑是或者包含核酸。6.權利要求i的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑是病毒、細菌或真菌。7.權利要求l的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑是診斷劑。8.權利要求l的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑是免疫調節(jié)劑。9.權利要求l的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑阻斷或調節(jié)結腸中受體的活性。10.權利要求l的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑滅活可在結腸中調節(jié)受體的活性的其他治療劑。11.權利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述試劑能夠滅活結腸中的抗生素。12.權利要求11的藥物遞送系統(tǒng)，其中滅活抗生素的試劑是13-內酰胺酶。13.權利要求ll的藥物遞送系統(tǒng)，其中滅活抗生素的試劑是來自嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌的P-內酰胺酶L1。14.權利要求ll的藥物遞送系統(tǒng)，其中滅活抗生素的試劑是紅霉素酯酶。15.權利要求ll的藥物遞送系統(tǒng)，其中滅活抗生素的試劑是滅活喹諾酮抗生素的酶。16.權利要求ll的藥物遞送系統(tǒng)，其中滅活抗生素的試劑是滅活氟喹諾酮抗生素的酶。17.權利要求ll的藥物遞送系統(tǒng)，其中滅活抗生素的試劑是滅活糖肽抗生素的酶。18.權利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如Eudragit⑧聚合物選自具有酸性或堿性基團的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如具有酸性或堿性基團的Eudragitl、s、fs和e聚合物、允許活性成分的依賴于ph的釋放的聚合物。19.權利要求i的藥物遞送系統(tǒng)，其中甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如Eudragit⑧聚合物選自具有堿性或中性基團的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如具有堿性基團的Eudragitrl和rs聚合物和具有中性基團的Eudragitne聚合物、允許活性成分通過不依賴于ph的溶脹控時釋放的聚合物。20.權利要求l的藥物遞送系統(tǒng)，其中權利要求18和19中描述的Eudragit⑧聚合物種類的混合物用于確?；钚猿煞值谋Ｗo和合適的遞送。21.權利要求i的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述金屬陽離子是鋅陽離子。22.權利要求1至21中任一項的藥物遞送系統(tǒng)，其以片劑、丸劑、膠囊或膠丸的形式存在。23.在患者結腸中滅活抗生素的方法，其包括在施用抗生素之前、期間或之后對患者施用權利要求11至21中任一項的組合物。24.用于遞送金屬依賴性酶的藥物遞送系統(tǒng)，其包含封裝金屬依賴性酶的果膠珠粒，其中還將所述酶所依賴的金屬陽離子用于交聯(lián)果膠，并且其中所述果膠珠粒用用于腸溶包衣的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如Eudragit⑧聚合物來包被。25.權利要求23的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述金屬依賴性酶是來自嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌的內酰胺酶l1。26.權利要求23的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如Eudragit⑧聚合物選自具有酸性或堿性基團的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如具有酸性或堿性基團的Eudragitl、s、fs和e聚合物、允許活性成分的依賴于ph的釋放的聚合物。27.權利要求23的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如Eudragit⑧聚合物選自具有堿性或中性基團的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如具有堿性基團的Eudragitrl和rs聚合物和具有中性基團的Eudragitne聚合物允許活性成分通過不依賴于ph的溶脹控時釋放。28.權利要求23的藥物遞送系統(tǒng)，其中權利要求25和26中描述的甲基丙烯酸_烷基丙烯酸酯共聚物例如Eudragit⑧聚合物的種類的混合物用于確?；钚猿煞值谋Ｗo和合適的遞送。29.用于活性成分的結腸釋放的口服藥物遞送系統(tǒng)，其包括a)能夠治療結腸病癥的活性劑，禾口b)包含果膠珠粒的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述果膠與鋅離子交聯(lián)，并且珠粒用用于腸溶包衣的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如Eudragit⑧聚合物來包被。30.權利要求29的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述病癥是克羅恩病或潰瘍性結腸炎，并且所述活性劑選自氨基水楊酸酯/鹽、包含5-氨基水楊酸(5-ASA)的藥物、皮質類固醇、免疫調節(jié)劑、環(huán)胞菌素A、TNFa、噻唑烷二酮類和格列酮類。31.權利要求30的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述免疫調節(jié)劑選自細胞因子、淋巴因子和白細胞介素。32.治療克羅恩病或潰瘍性結腸炎的方法，該方法包括對需要其治療的患者施用有效量的權利要求30和31中任一項的藥物遞送系統(tǒng)。33.權利要求29的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述病癥是結腸癌，并且所述活性劑選自抗增殖劑、用于DNA修飾或修復的試劑、DNA合成抑制劑、DNA/RNA轉錄調節(jié)劑、RNA加工抑制劑、影響蛋白質表達、合成和穩(wěn)定性的試劑、影響蛋白質定位或它們發(fā)揮它們的生理作用的能力的試劑、干擾蛋白質-蛋白質或蛋白質-核酸相互作用的試劑、通過RNA干擾起作用的試劑、任何化學性質的受體結合分子(包括小分子和抗體)、被靶向的毒素、酶激活劑、酶抑制劑、基因調節(jié)劑、HSP-90抑制劑、干擾微管或其他細胞骨架組分或細胞粘附和運動的分子、用于光線療法的試劑和治療輔助劑。34.治療結腸癌的方法，該方法包括對需要其治療的患者施用有效量的權利要求33的藥物遞送系統(tǒng)。35.權利要求29的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述病癥是腸易激綜合征或便秘，并且所述活性劑選自剌激性輕瀉劑、滲透性輕瀉劑、大便軟化劑、膨脹劑、Zelnorm(替加色羅)和抗膽堿藥物。36.治療腸易激綜合征或便秘的方法，該方法包括對需要其治療的患者施用有效量的權利要求35的藥物遞送系統(tǒng)。37.權利要求29的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)用作診斷劑，并且封裝的試劑是診斷劑。38.權利要求37的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述診斷劑選自放射性標記的化合物、射線透不過的化合物和氣體。39.診斷結腸中的病癥的方法，該方法包括a)對需要其診斷的患者施用有效量的權利要求36或37中任一項的藥物遞送系統(tǒng)，和b)檢測診斷劑。全文摘要公開了可將治療劑和/或診斷劑遞送至結腸的藥物遞送系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括與鋅或任何目的二價陽離子交聯(lián)的果膠珠粒，所述珠粒然后用型聚合物包被。藥物遞送系統(tǒng)是可口服施用的，但可將活性劑遞送至結腸，或，在一些實施方案中遞送至胃腸道內的不同的其他位置。所述試劑可用于診斷、治療、預防或研究多種病況，包括傳染病、炎性疾病、癌癥等。某些試劑例如金屬依賴性酶例如來自嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)的β-內酰胺酶L1，以及滅活大環(huán)內酯，喹諾酮，氟喹諾酮或糖肽抗生素的試劑，可減少在抗生素治療后到達結腸的殘留抗生素的量。文檔編號A61K9/50GK101795675SQ200780042460公開日2010年8月4日申請日期2007年11月16日優(yōu)先權日2006年11月17日發(fā)明者A·安德里蒙,H-C·于蓋申請人:達沃爾泰拉公司