專利名稱：：治療性肽的水楊酰苯胺增強(qiáng)口服輸送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及口服肽藥物，其中有效化合物(activecompound)包括多種氨基酸和在它們分子結(jié)構(gòu)中的至少一個(gè)肽鍵，和本發(fā)明涉及口服給藥時(shí)增強(qiáng)這種肽化合物的生物利用度的方法。
背景技術(shù)：
：許多人類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、或治療性抗體是肽或包括肽作為它們分子結(jié)構(gòu)的基本部分。治療有效量的這種生物學(xué)相關(guān)肽可以多種方式對(duì)患者給藥。藥理學(xué)活性劑的口服輸送是通常所選的輸送途徑，因?yàn)槠浞奖?，自我給藥相對(duì)容易并且通常無痛，導(dǎo)致與其它輸送模式相比較高的患者順從性。然而，生物學(xué)、化學(xué)和物理障礙例如胃腸道中變化的pH、胃和腸中強(qiáng)大的消化酶、以及活性劑不能透過的胃腸膜經(jīng)常使肽藥物的有效輸送成為問題。例如，至少部分由于降4丐素在胃腸道中不足的穩(wěn)定性以及降4丐素不能容易地通過腸壁運(yùn)輸?shù)窖髦?，降鈣素的口服輸送已被證明是困難的。因此，現(xiàn)有技術(shù)中經(jīng)常使用的肽藥物已經(jīng)通過注射或鼻腔粘膜給藥進(jìn)行給藥。胰島素是經(jīng)常通過注射給藥的肽藥物的一個(gè)實(shí)例。然而，注射和鼻腔粘膜給藥明顯比口服給藥更不方便并且涉及更多的患者不適。這種不便或不適經(jīng)常導(dǎo)致實(shí)際上患者對(duì)治療方案的不順從。因此，本領(lǐng)域需要在本文中更詳細(xì)討^T的肽藥物如胰島素、降鈣素等的更有效的和可再現(xiàn)的口服給藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及令人驚訝的發(fā)現(xiàn)水楊酰苯胺如氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物與肽藥物(例如本文所述的A類兩親性螺旋肽)組合口服給藥時(shí)顯著提高該肽的生物利用度。提供使用這種"輸送劑"的肽輸送方法和藥物制劑。因此，在一些實(shí)施方式中，提供包含與水楊酰苯胺(例如氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物)組合的治療劑(例如治療性肽)的組合物(例如藥物制劑)。在一些實(shí)施方式中，該水楊酰苯胺包含氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物例如2，5-二氯_4，—硝基水楊酰苯胺、5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺-2-氨基乙醇鹽、5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺哌嗪鹽、和5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺一水合物。在一些實(shí)施方式中，該氯硝柳胺類似物是圖2、3、4、5、6、7、和/或表1中的化合物。在各種實(shí)施方式中，該肽的長度范圍是3個(gè)氨基酸-300個(gè)氨基酸，優(yōu)選約5-約200個(gè)氨基酸，更優(yōu)選約5、10、15、18、20、25、或30個(gè)氨基酸-約200、150、100、90、70、或50個(gè)氨基酸。在各種實(shí)施方式中，該肽包含兩親性螺旋。在一些實(shí)施方式中，該肽為ApoJ肽、ApoA-I、ApoA-I米蘭(milano)、或18A。在一些實(shí)施方式中，該肽包含A類兩親性螺旋。在各種實(shí)施方式中，該肽由全部的"L"氨基酸、或一個(gè)或多個(gè)"D"氨基酸、或全部的"D"氨基酸組成。在一些實(shí)施方式中，該肽為D或L肽，其序列如表2-ll和/或SEQIDNos:l-1175任一個(gè)中所示。在一些實(shí)施方式中，該肽包含在氨基或羧基末端的保護(hù)基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，該保護(hù)基團(tuán)是選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙?；Ⅴ０?、和3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、Tboc、9-藥乙?；?、l-藥羧基、9-芴羧基(9-florenecarboxylic)、9-芴酮-l-羧基、千氧基羰基、咕噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯甲基(Mmt)、4-曱氧基-2,3，6-三曱基-苯磺酰(Mtr)、1,3,5-三曱苯-2-磺酰(Mts)、4，4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺酰(Tos)、2,2，5,7，8-五曱基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱千基(MeBzl)、4-曱氧芐基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、芐基(Bzl)、苯甲酰(Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺酰基(Npys)、l-(4,4-二曱基(dimentyl)-2，6-二氧代(diaxo)亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯千基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯芐氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴千氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)、和三氟乙?；?TFA)。在一些實(shí)施方式中，該氨基保護(hù)基團(tuán)是選自乙?；?、丙?；?propeonyl)、和3-20個(gè)碳的烷基的保護(hù)基團(tuán)和/或羧基所述第二保護(hù)基團(tuán)是酰胺。在一些實(shí)施方式中，該水楊酰苯胺(例如氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)和該治療性肽是混合的。在一些實(shí)施方式中，該水楊酰苯胺(例如氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)和該治療性肽結(jié)合(例如在酸性條件下)以形成加合物。在一些實(shí)施方式中，該組合物是單位劑量的制劑。在一些實(shí)施方式中，該肽和水楊酰苯胺彼此分離。在一些實(shí)施方式中，配置該組合物，使得氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物在所述肽之前釋放或溶液化。在一些實(shí)施方式中，所述水楊酰苯胺是氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物；且該肽是包括氨基酸序列DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQIDNO:5)或氨基施方式中，該肽包含羧基末端保護(hù)基團(tuán)(例如酰胺)和/或氨基末端保護(hù)基團(tuán)如乙酰基)。在一些實(shí)施方式中，該氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物是氯硝柳胺。在一些實(shí)施方式中，該氯硝柳胺與所述肽形成加合物。在各種實(shí)施方式中，提供用于增強(qiáng)對(duì)哺乳動(dòng)物(例如人類或非人類哺乳動(dòng)物)口服給藥的治療性肽的體內(nèi)活性的方法。該方法典型地包括將肽與足以增強(qiáng)肽的體內(nèi)活性的量的氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物組合口服給藥。在各種實(shí)施方式中，該肽的長度范圍是3個(gè)氨基酸-300個(gè)氨基酸，優(yōu)選約5-約200個(gè)氨基酸，更優(yōu)選約5、10、15、18、20、25、或30個(gè)氨基酸-約200、150、100、卯、70、或50個(gè)氨基酸。在各種實(shí)施方式中，該肽包含兩親性螺旋。在一些實(shí)施方式中，該肽為ApoJ肽、ApoA-I、ApoA-I米蘭(載脂蛋白(Apolipoprotein)M)、或18A。在一些實(shí)施方式中，該肽包含A類兩親性螺旋。在各種實(shí)施方式中，該肽由全部的"L"氨基酸、或一個(gè)或多個(gè)"D"氨基酸、或全部的"D"氨基酸組成。在一些實(shí)施方式中，該肽為D或L肽，其序列如表2-11和/或SEQIDNos:1-1175任一個(gè)中所示。'在一些實(shí)施方式中，該肽是包括氨基酸序列DWFKAFYDKVAEKFKEAF(S.EQIDNO:5)或氨基酸方式中，該肽包含羧基末端保護(hù)基團(tuán)(例如酰胺)和/或氨基末端保護(hù)基團(tuán)(例如乙?；?。在各種實(shí)施方式中，該方法中使用的肽詢本文所述的羧基和/或氨基保護(hù)基團(tuán)(例如選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙?；?、酰胺、和3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、Tboc、9-芴乙?；-藥羧基、9-藥羧基(9-florenecarboxylic)、9-藥酮或L肽。在一些實(shí)或L肽。在一些實(shí)施-l-羧基、芐氧基羰基、咕噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-甲基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3,6-三曱基-苯磺酰(Mtr)、1，3,5-三甲苯-2-磺酰(Mts)、4,4-二曱氧基二苯甲基(Mbh)、甲苯磺酰(Tos)、2,2，5,7,8-五甲基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱千基(MeBzl)、4-曱氧節(jié)基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯曱酰(Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺酰基(Npys)、1-(4，4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯千基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯千氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)、和三氟乙?；?TFA))保護(hù)。在各種實(shí)施方式中，該氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物在所述肽給藥之前給藥。在各種實(shí)施方式中，該氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物與所述肽同時(shí)給藥。在一些實(shí)施方式中，該氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物與所述肽結(jié)合以形成加合物。在一些實(shí)施方式中，該氯硝柳胺類似物是圖2、3、4、5、6、7、和/或表l中的化合物。在另一實(shí)施方式中，提供藥物制劑。該制劑通常包括口服給藥的藥物活性劑(例如治療性肽)和水楊酰苯胺(例如氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物)。在一些實(shí)施方式中，該藥物活性劑是治療性肽，且該肽和水楊酰苯胺形成加合物。在一些實(shí)施方式中，該藥物活性劑不是非肽抗增殖劑和/或非肽抗癌藥物。在一些實(shí)施方式中，該藥物活性劑是肽抗增殖劑。在一些實(shí)施方式中，該制劑包含治療性兩親性螺旋肽、和氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物，其中制劑中兩親性螺旋肽時(shí)所述氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物在水溶液中的溶解度。在一些實(shí)施方式中，該肽選自ApoJ、ApoA-I、ApoA-I米蘭、或18A。在一些實(shí)施方式中，該肽形成A類兩親性螺旋。在一些實(shí)施方式中，該肽由全部的"L"氨基酸、或至少一種"D"氨基酸、或全部的"D"氨基酸組成。在一些實(shí)施方式中，該肽為D或L肽，其序列如表2-11和/或SEQIDNos:l-1175任一個(gè)中所示。在一些實(shí)施方式中，該肽是包含氨基酸序列DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQIDNO:5)或氨基酸序列FAEKFKEAVKDYFAKFWD(SEQIDNO:104)的D或L肽。在一些實(shí)施方式中，該肽包含羧基末端保護(hù)基團(tuán)(例如酰胺)和/或氨基末端保護(hù)基團(tuán)(例如乙酰基)。在各種實(shí)施方式中，該方法中使用的肽用本文所述的羧基和/或氨基保護(hù)基團(tuán)(例如選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙?；?、酰胺、和3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、13Tboc、9-藥乙?；-芴羧基、9-藥羧基(9-florenecarboxylic)、9-藥酮-l-羧基、T氧基羰基、咕噸基(Xan)、三笨曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯甲基(Mmt)、4-曱氧基-2，3,6-三曱基-苯磺酰(Mtr)、1,3,5-三曱苯-2-磺酰(Mts)、4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺酰(Tos)、2,2,5，7,8-五曱基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱千基(MeBzl)、4-曱氧千基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯曱醜(Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺酰基(Npys)、l-(4,4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯千基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯千氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基甲基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)、和三氟乙?；?TFA))保護(hù)。在各種實(shí)施方式中，該氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物在所述肽給藥之前給藥。在各種實(shí)施方式中，該氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物與所述肽同時(shí)給藥。在一些實(shí)施方式中，該氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物與所述肽結(jié)合以形成加合物。在一些實(shí)施方式中，該氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物是圖2、3、4、5、6、7、和/或表l中的化合物。還提供減輕以在哺乳動(dòng)物(例如人類、非人類靈長類、貓科、馬科、豬科、?？?、嚙齒動(dòng)物等)中炎癥反應(yīng)為特征的病狀的一種或多種癥狀的方法。該方法典型地包括將兩親性螺旋肽與氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物組合向哺乳動(dòng)物口服給藥，該兩親性螺旋肽減輕以炎癥反應(yīng)為特征的動(dòng)脈粥樣硬化或其它病狀的一種或多種癥狀，由此所述口服輸送提供所述肽的體內(nèi)活性以減輕所述病狀的一種或多種癥狀。在一些實(shí)施方式中，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物在肽之前給藥，或與肽同時(shí)給藥。在一些實(shí)施方式中，氯竭柳胺或氯硝柳胺類似物和肽作為單一制劑給藥。在一些實(shí)施方式中，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物和肽在給藥前結(jié)合以形成加合物。在一些實(shí)施方式中，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物選自2，5-二氯-4，-硝基水楊酰苯胺、5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺-2-氨基乙醇鹽、5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺哌嗓鹽、和5-氯-水楊基-(2-氯-4-賄基)酰苯胺一水合物。在一些實(shí)施方式中，該氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物是圖2、3、4、5、6、7、和/或表1中的化合物。在一些實(shí)施方式中氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物和/或肽作為單位劑量的制劑給藥。在一些實(shí)施方式中，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物和肽作為單位劑量的制劑給藥，配制該單位劑量的制劑使得所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物與該肽同時(shí)或在該肽之前釋放或溶液化。在一些實(shí)施方式中，該病狀選自動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)14濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈類、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病(Altzheimer，sdisease)、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺病、譯喘、糖尿病、和病毒性疾病。在各種實(shí)施方式中，該肽的長度范圍是3個(gè)氨基酸-300個(gè)氨基酸，優(yōu)選約5-約200個(gè)氨基酸，更優(yōu)選約5、10、15、18、20、25、或30個(gè)氨基酸-約200、150、100、90、70、或50個(gè)氨基酸。在各種實(shí)施方式中，該肽包括兩親性螺旋。在一些實(shí)施方式中，該肽為ApoJ肽、ApoA-I、ApoA-I米蘭(載脂蛋白M)、或18A。在一些實(shí)施方式中，該肽包括A類兩親性螺旋。在各種實(shí)施方式中，該肽由全部的"L"氨基酸、或一個(gè)或多個(gè)"D"氨基酸、或全部的"D，，氨基酸組成。在一些實(shí)施方式中，該肽為D或L肽，其序列如表2-11和/或SEQIDNos:l-1175任一個(gè)中所示。在一些實(shí)施方式中，該肽是包括氨基酸序列DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQIDNO:5)或氨基施方式中，該肽包含羧基末端保護(hù)基團(tuán)(例如酰胺)和/或氨基末端保護(hù)基團(tuán)(例如乙?；?。在各種實(shí)施方式中，該方法中使用的肽用本文所述的羧基和/或氨基保護(hù)基團(tuán)(例如選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙?；?、酰胺、和3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、Tboc、9-芴乙酰基、l-芴羧基、9-藥羧基(9-florenecarboxylic)、9-芴酮-l-羧基、芐氧基羰基、咕噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2，3,6-三曱基-苯磺酰(Mtr)、1，3，5-三曱苯-2-磺酰(Mts)、4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、甲苯磺酰(Tos)、2，2,5,7，8-五曱基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱芐基(MeBzl)、4-曱氧芐基(MeOBzl)、芐氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯曱酰(Bz)、3-硝基-2』比啶亞磺?；?Npys)、l-(4,4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯千基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯芐氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基甲基(B'om)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)、和三氟乙?；?TFA))保護(hù)。在各種實(shí)施方式中，提供試劑盒。在一些實(shí)施方式中，該試劑盒包括含有水楊酰苯胺和治療性肽的容器。水楊酰苯胺和肽可以在分離的容器中或組合在單一的容器中。在一些實(shí)施方式中，水楊酰苯胺和肽結(jié)合以形成加合物。在各種實(shí)施方式中，水楊酰苯胺是本文所述的氯硝柳胺4氯硝柳胺類似物。在一些實(shí)施方式中，肽是本文所述的治療性肽(例如ApoJ、ApoA-I、ApoA-I米蘭、和18A、D-4F、L-4F、逆(retro)D-4F、逆L-4F等)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及制劑和方法，其中將該水楊酰苯胺(例如氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)用本文所述的其它"輸送劑"(例如N-(5-氯水楊酰)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羥基苯曱酰]氨基癸酸(SNAD)、和N-(8-[2-羥基苯甲酰]氨基)辛酸(SNAC)以及其各種鹽(例如二鈉鹽)、美國專利5，866，536、美國專利5,773,647和WO00/059863公開的輸送劑的任意一種或多種等)的任意一種或多種代替或與其組合使用。在一些實(shí)施方式中，該發(fā)明排除了使用美國專利5，866，536、美國專利5,773,647、WO00/059863公開的輸送劑的任意一種或多種的制劑和/或方法。在一些實(shí)施方式中，本文所述的方法和組合物中使用的氯硝柳胺類似物包括，但不限于式I定義的那些，其中取代基R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R1G、R"和1112如本文中所述。在一些實(shí)施方式中，這些取代基不包括如下部分的一種或多種羧酸、和/或烷基羧化物、和/或氧將酸和/或烷基氧肝酸酯(鹽)、和/或磺酸和/或烷基砜、和/或磷酸和/或烷基磷酸酯(鹽)、和/或四唑。定義當(dāng)涉及本文所述的試劑時(shí)，短語"增強(qiáng)體內(nèi)活性"或"增強(qiáng)表觀活性"是指該試劑在與口服輸送藥物組合給藥時(shí)在生物體內(nèi)產(chǎn)生的生物反應(yīng)大于沒有該試劑時(shí)口服給藥相同劑量的生物反應(yīng)。不受特定理論的約束，體內(nèi)活性可通過許多機(jī)理的任一種增強(qiáng)，這些機(jī)理包括但不限于增加的吸附、減少的降解、增加的吸附和減少的降解的組合、增強(qiáng)的主動(dòng)運(yùn)輸?shù)取．?dāng)關(guān)于組合使用輸送劑(例如氯硝柳胺、氯硝柳胺類似物或其它本文所述的輸送劑)與口服給藥的藥物(例如治療性肽如L-4F)使用時(shí)，術(shù)語"共同給藥"或"組合給藥"是指將輸送劑和口服給藥的藥物進(jìn)行給藥使得輸送劑的活性和藥物的給藥中存在至少一些時(shí)間順序的重疊，從而使輸送劑增強(qiáng)該藥物的體內(nèi)活性(例如通過增加的攝取和/或生物利用度)。在順序給藥中，只要該輸送劑以增強(qiáng)藥物體內(nèi)活性的方式存在，輸送劑和藥物的給藥之間可甚至存在一些相當(dāng)大的延遲(例如幾分或甚至幾小時(shí))。術(shù)語哺乳動(dòng)物基本上包括任意的哺乳動(dòng)物，包括但不限于狗、貓、綿羊、牛、馬、山羊、小鼠、兔、倉鼠、豬、猴和其它非人類靈長類以及人類。因此，涉及本發(fā)明的獸醫(yī)和醫(yī)療用途。術(shù)語"口服生物利用度，，是指當(dāng)口服給藥(例如在口服制劑中)時(shí)活性劑的生物利用度(例如血漿濃度)。術(shù)語"L型肽"是指包含全部L型氨基酸的肽。術(shù)語"D型肽"是指包含至少一種D氨基酸的肽。在一些實(shí)施方式中，至少一半，且優(yōu)選所有的氨基酸是D氨基酸。當(dāng)關(guān)于治療例如病狀或疾病使用時(shí)的術(shù)語"治療"是指減輕和/或消除該病狀或疾病的一種或多種癥狀，和/或減少該病狀或疾病的一種或多種癥狀的發(fā)病率或嚴(yán)重性，和/或預(yù)防該病狀或疾病。當(dāng)涉及分離的多肽時(shí)，術(shù)語"分離(isolate)"、"純化"、或"生物學(xué)純"料。對(duì)于核酸和/或多肽，該術(shù)語可以指其側(cè)翼不再有典型地天然在它們側(cè)翼的序列的核酸或多肽。化學(xué)合成的多肽是"分離"的，因?yàn)樗鼈儾皇且蕴烊粻顟B(tài)(例如血液、血清中等)發(fā)現(xiàn)的。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語"分離的，，是指不是天然發(fā)現(xiàn)的多肽。本文中可互換使用的術(shù)語"多肽"、"肽"和"蛋白質(zhì)"是指氨基酸殘基的聚合物。該術(shù)語應(yīng)用于氨基酸聚合物，其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基是相應(yīng)的天然存在的氨基酸的人工化學(xué)類似物，以及應(yīng)用于天然存在的氨基酸聚合物。當(dāng)提供肽的氨基酸序列時(shí)，該肽的描述為包括L肽、D肽、反肽(inversepeptide)、逆欣(retropeptides)、和逆反肽(retroinversepeptides)。術(shù)語"兩親性螺旋肽"是指包含至少一個(gè)兩親性螺旋(兩親性螺旋域)的肽。本發(fā)明的一些兩親性螺旋肽可包含兩個(gè)或更多個(gè)(例如3、4、5個(gè)等)兩親性螺旋。術(shù)語"A類兩親性螺旋"是指形成產(chǎn)生極性和非極'^面的分離的ot-螺旋的蛋白結(jié)構(gòu)，其中帶正電的殘基位于極性-非極性界面處且?guī)ж?fù)電的殘基位于極性面的中心處(參見例如Segrest等(1990)iVote/似:Fimc"o",GWze"cs8:103-117)。"載脂蛋白J"(apoJ)通過多種名稱所知曉，包括簇蛋白、TRPM2、GP80、和SP40(參見例如Fritz(1995)Pp112In:C/MWen'w:io/e^We6raeDeve/op膨械F,c"o"，爿(iap她'ow(HarmonyJAKEd.),R.G.Landes,Georgetown,TX)。其首先描述為異質(zhì)二聚體糖蛋白和人工培養(yǎng)大鼠塞爾托利細(xì)胞的分泌蛋白的成分(參見Kissinger等(1982)所o/.27:233240)。翻譯產(chǎn)物為單鏈前體蛋白，該蛋白經(jīng)歷細(xì)胞內(nèi)分裂成為二硫化物連接的34kDaa亞基和47kDaP亞基(參見Collard和Griswold(1987)所oc/zem.'26:3297-3303)。其與細(xì)胞損傷、脂質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞凋亡有關(guān)并且其涉及由細(xì)胞損傷或死亡引起的細(xì)胞碎片的清除。已經(jīng)顯示簇蛋白與許多分子以高親和性結(jié)合，脂質(zhì)、肽、和蛋白質(zhì)以及疏水探針l-苯胺基-8-萘磺酸鹽(Bailey等(2001)腸c/zem.,40:11828-11840)。G類兩親性螺旋在球蛋白中發(fā)現(xiàn)，并因此名稱G類。這類兩親性螺旋的特征在于其具有帶正電和帶負(fù)電的殘基在具有窄的非極性面的極性面上的無規(guī)分布。由于窄的非極性面，這類不容易與磷脂締合(參見例如Segrest等(1990)尸rae/mv浙wcZwe,aw<i8:103-117;Erratum(1991)尸ra&z'ra:5Vrw"wre,/^mc"ow朋dGe"eWc^,9:79)。幾種可交4奐的載月旨蛋白具有與G兩親性螺旋相似但不相同的特性。與G類兩親性螺旋相似，該其它類型具有帶正電和帶負(fù)電的殘基在極性面上的無規(guī)分布。然而，與具有窄的非極性面的G類兩親性螺旋相反，該類具有寬的非極性面，其允許這類容易地與磷脂結(jié)合并將該類稱為G"乂將其與G類兩親性螺旋區(qū)分開(參見例如Segrest等(1992)/L,33:141-166;Anantharamaiah等(1993)Pp.109-142In:7TzeJm/^^aA/c//e/zx,Epand,R.M.EdCRCPress,BocaRaton，F(xiàn)lorida)。Jones等((1992)J33:287-296)描述了識(shí)別和分類兩親性螺旋域的計(jì)算機(jī)程序，并且該計(jì)算機(jī)程序包括但不限于螺旋輪程序(WHEEL或WHEEL/SNORKEL)、螺旋網(wǎng)程序(HELNET、HELNET/SNORKEL、HELNET/Angle)、用于螺旋輪添加的程序(COMBO或COMBO/SNORKEL)、用于螺旋網(wǎng)添加的程序(COMNET、COMNET/SNORKEL、COMBO/SELECT、COMBO/NET)、一致輪程序(consensuswheelprogram)(CONSENSUS、CONSENSUS/SNORKEL)等。關(guān)于"改善動(dòng)脈粥樣硬化的一種或多種癥狀"使用時(shí)的術(shù)語"改善"是指動(dòng)脈粥樣硬化和/或相關(guān)病狀的一種或多種癥狀特性的減輕、預(yù)防、或消除。這種減輕包括，但不限于氧化的磷脂的減少或消除、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和破裂的減少、臨床事件如心臟病發(fā)作、心絞痛(angina)、或中風(fēng)的減少、高血壓的降低、炎癥蛋白質(zhì)生物合成的減少、血漿膽固醇的減少等。術(shù)語"對(duì)映體氨基酸，，是指可以至少兩種形式存在的氨基酸，該至少兩種形式為彼此不能重疊的鏡相。大多數(shù)氨基酸(除了甘氨酸)是對(duì)映的并以所謂的L型(L氨基酸)或D型(D氨基酸)存在。大多數(shù)天然存在的氨基酸是"L"氨基酸。術(shù)語"D氨基酸"和"L氨基酸，，用于指氨基酸的絕對(duì)構(gòu)型，而不是平面偏振光的旋轉(zhuǎn)的特定方向。本文中的用法與本領(lǐng)域技術(shù)人員的標(biāo)準(zhǔn)用法一致。本文使用標(biāo)準(zhǔn)的1-字母或3-字母編碼來命名氨基酸，例如在HandbookOnIndustrialPropertyInformationandDocumentation的StandardST.25中命名的。術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"是指當(dāng)與氨基酸中的官能團(tuán)(例如側(cè)鏈、oc氨基、a羧基等)連接時(shí)阻止或掩蓋該官能團(tuán)的性質(zhì)的化學(xué)基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，氨基末端保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于乙?；虬被Ｆ渌被┒吮Ｗo(hù)基團(tuán)包括，但不限于脂肪酸中的烷基鏈、丙?；?propeonyl)、曱?；?。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選的羧基末端保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于形成酰胺或酯的基團(tuán)。短語"保護(hù)磷脂不被氧化劑氧化"是指當(dāng)磷脂與氧化劑(例如過氧化氫、13-(S)-HPODE、15-(S)-HPETE、HPODE、HPETE、HODE、HETE等)接觸時(shí)化合物減少磷脂的氧化率(或產(chǎn)生的氧化的磷脂的量)的能力。術(shù)語"低密度脂蛋白"或"LDL"根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的通常用法定義。一般地說，LDL是指當(dāng)通過超離心法分離時(shí)被發(fā)現(xiàn)在密度范圍d=1.019d=1.063內(nèi)的脂質(zhì)-蛋白質(zhì)絡(luò)合物。術(shù)語"高密度脂蛋白"或"HDL"根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的通常用法定義。一般地說，HDL是指當(dāng)通過超離心法分離時(shí)被發(fā)現(xiàn)在密度范圍d=1.063-d=1.21內(nèi)的脂質(zhì)-蛋白質(zhì)絡(luò)合物。術(shù)語"第I族HDL"是指還原氧化的脂質(zhì)(例如在低密度脂蛋白中)或保護(hù)氧化的脂質(zhì)不被氧化劑氧化的高密度脂蛋白或其成分(例如apoA-I、對(duì)氧磷酶、血小板激活因子乙酰基水解酶等)。術(shù)語"第II族HDL"是指在保護(hù)脂質(zhì)不被氧化中或修復(fù)(例如還原)氧化的脂質(zhì)中提供降低的活性或不提供活性的HDL。術(shù)語"HDL成分"是指包含高密度脂蛋白(HDL)的成分(例如分子)。對(duì)于保護(hù)脂質(zhì)不被氧化或修復(fù)(例如還原氧化的脂質(zhì))的HDL測定還包括對(duì)顯示這種活性的HDL成分(例如apoA-I、對(duì)氧磷酶、血小板激活因子乙?；饷傅?的測定。術(shù)語"人類apoA-I肽，，或"人類apoA-I蛋白質(zhì)，，可指包含A類兩親性螺旋的全長的人類apoA-I肽或其片段或域。本文使用的"單核細(xì)胞反應(yīng)"是指與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)的"炎19癥反應(yīng)"的單核細(xì)胞活性特性。該單核細(xì)胞反應(yīng)特征在于單核細(xì)胞對(duì)血管壁細(xì)胞(例如血管內(nèi)皮的細(xì)胞)的粘附，和/或向內(nèi)皮下空間中的趨化性，和/或單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞。本文中可使用如下縮寫PAPC:L-a-l-棕櫚酰-2-花生四烯?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿；POVPC:l-棕櫚酰-2-(5-氧代戊酰)-sn-甘油基-3-磷酸膽堿；PGPC:l-棕櫚酰-2-戊二酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿；PEIPC:1-棕櫚酰-2-(5,6-環(huán)氧異前列烷E2)-sn-甘油基-3-磷酸膽堿；ChC18:2:膽甾醇亞油酸酯；ChC18:2-OOH:膽甾醇亞油酸酯氪過氧化物；DMPC:1,2-雙十四?；?夕卜消旋(rac)-甘油-3-磷酸膽堿；PON:對(duì)氧磷酶；HPF:標(biāo)準(zhǔn)化的高倍視野；PAPC:L-a-l-棕櫚酰-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿；BL/6:C57BL/6J;C3H:C3H/HeJ。術(shù)語"保守取代"在關(guān)于蛋白質(zhì)或肽方面用于反映基本上不改變分子活性(特異性(例如對(duì)于脂蛋白》或結(jié)合親和性(例如對(duì)于脂質(zhì)或脂蛋白)的氨基酸置換。通常，保守的氨基酸取代包括用具有相似化學(xué)性質(zhì)(例如電荷或疏水性)的一種氨基酸替代另一種氨基酸。以下六組各自包含通常為彼此保守取代的氨基酸1)丙氨酸(A)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T);)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E);3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q);4)精氨酸(R)、賴氨酸(K);5)異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V);和6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)。兩種或更多種核酸或多肽序列的上下文中的術(shù)語"相同"或百分比"同一性"是指當(dāng)為了最大的對(duì)應(yīng)比較和比對(duì)時(shí)，使用下列序列比較算法之一或通過目測檢查測量的相同的或具有指定百分比的相同氨基酸殘基或核苦酸的兩種或更多種序列或子序列。對(duì)于本發(fā)明的肽，在肽的全長上測定序列同一性。適合于測量百分比序列同一性和序列相似性的算法的一個(gè)實(shí)例是BLAST算法，其描述于Altschul等(1990)Mo/.B/o/.215:403-410。進(jìn)行BLAST分析的軟件通過NationalCenter.forBiotechnologyInformation(http:〃www.ncbi.nlm.nih.gov/)可7i^開獲4f。該算法包4舌首先通過識(shí)別在查詢序列中長度W的短字段來識(shí)別高分序列對(duì)(riSPs)，其當(dāng)與數(shù)據(jù)庫序列中相同長度的字段比對(duì)時(shí)匹配或滿足一些正值的閾分?jǐn)?shù)T。T是指相鄰字段分?jǐn)?shù)的閾值(Altschul等，swpra)。這些初始相鄰字段命中作為用于引發(fā)發(fā)現(xiàn)包含它們的更長HSP的查尋的種子。只要可提高累積的比對(duì)分?jǐn)?shù)，則沿著各序列在兩個(gè)方向上延伸字段命中。對(duì)于核苷酸序列；使用參數(shù)M(對(duì)于匹配殘基對(duì)的獎(jiǎng)勵(lì)分?jǐn)?shù)，總大于O)和N(對(duì)于不匹配殘基的懲罰分叔，總小于0)計(jì)算累積分?jǐn)?shù)。對(duì)于氨基酸序列，使用分?jǐn)?shù)矩陣以計(jì)算累積分?jǐn)?shù)。當(dāng)累積的比對(duì)分?jǐn)?shù)從其獲得的最大值減少X的量時(shí)，當(dāng)由于一種或多種負(fù)分?jǐn)?shù)殘基比對(duì)的累積，累積分?jǐn)?shù)變?yōu)榱慊蚋蜁r(shí)，或者當(dāng)?shù)竭_(dá)任一序列的末端時(shí)，停止字段命中在各方向上的延伸。BLAST算法參數(shù)W、T和X確定比對(duì)的靈敏度和速度。BLAST程序(對(duì)于核苷酸序列)使用11的字段長度(W)、10的期望值(E)、M=5、N=-4、和兩個(gè)鏈(stmnd)的比較作為默認(rèn)值。對(duì)于氨基酸序列，BLAST程序使用3的字段長度(W)、10的期望值(E)、和BLOSUM62分?jǐn)?shù)矩陣作為默認(rèn)值(參見Henikoff&Henikoff(1989)尸roc.A^r/.爿cad5W.t/&489:10915)。除了計(jì)算百分比序列同一性之外，BLAST算法還進(jìn)行兩個(gè)序列之間相似性的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(參見例如Karlin&Altschul(1993)Prac.Ato/.jcadSc,,90:5873-5787)。BLAST算法提供的相似性的一種測量是最小和概率(P(N)),其提供概率的指示，通過該概率的指示將偶然發(fā)生兩個(gè)核苷酸或氨基酸序列之間匹配。例如，如果在測試核酸與參考核酸的比較中最小和概率小于約O.l,更優(yōu)選小于約O.Ol,且最優(yōu)選小于約0.001,■則認(rèn)為該核酸與參考序列相似。當(dāng)涉及螺旋肽中殘基時(shí)，短語"在肽的螺旋輪圖中彼此相鄰"或"在肽的螺旋輪圖中鄰近"表示即使殘基在線性肽中可為不相鄰或鄰近的，但在螺旋輪表示中該殘基顯示為相鄰或鄰近的。本文所用的術(shù)語"烷基"或前綴"烷-"包括直鏈和支鏈基團(tuán)兩者和環(huán)狀基團(tuán)即環(huán)烷基。環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)的或多環(huán)的，并優(yōu)選具有3-6個(gè)環(huán)碳原子，包括端點(diǎn)。說明性的環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基。C，.,。烷基可為取代或未取代的。說明性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、卣素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥烷基、羧烷基、和羧基。CwQ烷基包括，但不限于，曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丙基乙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)丁基曱基、環(huán)丁基乙基、正戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊基曱基、環(huán)戊基乙基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、2,2-二曱基丙基、l-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-曱基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、l，l-二曱基丁基、1,2-二曱基丁基、1，3-二曱基丁基、2,2-二曱基丁基、2，3-二曱基丁基、3,3-二曱基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三曱基丙基、1，2,2-三曱基丙基、l-乙基-l-曱基丙基、1-乙基-2-曱基丙基、環(huán)己基等。"Cwo烯基"是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并具有2-10個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈烴基。C2-n)烯基可任選地包含單環(huán)或多環(huán)，其中各環(huán)具有3-6個(gè)成員。該C2.,。烯基可以是取代或未取代的。說明性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、卣素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥烷基、羧烷基、和羧基。C2-,o烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、2-環(huán)丁基-l-乙烯基、l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-曱基-l-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-曱基-l-丁烯基、3-曱基-2-丁烯基、3-曱基-3-丁烯基、2-曱基-l—丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、2-曱基-3-丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-曱基-l-丁烯基、l-曱基-2-丁烯基、l-曱基-3-丁烯基、2-曱基-2-戊烯基、3-曱基-2-戊烯基、4-曱基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-曱基-3-戊烯基、4-曱基-3-戊烯基、2-曱基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1，2-二曱基-1-丙烯基、1，2-二曱基-1-丁烯基、1,3-二曱基-1-丁烯基、1,2-二曱基-2-丁烯基、l,l誦二曱基-2-丁烯基、2,3-二曱基-2-丁烯基、2，3-二曱基-3-丁烯基、1,3-二曱基-3-丁烯基、1，1-二曱基-3-丁烯基、2，2-二曱基-3-丁烯基等。"Cwo炔基"是指含有一個(gè)或多個(gè)三鍵并具有2-10個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈烴基。C2—u)炔基可任選地包括單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)，其中各環(huán)具有5或6個(gè)成員。Cwo炔基可以是取代或未取代的。說明性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、卣素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥烷基、羧烷基、和羧基。C2.,o炔基包括，但不限于，乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-l-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、l-甲基-2-丙炔基、l-曱基-2-丁炔基、1-曱基-3-丁炔基、2-曱基-3-丁炔基、1,2-二曱基-3-丁炔基、2,2-二曱基-3-丁炔基、l-曱基-2-戊炔基、2-曱基-3-戊炔基、l-曱基-4-戊炔基、2-曱基-4-戊炔基、3-曱基-4—戊炔基等。"C2—6雜環(huán)基"是指穩(wěn)定的5至7元單環(huán)或7至14元雙環(huán)雜環(huán)，其為飽和、部分不飽和或不飽和(芳族)的，并由2-6個(gè)碳原子和l、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子組成，且包括其中任意的上述雜環(huán)稠合到苯環(huán)的任意雙環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)可以是取代或未取代的。說明性的取代基包括，但不限于烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、卣素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥烷基、羧烷基、和羧基。氮和硫雜原子可任選地被氧化。雜環(huán)可經(jīng)由任意雜原子或碳原子共價(jià)地連接，其導(dǎo)致穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，例如咪唑啉環(huán)可在環(huán)碳原子位置或氮原子處連接。雜環(huán)中的氮原子可任選地被季銨化。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)超過l時(shí)，則這些雜原子彼此不相鄰。雜環(huán)包括，但不限于，1H-p引唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-l,5,2-二噻漆基、2H-吡咯基、3H-。引哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹溱基、6H-l,2,5-噻二溱基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并吹喃基、硫茚基、苯并噻吩基、苯并p惡喳基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異p惡唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、?？ㄟ蚧?、4aH-。卡唑基、b-?？芑?、色滿基、色烯基、cinolinyl、十氫壹啉基、2H,6H-l，5,2-二噻。秦基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫吹喃、呋喃基、吹咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、lH-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、中氮茚基、吲咮基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氬吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嚅唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、嚅二唑基、1,2,3-嚅二唑基、1,2，4-嚅二唑基、1,2,5-嚅二唑基、1,3,4-"惡二唑基、噔、唑烷基、哺唑基、嚅唑烷基萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡。秦基、吩溱基、吩噻。秦基、吩嘮、噻基、吩p悉溱基、酞。秦基、哌。秦基、哌啶基、蝶咬基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、噪呤基、吡喃基、吡。秦基、p比唾烷基、p比哇啉基、p比唾基、噠噪基、吡咬并喁唑、吡咬并咪唑(pyridoimidole)、他啶并逸唑、p比咬基、。比啶基、嘧梵基、p比咯烷基、吡咯啉基、p比咯基、p奎啉基、喹啉基、4H-p奎溱基、奮喔啉基、奎寧環(huán)基、。卡啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-l，2,5-嘍二嗪基、1，2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、p塞吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并嚅唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2,3-三唑基、1,2，4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、P占噸基。優(yōu)選的5-10元雜環(huán)包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、三溱基、23呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、/惡唑基、異"惡唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫茚基、吲哚基、苯并咪唑基、'lH-吲唑基、嗜唑烷基、異喵唑烷基、苯并三唑基、苯并異哺唑基、羥吲哚基、苯并嚅唑啉基、喹啉基、和異喹啉基。在一些實(shí)施方式中，5-6元雜環(huán)包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嗜唑基、異-惡唑基、四唑基等。"(:6.12芳基"是指具有由具有共軛電子的碳原子組成的環(huán)體系的芳族基團(tuán)(例如苯基)。芳基通常具有6-12個(gè)破原子。芳基可任選地包括單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)，其中各環(huán)具有5或6個(gè)成員。該芳基可以是取代或未取代的。說明性的取代基包括，但不限于，烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、卣素、氟代烷基、羧基、羥烷基、羧烷基、氨基、氨基烷基、單取代的氨基、二取代的氨基、季氨基等。"C7—M烷芳基"是指具有7-14個(gè)碳原子的被芳基取代的烷基(例如節(jié)基、苯乙基、或3，4-二氯苯乙基)。"Cw()烷雜環(huán)基"是指除了一個(gè)或多個(gè)雜原子之外具有3-10個(gè)碳原子的烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3-呋喃基曱基、2-呋喃基曱基、3-四氫呋喃基曱基，2-四氫呋喃基曱基等)。"C,-,。雜烷基"是指除了一個(gè)或多個(gè)雜原子之外具有1-10個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烷基、烯基、或炔基，其中一個(gè)或多個(gè)亞曱基(CH2)或次曱基(CH)被氮、氧、硫、羰基、硫代羰基、磷?；?、或磺?；妗ｋs烷基包括，但不限于，叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基曱酸酯(鹽)、硫代氨基曱酸酯(鹽)、氨基磷酸酯、磺胺、和二硫化物。雜烷基可任選地包括單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)，其中各環(huán)具有3-6個(gè)成員。該雜烷基可以是取代或未取代的。說明性的取代基包括，但不限于，烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、卣素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥烷基、羥烷基、羧烷基、和羧基。"酰基"是指具有式R-C(O)-的化學(xué)部分，其中R選自C,.,o烷基、CM()烯基、Cw。炔基、C2-6雜環(huán)基、Cw2芳基、CV,4烷芳基、C3-K)烷雜環(huán)基、d.,o雜烷基等。"鹵素"是指渙、氯、碘、或氟。圖1的板A-D顯示各種形式的氯硝柳胺。A:2，5-二氯-4，-硝基水楊酰苯胺；B:5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺-2-氨基乙醇鹽；C:5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺哌,鹽；和D:5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)苯胺一水合物。圖2說明各種氯硝柳胺類似物。A:羥氯扎胺(3,3',5，5'，6-五氯-2'-羥基水楊酰苯胺；2,3,5-三氯-N-(3,5-二氯-2-羥基苯基)-6-羥基笨曱酰胺)；B:氯氰碘柳胺(5'-氯-014-(對(duì)氯苯基)-a4-氰基-3，5-二碘-2'，4'-水楊酰苯胺；N-[5-氯-4-[(4-氯苯基)氰曱基]-2-曱基苯基]-2-羥基-3-5-二碘苯曱酰胺)；C:雷復(fù)尼特(也稱作Disalan;氯苯碘柳胺；N-(3-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羥基-3,5-二碘苯曱酰胺；3'-氯-4'-(對(duì)氯苯氧基)-3,5-二碘水楊酰苯胺)；D:氟沙侖(3,5-二溴-2-羥基-1^(3-三氟甲基-苯基)-苯曱酰胺);￡:三溴沙侖(3,5-二溴->1-(4-溴-苯基)-2-羥基-苯曱酰胺)；F:雷瑣太爾(N-(4-溴-苯基)-2,6-二羥基-苯曱酰胺)；G:氯碘沙尼(乙酸2-(4-氯-苯基氨基曱酰)-4，6-二碘-苯基酯)。圖3說明各種氯硝柳胺類似物及其鹽。圖4說明氯硝柳胺類似物，其中一個(gè)卣素基團(tuán)在相同的環(huán)中再定位(參見化合物A-D)或兩個(gè)卣素基團(tuán)在相同的環(huán)中再定位(參見化合物E-G)。圖5說明其中硝基基團(tuán)在相同的環(huán)中再定位的氯硝柳胺(參見化合物A-C)和其中羥基在相同的環(huán)中再定位的氯硝柳胺類似物(參見化合物D-F)。圖6說明其中卣素和幾基兩者和/或硝基再定位同時(shí)將取代基保持在芳族環(huán)中的氯硝柳胺類似物(參見化合物A-F)和具有硝基和羥基再定位的氯硝柳胺類似物(參見化合物G-I)。圖7說明包含單卣素交換的氯硝柳胺類似物(參見化合物A-D)、包含雙卣素交換的氯硝柳胺類似物(參見化合物E-F)、包含Cl-交換為Br-的氯硝柳胺類似物(參見化合物G)、和包含Cl-交換為F-的氯硝柳胺類似物(參見化合物H)。圖8顯示了用含有或不含添加物的食物喂食的apoE缺失的(null)小鼠的HDL炎癥指數(shù)。C:單獨(dú)用食物喂食的小鼠；D:用添加有8.0微克氯硝柳胺的食物喂食的小鼠；E:用添加有2.0微克L-4F的食物喂食的小鼠；F:用每克食物添加有8.0微克氯硝柳胺和2.0微克L-4F(游離堿)的食物喂食的小鼠。還將小鼠HDL(C-J)與以和小鼠HDL相同濃度添加的標(biāo)準(zhǔn)人類HDL(B)比較。將所得單核細(xì)胞的趨化活性對(duì)單獨(dú)添加的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照LDL(A)進(jìn)行歸一25化。將結(jié)果以HDL炎癥指lt作圖，其是對(duì)于各條件測量的單核細(xì)胞趨化活性除以通過單獨(dú)添加的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照LDL(其歸一化為l.O)獲得的單核細(xì)胞趨化活性的結(jié)果。G-I:第二次實(shí)驗(yàn)。G:單獨(dú)的食物；H:每克食物添加有100微克氯硝柳胺的食物；I:每克小鼠食物添加有10微克L-4F(游離堿)的食物；I:每克食物添加有10微克L-4F(游離堿)和IOO微克氯硝柳胺的食物。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差。，圖9顯示了將氯硝柳胺作為口服大丸劑通過胃管祠法(胃管)給藥，隨后立即將L-4F作為大丸劑通過胃管給藥，使apoE缺失的小鼠HDL抗炎。通過標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL測試含HDL部分抑制誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL加入到人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物。將添加標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照HDL或小鼠HDL之后獲得的值與通過單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照LDL獲得的值對(duì)比以給出HDL炎癥指數(shù)。顯示的值為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖10顯示了將氯硝柳胺作為口服大丸劑通過胃管給藥，隨后立即將L-4F作為大丸劑通過胃管給藥，顯著地降低了apoE缺失的小鼠LDL在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力。測試來自圖9所述小鼠的LDL部分在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力，并與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL比較，對(duì)于LDL-炎癥指數(shù)將標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL的值歸一化為1.0。顯示的數(shù)據(jù)為平均土標(biāo)準(zhǔn)偏差。''圖11顯示了將氯硝柳胺(5.0mg/kg體重)口服給藥，隨后立即將L-4F(0.5mg/kg體重)口服給藥，使猴HDL抗炎。顯示的數(shù)據(jù)為對(duì)于HDL的平均i標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖12顯示了將氯硝柳胺(5.0mg/kg體重)的口服給藥，隨后立即將L-4F(0.5mg/kg體重)口服給藥，顯著地減少了猴HDL在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力。如圖IO所述測試來自如圖11所述的猴血漿的LDL部分。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖13顯示了兩親性螺旋肽(L-4F)提高在含水體系中氯硝柳胺的溶解性。以10mg/mL將氯硝柳胺加入水中或加入含有1.0mg/mL.的L-4F(游離堿)的水中并在玻璃-玻璃均化器中均質(zhì)化。將該溶液在4。C下儲(chǔ)存IO天并拍照。圖14顯示了雌性apoE缺失的小鼠的HDL炎癥指標(biāo)，該小鼠通過胃管飼法(胃管)給予單獨(dú)的100pL水或以如X軸所示劑量含有氯硝柳胺或含有與L-4F組合的氯硝柳胺的100pL水。將如圖13中所示的含有或不含L-4F的氯硝柳胺的溶液連續(xù)(serially)稀釋并通過胃管詞法(胃管)以每小鼠100微升的體積給予禁食的7個(gè)月大的雌性apoE缺失的小鼠(每組n=8)。處理后6小時(shí)收集血液，同時(shí)小鼠仍然禁食，用FPLC分離血漿并如圖8所示測試HDL部分。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差，11=人類，m-小鼠。圖15測試來自圖14中所述小鼠的LDL誘導(dǎo)人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化活性的能力。數(shù)據(jù)以如圖IO所述的LDL-炎癥指標(biāo)作圖。顯示的數(shù)據(jù)為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖16顯示來自小鼠的HDL,該小鼠以在小鼠食物中250ing/天/小鼠給予氯硝柳胺，使用或不使用L-4F(游離石咸)。對(duì)7個(gè)月大的雌性apoE缺失的小鼠(每治療組11=8)以在小鼠食物中250微克/天/小鼠給予氯硝柳胺，在飲用水中或在含有氯硝柳胺的小鼠食物(食物)中使用或不使用25微克/天/小鼠的L-4F(游離堿)。三天后從小鼠取血，用FPLC分離它們的血漿，且在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中確定小鼠HDL(m)抑制LDL-誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力并如圖8中所述以HDL-炎癥指數(shù)計(jì)算。將正?？寡兹祟?h)HDL包括在測定中作為陽性對(duì)照。顯示值為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖17顯示來自圖16中小鼠(m)的LDL的在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中抑制誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力的結(jié)果。通過將該結(jié)果與由單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類(h)LDL誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化活性(其歸一化為l.O)比較以LDL-炎癥指標(biāo)表示數(shù)據(jù)。顯示的數(shù)據(jù)為平均土標(biāo)準(zhǔn)偏差，11=人類，111=小鼠。圖18顯示與D-4F對(duì)比將L-4F和氯硝柳胺給藥的小鼠中前(3HDL(pre-卩HDL)的形成。圖19顯示在D-4F或L-4F口服給藥后的HDL-炎癥指標(biāo)。氯硝柳胺與D-4F或L-4F(兩者均為游離堿)以10:1的比率(氯硝柳胺:肽；重量重量)或者不與它們在pH7.0的ABCT緩沖液中均質(zhì)化，并在37。C下培養(yǎng)1小時(shí)。通過胃管將不含或含有2.5、5.0、或10(ig肽的緩沖液以lOO(aL向3個(gè)月大的禁食的雌性apoE缺失的小鼠(每組i^8)給藥。6小時(shí)后對(duì)小鼠進(jìn)行取血，用FPLC分離它們的血漿，在暴露給正常人類LDL的人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中測試來自小鼠的HDL部分以確定HDL-炎癥指標(biāo)，如圖8中所述。在不添加HDL(O)的情況下，將添加正常對(duì)照LDL之后獲得的單核細(xì)胞趨化活性歸一化為1.0。將添加人類LDL以及正常對(duì)照人類HDL(h)或小鼠HDL(m)后的單核細(xì)胞趨化活性除以在添加人類LDL而沒有添加HDL獲得的單核細(xì)胞趨化活性以得到HDL-炎癥指數(shù)。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差，h-人類，m二小鼠0圖20顯示從接受口服D-4F或L-4F的小鼠所取的HDL的無細(xì)胞測定的結(jié)果。在無細(xì)胞測定中測試來自圖19中所述小鼠的HDL。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖21顯示來自圖19中所述小鼠的血漿對(duì)氧磷酶活性。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差。.圖22顯示了氯硝柳胺和L-4F的共同給藥使apoE缺失的小鼠抗炎達(dá)到類似于正常人類HDL的程度。游離堿D-4F或L-4F與或者不與氯硝柳胺以10:1的比率(氯硝柳胺:肽；重量重量)在使用0.1NNaOH調(diào)整到pH8.0的ABCT緩沖液中均質(zhì)化。將不含肽或含有IO嗎肽的緩沖液以100iLiL通過胃管向4個(gè)月大的禁食apoE缺失的小鼠(每組『8)給藥。7小時(shí)后對(duì)小鼠進(jìn)行取血，并通過FPLC分離它們的血漿，在暴露給正常人類LDL的人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中測試來自小鼠的HDL部分以確定HDL-炎癥指標(biāo)，如圖8所述。顯示的數(shù)據(jù)為平均土標(biāo)準(zhǔn)偏差，11=人類，111=小鼠。圖23.確定來自圖22所述小鼠的LDL-炎癥指數(shù)。顯示的數(shù)據(jù)為平均土標(biāo)準(zhǔn)偏差，h:人類，m:小鼠。圖24顯示新的水楊酰苯胺(BP-1001和BP-1012)在改善HDL-炎癥指數(shù)方面比氯硝柳胺更有效。將氯硝柳胺(BP-124)或BP-1001或BP-1012與D-4F或L-4F(兩者均為游離堿)以10:1的比率(重量重量)或者不與它們在ABCT緩沖液中均質(zhì)化。將不含肽或含有5)ug肽的緩沖液以IOOpL通過胃管向4個(gè)月大的禁食apoE缺失的小鼠(每組11=4)給藥。6小時(shí)后從小鼠取血并用FPLC分離它們的血漿，在暴露給正常人類LDL的人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中測試來自小鼠的HDL部分以確定HDL-炎癥指數(shù)，如圖8中所述。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差，11=人類，m-小鼠。圖25.如圖10所述確定取自圖24所述小鼠的LDL的LDL-炎癥指數(shù)。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差，11=人類，m-小鼠。圖26顯示氯硝柳胺(BP-124)與其他水楊酰苯胺的對(duì)比。將氯硝柳胺(BP-124)或其號(hào)碼(BP弁)顯示在X軸上的水楊酰苯胺與L-4F(作為游離堿)以10:1(水楊酰苯胺L-4F;重量重量)的比率在用0.1NNaOH調(diào)整到pH8.0的ABCT緩沖液中均質(zhì)化。將不含肽或水楊酰苯胺或者含有l(wèi)OOiug水楊酰苯28胺和IO嗎L-4F的緩沖液以lOOiaL通過胃管向5個(gè)月大的禁食雌性apoE缺失的小鼠(每組『4)給藥。8小時(shí)后對(duì)小鼠進(jìn)行取血并用FPLC分離它們的血漿，在暴露給正常人類LDL的人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中測試來自小鼠的HDL部分以確定HDL-炎癥指數(shù)，如圖8中所述。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差，h-人類，m，J、鼠。圖27顯示氯硝柳胺提高apoE缺失的小鼠中的L-4F吸收。通過胃管對(duì)禁食的6個(gè)月大的apoE缺失的小鼠(每組r^4)給藥在200微升中的具有或不具有100微克氯硝柳胺的"C-L-4F(每小鼠含有10微克L-4F的21,000dpm)。繼續(xù)禁食并在X軸顯示的時(shí)間點(diǎn)處對(duì)小鼠取血并確定dpm/mL血漿。圖28證明圖27中使用的"C-L-4F是生物活性的。在圖27中顯示的化合物給藥之后如圖8所述確定HDL炎癥指數(shù)。圖29顯示在接受口服劑量的氯硝柳胺、L-4F、或氯硝柳胺與L-4F的apoE缺失的小鼠中的主動(dòng)脈竇損傷分?jǐn)?shù)(lesionscore)。將喂食的17周大的雌性apoE缺失的小鼠分成三組并對(duì)各組的食物進(jìn)行如下添加第I組250微克/小鼠/天的氯硝柳胺;第II組25微克/小鼠/天的L-4F;第III組25微克/小鼠/天的L-4F和250微克/小鼠/天的氯硝柳胺。所有組在它們的飲用水中接受50微克/小鼠/天的普伐他汀。14周后處死小鼠并如之前所述(Navab等(2005)爿,fe,/osc/a772rowZ).Kosc.5/o/.，25:1426-1432)確定主動(dòng)脈竇損傷面積。圖30顯示通過前位(enface)分析確定的圖29中所述小鼠的主動(dòng)脈表面積百分比。圖31顯示圖29中所述小鼠的巨噬細(xì)胞損傷面積百.分比。圖32顯示L-4F與氯硝柳胺組合口服給藥引起年老apoE缺失的小鼠中的損傷衰退。筌別來自UCLA繁殖群的9.5個(gè)月大的95只雌性apoE缺失的小鼠。在零時(shí)間點(diǎn)犧牲23只(第I組)以建立實(shí)驗(yàn)起始時(shí)的損傷面積。將剩余的小鼠分成三組，每組24只小鼠，并對(duì)各組的食物進(jìn)行如下添加第II組2000微克/小鼠/天的氯辨柳胺；第m組200微克/小鼠/天的L-4F;第IV組200微克/小鼠/天的L-4F加上2000微克/小鼠/天的氯硝柳胺。所有組在它們的飲用水中接受50微克/小鼠/天的普伐他汀。根據(jù)獸醫(yī)的要求，由于打斗和/或潰瘍性皮炎，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束前如下對(duì)小鼠進(jìn)行安樂死來自第II組的6只小鼠；來自第III組的5只小鼠；來自第IV組的4只小鼠。6個(gè)月后犧牲29剩余的小鼠并根據(jù)之前(似.)所述確定主動(dòng)脈竇損傷面積。圖33.顯示通過前位分析確定的圖32中所述小鼠的主動(dòng)脈表面損傷面積百分比。圖34顯示圖32中所述小鼠的巨噬細(xì)胞損傷面積百分比。圖35顯示對(duì)于將L-[113-122]apoJ或L-4F與或不與氯硝柳胺組合給藥的apoE缺失的小鼠確定的HDL-炎癥指數(shù)。通過胃管對(duì)10個(gè)月大的apoE缺失的小鼠(每組n-4)給藥2mg氯硝柳胺或200微克L-[113-122]apoJ或2mg氯硝柳胺和200微克L-[113-122]apoJ。8小時(shí)后對(duì)小鼠進(jìn)行取血，用FPLC分離它們的血漿并根據(jù)圖8所述確定HDL-炎癥指數(shù)。顯示的數(shù)據(jù)為平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及令人驚訝的發(fā)現(xiàn)包括但不限于氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物的水楊酰苯胺，當(dāng)與藥物(例如肽藥物如螺旋肽(例如A類兩親性螺旋肽、G+螺旋肽等)，如本文所述)組合口服給藥時(shí)，顯著提高該肽的生物利用度和/或表觀體內(nèi)活性。而且，生物利用度或表觀活性的提高充分，使得之前作為"D，，氨基酸異構(gòu)體配制并在兩端被保護(hù)以允許口服給藥的肽藥物可容易地利用所有L型氨基酸配制，L型氨基酸具有任選保護(hù)的末端用于口服給藥。這顯著地減少了制造這種肽的成本并提高在哺乳動(dòng)物體系中肽行為的預(yù)測性，因?yàn)長肽的生物學(xué)活性通常更好表征和理解。而且，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是當(dāng)包括但不限于氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物的水楊酰苯胺與肽或蛋白質(zhì)療法(例如兩親性螺旋肽、如載脂蛋白A-I[apoA-I]或apoA-I部分或ApoJ等)結(jié)合(在酸性條件下)時(shí)，水楊酰苯胺和肽形成加合物，該加合物提高生物活性劑的表觀溶解性和/或該劑的生物利用度。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通過如下增強(qiáng)向哺乳動(dòng)物口服給藥的肽的吸收和體內(nèi)活性的方法，將該肽與足以增強(qiáng)該肽的體內(nèi)活性(例如，通過增強(qiáng)的吸收和/或生物利用度)的量的氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物組合口服給藥。為簡化這種方法，在一些實(shí)施方式中，涉及藥物制劑，其包含肽藥物和氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物。在一些實(shí)施方式中，水楊酰苯胺(例如氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)與肽或蛋白質(zhì)之間的反應(yīng)的產(chǎn)物在包含水楊酰苯胺衍生的加合物的肽/蛋白質(zhì)給藥之前通過化學(xué)合成實(shí)現(xiàn)。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)還是本文所述的兩親性螺旋肽可提高在含水體系中氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物的溶解性，從而增強(qiáng)/促進(jìn)氯硝柳胺在藥物制劑中的引入。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含治療性兩親性螺旋肽(例如D-4F、L-4F、L-5F等)和氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物的組合的藥物制劑，其中在所述制劑中所述氯硝柳胺在水溶液中的溶解性顯著大于在兩親性螺旋肽不存在下氯硝柳胺在水溶液中的溶解性。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及令人驚訝的發(fā)現(xiàn)試劑如N-(5-氯水楊酰)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羥基苯曱酰]氨基癸酸(SNAD)、和N-(8-[2-羥基苯曱酰]氨基)辛酸(SNAC)等可將L型肽的口服生物利用度和/或表觀活性提高至治療的相關(guān)水平。這允許這種L型肽用作其中之前優(yōu)選D型肽的口服輸送治療。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，L型肽是本文所述的兩親性螺旋肽(例如L-4F、L-5F等)。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)與本文所述的氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物(包括但不必限于式I和/或表1中所示的那些)組合給藥時(shí)，L型肽(例如本文所述的)甚至不需要氨基或羧基末端封端/保護(hù)基團(tuán)。使用重組表達(dá)體系而不是化學(xué)肽合成方法可容易地合成這種缺少封端基團(tuán)的肽。因此可容易地使用生在各種實(shí)施方式中，涉及包含與本文所述的氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物組合的一種或多種治療性肽的制劑。該制劑通常適于口服給藥。在一些實(shí)施方式中，制劑可提供在肽之前釋放氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物和/或滲透性增強(qiáng)子。盡管氯硝柳胺和氯硝柳胺類似物和/或本文所述的其它"滲透性"增強(qiáng)子對(duì)于增強(qiáng)本文所述的L肽的口服生物利用度是特別有用的，但不是如此限制使用這些試劑。因此，在一些實(shí)施方式中，還涉及使用這種具有被保護(hù)的L肽和或包括一個(gè)或多個(gè)D氨基酸殘基的被保護(hù)或不被保護(hù)肽的試劑。I.增強(qiáng)藥物體內(nèi)活性的水楊酰苯胺如上所述，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是包括但不限于氯硝柳胺和氯硝柳胺類似物的各種水楊酰苯胺實(shí)質(zhì)上提高向哺乳動(dòng)物口服給藥的藥物(例如治療性肽)的體內(nèi)活性(例如生物利用度、生物活性等)是有效的。A)氯硝柳胺和氯硝柳胺類似物氯硝柳胺是氯硝基酚衍生物(參見圖1中化合物A),其主要用于對(duì)抗水生螺還用作人類和獸醫(yī)學(xué)中的抗寄生蟲藥。氯硝柳胺已知為IUPAC命名2，5-二氯-4，-硝基水楊酰苯胺和CAS命名CAS:5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥基苯曱酰胺。氯硝柳胺不是非常易溶于水，20。C下5-8mg/L，微溶于醚、醇和氯仿，且溶于丙酮；2(TC下乙醇胺鹽溶解在蒸餾水中180-280mg/L。然而，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是包括兩親性螺旋肽(例如本文所述)顯著地提高了氯硝柳胺的溶解性并促進(jìn)藥物制劑的制備。在片劑中，氯硝柳胺在潮濕環(huán)境中經(jīng)歷生物降解，但是氯硝柳胺自身在水溶液中穩(wěn)定數(shù)月。乙醇胺鹽對(duì)熱是穩(wěn)定的，被濃酸或堿水解，并在水生環(huán)境中是穩(wěn)定的。氯硝柳胺容易地以許多制劑得到。這些包括但不限于已知為IUPAC命名5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺-2-氨基乙醇鹽或CAS命名5-氯-N-(2-氯一4-硝基苯基)-2-羥基苯曱酰胺與2-氨基乙醇(l:l)的乙醇胺鹽(參見圖1中的化合物C);已知為IUPAC命名5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺哌。秦鹽或CAS命名5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥基苯曱酰胺與哌溱(2:l)的哌。秦鹽(參見圖1中的化合物B);和已知為IUPAC命名5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺一水合物或CAS命名5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥、基苯曱酰胺與一水合物(l:l)的氯硝柳胺一水合物(參見圖1中的化合物D)。氯硝柳胺可以多種制劑商購，包括但不限于BAYER73、BAYER2353、BAYER25648、BAYLUSCID、BAYLUSCIDE、CESTOCID、CLONITRALID、DICHLOSALE、FENASAL、HL2447、IOMESAN、IOMEZAN、LINTEX、MANOSIL、NASEMO、NICLOSAMID、PHENASAL、TREDEMINE、SULQUI、VERMITID、VERMITIN、YOMESAN⑧等。本發(fā)明還涉及使用各種氯硝柳胺類似物以增強(qiáng)口服給藥藥物(例如治療性肽)的體內(nèi)。這種類似物包括但不限于式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中X為N或CR";Y為N或CR";Z為N或CR12;且R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"和R'2各自獨(dú)立地選自H、卣素(F、Cl、Br或I)、N02、或式II-XIVOH、OR13、SR14、NR15R16、CN、CF3、C,.,。烷基、C2.j。烯基、C2—6雜環(huán)基、a,2芳基、Cw4烷芳基、C3-H)烷雜環(huán)基、d.H)雜烷基、中之一所述。,1427VIVIIVIIIIXKXXIR35R37Y、QXII36XIII0「'《XIV在式I的化合物中，R3和R"蟲立地選自O(shè)O、C=S、C=NR42、NH、NR43、CHOR44、CH2等?；鶊F(tuán)112和114;X和R4;115和113;119和113可使用如下基團(tuán)之一所述的連接組合以形成六元環(huán)FT/、>R47orXVXVIXVII對(duì)于式I的化合物，各E'獨(dú)立地為O、S、或NR";各E"獨(dú)立地為CR49R5G、O或S;各E3獨(dú)立地為CR51R52、O、S、或NR53;各Q獨(dú)立地為O、S、或NR54。1113和R"各自獨(dú)立地為?；wo烷基、Cwo烯基、C2.,o炔基、C2.6雜環(huán)基、CV,2芳基、Cw4烷芳基、Q.u)烷雜環(huán)基、C,.K)雜烷基；R18、R23、R28、R29、R30、R42、R54各自獨(dú)立地為d.H)烷基、C2-u)烯基、C2.,。炔基、0:2-6雜環(huán)基、C^2芳基、(:7.14烷芳基、Cwo烷雜環(huán)基、Cwo雜烷基；R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R5、R52、和R"各自獨(dú)立地為H、Cwo烷基、(32-10烯基、Cwo炔基、33一2o々、N-RoYN、、NH4-_352V7RJ=231\0.32義o人22N-Ro3〇In-，2N-R義^N—R人2II義/〈R〇C2，6雜環(huán)基、C^2芳基、(:7.14烷芳基、Cw。烷雜環(huán)基、C,.u)雜烷基；R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R49、和1150各自獨(dú)立i也為H、鹵素、N02、CN、CF3、C卜K)烷基、(:2.10烯基、Cwo炔基、(:2-6雜環(huán)基、C6.12芳基、Cw4烷芳基、Cwo烷雜環(huán)基、或C,.,。雜烷基。在一些實(shí)施方式中，式i的化合物通過式xvni-xxi中任一個(gè)進(jìn)一步描述R8R7A5'N'R8R7、6A5XIXXXXXI其中X、Y、Z、E1、R1、R5、R6、R7、R8、R9、尺47和1148如上所述'在一些實(shí)施方式中，化合物包括式XXII所述的化合物R8R9R7R1、廣々〕、2R5R5、R6、R7、R8、R9、R'0、R11XXIIN02、CF3、0H、?；N、d-d。烷基(優(yōu)選CrC3烷基)、Q-C，。雜烷基(優(yōu)選d-C3雜烷基)；且其中113和114如上所述。在一些實(shí)施方式中，R為OO、且R4為NH或R3為NH且R4為CO。在這些和一些其它實(shí)施方式中，僅34R1、R2、R1G、R"和1112中的兩個(gè)存在，且一個(gè)為H或OH，而另一個(gè)為卣素(例如C1、Br、或F)。在這些和一些其它實(shí)施方式中，僅R5、R6、R7、118和119中的兩個(gè)存在且這些為N02和卣素(例如C1、Br、或F)。在一些實(shí)施方式中，氯硝柳胺類似物包括但不限于其中一個(gè)卣素基團(tuán)在相同環(huán)中再定位的氯硝柳胺類似物(例如參見圖4中的化合物A-D)或兩個(gè)卣素基團(tuán)在相同環(huán)中再定位的氯硝柳胺類似物(例如參見圖4中的化合物E-G);其中硝基在相同環(huán)中再定位的氯硝柳胺(例如參見圖5中的化合物A-C);其中羥基在相同環(huán)中再定位的氯硝柳胺類似物(例如參見圖5中的化合物D-F);其中卣素和羥基和/或硝基再定位同時(shí)保持取代基在芳香環(huán)中的氯硝柳胺類似物(例如參見圖6中的化合物A-F);類似于圖6中A-F的化合物，除了用(3-氯-4-硝基苯基)代替(2-氯-4-硝基苯基)以外；具有硝基和羥基再定位的氯硝柳胺類似物(例如參見圖6中的化合物G-I);包含單卣素交換的氯硝柳胺類似物(例如參加圖7中的化合物A-D);包含雙卣素交換的氯硝柳胺類似物(例如參見圖7中的化合物E-F);包含Cl-交換為Br-的氯硝柳胺類似物(例如參見圖7中的化合物G);包含Cl-交換為F-的氯硝柳胺類似物(例如參見圖7中的化合物H)等。在一些實(shí)施方式中，氯硝柳胺類似物包括，但不限于根據(jù)式XXIII的化合物XXIII其中R1、R2、R3、R4、和RS獨(dú)立地存在或不存在，并且當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自Cl、Br、烷基、曱基、羥烷基等。這些類似物是說明性而不是限制性的。使用本文所提供的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到其它合適的氯硝柳胺類似物。在一些實(shí)施方式中，水楊酰苯胺包括，但不限于表1所示的水楊酰苯胺。35表1.說明性的水楊酰苯胺<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>B)其它水楊酰苯胺不受特定理論的約束，認(rèn)為許多其它水楊酰苯胺可以類似于氯硝柳胺的方式發(fā)揮作用以增強(qiáng)口服給藥藥物(例如治療性肽)的體內(nèi)活性。說明性的水楊酰苯胺包括但不限于氯氰碘柳胺(CAS^:57808-65-8，參見例如，圖2，化合物A)、羥氯扎胺(CAS弁2277-92-1,參見例如，.圖2,化合物B)、雷復(fù)尼特(CAS弁22662-39-1,參見例如，圖2,化合物C)、氟沙侖(CAS弁4776-06-1，參見例如，圖2，化合物D)、三溴沙侖(CAS弁87-10-5,參見例如，圖2，化合物E)、雷瑣太爾(CAS弁20788-07-2，參見例如，圖2,化合物F)、氯硤沙尼(CASA14437-41-3，參見例如，圖2，化合物G)。其它合適的水楊酰苯胺包括溴替尼特(CASt23233-88-7)、4'-氯-3-硝基水楊酰苯胺、4'-氯-5-硝基水楊酰苯胺、2'-氯-5'-曱氧基-3-硝基水楊酰苯胺、2'-曱氧基-3,4'-二硝基水楊酰苯胺、2'，4'-二曱基-3-硝基水楊酰苯胺、4',5-二溴-3-硝基水楊酰苯胺、2'-氯-3,4'-二硝基水楊酰苯胺、2'-乙基-3-硝基水楊酰苯胺、2'-溴-3-硝基水楊酰苯胺等。在一些實(shí)施方式中，水楊酰苯胺包括圖3所示化合物中的一種或多種。注意，這些水楊酰苯胺旨在是說明性而不是限制性^。制造水楊酰苯胺的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(參見例如PCT/US2003/022026(WO2004/006906)，為了所有的目的將其作為參考引入本文)。C)識(shí)別有效的水楊酰苯胺使用本文所提供的教導(dǎo)，僅使用例行實(shí)驗(yàn)可容易地識(shí)別其它合適的水楊酰苯胺。各種水楊酰苯胺可從商業(yè)廠家(例如SigmaChemical、Aldrich等)購買并然后篩選它們增強(qiáng)口服給藥的藥物(例如肽如L-4F)的表觀體內(nèi)活性的能力。這種篩選方法可包括例如將所討-淪的水楊酰苯胺與L-4F(SEQIDNO:5)組合向具有合適對(duì)照的apoE缺失的小鼠給藥，并評(píng)價(jià)含有HDL血液部分抑制在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物中由標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL所誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化活性的能力。與L-4F組合給藥時(shí)產(chǎn)生比單獨(dú)的L-4F更多保護(hù)性HDL的水楊酰苯胺是增強(qiáng)該肽體內(nèi)活性(表觀活性)的化合物。本文在實(shí)施例1中說明了這種測定。II.其它輸送劑不受特定理論的約束，考慮到本文所提出的氯硝柳胺數(shù)據(jù)，還認(rèn)為許多其它輸送劑也能夠增強(qiáng)治療性口服給藥藥物的體內(nèi)活性(表觀活性)，使得L型的肽與輸送劑組合給藥時(shí)實(shí)現(xiàn)治療性相關(guān)水平的生物利用度，所述藥物包括但不限于兩親性螺旋肽(例如ApoA-I、ApoA-I米蘭、4F、D18A等)。這種輸送劑包括但不限于試劑如N-(5-氯水楊酰)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羥基苯曱酰]氨基癸酸(SNAD)、和N-(8-[2-羥基苯曱酰]氨基)辛酸(SNAC)以及其各種鹽(例如二鈉鹽)。在一些實(shí)施方式中，這種輸送劑包括前述美國專利5,866,536中公開的修飾氨基酸的任意一種或多種，或者美國專利5,773,647中描述的修飾氨基酸的任一種，其通過參考引入本文。還包括這種試劑的各種鹽，包括但不限于WO00/059863中所述的二鈉鹽，其通過參考引入本文。在一些實(shí)施方式中，輸送劑包含選自如下的化合物4-(4-(N-(4-溴苯曱酰)氨基笨基]}丁酸、4-{4-N-(2-碘苯曱酰)氨基苯基]}丁酸、3-(4-(2，5-二曱氧基苯曱酰)氨基苯基)丙酸、4-{n-[4-(3-碘苯曱酰)氨基苯基]}丁酸、4-(鄰-茴香酰)氨基苯基醋酸、3-[4-(2,4-二曱氧基苯曱酰)氨基苯基]丙酸(prioionicacid)、4-(4-[N-(4-石典苯曱酰)]氨基苯基}丁酸、3-4-(2,3-二曱氧基苯曱酰)氨基苯基]丙酸(pripionicacid)、4-(N-2[N-2-溴苯曱酰)]氨基苯基}丁酸、4-(N-2[N-3-溴苯曱酰]氨基苯基}丁酸、4-(4-[N-(4-溴苯曱酰)氨基苯基])丁酸、4-{N-[4-(2-曱氧基_4-硝基苯曱酰)氨基苯基]}丁酸、4-(4-(2,3-二曱氧基苯曱酰)氨基苯基)丁酸、4-[4-N-(4-曱氧基-3-硝基苯甲酰)氨基苯基]丁酸等。III.治療性肽本發(fā)明涉及使用水楊酰苯胺(例如氯硝柳胺)和其它輸送劑以促進(jìn)/允許治療性肽的口服輸送，甚至當(dāng)該肽為L型肽和/或未保護(hù)時(shí)。治療性肽是用于減輕疾病或病狀的一種或多種癥狀的肽。許多的治療性肽是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的并且可用于本發(fā)明的制劑和方法。這種肽包括，例如生長激素(例如，分離的和/或人類、豬、或牛的生長激素)；天然、合成、或重組生長激素釋放激素(GHRH);干擾素(例如，oc、(3、和Y干擾素)；白介素(例如，白介素-1、白介素-2等)；天然、合成、或重組胰島素(例如豬、牛、人類胰島素)；胰島素樣生長因子-l(IGF-l);胰島素樣生長因子-2(IGF2，生長抑素)；肝素；類肝素;,皮膚素；軟骨素；降鈣素(例如，天然、合成、或重組的鮭、豬(procine)、鰻魚、雞、和人類降鉤素)；抗原(例如，流行性感冒抗原、甲型肝炎抗原、乙型肝炎抗原、丙型肝炎抗原、HPV抗原等)；抗體(多克隆的和單克隆的)(例如，HERCEPTIN、RITUXAN、AVASTIN、ERBITUX等)；催產(chǎn)素；黃體化激素釋放激素(LHRH);促卵泡激素(FSH);葡糖腦苷脂酶；血小板生成素；非格司亭；前列腺素；加壓素；色甘酸鈉(例如，色甘酸鈉或色甘酸二鈉)；萬古霉素；去鐵敏(DFO);包括其片段的曱狀旁腺素(PTH);抗微生物劑(例如，抗菌劑，包括抗真菌劑等)等。另外，治療性肽包括這些化合物的類似物、片段、模擬物(mimetics)或修飾衍生物(例如，聚乙二醇(PEG)修飾的衍生物、糖基化的衍生物等)，或其任意組合。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，治療性肽是改善與炎癥反應(yīng)有關(guān)的病狀(例如，47動(dòng)脈粥樣硬化)的一種或多種癥狀的肽。這種肽包括，但不限于ApoA-I(天然、合成、重組)、ApoA-I米蘭(天然、合成、重組)、載脂蛋白M、18A、和相關(guān)肽(參見例如，美國專利4,643,988、美國專利6,037,323、和PCT公開WO97/36927,其全部通過參考引入本文)。在一些特別優(yōu)選實(shí)施方式中，本文所述方法和制劑中使用的治療性肽包括以下描述的肽的一種或多種。A)A類兩親性螺旋肽在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法中使用的肽包括A類兩親性螺旋肽，例如如美國專利6,664,230以及PCT公開WO02/15923和WO2004/034977中所述的。發(fā)現(xiàn)包含A類兩親性螺旋的肽("A類肽")除了能夠減輕動(dòng)脈粥樣硬化的一種或多種癥狀之外，在本文所述的其它適應(yīng)癥的一種或多種的治療中也是有用的。A類肽的特征在于形成a-螺旋，該a-螺旋產(chǎn)生極性和非極性殘基的分離，從而形成極性和非極性面，帶正電的殘基位于極性和非極性界面處且?guī)ж?fù)電的殘基位于極性面的中心處(參見，例如Anantharamaiah(1986)Me仇fe戸o/"128:626-668)。注意，apoA-I的第四個(gè)外顯子在折疊成3.667殘基/轉(zhuǎn)(tum)時(shí)產(chǎn)生A類兩親性螺旋結(jié)構(gòu)。根據(jù)本文所述對(duì)命名為18A的A類肽(參見例如Anantharamaiah(1986)Me仇五wzymo/.,128:626-668)進(jìn)行4務(wù)飾以產(chǎn)生可口服給藥并高效地抑制或防止動(dòng)脈粥樣硬化和/或本文所述其它適應(yīng)癥的一種或多種癥狀的肽。不受特定理論的約束，認(rèn)為本發(fā)明的肽可通過撿起(pickup)/隱蔽種子分子(seedingmolecule)而在體內(nèi)發(fā)揮作用，該種子分子減輕LDL氧化。我們確定，增加在18A的疏水面上Phe殘基的數(shù)目將理論上提高脂質(zhì)親禾口'l"生,其通過由Palgunachari等(1996)/4Wen'(wc/eros/s,77zrom6ow、cfeKa^cw/ar歷o/.16:328-338所述的計(jì)算確定。理論上，用Phe系統(tǒng)取代18A非極性面中的殘基將產(chǎn)生6種肽。具有附加的2、3和4個(gè)Phe的肽將分別具有13、14和15單位的理論脂質(zhì)親和性(X)值。然而，如果附加的Phe從4提高到5，則入值跳躍4個(gè)單位(達(dá)到19X單位)。提高到6或7個(gè)Phe將產(chǎn)生較少的顯著增加(分別達(dá)到20和2R單位)。制備許多這種A類肽，其包括命名為4F(L-4F)、D-4F、5F(L-5F)、和D-5F等的肽。各種A類肽抑制脈粥樣硬化敏感的小鼠中的損傷發(fā)展。另夕卜，肽在減輕本文所述各種病狀的一種或多種癥狀中顯示出變化但明顯程度的功效。表2中說明許多這樣的肽。表2.用于本發(fā)明的說明性A類兩親性螺栓肽<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-F-F-NH237Ac-A-F_Y-D_K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH238Ac_D-W-L-K-A-L-Y-D_K_V_A_E_K-L-K-E-A-L-nh239Ac-D-W-F-K-A_F_Y-E_K_V_A_E-K-l-K-E-F-F-NH240Ac-D-W-F-K-A-F-Y-E-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-朋2"Ac-E-W-L-K-A-L-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-L-NH242Ac-E-W-L-K_A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH243Ac-E-W-F-K-A_F-Y_E-K-V-A_E-K-L-K-E-F-F-nh244Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F_F_NH245Ac-e-W-L_K_A-F-Y-E_K_F-F-E_K-F-K-E-F-F_NH246Ac-E-W-F-K-A_F_Y_E-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-nh247Ac-D-F-L-K-A-W-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-W-則248Ac-E-F_L_K_A_W_Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-W-nh249Ac-D-F-W-K"A-W-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-W-W-朋250Ac-E-F-W-K-A-W-Y-E-K-V-A-E-K-l-K-E-W-W_NH251Ac-D-K-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-W-A-K-E-A-F-麗252Ac-D-K-W_K_A-V-Y-D-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-nh253Ac-E-K-L-K-A-F-Y-E_K-V-F-E-W-A-K-E-A-F-NH254Ac-E-K-W-K_A-V-Y-E-K-F-A-E-A-F-K-E-F_L-NH255Ac-D-W-L-K-A-F-V-D-K-F-A-E-K-F-K-E_A_Y-NH256Ac-E-K-W-K-A_V_Y-E-K-F-A-E-A-F_K_E_F-L-NH257Ac-D-W-L-K_A-F_V-Y-D-K-V-F-K-L-K-E-F-F-即258Ac-E-W-L-K-A-F-V-Y-E-K-V-F-K-L-K-E-F-F-匪259Ac-D-W-L-R-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L_K-E-A_F_NH260Ac-E-W-L-R-A-F-Y_E-K_V-A-E-K-L-K-E-A_F_NH261Ac-D-w-L-K-A-F-Y-D-R-V-A-E-K-L_K-E-A-F_NH262Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-R-V-A_E-K_L_K_E-A-F-NH263Ac-D-W-L-K-A_F_Y_D-K-V-A-E-R-L-K-E-A_F-NH264Ac-E-W-L-K_A-F-Y_E_K-V_A_E-R-L-K-E_A_F_NH265Ac-D-W-L-K_A-F-Y_D_K_V_A-E-K-L-R-E_A_F_NH266Ac_E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K_L-R_E-A-F-NH267Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-R_V-A-E-R-L-K-￡-A_F-K1H268Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-R-V-A-E-R-L-K-E_A-F-NH269Ac-D-W-L-R-A-F-Y_D-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F-NH270Ac-E-W-L-R-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-:L-R-E-A-F-NH21ac-d_w_l_r_a-f-y-d-r-v-a-e-k-l-k_e_a-f_nh272ac-e-w-l_r-a_f-y-e-r-v-a-e-k-l_k-e-a_f-nh23ac-d-w-l-k-a-f-y-d-k-v-a_e-r-l_r-e_a_f_nh274ac-e-w_l_k-a-f-y-e-k-v-a-e-r_l-r-e-a-f_nh275ac-d_w_l-r-a-f-y_d-k_v-a_e-r-l-k-e_a-f_nh276ac-e-w-l-r-a-f-y-e-k-v-a-e-r-l-k-e-a-f-nh277d-w_l_k-a-f-y-d-k-v-a-e-k-l-k_e-a~f_p-d-w-78l-k-a-f-y-d-k-v-a-e-k-:l-k-e-a-fD-W-L-K-A-F-Y-D-K_V-A_E—K-L_K-￡-F-F_P_D-W-79L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-FD-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-P-D-W-犯F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-FD-K-L-K_A-F-Y-D-K-V-F-E-W-A-K_E-A_F_P-D_K-81L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-W-L-K-E-A-FD-K-W-K-A-V_Y-D_K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-P-D-K-82W-K-A-V-Y-D-K-F-A-E-A-F-K-E-F-LD-W-F-K-A_F_Y_D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-P_D_W-83F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-FD-W-:L-K-A-F-V-Y-D-K-V_F-K_]L_K-E_F-F_P_D-W-84L-K-A-F-V-Y-D-K-V-F-K-L-K_E-F-FD-W-L-K-A-F-Y-D-K-F-A-E-K-F-K_E-F-F-P-D-W-85L-K-A-F-Y-D-K-F-A-E-K-F-K-E-F-FAc-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E_A-F-NH286Ac-D_W-F-K-A_F-Y-D-K-V-A-E-K-F-NH287Ac_F_K_A-F_Y-D_K_V-A-E-K-F-K-E_NH288Ac-F-K-A-F-Y-E-K_V-A-E-K-F-K-E-NH289麗A-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-NH290麗A-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-NH291麗A-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH292副A-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH293麗A-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH294麗A-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-NH295Ac_D-W-L-K-A-F-Y_D-K-V_F-E-K-F-K-E-F-F-NH296麗A-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2Ac_E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-朋297麗A-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2Ac-A-F-Y-D_K-V-F-E-K_F_K-E_F-F-NH298麗A-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2Ac_A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F_F_NH299NMA-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2Ac_D_W_L-K-A-F-Y-D-K-V_F_E-K_F_NH2函麗A-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-NH2Ac-E-W-L-K-A-F_Y-E-K-V-F-E-K_F-NH2謝NMA-E-W-L-K-A-E1-Y-E-K-V-F-E-K-F-NH2Ac-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K_F-K_E-NH2102畫A-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-匪2Ac_L_K-A-F-Y_E-K-V-F-E-K-F-K_E-NH2103麗A-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-NH2_連接物被下劃線。NMA為N-曱基氨茴內(nèi)酐基(anthranilyl)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，該肽包括4F((表2中SEQIDNO:5),也稱作L-4F,其中所有殘基為L型氨基酸)或D-4F(其中一個(gè)或多個(gè)殘基為D型氨基酸)的變異。在本文所述的任意肽中，C-末端和/或N-末端和/或內(nèi)部殘基可用本文所述的一個(gè)或多個(gè)封端基團(tuán)進(jìn)行封端。而且，對(duì)于本文公開的任意肽，本發(fā)明涉及L型肽和D型肽，逆序列(retro-s叫uences)，反序列(inverse-sequences);^逆反序歹'J(retro-inversesequences)。另外，雖然表2的各種肽以保護(hù)氨基末端的乙酰基或N-曱基氨茴內(nèi)酐基和保護(hù)羧基末端的酰胺基進(jìn)行說明，但是這些保護(hù)基團(tuán)的任一個(gè)可消除和/或用本文所述的另一保護(hù)基團(tuán)來代替。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，該肽包含本文所述的一個(gè)或多個(gè)D型氨基酸。在一些實(shí)施方式中，表2中肽的每個(gè)氨基酸(例如每個(gè)對(duì)映體氨基酸)為D型氨基酸。還注意，表2不是完全包括的。使用本文所提供的教導(dǎo)，其它合適的A類兩親性螺旋肽可常規(guī)地產(chǎn)生(例如通過保守或半保守取代(例如用E代替D)、延伸、缺失等)。因此，例如一個(gè)實(shí)施方式利用本文所示肽的任意一種或多種的截短(例如表2中通過SEQIDNO:2-20和39-識(shí)別的肽)。因此，例如，SEQIDNO:21說明包含來自包含一個(gè)或多個(gè)D氨基酸的18A的C-末端的14個(gè)氨基酸的肽，而SEQIDNO:22-38說明其它的截短。較長的肽也是合適的。這種較長的肽可完全形成A類兩親性螺旋，或者A類兩親性螺旋(多個(gè)螺旋)可形成該肽的一個(gè)或多個(gè)域。另外，本發(fā)明涉及該肽的多聚體形式(例如多聯(lián)體)。因此，例如，本文說明的肽可偶聯(lián)在一起(直接地或通過連接物(例如碳連接物、或者一個(gè)或多個(gè)氨基酸)與一個(gè)或多個(gè)中間氨基酸)。說明性的聚合肽包括18A-Pro-18A和SEQIDNO:78-85的肽，在一些實(shí)施方式中包含一個(gè)或多個(gè)D氨基酸，更優(yōu)選每個(gè)氨基酸為本文所述的D氨基酸和/或具有被保護(hù)的一個(gè)或兩個(gè)末端。還將認(rèn)識(shí)到，除了本文清楚說明的D型和L型肽序列之外，本發(fā)明還涉及這些肽各自的逆和逆反型。在逆型中，序列的方向反轉(zhuǎn)。在反型中，組成的氨基酸的手性反轉(zhuǎn)(即L型氨基酸變成D型氨基酸且D型氨基酸變成L型氨基酸)。在逆反型中，氨基酸的順序和手性反轉(zhuǎn)。因此，例如，其中氨基末端位于天冬氨酸(D)且羧基末端位于苯丙氨酸(F)的4F肽(DWFKAFYDKVAEKFKEAF，SEQIDNO:5)的逆型具有相同的序列，但氨基末端位于苯丙氨酸且羧基末端位于天冬氨酸，(即FAEKFKEAVKDYFAKFWD,SEQIDNO:104)。在4F肽包含全部的L氨基酸時(shí)，逆反型將具有上述序列(SEQIDNO:104)并包含全部的D型氨基酸。如在相關(guān)申請(qǐng)USSN11/407,390和PCT/US2006/014389(其通過參考？1入本文中所示的螺旋輪圖中所說明的，4F和逆反型(逆-4F)是彼此的鏡像，具有極性和非極性面的相同分離，帶正電的殘基位于極性-非極性界面處且?guī)ж?fù)電的殘基位于極性面的中心處。相同氨基酸聚合物的這些鏡像在極性和非極性面的分離方面是相同的，帶正電的殘基位于極性-非極性界面處且?guī)ж?fù)電的殘基位于極性面的中心處。因此，4F和逆-4F是彼此的對(duì)映體。對(duì)于逆肽和逆反肽的討論，參見例如Chorev和Goodman,(1995)J^rec/z，13:439-445。在涉及沒有清楚說明的序列和取向時(shí)，該序列可視^7表示氨基到羧基取向的氨基酸序列，逆型(即羧基到氨基取向的氨基酸序列),.其中L氨基酸用D氨基酸代替或D氨基酸用L氨基酸代替的反型(retrofrom),和其中順序反轉(zhuǎn)且氨基酸的手性反轉(zhuǎn)的逆反型。B)在非極性面中具有芳族殘基或脂族殘基的apoA-I的A類兩親性螺旋肽模擬物在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供修飾的A類兩親性螺旋肽。一些優(yōu)選的肽在非極性面的中心處引入一個(gè)或多個(gè)芳族殘基，例如3F"(如4F中所示)，或者在非極性面中心處具有一個(gè)或多個(gè)脂族殘基，例如3F171，參見例如表3。不受特定理論的約束，我們認(rèn)為，由于非極性面中心處兀電子的存在，肽3F"的非極性面上的中央芳族殘基允許水分子穿透到肽-脂質(zhì)絡(luò)合物的疏水脂質(zhì)烷基鏈的附近，這又使得反應(yīng)性氧物質(zhì)(例如脂質(zhì)氫過氧化物)能夠進(jìn)入將它們與細(xì)胞表面屏蔽開。類似地，我們還認(rèn)為在非極性面中心具有脂肪族殘基例如3F^的肽將類似地但不完全像3F"—樣有效。優(yōu)選的肽將促炎HDL轉(zhuǎn)化為抗炎HDL或者使抗炎HDL更抗炎，和/或降低由動(dòng)脈壁細(xì)胞產(chǎn)生的LDL誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化活性等于或大于表2中所示的D-4F或其它肽。表3.一些優(yōu)選肽的實(shí)例名稱序列SEQIDNO(3FC,Ac-DKWKAVYDKFAEAFKEFL-NH2104(3F'兀)Ac-DKLKAFYDKVFEWAKEAF-NH2105C)其它A類和一些Y類兩親性螺旋肽53在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及氨基酸組成與上述A類兩親性螺旋肽的一種或多種相同的A類兩親性螺旋肽。因此，例如在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及氨基酸組成和4F相同的肽。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括包含18個(gè)氨基酸的肽，其中該18氨基酸由3個(gè)丙氨酸(A)、2個(gè)天冬氨酸(D)、2個(gè)谷氨酸(E)、4個(gè)苯丙氨酸(F)、4個(gè)賴氨酸(K)、1個(gè)纈氨酸(V)、1個(gè)色氨酸(W)、和1個(gè)酪氨酸(Y)組成；且其中該肽形成A類兩親性螺旋，并保護(hù)磷脂不被氧化劑氧化。在各種實(shí)施方式中，肽包含至少一個(gè)"D"氨基酸殘基；并且在一些實(shí)施方式中，肽包含全部"D"型氨基酸殘基。表4說明了各種這樣的肽。還涉及這些肽的逆(逆)、反、逆反、和環(huán)狀排列型。表4.氨基酸組成為3個(gè)丙氨酸(A)、2個(gè)天冬氨酸(D)、2個(gè)谷氨酸(E)、4個(gè)苯丙氨酸(F)、4個(gè)賴氨酸(K)、1個(gè)纈氨酸(V)、1個(gè)色氨酸(W)、和1個(gè)酪氨酸(Y)的說明性18個(gè)氨基酸長度的A類兩親性螺旋肽。__<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>[轉(zhuǎn)換D-E]-1-4F-11Ac-gYFKAFWpCVA巡FK2[AF-麗2167-2-4F-11Ac-gYFKAFWDKVADKFK￡AF-NH2168-3-4F-11Ac畫DYFKAFWpCVA巡FKEAF-NH2169-4-4F-UAc-DYFKAFW￡KVAEKFKBAF-NH21701714f-12Ac-dw4KAFYDkvaekfke|;f-nh2172-1-4F-12Ac-￡WAKAFY￡KVA]QKFKgFF-NH2173-2-4F-12Ac-EWAKAFYDKVADKFK,-NH2174-3-4F-12Ac-DWAKAFYEKVA巡FKEFF-NH2175-4-4F-12Ac-DWAKAFY￡KVAEKFKQFF-NH21761774F-13Ac-DWFKA4YDKVAEKFKE￡F-NH2178-1-4F-13Ac-gWFKAAY￡KVAgKFK2SF-NH2179-2-4F-13Ac-gWFKAAYDKVADKFKgFF-NH2180-3-4F-13Ac-DWFKAAY￡KVA,KEFF-NH2181-4-4F-13Ac-DWFKAAYgKVAEKFK砂F-NH2182-1-4F-14Ac-gWFKAFAEKVA2KFKDYF-麗2185-2-4F-14Ac-gWFKAFADKVADKFKgYF-NH2186-3-4F-14Ac-DWFKAFAgKVA巡FKEYF-NH2187-4-4FAc-DWFKAFAgKVAEKFK2YF-NH21881894F-15Ac-DWFKAFYDK4AEKFKE190-1-4F-15Ac-gWFKAFYJpCAA巡FK旦VF-NH2191-2-4F-15Ac-￡WFKAFYDKAADKFKEVF-NH2192-3-4F-15Ac-DWFKAFYEKAADKFKEVF-麗2193-4-4F-15Ac-DWFKAFYgKAAEKFK2VF-麗21941954F-16Ac-DWXKAF￡DKVAEKFKEAF-NH2196-1-4F-16Ac-￡WYKAFflKVAnKFK2AF-NH2197-2-4F-16Ac-gWYKAFFDKVADKFKgAF-NH2198-3-4F-16Ac-DWYKAFFgKVA巡FKEAF-NH2199-4-4F-16Ac-DWYKAFFPCVAEKFKBAF隱NH22002014F-17Ac-DWYKAFYDK￡AEKFKEAF-NH2202-1-4F-17203-2-4F-17Ac-EWVKAFYDKFADKFKgAF陽麗2204-3-4F-17Ac-DWVKAFYPCFA巡FKEAF-NH220556<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>[V-9和F-13轉(zhuǎn)換]359逆-4F-18Ac-FAEKFKEA￡KDYYAKFWD-NH2360-l-逆-4F-18Ac-FAgKFK2AFK￡YVAKFW￡-NH2361-2-逆-4F-18Ac-FAgKFKEAFKDYVAKFWE;;NH2362-3-逆-4F-18Ac-FAEKFKDAFK￡YVAKFWD-NH2363-4-逆-4F-18Ac畫FAEKFKDAFKDYVAKFWE-麗2364365逆-4F-19Ac-FAEKFKEA￡KDYFAKYWD-NH2366-l-逆-4F-19Ac-FA2KFKBAFK￡YFAKVW,H2367-2-逆-4F-19Ac-FADKFKEAFKDYFAKVWE-NH2368-3-逆-4F-19Ac-FAEKFKDAFK!YFAKVWD-NH2369轉(zhuǎn)換D-E]-4-逆-4F-19Ac-FAEKFKQAFKDYFAKVWE畫NH2370-l-逆-4F-20Ac-FA巡FKBAVKgFFAKYWE-麗2373-2-逆-4F-20Ac-FA3QKFKEAVKDFFAKYW關(guān)H2374-3-逆-4F-20Ac-FAEKFiqQAVK￡FFAKYWD-NH2375-4-逆-4F-20Ac-FAEKFK2AVKDFFAKYW￡-NH2376377逆-4F-21Ac-，EKF￡EAVKDYFAKFKD-NH2378-l-逆-4F-7Ac-WA巡FF2AVKgYFAKFKg-NH2379-2-逆-4F-7Ac-WAnKFFEAVKDYFAKFK，H2380-3-逆-4F-7Ac-WAEKFFBAVK!YFAKFKD-NH2381轉(zhuǎn)換D-E]-4-逆-4F-7Ac-WAEKFF0AVKDYFAKFKg-NH2382383逆-4F-22Ac匿FAEKWFEAVKDYFAKFKD-NH2384-l-逆-4F-22Ac-FA巡WFEAVKEYFAKFKE-麗2385-2-逆-4F-22Ac陽FAgKWFEAVKDYFAKFK關(guān)H2386-3-逆-4F-22Ac陽FAEKWF2AVKgYFAKFKD-麗2387-4-逆-4F-22Ac-FAEKWF2AVKDYFAKFK￡-NH2388389逆-4F-23Ac隱FAEKFYEA，DYFAKFKD-NH2390-l-逆-4F-23Ac-FA2KFVnAWKEYFAKFKE-NH2391-2-逆-4F-23Ac-FA巡FVEAWKDYFAKFKUSfH2392-3-逆-4F-23Ac-FAEKFV2AWKgYFAKFKD-NH2393-4-逆-4F-23Ac-FAEKFVBAWKDYFAKFKg-NH239439561<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>基于螺旋輪圖，可容易地識(shí)別生物活性和有用的肽。因此，例如已經(jīng)準(zhǔn)確地鑒定下列肽是活性的3F1、3F2、4F、其反型、其逆(retro)型和其逆反型。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含肽的活性劑，該肽的長度為18個(gè)氨基酸和形成A類兩親性螺旋，其中該肽具有如下的氨基酸組成2個(gè)天冬氨酸、2個(gè)谷氨酸、4個(gè)賴氨酸、l個(gè)色氨酸、l個(gè)酪氨酸、不多于l個(gè)亮氨酸、不多于l個(gè)纈氨酸、不少于1個(gè)且不多于3個(gè)丙氨酸、且具有來自下組的3-6個(gè)氨基酸苯基丙氨酸、cc-萘丙氨酸(naphthalanine)、(3-萘丙氨酸、組氨酸；并且該肽在A類兩親性螺旋的螺旋輪示圖中的極性面上含有9或IO個(gè)氨基酸，該A類兩親性螺旋包括在中性pH值下帶正電荷的4個(gè)氨基酸，其中兩個(gè)帶正電的殘基位于極性和非極性面之間的界面上，且4個(gè)帶正電殘基中的兩個(gè)在極性面上為鄰近的，和在非極性面上來自下組的氨基酸殘基的兩個(gè)也是連接的苯丙氨酸、a-萘丙氨酸、p-萘丙氨酸、組氨酸，如果在非極性面上存在4個(gè)或更多來自該組的氨基酸，則至少2個(gè)來自該組的殘基不是鄰近的。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及一些Y類和A類兩親性螺旋肽。Y類兩親性螺旋肽是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見，例如Segrest等(1992)/to.33:141-166;OramandHeinecke(2005)尸—'0/仏v.85:1343-1372等)。在各種實(shí)施方式中，這些肽包括，但不限于如式XXIV(SEQIDNO:402)所述的形成A類兩親性螺旋或Y類兩親性螺旋的18個(gè)氨基酸的肽DXXKYXXDKXYDKXKDYXXXIV其中各D獨(dú)立地為Asp或Glu;各K獨(dú)立地為Lys或Arg;各X獨(dú)立地為Leu、norLeu、Val、Ile、Trp、Phe、Tyr、(3—Nal、或a—Nal,且所有的X殘基位于非極性面上(例如，當(dāng)在螺旋輪圖中觀察時(shí))，除了一個(gè)可在兩個(gè)K殘基之間在極性面上；各Y獨(dú)立地為Ala、His、Ser、Gln、Asn、或Thr非極性面(例如，當(dāng)在螺旋輪圖中觀察時(shí))，且各Y獨(dú)立地為極性面上的1個(gè)Ala、1個(gè)His、1個(gè)Ser、1個(gè)Gln、1個(gè)Asn、或極性面上的1個(gè)Thr(例如，當(dāng)在螺旋輪圖中觀察時(shí))，其中不多于2個(gè)K是鄰近的(例如，當(dāng)在螺旋輪圖中觀察時(shí))；且其中不多于3個(gè)D是鄰近的(例如，當(dāng)在螺旋輪圖中觀察時(shí))，并且第四個(gè)D通過Y與其他的D分離。包括具有組氨酸、和/或ct-和/或(3-萘丙氨酸的肽的這種說明性的肽示于表5中。還涉及這些肽的逆(retro-)、反、逆反、和環(huán)狀排列型。表5.具有引入序列中的His的各種說明性A類和/或Y類肽類似物。短名肽序列SEOIDNO4FAc-DWFKgFYDKVAEKFKEAF-NH2柳4FAc-gWFKgFYp(VA|2KFKaAF-NH24024FAc-gWFKgFYDKVAEKFKEAF-NH24034-FAc-DWFK廷FYgKVAEKFKEAF-NH24044FAc-DWFK廷FYDKVA巡FKEAF-NH24054FAc-DWFKgFYDKVAEKFK旦AF-NH2406-4FAc-DWgK|:FYDKVAEKFKEAF-NH2407-4FAc-￡WgKEFY￡KVA2KFK2AF-NH2408-4FAc-gW|iK￡FYDKVAEKFKEAF-NH2409-4FAc-DWgK￡FYpCVAEKFKEAF-NH2410-4FAc-DWgKgFYDKVA]p:FKEAF-NH2411-4FAc-DWgKgFYDKVAEKFKnAF-NH24124FAc-DWFK￡gYDKVAEKFKEAF-NH24134FAc-￡WFKHiY￡KVA2KFKjQAF-NH24144FAc-gWFK膽YDKVAEKFKEAF-NH24154FAc-DWFK|2JY￡KVAEKFKEAF-NH24164FAc-DWFK膽YDKVA巡FKEAF-NH24174FAc-DWFKIHYDKVAEKFK2AF-NH24184FAc-gWF，Yp:廷A巡FKeAF-NH24204FAc-gWFKYFYDKgAEKFKEAF-NH24214FAc-DWFKYFYpqgAEKFKEAF-NH24224FAc-DWFKYFYDK廷AHKFKEAF-NH24234FAc-DWFKYFYDK||AEKFK^AF-NH24244FAc-DWFKAFYDKVAEKFKEgF-NH24254FAc-EWFKAFYEKVADKFKDHF-NH242663[[A-17>H,D-1>E]4FAc-gWFKAFYDKVAEKFKE廷F-麗24274FAc-DWFKAFY￡KVAEKFKE||F-NH24284FAc-DWFKAFYDKVAEKFKE廷F-NH24294FAc-DWFKAFYDKVAEKFKDHF-肌4304FAc-DWFKAFYDKVAEKFKEOi-NH24314FAc-EWFKAFYEKVADKFKDFH-NH2432-4FAc-EWFKAFYDKVAEKFKE膽掘24334FAc-DWFKAFYDKVAEKFKEFH-NFb434-4FAc-DWFKAFYJPCVAEKFKE膽-NH24354FAc-DWFKAFYDKVAEKFKE￡M-NH2436,E-16>D]-4FAc-DWFKAFYDKVAEKFKDFH-NH2437逆-4FAc-FAEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2438〖A陽2〉H]逆4FAc-F廷EKFKEAVKDYFAKFWD掘2439逆-[A-2〉H,D>E]-4FAc-FgEKFKEAVK￡YFAKFWE-NH2440逆-[A-2〉H,E〉D]4FAc-FHDKFKDAVKDYFAKFWD-NHb441逆-4FAc-FHDKFKDAVKEYFAKFWE-NH7442逆-4FAc-FHDKFKEAVKDYFAKFWD-肌443逆-4FAc-F||EKFK^AVKDYFAKFWD-NH2444逆-4FAc-FgEKFKEAVKgYFAKFWD-NH2445逆-4FAc-F||EKFKEAVKDYFAKFWE-NH2446逆-4FAc-SIEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2447逆-4FAc-HFDKFKDAVKEYFAKFWE-NH2448逆-4FAc巡EKFKEAVKgYFAKFWg-NH2449逆-4FAc-HFDKFKEAVKDYFAKFWD-NH2450逆-4FAc-HFEKFKDAVKDYFAKFWD-NH7451逆-4FAc-HFEKFKEAVKEYFAKFWD誦肌452逆-4FAc-HFEKFKEAVKDYFAKFWE-NH7453逆D-4FAc-F￡EKgKEAVKDYFAKFWD-NH2454逆455D-4F逆D-4FAc-Fj;EK|iKEAVK￡YFAKFW￡-NH2456[A-2>F,F-5〉H，E〉D]逆D-4FAc-Fj^K|iK2AVKDYFAKFWD-NH245764<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>[A-8〉F,F16〉H,E-3〉D]逆，4FAc-FAgKFKE￡VKDYFAK||WD-NH2489逆，4FAc-FAEKFK^EVKDYFAKHWD-NH24904NphAc-EWNphKANphYEKVADKNphKDANph-NH74944NphAc-EWNphKANphYEKVAEKNphKEANph-NH74954NphAc-DWNphKANphYDKVADKNphKDANph-NH4964NphAc-EWNuhKANphYDKVAEKNphKEANph-NH4974NphAc-DWNphKANphYEKVAEKNphKEANi>h-NH74984NphAc-DWNDhKANphYDKVADKNDhKEANph-NH74994NphAc-DWNphKANphYDKVAEKNphKDANph-NH7500如上所述對(duì)于4Nph,各個(gè)類似物的最小7種另外的類似物i—下面給出。4FAc-DWNphKANphYDKVAEKFKEAF-NH5014FAc-DWFKAFYDKVAEK歸KEANph-NHb5024FAc-DWFKA鵬YDKVAEKFKEAF-NH25044FAc-DWFKAFYDKVAEKNphKEAF-跳5054F1Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEANph-NH7506對(duì)于下面描述的各個(gè)類似物，如上所述通過轉(zhuǎn)換D-E，D>E和E〉D以及單D或E類似物，最小7種額外的類似物是可能的。逆-4NphAc-NphAEKNphKEAVKDYNphAKNphWD-鵬507逆4FAc-NphAEKNphKEAVKDYFAKFWD-NH，508逆陽4FAc-FAEKFKEAVKDYNphAKNphWD-NH509i￡-4FAc-NphAEKFKEAVKDYFAKFWD-NFb510逆-4FAc-FAEK歸KEAVKDYFAKFWD-NH511逆-4FAc-FAEKFKEAVKDYNphAKFWD-麗7512逆-4FAc-FAEKFKEAVKDYFAKNphWD-麗513對(duì)于以下描述的類似物，可通過引入His或a-Nph和f3-Nph,另外的類似物是可能的。逆-[D〉E]-4FAc-FAEKFKEAVK￡YFAKFW￡-NH2514逆-[E〉D]4FAc-FA^KFKDAVKDYFAKFWD-NH251566<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>逆[E〉D]3F-2Ac-LFDKFADAFKDYVAKWKD-NH2548逆-[E3〉D]-3F-2Ac-LFDKFAEAFKDYVAKWKD-NH2549逆-[E7〉D]-3F-2Ac-LFEKFADAFKDYVAKWKD-NH2550逆[Dll〉E]3F-2Ac-LFEKFAEAFKEYVAKWKD-NH2551逆-[D18〉E]3F-2Ac-LFEKFAEAFKDYVAKWKE-NH2552逆3F-1Ac-FAEKAWEFVKDYFAKLKD-NH2553逆R4-3F-1Ac-FAERAWEFVKDYFAKLKD-NH2554逆R10-3F-1Ac-FAEKAWEFVKDYFAKLKD-NH2555逆R15-3F-1Ac-FAEKAWEFVKDYFAKLKD-,556逆R17-3F陽1Ac-FAEKAWEFVKDYFAKLRD-NH2557逆[D〉E]3F-1Ac-FAEKAWEFVKEYFAKLKE-NH2558逆[E〉D)3F-1Ac-FADKAWDFVKDYFAKLKD-NH2559逆[E3〉D]-3F-1Ac-FADKAWEFVKDYFAKLKD陽線560逆[E7〉D]3F-1Ac-FAEKAWDFVKDYFAKLKD-NH2561逆-[Dll〉E]3F-lAc-FAEKAWEFVKEYFAKLKD-NH2562逆-[D18〉E]3F-lAc-FAEKAWEFVKDYFAKLKE-NH2563逆-5FAc-FFEKFKEFVKDYFAKLWD-NH2564逆-[D〉E]5FAc-FFEKFKEFVKEYFAKLWE掘2565逆-[E〉D]5FAc-FFDKFKDFVKDYFAKLWD-NH2566逆-R4-5FAc-FFERFKEFVKDYFAKLWD-NH2567逆-R6-5FAc-FFEKFREFVKDYFAKLWD-NH2568逆-RIO-5FAc-FFEKFKEFVRDYFAKLWD-NH2569逆-R15-5FAc-FFEKFKEFVKDYFARLWD-NH2570逆-[E3〉D]-5FAc-FFDKFKEFVKDYFAKLWD-NH2571逆-[E7〉D]5FAc-FFEKFKDFVKDYFAKLWD-NH2572逆-[Dll〉E]-5FAc-FFEKFKEFVKEYFAKLWD-NH2573逆-[D18〉E]-5FAc-FFEKFKEFVKDYFAKLWE-NH2574逆-5F-2Ac-FLEKFKEFVKDYFAKFWD-NH2575逆-[D〉E]-5F陽2Ac-FLEKFKEFVKEYFAKFWE-NH2576逆-[E〉D]-5F-2Ac-FLDKFKEFVKDYFAKFWD-NH2577逆-[E3〉D]-5F-2Ac-FLDKFKEFVKDYFAKFWD-NH2578逆-[E7〉D]-5F-2Ac孔EKFKDFVKDYFAKFWD-朋2579逆-[Dll〉E]-5F-2Ac-FLEKFKEFVKEYFAKFWD-NH2580逆-[D18〉E]-5F-2Ac-FLEKFKEFVKDYFAKFWE-NH2581逆-R4-5F-2Ac-FLERFKEFVKDYFAKFWD-NH2582逆-R6-5F-2Ac-FLEKFREFVKDYFAKFWD-NH2583逆R10-5F-2Ac-FLEKFKEFVRDYFAKFWD-NH2584逆-R16-5F-2Ac陽FLEKFKEFVKDYFARFWD柳2585逆-6FAc-FFEKFKEFFKDYFAKLWD-NH2586逆-[D〉E]-6FAc-FFEKFKEFFKEYFAKLWE-NH2587逆-[E〉D]-6FAc-FFDKFKDFFKDYFAKLWD-NH2588逆-R4-6FAc陽FFERFKEFFKDYFAKLWD-NH2589逆-R6-6FAc-FFEKFREFFKDYFAKLWD-麗2590逆-R10-6FAc-FFEKFKEFFRDYFAKLWD-NH2591逆-R14-6FAc-FFERFKEFFKDYFARLWD-NH2592逆-[E3〉D]陽6FAc-FFDKFKEFFKDYFAKLWD-NH2593逆-[E7〉D]-6FAc-FFEKFKDFFKDYFAKLWD-NH2594逆-[Dll〉E]-6FAc-FFEKFKEFFKEYFAKLWD-NH2595逆-[D18〉E]-6FAc-FFEKFKEFFKDYFAKLWE-NH2596逆-4FAc-FAEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2597逆-[D〉E]-4FAc-FAEKFKEAVKEYFAKFWE-NH2598逆-[E〉D]4FAc-FADKFKDAVKDYFAKFWD-NH2599逆-R4-4FAc-FAERFREAVKDYFAKFWD-NH2600逆-R6-4FAc-FAEKFREAVKDYFAKFWD-NH2601逆-R10-4FAc-FAEKFKEAVRDYFAKFWD-NH2602逆-R14-4FAc-FAEKFKEAVKDYFARFWD-NH26034F陽2Ac-DKWKAVYDKFAEAFKEFF-NH2604[D>E]-4F-2Ac-EKWKAVYEKFAEAFKEFF-麗2605[E>D]-4F-2Ac-DKWKAVYDKFADAFKDFF-NH2606R2-4F-2Ac-DRWKAVYDKFAEAFKEFF-NH2607R4-4F-2Ac-DKWRAVYDKFAEAFKEFF-NH2608R9-4F-2Ac-DKWKAVYDRFAEAFKEFF-NH2609R14-4F-2Ac-DKWKAVYDKFAEAFREFF-NH2610逆4F-2Ac-FFEKFAEAFKDYVAKWKD-NH2611逆-[D〉E]-4F-2Ac-FFEKFAEAFKEYVAKWKE-NH2612逆-[E〉D]-3F-2Ac-FFDKFADAFKDYVAKWKD-NH2613逆-R4-4F-2Ac-FFERFAEAFKDYVAKWKD-NH2614逆-R10-4F-2Ac-FFERFAEAFRDYVAKWKD-NH2615逆-R15-4F-2Ac-FFEKFAEAFKDYVARWKD-麗2616逆-R17譽(yù)2Ac-FFERFAEAFKDYVAKWRD-NH2617逆-[E3〉D]-4F-2Ac-FFDKFAEAFKDYVAKWKD-NH2618逆-[E7〉D]-4F陽2Ac-FFEKFADAFKDYVAKWKD-麗2619逆-[Dll〉E]-4F-2Ac-FFERFAEAFKEYVAKWKD-NH2620逆-[D18〉E]-4F-2Ac-FFERFAEAFKDYVAKWKE-NH2621逆-7FAc-FFEKFKEFFKDYFAKFWD-NH2622逆匿[E〉D]-7FAc-FFDKFKDFFKDYFAKFWD-NH2623逆-[D〉E]-7FAc-FFEKFKEFFKEYFAKFWE-NH2624逆-R4-7FAc-FFERFKEFFKDYFAKFWD-NH2625逆-R6-7FAc-FFEKFREFFKDYFAKFWD-NH2626逆-R10-7FAc-FFEKFKEFFRDYFAKFWD-NH2627逆-R14-7FAc-FFEKFKEFFKDYFARFWD-NH2628逆-[E3〉D]-7FAc-FFDKFKEFFKDYFAKFWD-NH2629逆-[E7〉D]7FAc-FFEKFKDFFKDYFAKFWD-NH2630逆-[Dll〉E]-7FAc-FFEKFKEFFKEYFAKFWD-NH2631逆-[D18〉E]-7FAc-FFEKFKEFFKDYFAKFWE-NH2632還注意，本文所述的任意肽除了包括本文識(shí)別的相應(yīng)天然氨基酸之外還可包括非天然氨基酸，或者包括非天然氨基酸替代本文識(shí)別的相應(yīng)天然氨基酸。這種修飾包括，但不限于乙?；?、酰胺化、曱酰化、曱基化、硫酸化等。說明性的非-天然氨基酸包括，但不限于鳥氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、N-曱基纈氨酸、6-N-甲基賴氨酸、N-曱基異亮氨酸、N-曱基甘氨酸、肌氨酸、肌苷、別-異亮氨酸、異鎖鏈賴氨酸(isodesmolysine)、4-羥基脯氨酸、3-羥基脯氨酸、別-羥基賴氨酸、羥基賴氨酸(hydroxylisine)、N-乙基天冬酰胺、N-70乙基甘氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，2'-二氨基丙酸、鎖鏈素、2,4-二氨基丁酸、2-氨基庚二酸、3-氨基異丁酸、2-氨基異丁酸、2-氨基庚酸、6-氨基己酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、(3-丙氨酸、3-氨基己二酸、2-氨基己二酸等。在一些實(shí)施方式中，本文所述肽的"天然"氨基酸的任意一種或多種可用相應(yīng)的非天然氨基酸(例如，如上所述)代替。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明特別涉及使用修飾的賴氨酸。這種修飾包括，但不限于s賴氨酸的生物素修飾和/或s賴氨酸的曱基化。包含s曱基化賴氨酸的說明性肽包括，但不限于Ac-D-W-F-K(eCH3)2-A-F-Y-D-K(eCH3)2-V-A-E-K(eCH3)rF-K(eCH3)rE-A-F-NH(CH3)2(SEQIDNO:633)，和Ac-DWFK(eCH3)2AFYDK(eCH3)2VAEK(eCH3)2FK(eCH3)2EAF-NH(CH3)(SEQIDNO:634)。其它修飾氨基酸包括但不限于鳥氨酸類似物和高氨基丙氨酸(homoaminoalanine)類似物(代替對(duì)于Lys的(CH2)4-NH2，其可為對(duì)于Haa的-(CH2)2-NH2和對(duì)于Om的-(CH2)3-NH2)等。注意，這些修飾是說明性而非旨在限制。具有修飾氨基酸的說明性4F類似物如表6所示。表6.包含修飾氨基酸的說明性4F類似物<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>V-A-E-O(SN-Et)-F-1Ac-D-W-F-O(抓Me)-A-F-Y-D-0(5N:Me)-V-A-E-0(5N-Me)-F-〇(5N-Me)-E-A-F-N陽(Me)2Ac-D-W-F-0(5N-Me)-A-F-Y-D-0(5N-Me)-V-A-E-0(SN-Me)-F-O(SN-Me)-E-A-F-NH-MeAc-D-W-F-0(5N-Me)陽A-F畫Y-D-0(3N_Me)-V-A-E-0(SN-Me)-F-〇(5N-Me)-E-A-F-NH21Ac—D-W畫F-O(SN-Diet)-A-F-Y-D-O(SN-Diet)-V-A-E-O(SN-Diet)-F-0(5N-Diet)-E-A-F-NH-EtAc—D-W-F-0(SN-Dime)-A-F-Y-D-0(SN-Dime)-V-A,E-0(5N-Dime)-iF-0(5N-Dime)、E-A-F-NH-MeAc—D-W-F-0(5N-Dime)-A-F-Y-D-)(5N-Dime)-V-A-E-0(SN-Dime)-F-0(5N-Dime)-E-A-F-N-(Me)2Ac—D-W-F-0(5N-Dime)-A-F-Y-D-0(5N-Dime)-V-A-E-0(5N-Dime>F隱0(5N-Dime)-E-A-F-NH21Ac—D-W-F-O-A-F-Y-D-0-V-A-E-0-F-0-E-A-F-NH2:4F類似物，其中用0代替&(0=鳥氨酸，-(CH2)3-NH2):Ac—D-W-F-hK(sN-Et)-A-F-Y陽D-hK(sN陽Et)-V-A-E-hK(sN-Et)-F-hK(sN-Et)陽E-A-F-NH-(Et)2Ac—D-W-F陽hK(sN陽Et)-A陽F-Y-D-hK(sN-Et)-V-A-E匿hK(sN-Et)-F-hK(sN-Et)-E畫A-F-NH-EtAc—D-W-F-hK(sN-Et)-A-F-Y-D陽hK(sN-Et)-V-A-E-hK(sN-Et)-F-hK(eN-Et)-E-A-F-NH2Ac-D譽(yù)F-hK(sN畫Me)-A-F-Y-D陽hK(sN-Me)-V-A-E-hK(sN-Me)-F-hK(sN-Me)-E-A-F-N-(Me)2Ac-D-W-F-hK(sN-Me)-A-F-Y墨D-hK(sN-Me)陽V-A-E匿hK(sN-Me)-F-hK(sN-Me)-E陽A-F-NH-MeAc-D陽W-F-hK(sN-Me)陽A-F陽Y-D-hK(sN-Me)-V-A-E-hK(sN-Me)-F-hK(sN-Me)-E-A-F-NH2Ac—D-W-F-hK(sN-Diet)-A-F-Y-D-hK(sN-Diet)-V-A-E曙hK(sN-Diet)-F曙hK(sN-Diet)-E-A-F-NH-EtAc—D-W-F陽hK(sN-Dime)匿A-F-Y-D-hK(sN-Dime)-V-A-E-hK(sN-Dime)-F_hK(sN-Dime)-E-A-F-NH-MeAc—D-W-F-hK(￡N-Dime)-A-F陽Y-D陽hK(sN-Dime)-V-A-E-hK(sN-1Dime)-F-hK(sN-Dime)-E-A-F-N-(Me)2,Ac—D-W-F-hK(sN-Dime)-A-F-Y-D-hK(sN-Dime)-V-A-E-hK(sN-1Dime)-F-hK(sN-Dime)-E-A-F-NH21Ac—D-W-F-hK-A-F-Y-D-hK-V-A-E-hK-F-hK-E-A-F-NH24F的HomoLys類似物(hK)(-CH2)5-NH2:!Ac-D-W腸F-K(sN-Et)層A-F畫Y-D-K(sN-Et)-V-A-E-K(sN-Et)-F-K(sN-Et)-E-A-F-NH-(Et)2|Ac-D-W-F-K(sN-Et)-A-F-Y-D-KCsN-EO-V-A-E-KCsN-EtyF-KCsN-Et)-E-A-F-NH-EtAc-D-W-F-K(sN-Et)-A-F-Y-D-K(sN-Et)-V-A-E-K(sN-Et)-F-K(sN-Et)-E-A-F-NH24F的sN-乙基-Lys衍生物(sN-Et)K(￡N-Me)-E-A-F-N-(Me)2OnOnOnOnOnOnOn2OnOnOn)~OnOnOooOno。On720(5N-Et)-E-A-F-NH2Ac—D-W-F-O(SN-Et)-A-F-Y-D-O(SN-Et)-V-A備E-O(SN-Et)陽F-O(SN-Et)-E陽A-F-NH-Et668Ac—D-W-F-O(SN-Et)-A-F-Y-D-O(SN-Et)-V-A-E-OdsN-Et)-F-0(5N-Et)-E-A-F-NH-(Et)2669以上所示的肽和修飾旨在說明性而非限制性的。D)較小的肽令人驚訝的發(fā)現(xiàn)還有由最少3個(gè)氨基酸(優(yōu)選(但非必須)所述氨基酸的一個(gè)或多個(gè)為氨基酸的D-立體異構(gòu)體)組成的、并且具有允許脂質(zhì)蛋白相互作用的疏水域和允許一定水溶性的親水域的一些小肽也具有顯著的抗炎性，并在治療本文所述的一種或多種病狀中是有用的。"小肽"的典型長度為2個(gè)氨基酸-約15個(gè)氨基酸，更優(yōu)選約3個(gè)氨基酸-約10或11個(gè)氨基酸，且最優(yōu)選約4個(gè)氨基酸-約8或10個(gè)氨基酸。在各種實(shí)施方式中，肽典型地特征在于具有疏水末端氨基酸或通過連接一個(gè)或多個(gè)疏水"保護(hù)"基團(tuán)使末端氨基酸疏水。在共審未決申請(qǐng)2003年8月26日的USSN10/649,378和2004年8月6日提交的USSN10/913,800以及PCT申請(qǐng)PCT/US2004/026288中描述了各種"小肽"。在一些實(shí)施方式中，肽可通過下式XXV表征x'陽x2-xVx4XXV其中，n為O或l,X1為疏水氨基酸和/或具有疏水保護(hù)基團(tuán)，X"為疏水氨基酸和/或具有疏水保護(hù)基團(tuán)；且當(dāng)n為0時(shí)，X"為酸性或堿性氨基酸；當(dāng)n為1時(shí)，乂2和X4蟲立地為酸性氨基酸、堿性氨基酸、脂族氨基酸或芳族氨基酸，使得當(dāng)X"為酸性氨基酸時(shí)，X"為堿性氨基酸、.脂族氨基酸、或芳族氨基酸；當(dāng)f為堿性氨基酸時(shí)，f為酸性氨基酸、脂族氨基酸、或芳族氨基酸；和當(dāng)xs為脂族或芳族氨基酸時(shí)，xs為酸性氨基酸或堿性氨基酸。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還涉及較長的肽(例如，高達(dá)10、11、或15個(gè)氨基酸)。一般當(dāng)較短的肽(例如，根據(jù)式XXV的肽)以酸性、堿性、脂族或芳族氨基酸表征時(shí)，較長的肽則以包含兩種或更多那種類型的氨基酸的酸性、堿性、脂族或芳族域表征。1)活性的小肽的功能性質(zhì)本發(fā)明令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，許多物理性質(zhì)預(yù)測本發(fā)明的小肽(例如，小于10個(gè)氨基酸，優(yōu)選小于8個(gè)氨基酸，更優(yōu)選約3-約5或6個(gè)氨基酸)使73HDL更抗炎和減輕動(dòng)脈粥樣硬化和/或通過哺乳動(dòng)物中炎癥反應(yīng)表征的其它病狀的能力。該物理性質(zhì)包括在乙酸乙酯中的高溶解性(例如大于約4mg/mL),和在pH7.0的含水緩沖液中的溶解性。在水環(huán)境中接觸磷脂(如1,2-二肉甘油基-3-膽堿磷酸(DMPC)時(shí)，特別有效的小肽誘導(dǎo)或參與直徑約7.5nm(土0.1nm)的顆粒的形成，和/或誘導(dǎo)或參與雙層尺寸約為3.4-4.lnm以及在堆積雙層間具有約2rnn間隙的堆積雙層的形成，和/或還誘導(dǎo)或參與約38nm的多孔構(gòu)造的形成。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，小肽的分子量小于約900Da。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及改善本文所述的適應(yīng)癥/病狀例如炎性狀況的一種或多種癥狀的小肽，其中該肽的長度為約3-約8個(gè)氨基酸，優(yōu)選約3-約6或7個(gè)氨基酸，且更優(yōu)選約3-約5個(gè)氨基酸；該肽以大于約4mg/mL的濃度溶于乙酸乙酯；該肽可溶于pH7.0的含水緩沖液；當(dāng)該肽在水環(huán)境中接觸磷脂時(shí)，形成直徑約7.5nm的顆粒和/或形成雙層尺寸約為3.4-4.1nm以及在堆積雙層間具有約2nm間隙的堆積雙層；該肽的分子量小于約900道爾頓；該肽將促炎HDL轉(zhuǎn)化成抗炎HDL或使抗炎HDL更加抗炎。在一些實(shí)施方式中，該肽包括，但不限于具有氨基酸序列Lys-Arg-Asp-Ser(SEQIDNO:799)的肽，特別地，其中Lys-Arg-Asp和Ser都是L氨基酸。在一些實(shí)施方式中，這些小肽保護(hù)磷脂不被氧化劑氧化。在一些實(shí)施方式中，本文所述的組合物和方法排除了氨基酸序列Lys-Arg-Asp-Ser(SEQIDNO:799),特別地，其中Lys-Arg-Asp和Ser都是L氨基酸。雖然不必如此限制這些小肽，但在一些實(shí)施方式中，這些小肽可包括如下所述的小肽。2)三肽發(fā)現(xiàn)可合成一些三肽(3個(gè)氨基酸的肽)，其顯示出本文所述的期望性質(zhì)(例如，將促炎HDL轉(zhuǎn)化成抗炎HDL的能力，減少由動(dòng)脈壁細(xì)胞產(chǎn)生的LDL-誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力)。在一些實(shí)施方式中，該肽通過式XXV表征，其中N為O,如下式XXVI所示X、X2-X4XXVI其中，末端氨基酸(X'和X"是疏水的，這是由于疏水側(cè)鏈或者因?yàn)閭?cè)鏈或C和/或N末端被一個(gè)或多個(gè)疏水保護(hù)基團(tuán)封端(例如N末端被Boc-、Fmoc-、煙堿基-等封端，且C末端被(氾u)-O出u等封端)。在一些實(shí)施方式中，X"氨基酸為酸性的(例如天冬氨酸、谷氨酸等)或堿性的(例如組氨酸、精氨酸、賴氨酸等)。該肽可為全部的L氨基酸或包括一個(gè)或多個(gè)或全部的D氨基酸。本發(fā)明的一些三肽包括，但不限于表7所示的肽。表7.具有疏水封端基團(tuán)和酸性、堿性、或組氨酸中心氨基酸的一些優(yōu)選三肽的實(shí)例。X1X2X3X4SEQIDNOBoc畫Lys(sBoc)ArgSer(氾u)-O出u670Boc-Lys(sBoc)ArgThr0Bu)-O/Bu671Boc-TrpArgIle誦O氾u672Boc-TrpArgLeu-O出u673Boc-PheArglie-O出u674Boc-PheArgLeu國O出u675Boc-Lys(sBoc)GluSer(氾u)-OfBu676Boc-Lys(sBoc)GluThr(出u)-O出u677Boc-Lys(sBoc)AspSer(出u)-OfBu678Boc-Lys(sBoc)AspThr(rfBu)-O出u679Boc陽Lys(sBoc)ArgSerOBu)-OfBu680Boc-Lys(sBoc)ArgThr(>Bu)-0u681Boc-LeuGluSerOBu)-O出u682Boc-LeuGluThr(/BiO-OzBu683Fmoc-TrpArgSerOBu)-OriBu684Fmoc-TrpAspSerOBu)-O出u685Fmoc-TrpGluSer(出u)-OfBu686Fmoc-TrpArgSer(出u)-O出u687Boc-Lys(sBoc)GluLeu-儲(chǔ)u688Fmoc-LeuArgSer(/Bu)-0Bu689Fmoc丄euAspSer0Bu)-O出u690Fmoc-LeuGluSer(mu)-O出u691Fmoc-LeuArgSer0Bu)-O出u692Fmoc丄euArgThr(^Bu)-0出u693Boc-GluAspTyr(出u)-O出u694Fmoc-Lys(sFmoc)ArgSer(氾u)-O出u695Fmoc-TrpArgIle-O出u696Fmoc-TrpArgLeu-OriBu697Fmoc陽PheArgIle-O氾u698Fmoc-PheArgLeu醫(yī)O出u699Boc-TrpArgPhe-O氾u70075Boc-TrpArgTyr-O出u701Fmoc-TrpArgPhe陽O氾u702Fmoc-TrpArgTyr-O岀u703Boc-Om(sBoc)ArgSer(/Bu)-0氾u704煙堿基Lys(sBoc)ArgSer0Bu)-O出u705煙堿基Lys(sBoc)ArgThr(出u)-O出u706Fmoc-LeuAspThr(出u)-OtBu707Fmoc-LeuGluThr(出u)-OtBu708Fmoc-LeuArgThr(/Bu)-OtBu709Fmoc-norLeuArgSer(出u)-OtBu710Fmoc-norLeuAspSer(出u)-OtBu711Fmoc-norLeuGluSer(出u)-OtBu712Fmoc-Lys(sBoc)ArgSer(出u)-OtBu713Fmoc-Lys(sBoc)ArgThr(氾u)-OtBu714Fmoc-Lys(sBoc)GluSer(出u)-OtBu715Fmoc-Lys(sBoc)GluThr(氾u)-OtBu716Fmoc-Lys(sBoc)AspSer(/Bu)-OtBu717Fmoc-Lys(sBoc)AspThr(7Bu)-OtBu718Fmoc-Lys(sBoc)Glu719Fmoc-Lys(sBoc)Arg720Fmoc-Lys(sFmoc)ArgThr(氾u)-OtBu721Fmoc-Lys(sFmoc)GluSer(出u)-OtBu722Fmoc-Lys(sFmoc)GluThr(氾u)-OtBu723Fmoc-Lys(sFmoc)AspSer(出u)-OtBu724Fmoc-Lys(sFmoc)AspThr0Bu)-OtBu725Fmoc-Lys(sFmoc)ArgSer(出u)-OtBu726Fmoc-Lys(sFmoc))GluLeu-(9脂727Boc扁Lys(sFmoc)AspSer0Bu)-OtBu728Boc-Lys(sFmoc)AspThr(rfBu)-OtBu729Boc-Lys(sFmoc)ArgThr0Bu)-OtBu730Boc-Lys(sFmoc)Glu731Boc-Orn(sFmoc)GluSer(出u)-OtBu732Boc-Orn(sFmoc)AspSer(>Bu)-OtBu733Boc-Orn(sFmoc)AspThr(岀u)-OtBu734Boc-Orn(sFmoc)ArgThr(rfBu)-OtBu735Boc-Om(sFmoc)GluThr0Bu)-OtBu736Fmoc-TrpAspIle-OtBu737Fmoc-TrpArgIle-OtBu73876Fmoc-TrpGluFmoc-TrpAspFmoc-TrpGluFmoc-PheAspFmoc-PheAspFmoc-PheGluFmoc-TrpArgFmoc-TrpGluFmoc-TrpAspF"moc-TrpAspFmoc-TrpArgFmoc-TrpGluFmoc-TrpArgFmoc-TrpAspFmoc-TrpGluBoc-PheArgBoc-PheGluFmoc-PheAspBoc-GluHisBoc-LeuHisBoc-LeuHisBoc-Lys(sBoc)HisBoc-Lys(sBoc)HisBoc-Lys(sBoc)HisBoc-Lys(sFmoc)HisBoc-Lys(sFmoc)HisBoc-Lys(sFmoc)HisBoc-Orn(sBoc)HisBoc-Orn(sFmoc)HisBoc-PheHisBoc-PheHisBoc-PheHisBoc-PheLysBoc-TrpHisBoc-TipHisIle-OtBu739Leu-OtBu740Leu-OtBu741Ile-OtBu742Leu-OtBu743Leu-OtBu744Phe-OtBu745Phe-OtBu746Phe誦OtBu747Tyr-OtBu748Tyr-OtBu749Tyr-OtBu750Thr(出u)-OtBu751Thr(氾u)-OtBu752Thr(Bu)-OtBu753norLeu-OtBu754norLeu-OtBu755norLeu-OtBu756Tyr(出u)-O出u757Ser(出u)-OBu758Thr(出u)-Offiu759Ser(出u)-OfBu760Thr(出u)-O出u761Leu-CBu762Ser(ffiu)-OtBu763Thr0Bu)-OtBu764765Ser(出u)-O氾u766Thr(>Bu)-OtBu767lie-O出u768Leu-O/Bu769norLeu-OtBu770Leu-O出u771Ile-OrfBu772Leu-O出u773Boc-TrpHisBoc-TrpHisBoc-PheLysFmoc-Lys(sFmoc)HisFmoc-Lys(sFmoc)HisFmoc-Lys(sFmoc)HisFmoC"LeuHisFmoc-LeuHisFmoc-Lys(sBoc)HisFmoc-Lys(sBoc)HisFmoc-Lys(sBoc)HisFmoc-Lys(sFmoc)HisFmoc-Lys(sFmoc)HisFmoc-norLeuHisFmoc-PheHisFmoc-PheHisFmoc-PheHisFmoc-TrpHisFmoc-TrpHisFmoc-TrpHisFmoc-TrpHisFmoc-TrpHisFmoc-TrpHis煙堿基Lys(sBoc)His煙石成基Lys(sBoc)HisPhe-O出u774Tyr-O氾u775Leu-O出u776SerOBu)-OtBu777Thr^BiO-OtBu778Leu-O出u779SerOBu)-OfBu780ThrOBu)-OtBu781Ser(出u)-OtBu782Thr(出u)-OtBu783784Ser(出u)-O出u785Thr(>Bu>OtBu786Ser(出u)-OtBu787Ile-O氾u788Leu-O出u789norLeu-OtBu790Ser(>Bu>0/Bu791Ile-O氾u792Leu-O/Bu793Phe-O出u794Tyr-O出u795Thr(>Bu)-OtBu796Ser(氾u)-O出u797Thr(出u)-0出u798雖然表7的肽用特定的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行說明，但注意，這些基團(tuán)的任一個(gè)可除去和/或被本文所述的其它保護(hù)基團(tuán)所代替。3)具有中心酸性和堿性氨基酸的小肽在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的肽范圍為4個(gè)氨基酸-約10個(gè)氨基酸。末端氨基酸一般是疏水的，由于疏水側(cè)鏈或者因?yàn)槟┒税被峋哂幸粋€(gè)或多個(gè)疏水保護(hù)基團(tuán)，末端氨基酸(x1和X"是疏水的，由于疏水側(cè)鏈或者由于側(cè)鏈或C和/或N末端用一個(gè)或多個(gè)疏水保護(hù)基團(tuán)封端(例如N末端被Boc-、Fmoc-、煙堿基-等封端，且C末端被(氾u)-O出u等封端)。一般，肽的中心部分包含堿性氨基酸和酸性氨基酸(例如，在四聚體中)或較長分子中的堿性域和/或酸性域。這些四聚體可用式XXV表示，其中X'和X"是疏水的和/或具有本文所述的疏水保護(hù)基團(tuán)，且X"是酸性的而X"是堿性的，或者X"是堿性的而X3是酸性的。該肽可為全部L氨基酸或包括一個(gè)或多個(gè)或全部的D氨基酸。本發(fā)明的一些優(yōu)選肽包括，但不限于表8中所示的肽。表8.具有中心酸性和堿性氨基酸的小肽的說明性實(shí)例。X1X2X3X4SEQIDNOBoc-Lys(sBoc)ArgAspSerOBu)-O出u799Boc-Lys(sBoc)ArgAspThrOBu)-O出u800Boc-TrpArgAspIle-OfBu801Boc-TrpArgAspLeu-O/Bu802Boc-PheArgAspLeu-O出u803Boc-PheArgAspIle-OfBu804Boc-PheArgAspnorLeu-OBu805Boc-PheArgGlunorLeu-OBu806Boc-PheArgGluIle-CWBu807Boc-PheAspArgIle-Offiu應(yīng)Boc-PheGluArgIle-O/Bu809Boc-PheAspArgLeu-O出u810Boc-PheArgGluLeu-O出u811Boc-PheGluArgLeu-O氾u812Boc-PheAspArgnorLeu-O出u813Boc-PheGluArgnorLeu-O/Bu814Boc-Lys(sBoc)GluArgSer(出u)-O氾u815Boc-Lys(sBoc)GluArgThr(出u)陽OBu816Boc-Lys(sBoc)AspArgSer(出u)-O出u817Boc-Lys(sBoc)AspArgThr(出u)-O出u818Boc-Lys(sBoc)ArgGluSer(/Bu)-0/Bu819Boc-Lys(sBoc)ArgGluThr(出u)-OfBu820Boc-LeuGluArgSer(出u)-OBu821Boc丄euGluArgThr(>Bu)-0/Bu822Fmoc-TrpArgAspP.moc-TrpAspArgFmoc-TrpGluArgFmoc-TrpArgGluBOC-Lys(SBOC)GluArgFmoc-LeuArgAsp>Fmoc-LeuAspArgFmoc-LeuGluArgFmoc-lLeuA.rgGluFmoc-LeuArgAspBoc-GluAspArgp-moc-Lys(SFmoc)ArgAspFmoc-TrpArgAspFmoc-TipArgAspp-moc-pheArgAspFmoc-PheArgAspBoc-TrpArgAspBoc-TrpArgAspFmoc-TrpArgAspFmoc-TrpArgAspBoc-om(soc)ArgGlu違熬l'Lys(SBOC)ArgAsp違參；s'Lys(SBOC)ArgAspFmoc-LeuAspArgFmoc-LeuGluArgFmoc-LeuArgGluFmoc-norLeuArgAspFmoc-norLeuA.spA.rgFmoc-norLeuGluArgFmoc-norLeuArgGlup-moc-Lys(SBOC)ArgAspFmoc-Lys(SBOC)ArgAspFmoc-Lys(SBOC)GluArgFmoc-Lys(SBOC)GluArgFmoc-:Lys(SBOC)AspArgFmoc-Lys(SBOC)AspArgFmoc-Lys(SBOC)ArgGluser(、BU)-o、BUser(？BU)-otSer，)-9BUSer(i)-OBUser;BU)-SBUSer(t)-QBUser(？BU)-o、BUser(？BU)-9BUThr(、BU)-o、BUTyr(rBU)-omuSer(i)-C5uLeu-OBuIle-OBuLeu-o、BUPhe-9BUTyr-OBuphe-o、BUTyr-OBuser(？BUser;BUser(muser(？BUser(、BUseroBUser(fBUThroBUser;BUThr(、BUser，Thr(？BUser(？BU)-9BU)-0fBU)-9BU)-0tBU)-0tBU)6tBU)-0tBU)-0tBU)-otBU)-0tBU)-0tBU)-0tBU)6tBU)-otBU)6tBU)6tBU)-0tBU80Fmoc-Lys(sBoc)ArgGluThr(出u)-OtBu860Fmoc-Lys(sBoc)GluArg861Fmoc-Lys(sBoc)ArgGlu862Fmoc-Lys(sFmoc)ArgAspThr(/Bu)-OtBu863Fmoc-Lys(sFmoc)GluArgSer(出u)-OtBu864Fmoc-Lys(sFmoc)GluArgThr(>Bu>OtBu865Fmoc-Lys(sFmoc)AspArgSerOBu)-OtBu866Fmoc-Lys(sFmoc)AspArgThr(出u)-OtBu867Fmoc-Lys(sFmoc)ArgGluSer(/Bu)-OtBu868Fmoc-Lys(sFmoc)ArgGluThr(出u)-OtBu869Fmoc-Lys(sFmoc))GluArg870Boc-Lys(sFmoc)ArgAspSer0Bu)-OtBu871Boc-Lys(sFmoc)ArgAspThr(出u)-OtBu872Boc-Lys(sFmoc)GluArgSer(出u)-OtBu873Boc-Lys(sFmoc)GluArgThr0Bu)-OtBu874Boc-Lys(sFmoc)AspArgSer(/Bu)-OtBu875Boc-Lys(sFmoc)AspArgThr(氾u)-OtBu876Boc-Lys(sFmoc)ArgGluSer0Bu)陽OtBu877Boc-Lys(sFmoc)ArgGluThr(出u)-OtBu878Boc-Lys(sFmoc)GluArg879Boc-Om(5Fmoc)ArgGluSer(/Bu)-OtBu880Boc-Orn(5Fmoc)GluArgSer(出u)-OtBu881Boc-Orn(5Fmoc)ArgAspSer(出u)-OtBu882Boc-Orn(5Fmoc)AspArgSer(出u)-OtBu883Boc-Orn(5Fmoc)AspArgThr(出u)-OtBu884Boc-Om(5Fmoc)ArgAspThr0Bu)-OtBu885Boc-Orn(5Fmoc)GluArgThr(出u)-OtBu886Boc-Om(5Fmoc)ArgGluThr(Bu)-OtBu887Fmoc-TrpAspArgIle-OtBu888Fmoc-TrpArgGluIle-OtBu889Fmoc-TrpGluArgIle陽OtBu890Fmoc-TrpAspArgLeu-OtBu891Fmoc-TrpArgGluLeu-OtBu892Fmoc-TrpGluArgLeu-OtBu893Fmoc-PheAspArgIle-OtBu894Fmoc-PheArgGluIle-OtBu89581Fmoc-PheGluArgIle-OtBu896Fmoc-PheAspArgLeu-OtBu897Fmoc陽PheArgGluLeu-OtBu898Fmoc-PheGluArgLeu-OtBu899Fmoc-TrpArgAspPhe-OtBu900Fmoc-TrpArgGluPhe-OtBu901Fmoc-TrpGluArgPhe-OtBu902Fmoc-TrpAspArgTyr-OtBu903Fmoc-TrpArgGluTyr-OtBu904Fmoc-TrpGluArgTyr-OtBu905Fmoc-TrpArgAspThr(出u)-OtBu麵Fmoc-TrpAspArgThr(出u)-OtBu907Fmoc-TrpArgGluThrOBu)-OtBu908Fmoc-TrpGluArgThr(氾u)-OtBu909Fmoc-PheArgAspnorLeu-OtBu910Fmoc-PheArgGlunorLeu-OtBu911Boc-PheLysAspLeu-OtBu912Boc-PheAspLysLeu-OtBu913Boc-PheLysGluLeu-OtBu914Boc-PheGluLysLeu-OtBu915Boc-PheLysAspIle-OtBu916Boc-PheAspLysIle-OtBu917Boc-PheLysGluIle-OtBu918Boc-PheGluLysIle-OtBu919Boc-PheLysAspnorLeu-OtBu920Boc-PheAspLysnorLeu-OtBu921Boc-PheLysGlunorLeu-OtBu922Boc-PheGluLysnorLeu-OtBu923Boc-PheHisAspLeu-OtBu924Boc-PheAspHisLeu-OtBu925Boc-PheHisGluLeu-OtBu926Boc-PheGluHisLeu-OtBu927Boc-PheHisAspIle-OtBu928Boc-PheAspHisIle-OtBu929Boc-PheHisGluIle-OtBu930Boc-PheGluHisIle-OtBu931Boc-PheHisAspnorLeu-OtBu932<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>雖然表8的肽以特定的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行說明，但注意，可用這些基團(tuán)可用本文所述的其它保護(hù)基團(tuán)代替和/或所述保護(hù)基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)可消除。4)具有在中心的酸性或堿性氨基酸以及中心脂族氨基酸的小肽在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的肽范圍為4個(gè)氨基酸-約10個(gè)氨基酸。末端氨基酸一般是疏水的，由于疏水側(cè)鏈或者因?yàn)槟┒税被峋哂幸粋€(gè)或多個(gè)疏水保護(hù)基團(tuán)。末端氨基酸(X1和X,是疏水的，由于疏水側(cè)鏈或者由于側(cè)鏈或C和/或N末端用一個(gè)或多個(gè)疏水保護(hù)基團(tuán)封端(例如N末端被Boc-、Fmoc-、煙堿基-等封端，且C末端被(出u)-O出u等封端)。一般，肽的中心部分包含堿性或酸性氨基酸和脂族氨基酸(例如，在四聚體中)或較長分子中的堿性域或酸性域和脂族域。這些四聚體可用式XXV表示，其中X'和X"是疏水的和/或具有本文所述的疏水保護(hù)基團(tuán)，且乂2是酸性或堿性的而《是脂族的，或者X"是脂族的而乂3是酸性或堿性的。該肽可為全部L氨基酸或包括一個(gè)或多個(gè)或全部的D氨基酸。本發(fā)明的一些優(yōu)選肽包括，但不限于表9中所示的肽。表9.具有在中心的酸性或堿性氨基酸以及中心脂族氨基酸的一些優(yōu)選肽的實(shí)例。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>Fmoc-Lys(sBoc)ArgLeuThrOBu)-OtBu947Fmoc-Lys(sBoc)GluLeuSer(出u)-OtBu948Fmoc-Lys(sBoc)JLeuGluSer(出u)-OtBu949Fmoc-Lys(sBoc)GluLeuThr(/Bu)-OtBu950Fmoc-Lys(sFmoc)LeuArgSer(/Bu)-OtBu951Fmoc-Lys(sFmoc)LeuArgThr(出u)-OtBu952Fmoc-Lys(sFmoc)GluLeuSer(/Bu)-OtBu953Fmoc-Lys(sFmoc)GluLeuThr(/Bu)-OtBu954Boc-Lys(Fmoc)GlulieThr(>Bu)-OtBu955Boc-Lys(sFmoc)LeuArgSer(Bu)-OtBu956Boc-Lys(sFmoc)LeuArgThr(出u)畫OtBu957Boc陽Lys(sFmoc)GluLeuSer0Bu)隱OtBu958Boc-Lys(sFmoc)GluLeuThr(出u)-OtBu959Boc-Lys(sBoc)LeuArgSer(出u)-OtBu960Boc-Lys(sBoc)ArgPheThr(岀u)畫OtBu961Boc-Lys(sBoc)LeuArgThr(出u)-OtBu962Boc-Lys(sBoc)GlulieThr(Bu)963Boc-Lys(sBoc)GluValThr(fBu)964Boc-Lys(sBoc)GluAlaThr(fBu)965Boc-Lys(sBoc)GluGlyThr(/Bu)966Boc—Lys(sBoc)GluLeuSer(出u)-OtBu967Boc-Lys(sBoc)GluLeuThr(出u)-OtBu968雖然表9的肽以特定的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行說明，但注意，這些基團(tuán)可用本文所述的其它保護(hù)基團(tuán)代替，和/或所示的保護(hù)基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)可消除。5)具有在中心的酸性或堿性氨基酸和中心芳族氨基酸的小肽在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的"小"肽范圍為4個(gè)氨基酸-約IO個(gè)氨基酸。末端氨基酸一般是疏水的，由于疏水側(cè)鏈或者因?yàn)槟┒税被峋哂幸粋€(gè)或多個(gè)疏水保護(hù)基團(tuán)，末端氨基酸(X1和X,是疏水的，由于疏水側(cè)鏈或者由于側(cè)鏈或C和/或N末端用一個(gè)或多個(gè)疏水保護(hù)基團(tuán)封端(例如N末端被Boc-、Fmoc-、煙堿基-等封端，且C末端被(出u)-O出u等封端)。一般，肽的中心部分包含堿性或酸性氨基酸和芳族氨基酸(例如，在四聚體中)或較長分子中的堿性域或酸性域和芳族域。這些四聚體可用式XXV表示，其中X'和X"是疏水的和/或具有本文所述的疏水保護(hù)基團(tuán)，且X"是酸性或堿性的而XS是芳族的，或者X"是芳族的而乂3是酸性或堿性的。該肽可為全部L氨基酸或包括一個(gè)或多個(gè)或全部的D氨基酸。五聚體可以小修飾的式XXV表示，其中插入X5，如表10所示，且其中XS通常為芳族氨基酸，例如x'-xD^-x4XXVII其中X1、X2、X3、和X"如上所述，p為O或l,且乂5通常為芳族氨基酸。本發(fā)明的一些優(yōu)選肽包括，但不限于表10中所示的肽。表10.具有在中心的酸性或堿性氨基酸和中心芳族氨基酸的一些優(yōu)選肽的實(shí)例。X1X2X3X5X4SEQIDNOFmoc-Lys(sBoc)ArgTrpTyr(Bu)-OtBu969Fmoc-Lys(sBoc)TrpArgTyr(出u)-OtBu970Fmoc-Lys(sBoc)ArgTyrTrp-OtBu971Fmoc-Lys(sBoc)TyrArgTrp-OtBu972Fmoc-Lys(sBoc)ArgTyrTrpThr(出u)-OtBu973Fmoc-Lys(sBoc)ArgTyrThr(VBu)-OtBu974Fmoc-Lys(sBoc)ArgTrpThr(>Bu)-OtBu975Fmoc-Lys(sFmoc)ArgTrpTyr(fBu)-OtBu976Fmoc-Lys(sFmoc)ArgTyrTrp-OtBu977Fmoc-Lys(sFmoc)ArgTyrTrpThr(fBu)-OtBu978Fmoc-Lys(sFmoc)ArgTyrThr(岀u)-OtBu979Fmoc-Lys(sFmoc)ArgTrpThr(出u)-OtBu980Boc-Lys(sFmoc)ArgTrpTyr(酬-OtBu981Boc-Lys(sFmoc)ArgTyrTrp-OtBu982Boc-Lys(sFmoc)ArgTyrTipThr(fBu)-OtBu983Boc-Lys(sFmoc)ArgTyrThr(/Bu)誦OtBu984Boc陽Lys(sFmoc)ArgTrpThr(出u)-OtBu985Boc-GluLys(eFmoc)ArgTyr(出u)-OtBu986Boc-Lys(sBoc)ArgTrpTyr(/Bi0-OtBu987Boc-Lys(sBoc)ArgTyrTrp-OtBu988Boc-Lys(sBoc)ArgTyrTrpThr(rfBu)-0tBu989Boc-Lys(sBoc)ArgTyrThr(/Bu)-OtBu990Boc-Lys(sBoc)ArgPheThr(fBu)-OtBu991Boc-Lys(sBoc)ArgTrpThr(/Bu)-OtBu99285雖然表10的肽以特定的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行說明，但注意，這些基團(tuán)可用本文所述的其它保護(hù)基團(tuán)代替，和/或所示的保護(hù)基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)可消除。6)具有在中心的芳族氨基酸或由組氨酸分隔的芳族氨基酸的小肽在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的肽以7I電子為特征，所述7l電子暴露在分子中心處，其允許粒子的水合作用并允許肽粒子捕獲促炎的氧化的脂質(zhì)例如脂肪酸氫過氧化物和含有在sn-2位處的花生四烯酸的氧化產(chǎn)物的磷脂。在一些實(shí)施方式中，這些肽由最少4個(gè)氨基酸和最大約10個(gè)氨基酸構(gòu)成，優(yōu)選(但非必須)所述氨基酸的一個(gè)或多個(gè)為該氨基酸的D-立體異構(gòu)體，末端氨基酸是疏水的由于疏水側(cè)鏈或者由于末端氨基酸具有一個(gè)或多個(gè)疏水封端基團(tuán)(例如N末端被Boc-、Fmoc-、煙堿基-等封端，且C末端被(fBu)-O出u等封端)。這些肽通常具有在中心的芳族氨基酸或具有由肽中心的組氨酸分隔的芳族氨基酸，代替具有在中心的酸性或堿性氨基酸。本發(fā)明的一些優(yōu)選肽包括，但不限于表ll中所示的肽。表11.具有在中心的芳族氨基酸或由一個(gè)或多個(gè)組氨酸分隔的芳族氨基酸或芳族域的肽的實(shí)例X1X2X3X4X5SEQIDNOBoc-Lys(sBoc)PheTrpPheSer(出u)-OtBu993Boc-Lys(sBoc)PheTrpPheThr(出u)陽OtBu994Boc-Lys(sBoc)PheTyrPheSer(氾u)-OtBu995Boc-Lys(sBoc)PheTyrPheThr(/Bu)-OtBu996Boc-Lys(sBoc)PheHisPheSer(氾u)-OtBu997Boc-Lys(sBoc)PheHisPheThr(出u)-OtBu998Boc-Lys(sBoc)ValPhePhe-TyrSer(出u)-OtBu999煙堿基Lys(sBoc)PheTrpPheSerOBu)-OtBu1000煙堿基Lys(sBoc)PheTrpPheThr(/Bu)-OtBu薩煙堿基Lys(sBoc)PheTyrPheSer(出u)-OtBu1002煙堿基Lys(sBoc)PheTyrPheThr(氾u)-OtBu簡煙堿基Lys(sBoc)PheHisPheSer(出u)-OtBu1004煙堿基Lys(sBoc)PheHisPheThr(>Bu)-OtBu1005Boc-LeuPheTrpPheThrOBu)-OtBu1006Boc-LeuPheTrpPheSer(氾u)-OtBu1007雖然表11的肽以特定的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行說明，但注意，這些基團(tuán)可用本86文所述的其它保護(hù)基團(tuán)代替，和/或所示的保護(hù)基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)可消除。7)三肽和四肽的總結(jié)為了清楚起見，將本發(fā)明的許多三肽和四肽大致總結(jié)于下表12中。表12.本發(fā)明一些肽的通用結(jié)構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>在需要較長的肽時(shí)，X"和XS可表示域(例如，規(guī)定類型的兩個(gè)或多個(gè)氨基酸的區(qū)域)，而不是單獨(dú)的氨基酸。表12旨在說明性而非限制性的。使用本文中提供的教導(dǎo)，可容易地識(shí)別其他合適的肽。8)配對(duì)的氨基酸和二肽在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如下發(fā)現(xiàn)彼此組合給藥或連接形成二肽的一些氨基酸對(duì)具有本文所述的一種或多種性質(zhì)。因此，不受特定理論的約束，認(rèn)為當(dāng)氨基酸對(duì)如本文所述彼此組合給藥時(shí)，它們能夠參與或誘導(dǎo)體內(nèi)膠束的形成。與本文所述的其它小肽類似，認(rèn)為氨基酸對(duì)在體內(nèi)締合，并表明包括在乙酸乙酯中的高溶解性(例如，大于約4mg/mL)、pH7.0的含水緩沖液中的溶解性的物理性質(zhì)。在水性環(huán)境中接觸磷脂如1,2-二肉豆蔻酰-^-甘油基-3-膽堿磷酸(DMPC)時(shí)，認(rèn)為氨基酸對(duì)誘導(dǎo)或參與直徑約7.5nm(士O.lnm)的顆粒的形成，和/或誘導(dǎo)或參與雙層尺寸約為3.4-4.1nm以及在堆積雙層間具有約2nm間隙的堆積雙層的形成，和/或還誘導(dǎo)或參與約38nm的多孔構(gòu)造的形成。而且，進(jìn)一步認(rèn)為氨基酸對(duì)可顯示如下生理學(xué)相關(guān)的性質(zhì)的一種或多種1.它們將促炎HDL轉(zhuǎn)化為抗炎HDL或者使抗炎HDL更加抗炎；2.它們減少由動(dòng)脈壁細(xì)胞產(chǎn)生的LDL-誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性；3.它們刺激前(3-HDL的形成和循環(huán)；4.它們提高HDL膽固醇；和/或5.它們提高HDL對(duì)氧磷酶活性。氨基酸對(duì)可作為分離的氨基酸給藥(依次給藥或同時(shí)給藥，例如以組合的制齊U)或者它們可直接或通過連接物(例如PEG連接物、碳連接物、支化連接物、直鏈連接物、雜環(huán)連接物、由衍生的脂質(zhì)形成的連接物等)共價(jià)偶聯(lián)。在一些實(shí)施方式中，氨基酸對(duì)通過肽鍵共價(jià)連接以形成二肽。在各種實(shí)施方式中，雖然二肽通常包含各自具有連接的保護(hù)基團(tuán)的兩個(gè)氨基酸，但本發(fā)明也涉及其中所述氨基酸的僅一個(gè)具有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)的的二肽。氨基酸對(duì)通常包含其中各氨基酸連接有至少一個(gè)保護(hù)基團(tuán)(例如，本文所述的疏水保護(hù)基團(tuán))的氨基酸。該氨基酸可為D或L型。在一些實(shí)施方式中，構(gòu)成對(duì)的氨基酸不彼此連接，各氨基酸具有兩個(gè)保護(hù)基團(tuán)(例如表13中的分子1和2)。表13.本發(fā)明的說明性氨基酸對(duì)氨基酸對(duì)/二肽1.Boc-Arg-OtBu*2.Boc-Glu-OtBu*3.Boc-Phe-Arg-OtBu**4.Boc-Glu-Leu-OtBu"5.Boc-Arg-Glu-OtBu*"*這通常與第二氨基酸組合給藥。**在一些實(shí)施方式中，這些二肽彼此組合給藥。***在一些實(shí)施方式中，該肽將單獨(dú)給藥或者與本文所述的其它肽之一組合給藥。合適的氨基酸對(duì)可容易地通過如下識(shí)別提供被保護(hù)的氨基酸對(duì)和/或二肽，然后對(duì)如上所述的物理和/或生理學(xué)性質(zhì)的一種或多種篩選氨基酸對(duì)和/或二肽。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明排除包含天冬氨酸和苯丙氨酸的氨基酸對(duì)和/或二肽。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明排除其中一個(gè)氨基酸為(-)-N-[(順-4-異丙基環(huán)己烷)羰基]-D-苯丙氨酸(那格列奈)的氨基酸對(duì)和/或二肽。在一些實(shí)施方式中，構(gòu)成對(duì)的氨基酸獨(dú)立地選自酸性氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸等)、堿性氨基酸(例如賴氨酸、精氨酸、組氨酸等)、和非極性氨基酸(例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸等)。在一些實(shí)施方式中，在第一氨基酸為酸性或堿性時(shí)，第二氨基酸為非極性的；在第二氨基酸為酸性或堿性時(shí)，第一氨基酸為非極性的。在一些實(shí)施方式中，在第一氨基酸為酸性時(shí)，第二氨基酸為堿性，反之亦然(參見，例如表14)?？赏ㄟ^二肽對(duì)的給藥獲得類似的組合。因此，例如在一些實(shí)施方式中，表13中的分子3和4將彼此組合給藥。表14.一些概括的氨基酸對(duì)/二肽。第一氨基酸第二氨基酸1.酸性堿性2.堿性酸性3.酸性非極性4.非極性酸性5.堿性非極性6.非極性堿性注意，這些氨基酸對(duì)/二肽旨在說明性和非限制性的。使用本文提供的教導(dǎo)，可容易地確定其它合適的氨基酸對(duì)/二肽。然而，在一些實(shí)施方式中，包含L-Glu-L-Trp的二肽和/或氨基酸對(duì)，如在美國專利5,807,830所述的和/或該專利中公開的任意其它肽明顯地排除在本文所述的方法和/或制劑之外。E)Apo-J(G頭肽)本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)還為模仿apoJ的兩親性螺旋域的肽能夠減輕動(dòng)脈粥樣硬化和/或本文所述其它病狀的一種或多種癥狀。載脂蛋白J具有稱作類球蛋白或0*兩親性螺旋域的寬的非極性面。G類兩親性螺旋在球蛋白中被發(fā)現(xiàn)，因此命名為G類。這類兩親性螺旋以在具有窄非極性面的極性面上帶正電殘基和帶負(fù)電殘基的無規(guī)分布為特征。由于該窄的非極性面，這類不容易與磷脂締合。0*兩親性螺旋具有與G兩親性螺旋類似但不相同的特性。與G類兩親性螺旋類似，Gf類肽具有極性面上帶正電殘基和帶負(fù)電殘基的無規(guī)分布。然而，與具有窄的非極性面的G類兩親性螺旋相反，G+類具有寬的非極性面，其允許該類與磷脂容易地結(jié)合并因此該類命名為G"乂與G類兩親性螺旋區(qū)分開。許多合適的Gf兩親性肽描述在共審未決申請(qǐng)2002年4月5日提交的89USSN10/120,508、2003年4月1日提交的USSN10/520,207以及2003年4月1日提交的PCT申請(qǐng)PCT/US03/09988中。另外，與apoJ的G傘類兩親性螺旋域相關(guān)的多種本發(fā)明的合適的肽列于表15中。表15.與apoJ的G-類兩親性螺旋域相關(guān)的用于本發(fā)明的一些肽。氨基酸序列SEQIDNOLLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE~IXEQLNEQFNWVSRLANL1009NELQEMSNQGSKYVNKEIQNAVNGV1010曙AVNGVKQIKTLIEKTNEE1011RKTLLSNLEEAKKKKEDALNETRESETKLKEL1012PGVCNETMMALWEECK1013PCLKQTCMKFYARVCR1014ECKPCLKQTCMKFYARVCR1015LVGRQLEEFL1016畫G服DSLLEN1017QQT固LDVMQD1018FSRASSIIDELFQD1019PFLEMIHEAQQAMDI1020PTEFIREGDDD1021腿KDQCDKCREILSV1022PSQAKLRRELDESLQVAERLTRKYNELLKSYQ1023LLEQLNEQF鼎VSRLANLTEGE1024DQYYLRVTTVA1025PSGVTEVVVKLFDS1026PKFMETVAEKALQEYRKKHRE1027然而，本發(fā)明的肽不限于apoJ的G變體。一般地說，來自基本上任意其它蛋白質(zhì)優(yōu)選apo蛋白質(zhì)的G^或也是合適的。這種蛋白質(zhì)的特別適合性可利用對(duì)于保護(hù)活性(例如，保護(hù)LDL不被氧化等)的測定容易地確定，例如本文實(shí)施例中所說明的。一些特別優(yōu)選的蛋白質(zhì)包括蛋白質(zhì)的。*兩親性螺旋域或其變體(例如保守if又代等)，所述蛋白質(zhì)包括但不限于apoAI、apoAIV、apoE、apoCII、apoCIII等。表16給出與涉及不同于apoJ的脫輔蛋白質(zhì)的Gf兩親性螺旋域相關(guān)的一些優(yōu)選的肽。表16.與涉及不同于apoJ的脫輔蛋白質(zhì)的G*兩親性螺旋域相關(guān)的用于本發(fā)明的一些肽。_氨基酸序列SEQIDNO~~WDRVKDLATVYVDVLKDSGRDYVSQF1028(與apoAI的8-33區(qū)相關(guān))VATVMWDYFSQLSNNAKEAVEHLQK1029(與apoAIV的7-31區(qū)相關(guān))RWELALGRFWDYLRWVQTLSEQVQEEL1030(與apoE的25-51區(qū)相關(guān))LSSQVTQELRALMDETMKELKELKAYKSELEEQLT顧(與apoE的52-83區(qū)相關(guān))ARLSKELQAAQARLGADMEDVCGRLV1032(與apoE的91-116區(qū)相關(guān))VRLASHLRKLRKRLXRDADDLQKRLA1033(與apoE的135-160區(qū)相關(guān))PLVEDMQRQWAGLVEKVQA1034(apoE.27的267-285)MSTYTGIFTDQVLSVLK1035(與apoCII的60-76區(qū)相關(guān))LLSFMQGYMKHATKTAKDALSS1036(與apoCHI的8-29區(qū)相關(guān))另外的說明性G"太如表17所示。表17.另外的說明性G"太。狀SEQIDNOAc-Lys-Trp-Ile-Tyr-His陽Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-GIy-NH21037Ac-Lys-Trp-Phe-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21038Ac-Lys-Trp-Leu-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-GIy-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21039Ac-Lys-Trp-Val-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21040Ac-Lys-Tyr匿Ile-Trp-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser陽Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21041Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Phe-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-GIy-NH21042Ac-Lys-Trp-Phe-Tyr-His-Ile-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21043Ac-Lys-Trp-Leu-Tyr-His-Val-Thr-GIu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH2104491Ac-Lys-Trp-Val-Tyr-His-Tyr-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21045Ac-Lys-Tyr-Ile-Trp-His-Phe-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21046Ac-Lys-Tyr-Ile-Trp-His-Ile-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21047Ac-Lys-Tyr-Ile-Trp-His-Val-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21048Ac-Lys-Tyr-Ile畫Trp-His-Tyr-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21049Ac-Lys-Phe-Ile-Tip-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21050Ac-Lys-Leu-Ile-Trp-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21051Ac-Lys-Ile-Ile-Trp-His誦Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr陽Glu-Gly-NH21052Ac-Lys-Tyr-Ile-Trp-Phe-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21053Ac陽Lys-Trp-Ile-Tyr-Phe-Leu-Thr-Glu-GIy-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-,1054Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-Leu-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21055Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Phe-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21056Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Tyr-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21057Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His陽Ile-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21058Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Ser-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21059Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Asp-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21060Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Thr-Ser-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21061Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Glu-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21062Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Phe-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21063Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Tyr-Arg-Thr-Glu-Gly-NHb1064Ac-Lys-Trp陽Ile-Tyr-His-Leu-Thr-GIu-Gly-Ser-Thr-Asp-IIe-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21065Ac-Lys-Trp陽Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Val-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21066Ac-Lys陽Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Lys-Thr-Glu-Gly-NH21067Ac-Lys-Trp陽Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Ser-Glu-Gly-NH21068Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Asp-Gly-NH21069Ac-Lys-Trp墨I(xiàn)le-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Lys-Thr-1070Glu-Gly-NH2Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Arg-Ser-Glu-Gly-NH21071Ac陽Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Lys-Ser-Glu-Gly-NH21072Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Lys-Ser-Asp-Gly-NH21073Ac-Arg-Trp-IIe-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21074Ac-Arg-Tyr-Ile-Trp-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21075Ac-Arg-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Arg-Thr-Asp-Gly-NH21076Ac-Arg-Trp-Ile-Phe-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Arg-Thr-GIu-Gly-NH21077Ac-Arg-Trp-ne-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Lys-Thr-Glu-Gly-NH21078Ac-Arg-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Asp-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21079Ac-Arg-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Asp-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21080Ac-Arg-Trp-IIe-Tyr-Phe-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21081Ac-Arg-Trp-Ile-Tyr-Phe-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21082Ac-Lys-Trp-Phe-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Phe-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21083Ac-Arg-Trp-Phe-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg陽Thr-Glu-GIy-NH21084Ac陽Lys-Trp-Ile-Phe-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Arg-Thr-Asp-Gly-NH21085Ac-Arg-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr陽Asp-Ile-Arg-Thr-Asp-Gly-NH21086Ac-Arg-Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-G]y-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Asp-Gly-NH21087Ac-Lys-Trp-IIe-Tyr-His-Leu-Thr-GIu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Lys-Thr-Glu-Gly-NH21088Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr-His陽Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp陽Ile-Lys-Thr-Asp-Gly-NH21089Ac-Lys陽Trp-Ile-Tyr-His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Phe-Lys-Thr-Gu-Gly-NH21090Ac-Lys墨Trp-Ile-Tyr陽His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Tyr-Lys-Thr-Glu-GIy-NH21091Ac-Lys-Trp-Ile-Tyr陽His-Leu-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Ile-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21092Ac-Lys-Trp-Phe-Tyr-His-Phe-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21093Ac-Arg-Trp-Phe-Tyr-His-Phe-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Leu-Arg-Thr-Glu-Gly-NH21094Ac-Lys-Trp-Phe-Tyr-His-Phe-Thr-Glu-Gly-Ser-Thr-Asp-Phe-Arg-Thr-Glu-Gly-NH2109593<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>Ac-Glu-Lys-Cys-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Phe-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-麗21147Ac-Asp-Lys-Cys-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21148Ac-Asp-Lys-Cys-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Leu-Glu-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21149Ac-Asp-Lys-Cys-Phe-Glu-Glu-Leu-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21150Ac-Glu-Arg-Cys-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21151Ac-Glu-Lys-Ala-Val-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser陽Lys-Ala-Phe-NH2'1152Ac-Asp陽Lys-Ala-Val-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe陽Phe-麗21153Ac-Glu-Lys-Ala-Val-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser陽Ala-Leu-Asp-Ser-Lys陽Ala-Phe-NH21154Ac-Asp-Lys-Ala-Val-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Ala-Leu-Asp-Ser-Lys-Ala-Phe-NH21155Ac-Asp-Arg-Ala-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21156Ac-Asp-Arg-Ala-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys陽Ser-Phe-Thr-Ser-Ala-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21157Ac-Asp-Lys-Cys-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Phe-Glu-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21158Ac-Glu-Lys-Cys-Tyr-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21159Ac-Asp-Lys-Cys-Trp-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Phe-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21160Ac-Glu-Lys-Cys-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Tyr-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21161Ac-Glu-Lys-Cys-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Trp-Thr-Ser墨Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Phe-Phe-NH21162Ac-Glu-Lys-Cys-Val-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Trp-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Ala-Phe-NH21163Ac-Asp-Lys-Cys-Phe-Glu-Glu-Phe-Lys-Ser-Trp-Thr-Ser-Cys-Leu-Asp-Ser-Lys-Ala-Phe-NH21164其它合適的肽包括，但不限于表18的肽。表18.具有改進(jìn)疏水相的說明性肽。名稱序列SEQIDNOV2W3A5F1017-D-4FAc-Asp-Val-Trp-Lys-Ala-Ala-Tyr-Asp-Lys-Phe-AIa-GIu-Lys-Phe陽Lys隱Glu-Phe-Phe-NH21165V2W3F10-D-4FAc-Asp-Val-Trp-Lys-Ala-Phe-Tyr-Asp-Lys-Phe-Ala-Glu-Lys-Phe-Lys-Glu-Ala-Phe-NH21166W3-D-4FAc-Asp-Phe-Trp-Lys-Ala-Phe-Tyr-Asp-Lys-Val-Ala-Glu-Lys-Phe-Lys-Glu-Ala-Phe-NH2116796這里描述的肽(V2W3A5F10,17-D-4F;V2W3F10-D-4F;W3-D-4F)可比原始的D-4F更有效。而且其他合適的肽包括，但不限于P'-二曱基酪氨酸-D-Arg-Phe-Lys-P2(SEQIDNO:1168)和P'-二曱基酪氨酸-Arg-Glu-Leu-P2，其中P1和p2是本文所述的保護(hù)基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，這些肽包括，但不限于Boc二曱基酪氨酸-D-Arg-Phe-Lys(OtBu)和Boc二曱基酪氨酸-Arg-Glu-Leu(OtBu)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的肽包括包含氨基酸序列LAEYHAK(SEQIDNO:1169)的肽或由氨基酸序列LAEYHAK(SEQIDNO:1170)構(gòu)成的肽，該氨基酸序列包含至少一個(gè)D氨基酸和/或至少一個(gè)或兩個(gè)末端氨基酸。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括減輕炎癥狀況的一種或多種癥狀的肽，其中該肽具有如下性質(zhì)長度為約3個(gè)-約10個(gè)氨基酸；包含其中序列包括與芳族或疏水氨基酸交替的酸性或堿性氨基酸的氨基酸序列；包含疏水末端氨基酸或含有疏水保護(hù)基團(tuán)的末端氨基酸。在一些實(shí)施方式中，該肽不是包含全部L氨基酸的序列LAEYHAK(SEQIDNO:1172),其中該肽將促炎HDL轉(zhuǎn)化成抗炎HDL和/或使抗炎HDL更加抗炎。還注意，本文表中列出的肽不是完全包括的。使用本文提供的教導(dǎo)，可常規(guī)地生產(chǎn)其他合適的肽(例如，通過保守或半保守取代(例如用E替代D)、延伸、缺失等)。因此，例如，一個(gè)實(shí)施方式利用SEQIDNO:1008-1036識(shí)別的任意一種或多種肽的截短。較長的肽也是合適的。這種較長的肽可完全地形成G或。*兩親性螺旋，或G兩親性螺旋(螺旋)可形成肽的一個(gè)或多個(gè)域。另外，本發(fā)明涉及肽的多聚體形式。因此，例如本文表中說明的肽可以偶聯(lián)在一起(直接地或者通過連接物(例如碳連接物、或者一個(gè)或多個(gè)氨基酸)與一個(gè)或多個(gè)中間氨基酸)。合適的連接物包括，但不限于脯氨酸(-Pro-)、Gly4Ser3(SEQIDNO:U71)等。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)說明性多聚體肽為(D-J336)-P-(D-J336)(即Ac-L-L-E-Q-L-N-E陽Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-EJ^L-L-E-Q-L-N-E-Q-F—N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2,SEQIDNO:1172)。本發(fā)明還涉及使用包含一個(gè)或多個(gè)G或G+兩親性螺旋域和一個(gè)或多個(gè)A類兩親性螺旋的"混雜"肽的使用。合適的A類兩親性螺旋肽描述于PCT公開WO02/15923。因此，作為說明，一種這樣的"混雜"肽是(D-J336)-Pro-(4F)(即Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E^:D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2,SEQIDNO:1173)等。使用本文提供的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可常規(guī)地改性所述的兩親性螺旋肽以生產(chǎn)其他合適的apoJ變體和/或本發(fā)明的兩親性G和/或A螺旋肽。例如，可對(duì)現(xiàn)有氨基酸進(jìn)行常規(guī)的保守或半保守取代(例如，用E替代D)。可使用Palgunachari等((1996)JWm.osc/ems^,772ram60^，c&Pfecw/a/-所o/ogy16:328-338所述的計(jì)算方法預(yù)測所得肽的各種取代對(duì)脂質(zhì)親和性的影響。只要保留該類螺旋類結(jié)構(gòu)，肽可以延長或縮短。另外，可進(jìn)行取代以使所得肽更類似于由受試者(subjectspecies)內(nèi)源性產(chǎn)生的肽。雖然在優(yōu)選實(shí)施方式中本發(fā)明的肽利用天然存在的氨基酸或天然存在的氨基酸的D型，但還涉及非天然存在的氨基酸(例如，'蛋氨酸亞砜、蛋氨酸曱基锍、正亮氨酸、s-氨基己酸、4-氨基丁酸、四氫異喹啉-3-羧酸、8-氨基辛酸、4-氨基丁酸、Lys(N(s)-三氟乙酰)、a-氨基異丁酸等)的取代?？墒褂糜?jì)算方法設(shè)計(jì)和/或評(píng)價(jià)新的肽。識(shí)別和分類兩親性螺旋域的計(jì)算機(jī)程序是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，并且許多已經(jīng)被Jones等((1992)■/A仏33:287-296)所描述。這種程序包括，但不限于螺旋輪程序(WHEEL或WHEEL/SNORKEL)、螺旋網(wǎng)程序(HELNET、HELNET/SNORKEL、HELNET/Angle)、用于螺旋輪添加的程序(COMBO或COMBO/SNORKEL)、用于螺旋網(wǎng)添加的程序(COMNET、COMNET/SNORKEL、COMBO/SELECT、COMBO/NET)、一致輪程序(CONSENSUS、CONSENSUS/SNORKEL)等。F)封端基團(tuán)和D殘基雖然本文所述的各種肽和/或氨基酸對(duì)可顯示無保護(hù)基團(tuán)，但在一些實(shí)施方式中(例如，對(duì)于口服給藥)，它們可具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、或更多保護(hù)基團(tuán)。該保護(hù)基團(tuán)可結(jié)合到肽的C和/或N末端和/或構(gòu)成該肽的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部殘基(例如，在組成氨基酸上的一個(gè)或多個(gè)R基可被封端)。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，本文所述的任意肽可具有例如保護(hù)氨基末端的乙?；?或保護(hù)羧基末端的酰胺基。這種"雙保護(hù)肽"的一個(gè)實(shí)例為Ac-L-L-E-Q-L-N-E陽Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2(具有封端基團(tuán)的SEQIDNO:1008),這些保護(hù)基團(tuán)之一或兩者可刪除和/或被本文所述的其它保護(hù)基團(tuán)所代替。不受特定理論的約束，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)特別是本發(fā)明的主題蛋白的氨基和/98或羧基末端的封端大大改善了口服輸送并顯著提高血清半衰期。然而，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)還為，在一些實(shí)施方式中，特別是當(dāng)與水楊酰苯胺(例如，氯硝柳胺)以及本文所述的其它輸送劑組合使用時(shí)，可省略任意或所有保護(hù)基團(tuán)，且肽仍然是能夠口服給藥的。然而，在一些實(shí)施方式中,即使該肽與水楊酰苯胺以及本文所述的其它輸送劑配制成制劑和/或組合給藥時(shí)，該肽也具有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)(例如，末端保護(hù)基團(tuán))。大量的保護(hù)基團(tuán)適合于該目的。這種基團(tuán)包括，但不限于乙?；Ⅴ０?、和具有乙?；耐榛⑶彝榛貏e優(yōu)選用于N末端保護(hù)和酰胺基優(yōu)選用于羧基末端保護(hù)。在一些特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于脂肪酸中的烷基鏈、丙酰基(propeonyl)、曱?；?。特別優(yōu)選的羧基保護(hù)基團(tuán)包括酰胺、S旨、和醚-形成保護(hù)基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，乙?；糜诒Ｗo(hù)氨基末端且酰胺基用于保護(hù)羧基末端。這些封端基團(tuán)增強(qiáng)肽的螺旋形成趨勢。一些特別優(yōu)選的封端基團(tuán)包括各種長度的烷基，例如具有式子CH3-(CH2)n-CO-的基團(tuán)，其中n為約1-約20，優(yōu)選約1-約16或18，更優(yōu)選約3-約13,且最優(yōu)選約3-約10。在一些特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于脂肪酸中的烷基鏈、丙?；?、曱酰基等。特別優(yōu)選的羧基保護(hù)基團(tuán)包括酰胺、酯、和醚-形成保護(hù)基團(tuán)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，乙酰基用于保護(hù)氨基末端且酰胺基用于保護(hù)羧基末端。這些封端基團(tuán)增強(qiáng)肽的螺旋形成趨勢。一些特別優(yōu)選的封端基團(tuán)包括各種長度的烷基，例如具有式子CHHCH2)n-CO-的基團(tuán)，其中n為約3-約20,優(yōu)選約3-約16,更優(yōu)選約3-約13,且最優(yōu)選約3-約10。其它保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于Fmoc、叔丁氧基羰基(〖-BOC)、9-芴乙?；-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、千氧基羰基、卩占噸基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2，3,6-三曱基苯磺酰(Mtr)、1，3，5-三曱基苯-2-磺酰(Mts)、4，4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺?；?Tos)、2,2,5,7，8-五曱基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱千基(MeBzl)、4-曱氧千基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯甲酰(Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺?；?Npys)、l-(4，4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯,基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯千氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴爺氧基羰基(2-Br-Z)、千氧基曱基(Bom)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)、和三氟乙?；?TFA)。保護(hù)/封端基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，如同將這種基團(tuán)結(jié)合到構(gòu)成本發(fā)明肽的適合殘基的方法一樣(參見，例如，Greene等(1991)尸ra&c"ve6y涵es7's,2w/e<i"JohnWiley&Sons,Inc.Somerset,N丄)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，例如，當(dāng)肽在樹脂上時(shí)合成期間使用乙酸酐進(jìn)行乙?；?。可通過選擇用于合成的合適樹脂來實(shí)現(xiàn)酰胺保護(hù)。在本文實(shí)例中所述的肽的合成期間，使用rink酰胺樹脂。在完成合成之后，在酸性雙官能氨基酸例如Asp和Glu以及堿性氨基酸Lys上的半永久性保護(hù)基團(tuán)、Tyr的羥基被全部同時(shí)除去。使用酸性處理從這種樹脂釋放的肽伴隨著N末端被保護(hù)如乙?；汪然槐Ｗo(hù)如NH2且伴隨著同時(shí)除去所有的其它保護(hù)基團(tuán)。在一些特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，肽包含本文所述的一個(gè)或多個(gè)D型(右旋而不是左旋)氨基酸。在一些實(shí)施方式中，至少兩個(gè)對(duì)映體氨基酸、更優(yōu)選至少四個(gè)對(duì)映體氨基酸和最優(yōu)選至少8或10個(gè)對(duì)映體氨基酸是"D"型氨基酸。在一些實(shí)施方式中本文所述肽的每個(gè)其它或甚至每個(gè)氨基酸(例如每個(gè)對(duì)映體氨基酸)是D型氨基酸。在一些實(shí)施方式中，至少50%的對(duì)映體氨基酸為"D"型，更優(yōu)選至少80%的對(duì)映體氨基酸為"D"型，且最優(yōu)選至少90%或甚至所有的對(duì)映體氨基酸為"D"型氨基酸。G)肽模擬物除了本文所述的肽之外，認(rèn)為水楊酰苯胺(例如，氯硝柳胺)和本文所述的其它輸送劑對(duì)改善口服輸送的肽模擬物的體內(nèi)活性也有用。肽類似物通常作為具有性質(zhì)類似于模板肽的非肽藥物用于制藥工業(yè)。這些類型的非肽化合物稱作"肽模擬物"或"肽模擬物(peptidomimetics)"(Fauchere(1986)爿A.Z>Mg15:29;VeberandFreidinger(1985)7T7V5p.392;和Evans等(1987)/Med30:1229),并通常借助于計(jì)算機(jī)化分子模型開發(fā)。與治療有用的肽的結(jié)構(gòu)類似的肽模擬物可用于產(chǎn)生等效治療或預(yù)防效果。通常，肽模擬物與范例多肽(例如表l所示SEQIDNO:5)結(jié)構(gòu)類似，但具有通過本領(lǐng)域已知且進(jìn)一步描述于以下文獻(xiàn)中的方法由選自-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CHK:H-(順式和反式)、-COCHr、-CH(OH)CH2-、-CH2SO-等的連接任選代替的一個(gè)或多個(gè)肽連接Spatola(l983)p.在Weinstein,eds.,MarcelDekker,NewYork,;Spatola(1983)投gaDato1(3)1尸e//^eA/o^/c油'o肌(綜述)；Morley(1980)!Tre"^s尸/zormpp.463-468(綜述)；Hudson等(1979)加/尸e^尸rafh14:177-185(-CH2NH-，CH2CHr);Spatola等(1986)h/e38:1243-1249(-CH2-S);Hann,(1982)/C7zem6bcI307-314(-CH-CH陽，順式和反式)；Almquist等(19S0)/iWec/C7zew.23:1392-1398(-COCHr);Jennings-White等(1982)r"ra/z^/ra"丄欲.23:2533(-COCH2-);Szelke等，EuropeanAppln.EP45665(1982)CA:97:39405(1982)(-CH(OH)CH2匿);Holladay等(1983)r咖W謂丄e"24:4401-4404(-C(OH)CH2-);和Hruby(1982)h/eSc/.,31:189-199(-CH2-S-))。一種特別優(yōu)選的非肽連接是-CH2NH-。這種肽模擬物與多肽實(shí)施方式相比可具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，包括例如更經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)、較高的化學(xué)穩(wěn)定性、增強(qiáng)的藥理學(xué)性質(zhì)(半衰期、吸收、效力、功效等)、降低的抗原性等。另外，可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法(Rizo和Gierasch(1992)j朋.Tev.所oc/zem.61:387)產(chǎn)生本文所述肽的環(huán)狀排列或包含一致序列或基本上相同的一致序列變體的限制性肽(包括環(huán)化肽)；例如，通過添加能夠形成使肽環(huán)化的分子內(nèi)二硫化物橋的內(nèi)半胱氨酸殘基。H)小有機(jī)分子除了本文所述的肽之外，認(rèn)為水楊酰苯胺(例如，氯硝柳胺)和本文所述的其它輸送劑對(duì)改善口服輸送的小有機(jī)分子的體內(nèi)活性(表觀活性)也是有利的，例如，如2004年8月11日提交的共審未決申請(qǐng)USSN60/600,925所述。在各種實(shí)施方式中，小有機(jī)分子在一些情況下類似于共審未決申請(qǐng)2003年8月26日提交的USSN10/649,378和8月11日提交的USSN60/494,449所述的四肽和五肽的模擬物。本發(fā)明的小有機(jī)分子通常具有小于約900道爾頓的分子量。通常該分子高度可溶于乙酸乙酯(例如，以等于或大于4mg/mL的濃度)，并且也可溶于pH7.0的含水緩沖液。將磷脂如1,2-二肉豆蔻酰-^-甘油基-3-膽堿磷酸(DMPC)與本發(fā)明的小有機(jī)分子在水環(huán)境中接觸通常導(dǎo)致直徑約7.5nm(士0.1nm)的顆粒的形成。另外，經(jīng)常形成雙層尺寸約為3.4-4.1nm且堆積雙層間具有約2nm間隙的堆積雙層。也經(jīng)常形成約38nm的多孔結(jié)構(gòu)。而且，當(dāng)本發(fā)明的分子對(duì)哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，它們使HDL更抗炎，并減輕動(dòng)脈粥樣硬化和/或由以炎癥反應(yīng)表征的其它狀況的一種或多種癥狀。101因此，在一些實(shí)施方式中，小有機(jī)分子是改善哺乳動(dòng)物中由炎癥反應(yīng)表征的病狀(例如動(dòng)脈粥樣硬化)的一種或多種癥狀的分子，其中該小分子以大于4mg/mL的濃度可溶于乙酸乙酯，可溶于pH7.0的含水緩沖液中，且當(dāng)在含水環(huán)境中與磷脂接觸時(shí)形成直徑約7.5nm的顆粒并形成雙層尺寸約為3.4-4.1nm且堆積雙層間具有約2nm間隙的堆積雙層，并具有小于900道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方式中，該分子具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>其中P1、P2、P3、和P"獨(dú)立地選自疏水保護(hù)基團(tuán)；R'和I^獨(dú)立地選自氨基酸R基團(tuán)；n、i、x、y、和z獨(dú)立地為O或l,使得當(dāng)n和x均為O時(shí)，R1為疏水基團(tuán)，且當(dāng)y和i均為0時(shí)，W為疏水基團(tuán)；R"和R為在pH7.0下的酸性或堿性基團(tuán)，使得當(dāng)R2為酸性時(shí)R3為堿性且當(dāng)R2為堿性時(shí)R3為酸性；且R5當(dāng)存在時(shí)選自芳族基團(tuán)、脂族基團(tuán)、帶正電的基團(tuán)、或帶負(fù)電的基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，R2或R3為-(CH2)j-COOH，其中j-l、2、3或4,和/或-(CH2)廣NH2，其中j-l、2、3、4或5,或者-(CH2)j-NH-C(二NH)-NH2，其中！1=1、2、3或4。在一些實(shí)施方式中，R2、R3、和RS當(dāng)存在時(shí)為氨基酸R基。因此，例如，在各種實(shí)施方式中，！^和RS獨(dú)立地為天冬氨酸R基、谷氨酸R基、賴氨酸R基、組氨酸R基、或精氨酸R基(例如如表1中所述)。在一些實(shí)施方式中，R'選自LysR基、TrpR基、PheR基、LeuR基、OrnR基、或norLeuR基。在一些實(shí)施方式中，114選自SerR基、ThrR基、IleR基、LeuR基、norLeuR基、PheR基、或TyrR基。在各種實(shí)施方式中x為1且RS為芳基(例如，TrpR基)。在各種實(shí)施方式中，n、x、y和i中至少一個(gè)為1，且p1、p2、p4口P4當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自聚乙二醇(PEG)、乙酰、酰胺、3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、9-芴乙?；?、l-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、千氧基羰基、卩占噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-甲氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3，6-三甲基-苯磺酰(Mtr)、1,3,5-三曱基苯-2-磺酰(Mts)、-4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺?；?Tos)、2，2,5,7,8-五曱基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱芐基(MeBzl)、4-曱氧芐基(MeOBzl)、芐氧基(BzlO)、芐基(Bzl)、苯曱酰(Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺?；?Npys)、1-(4,4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯芐基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯芐氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、千氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、丙基、丁基、戊基、己基、和三氟乙?；?TFA)。在一些實(shí)施方式中，P1當(dāng)存在時(shí)和/或？2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自Boc-、Fmoc-、煙堿基和/或？3當(dāng)存在時(shí)和/或？4當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自出u和O出u。雖然以上說明了許多保護(hù)基團(tuán)(P1、P2、P3、P4),該列表旨在說明性而不是限制性的?？紤]到本文提供的教導(dǎo)，許多其它保護(hù)/封端基團(tuán)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。可選擇這種封端基團(tuán)以使消化最小化(例如，對(duì)于口服藥物輸送)、和/或提高吸收/生物利用度(例如，在經(jīng)鼻輸送、吸入療法、直腸給藥中經(jīng)過粘膜表面)、和/或提高血清/血漿半衰期。在一些實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)可作為賦形劑或作為賦形劑的成分提供。在一些實(shí)施方式中，z為0且該分子具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>其中P1、P2、P3、P4、R1、R2、R3、R4、n、x、y和i如上所述。在一些實(shí)施方式中，z為0且該分子具有下式其中R1、R2、R3和R4如上所述。在一些實(shí)施方式中，該分子具有下式:(c、)k—,其中，P1、P2、ps和P"獨(dú)立地選自如上所述的疏水保護(hù)基團(tuán)，n、x和y獨(dú)立地為0或1;j、k和l獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5;且R2和R3為在pH7.0下的酸性或堿性基團(tuán)，使得當(dāng)W為酸性時(shí)R為堿性且R"為堿性時(shí)113為酸性。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，該小分子可溶于水，且該小分子具有小于約90道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方式中，n、x、y、j和l為l;且k為4。在一些實(shí)施方式中，P'和/或pz是芳族保護(hù)基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，R"和RS為氨基酸R基，例如，如上所述。在各種實(shí)施方式中，n、x和y中至少一個(gè)為1且P1、P2、^和P"當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為保護(hù)基團(tuán)，例如，如上所述。在一些實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自聚乙二醇(PEG)、乙酰、酰胺、3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、9-芴乙酰基、l-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、千氧基羰基、卩占噸基(Xan)、三笨曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3,6-三曱基-苯磺酰(Mtr)、1,3,5-三甲基苯-2-磺酰(Mts)、-4，4-二曱氧基二苯曱基(41^)、曱苯磺?；?Tos)、2,2,5，7，8-五曱基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱芐基(MeBzl)、4-曱氧芐基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯曱酰(Bz)、3-硝基J-吡啶亞磺酰基(Npys)、1-(4,4_二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯千基(2,6-DiCl-Bzl)、氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、丙基、丁基、戊基、己基、和三氟乙酰基(TFA)。在一些實(shí)施方式中，P1當(dāng)存在時(shí)和/或P2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自Boc-、Fmoc-和煙堿基和/或P3當(dāng)存在時(shí)和/或P4當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自出u和O氾u。IV.藥物制劑A)藥物制劑為進(jìn)行本發(fā)明的方法，將本文所述的一種或多種治療性肽、模擬物、或小有機(jī)分子與水楊酰苯胺(例如，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)或本文所述的其它輸送劑之一組合向哺乳動(dòng)物給藥，例如向診斷為具有動(dòng)脈粥樣硬化的一種或多種癥狀的個(gè)體給藥，或者向診斷為有動(dòng)脈粥樣硬化或本文所述各種其它病狀的危險(xiǎn)的個(gè)體給藥。在各種實(shí)施方式中，將本文所述的"活性劑"、治療性肽、模擬物、或小有機(jī)分子與一種或多種水楊酰苯胺(例如，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)或本文所述的其它輸送劑之一組合配制。在一些實(shí)施方式中，將一種或多種活性劑與一種或多種水楊酰苯胺(例如，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)結(jié)合以形成加合物。該活性劑可以"天然"形式給藥，或者如果需要可以鹽、S旨、酰胺、藥物前體、衍生物等形式給藥，只要該鹽、酯、酰胺、藥物前體或衍生物在藥理學(xué)上是合適的，即在本發(fā)明的方法中有效?？墒褂煤铣捎袡C(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知和例如由March(1992)爿(iv(3"cec/Ogam'cC/2ew/W)7vieo"/ora,Afec/Mra'j77W<3"<i4thEd.N,Y.Wiley-Interscience所述的標(biāo)準(zhǔn)方法制備活性劑的鹽、酯、酰胺、藥物前體和其它衍生物。類似地，輸送劑也可配制為鹽、酯、酰胺等。配制這種衍生物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。例如，許多輸送劑的二硫化物鹽描述于PCT公開WO00/059863中，其通過參考引入本文。類似地，可使用通常涉及與適合的酸反應(yīng)的常規(guī)方法從游離堿制備治療性肽、模擬物和小有機(jī)分子的酸性鹽。通常，將藥物的堿形式溶于極性有機(jī)溶劑例如曱醇或乙醇中并將酸加入其中。所得鹽沉淀或者可通過添加較少極性的溶劑從溶液中取出。用于制備酸加成鹽的合適的酸包括有機(jī)酸如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、對(duì)曱苯磺酸、水楊酸等，以及無機(jī)酸如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成鹽可通過用合適堿處理再轉(zhuǎn)化為游離堿。本文中活性劑的特別優(yōu)選的酸加成鹽為卣化物鹽，例如可使用鹽酸或氬溴酸制備。相反地，本發(fā)明活性劑的堿性鹽制品以類似的方式使用藥物可接受的堿例如氫氧化鈉、氬氧化鐘、氬氧化銨、氫氧化4丐、或三曱胺等進(jìn)行制備。特別優(yōu)選的堿性鹽包括i威金屬鹽例如鈉鹽、和銅鹽。酯的制備通常涉及可存在于藥物的分子結(jié)構(gòu)中的羥基和/或羧基的官能化。酯通常是游離醇基的?；〈苌?，即衍生自式RCOOH的羧酸的部分，其中R為烷基并優(yōu)選為低級(jí)烷基。如果需要，可通過使用常規(guī)氫解或水解方法將酯再次轉(zhuǎn)化為游離酸。酰胺和藥物前體也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知或如相關(guān)文獻(xiàn)所述的技術(shù)進(jìn)行制備。例如，酰胺可使用合適的胺反應(yīng)物從酯制備，或者它們可通過與氨或低級(jí)烷基胺的反應(yīng)從酸酐或?；戎苽洹Ｋ幬锴绑w通常通過共價(jià)連接導(dǎo)致在被個(gè)體代謝系統(tǒng)改性以前為治療非活性的化合物的部分而制備。本文所確定的活性劑可用于非消化道給藥、外用、口服給藥、鼻內(nèi)給藥(或吸入給藥)、直腸給藥或局部給藥，例如通過氣溶膠或經(jīng)皮膚，用于本文所述一種或多種病狀/適應(yīng)癥(例如，動(dòng)脈粥樣硬化和/或其癥狀)的預(yù)防和/或治療處理。根據(jù)給藥方法，藥物組合物可以多種單位劑型給藥。合適的單位劑型包括，但不限于粉劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、錠劑、栓劑、貼劑(patch)、鼻腔噴霧劑、可注射劑、可植入緩釋制劑、脂質(zhì)復(fù)合物等。除了與一種或多種輸送劑組合給藥或配制成制劑之外，本發(fā)明的活性劑還可與藥物可接受載體(賦形劑)組合以形成藥理組合物。藥物可接受載體可含有一種或多種生理可接受化合物，該化合物例如起到穩(wěn)定組合物或者提高或降低活性劑的吸收的作用。生理可接受化合物可包括例如碳水化合物如葡萄糖、蔗糖、或右旋糖普，抗氧化劑如抗壞血酸或谷胱甘肽，螯合劑，低分子量蛋白質(zhì)，保護(hù)和吸收增強(qiáng)劑如脂質(zhì)，減少活性劑的清除或水解的組合物，或賦形劑或其它穩(wěn)定劑和/或緩沖劑。其它生理可接受化合物，特別是用于制備片劑、膠嚢劑、凝膠膠嚢等的生理可接受化合物，包括但不限于粘合劑、稀釋劑/填充劑、崩解劑106(disentegrant)、潤滑劑、懸浮劑等。在一些實(shí)施方式中，為制造口服劑型(例如片劑)，例如將賦形劑(如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、任選的崩解劑(如碳酸鈣、羧曱基纖維素4丐、淀粉乙醇酸鈉、交聚維酮等)、粘合劑(如a-淀粉、阿拉伯膠、《鼓晶纖維素、羧曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、環(huán)糊精等)、和任選的潤滑劑(如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)加入活性成分(例如活性肽和水楊酰苯胺)并壓縮所得組合物。當(dāng)需要時(shí)，對(duì)壓縮產(chǎn)物進(jìn)行包衣，例如公知的方法用于掩蔽氣味或用于腸溶或緩釋。合適的包衣材料包括，但不限于乙基纖維素、羥曱基纖維素、聚氧化亞乙基二醇、醋酸鄰苯二曱酸纖維素、鄰苯二曱酸雍丙基曱基纖維素、和Eudragit(Rohm&Haas，德國；曱基丙烯酸類-丙烯酸類共聚物)。其它生理可接受化合物包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或特別可用于防止微生物生長或活動(dòng)的防腐劑。各種防腐劑是公知的，并包括例如苯酚和抗壞血酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，包括生理可接受化合物的藥物可接受載體的選擇例如取決于活性劑的給藥途徑和取決于活性劑的特定物理化學(xué)特性。在一些實(shí)施方式中，賦形劑是無菌的并通常不含不期望的物質(zhì)。這些組合物可通過常規(guī)公知的滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌。對(duì)于各種口服劑型賦形劑如片劑和膠嚢劑，不需要無菌性。USP/UF標(biāo)準(zhǔn)一般是足夠的。在治療應(yīng)用中，將本發(fā)明的組合物以足以防止和/或治療和/或至少部分防止或抑制疾病和/或其并發(fā)癥的量向患者給藥，例如口服給藥，所述患者遭受本文所述一種或多種病狀的一種或多種癥狀，或者具有本文所述的一種或多種病狀的危險(xiǎn)。足以實(shí)現(xiàn)該目的的量定義為"治療有效劑量"。對(duì)于該用途有效的量將取決于疾病的嚴(yán)重性和患者健康的一般情況。組合物的單一或多次給藥可取決于患者所需要和忍受的劑量和頻率進(jìn)行給藥。在任何情況下，該組合物應(yīng)提供充分量的本發(fā)明制劑的活性劑以有效地治療(減輕一種或多種癥狀)患者。活性劑的濃度可廣泛變化，并且將主要基于活性成分的活性、體重等根據(jù)選定的給藥的特定模式和患者需求進(jìn)行選擇。然而，通常選擇濃度以提供約0.1或1mg/kg/天-約50mg/kg/天和有時(shí)更高的劑量。典型的劑量為約3mg/kg/天-約3.5mg/kg/天，優(yōu)選約3.5mg/kg/天-約7.2mg/kg/天，更優(yōu)選約7.2mg/kg/天-約ll.Omg/kg/天，且最優(yōu)選約11.0mg/kg/天-約15.0mg/kg/天。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，劑量為約10mg/kg/天-約50mg/kg/天。在一些實(shí)施方式中，劑量為每天口服兩次的約20mg-約50mg。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，可改變這種劑量以優(yōu)化特定個(gè)體或團(tuán)體中的治療方案。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的活性劑口服給藥(例如，經(jīng)由片劑、膠嚢劑、嚢片、凝膠膠嚢等)。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，治療性肽可口服給藥并實(shí)現(xiàn)治療有效的水平，特別當(dāng)與水楊酰苯胺(例如，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)或本文所述的其它輸送劑之——起給藥時(shí)。特別令人驚訝的是，當(dāng)如此給藥時(shí)，治療性肽可以是L型肽且無需具有保護(hù)基團(tuán)。治療性肽和水楊酰苯胺或其它輸送劑的組合不限于未保護(hù)的L型肽。相反，還涉及使用水楊酰苯胺和/或其它輸送劑與具有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)的L型肽、D型肽和具有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)的D型肽。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的活性劑作為可注射劑根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的標(biāo)準(zhǔn)方法給藥。在其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述劑也可使用常規(guī)的透皮給藥系統(tǒng)通過皮膚輸送，即透皮"貼劑"，其中活性劑通常包含于用作待貼到皮膚的藥物輸送器件的層疊結(jié)構(gòu)中。在這種結(jié)構(gòu)中，藥物組合物通常包含于在上襯里層下的層或"儲(chǔ)庫(reservoir)"中。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本文中的術(shù)語"儲(chǔ)庫"是指最終可用于輸送到皮膚表面的"活性成分"的量。因此，例如，"儲(chǔ)庫"可包括在貼劑襯里層上粘合劑中的活性成分，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意各種不同基體制劑(matrixformulation)中的活性成分。貼劑可包含單一的儲(chǔ)庫，或者其可包含多個(gè)儲(chǔ)庫。在一個(gè)實(shí)施方式中，該儲(chǔ)庫包括藥物可接受接觸粘合劑材料的聚合物基體，其起到在藥物輸送期間將系統(tǒng)貼到皮膚的作用。適合的皮膚接觸粘合劑材料的實(shí)例包括，但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸脂、聚氨酯等。或者，含藥物儲(chǔ)庫和皮膚接觸粘合劑作為分離和不同的層存在，粘合劑在儲(chǔ)庫下面，在這種情況下，其可以為如上所述的聚合物基體，或者其可為液體或水凝膠儲(chǔ)庫，或可具有一些其它形式。用作器件的上表面的這些層疊物中的襯里層優(yōu)選起到"貼劑"主要結(jié)構(gòu)部件的作用并為器件提供許多其靈活性。選擇用于支持層的材料優(yōu)選對(duì)活性劑和存在的任意其它材料是基本上不可滲透的。用于表面藥物輸送的其它制劑包括，但不限于軟膏和乳膏。軟膏是半固體制品，其通常基于凡士林或其它石油衍生物。含有選定活性劑的乳膏通常為粘性液體或半固體乳劑，經(jīng)常為水包油或油包水。乳膏通常是可水洗的，并含有油相、乳化劑和水相。油相，有時(shí)也稱作"內(nèi)，，相，通常由凡士林和脂肪醇例如十六烷醇或十八烷醇組成；水相通常但不是必須地在體積上超過油相，并一般含有濕潤劑。乳膏制劑中的乳化劑一般為非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性表面活性劑。如本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的，待使用的具體軟膏或乳膏基質(zhì)為將提供最佳藥物輸送的基質(zhì)。與其它載體或媒介物一樣，軟膏基質(zhì)應(yīng)該是惰性的、穩(wěn)定的、無刺激性的且非致敏的。如上所述，還涉及各種口腔和舌下制劑。本文所述水楊酰苯胺或其它輸送劑的使用不限于口服輸送。在一些實(shí)施方式中，這種輸送劑的使用還涉及在用于透皮輸送、可注射輸送、外科植入、經(jīng)鼻輸送、直腸輸送等的制劑中。在另一實(shí)施方式中，制劑的一種或多種組分(例如輸送劑和/或活性劑)可作為"濃縮物"提供，例如在準(zhǔn)備好稀釋的儲(chǔ)存容器(例如，以早熟的體積(prematurevolume))中，或在準(zhǔn)備好添加一定量水的可溶膠嚢中。在一些實(shí)施方式中，單獨(dú)地提供水楊酰苯胺或其它輸送劑和治療劑。因此，例如水楊酰苯胺或其它輸送劑作為在治療劑(例如，治療性肽)給藥之前立即或一段時(shí)間給藥的溶液提供，或者水楊酰苯胺或其它輸送劑作為在吞服配制為膠嚢劑、片劑、凝膠膠嚢等的活性劑時(shí)使用的溶液提供。前述制劑和給藥方法旨在說明性而非限制性的。將認(rèn)識(shí)到，使用本文提供的教導(dǎo)，可容易地設(shè)計(jì)其它合適的制劑和給藥模式。B)基于脂質(zhì)的制劑在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的活性劑和/或水楊酰苯胺或其它輸送劑與一種或多種脂質(zhì)組合給藥。該脂質(zhì)可作為賦形劑配制以保護(hù)和/或增強(qiáng)活性劑的輸送/吸收或者它們可單獨(dú)地給藥。不受特定理論的約束，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)一些磷脂的給藥(例如，口服給藥)可顯著地提高HDL/LDL比。另外，認(rèn)為一些中等長度的磷脂通過不同于一般脂類輸送中涉及過程的過程輸送。因此，一些中等長度的磷脂和本發(fā)明活性劑的共同給藥提供了許多優(yōu)勢它們保護(hù)活性劑不被消化或水解，它們改善吸收，并且它們改善HDL/LDL比?？蓪⒅|(zhì)形成包封本發(fā)明活性劑的脂質(zhì)體，和/或可將它們與活性劑復(fù)合109/混合，和/或?qū)⑺鼈兣c活性劑共價(jià)結(jié)合。制造脂質(zhì)體和包封試劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的(參見，例如Martin和Papahadjopoulos(1982)歷o/.Oem.,257:286-288;Papahadjopoulos等(1991)尸rac.Ato/.^c"d6^4,88:11460-11464;Huang等(1992)C，cw52:6774-6781;Lasic等(1992)F五萬S312:255-258等)。用于這些方法中的優(yōu)選磷脂具有在sn-l和sn-2位中的約4個(gè)碳-約24個(gè)碳的脂肪酸。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，該脂肪酸是飽和的。在另外優(yōu)選的實(shí)施方式中，該脂肪酸可以是不飽和的。表19給出了各種優(yōu)選的脂肪酸。表19.用于本文所述活性劑的給藥的優(yōu)選磷脂的在sn-l和/或sn-2位中的優(yōu)選脂肪酸。碳數(shù)通用名稱IUPAC名3:0丙?；?:0丁?；∷?:0戊酰基戊酸6:0己?；核?:0庚酰基庚酸8:0辛?；了?:0壬酰基壬酸10:0癸?；锼?1:0十一酰基十一酸12:0十二?；?3:0十三?；?4:0十四?；乃?5:0十五酰基十五酸16:0十六?；?7:0十七?；咚?8:0十八?；怂?9:0十九?；潘?0:0二十酰基二十酸21:0二十一?；凰?2:0二十二酰基二十二酸23:0二十三?；?4:0二十四酖基二十四酸14:19_十四烯酰基(9-順式)14:19_十四烯?；?9_反式)16:1棕櫚油酰基(9-順式)16:1_棕櫚油?；?9-反式)這些位置中的脂肪酸可相同或不同。特別優(yōu)選的磷脂在sn-3位處具有磷酸膽堿。V.另外的藥理學(xué)活性劑A)組合的活性劑在各種實(shí)施方式中，本文所述的各種病狀/適應(yīng)癥的治療中涉及所述兩種或多種活性劑的組合使用。活性劑的組合使用可改變藥理學(xué)活性、生物利用度等。作為說明，注意D-4F和L-4F與前-pHDL和HDL快速締合并然后快速從循環(huán)中清除(口服劑量后6小時(shí)基本上不能檢測到)，而D-[113-122]apoJ與前-(3HDL緩慢締合并且在更小的程度上與HDL締合，但卻保持與這些HDL部分締合至少36小時(shí)。FREL與HDL且僅與HDL締合，但在HDL中保持能沖僉測比D-4F久得多(即，在小鼠中單次口服劑量后48小時(shí)在HDL中能斗企測)。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及例如這三種肽的組合以減少量來減少生產(chǎn)費(fèi)用，和/或優(yōu)化給藥方案、治療計(jì)劃等。在一些實(shí)施方式中，本文所述活性劑的組合可簡單地共同給藥和/或添加在一起以形成單一藥物制劑。在一些實(shí)施方式中，各種活性劑可復(fù)合在一起(例如，通過氫鍵)以形成比母體劑更有效的活性劑復(fù)合物。B)與另外的藥理學(xué)活性材料的使用另外的藥理學(xué)活性材料(即藥物)可與本文所述一種或多種活性劑組合輸送。在一些實(shí)施方式中，這種試劑包括，但不限于減少動(dòng)脈粥狀硬化發(fā)作和/或其并發(fā)癥危險(xiǎn)的試劑。這種試劑包括，但不限于(3阻滯劑、(3阻滯劑和噻。秦類利尿劑組合、他汀類藥物、阿司匹林、ace抑制劑、ace受體抑制劑(ARB)等。發(fā)現(xiàn)，向apoE缺失的小鼠的飲用水添加低劑量活性劑(例如D-4F)24小時(shí)不顯著改善HDL功能(參見，例如2003年4月25日提交的相關(guān)申請(qǐng)USSN10/423,830，其內(nèi)容通過參考引入本文)。另外，向apoE缺失的小鼠的飲用水單獨(dú)添加0.05mg/ml的阿托伐他汀或普伐他汀不改善HDL功能。然而，當(dāng)1|ig/ml的D-4F和0.05mg/ml的阿托伐他汀或普伐他汀一起加入飲用水時(shí)，顯著改善HDL功能。實(shí)際上，促炎apoE缺失的HDL變成與350嗎/ml正常人類HDL(h,HDL參見例如相關(guān)申請(qǐng)USSN10/423,830)—樣抗炎。因此，獨(dú)立地對(duì)HDL功能沒有效果的單獨(dú)的D-4F或單獨(dú)的他汀類藥物的劑量當(dāng)一起給予時(shí)協(xié)同作用。當(dāng)D-4F和他汀類藥物一起給予apoE缺失的小鼠時(shí)，它們在50|ig/mlHDL-膽固醇的促炎HDL在防止由HPODE氧化人類動(dòng)脈壁細(xì)胞的共培養(yǎng)物中PAPC的作用誘發(fā)的炎癥反應(yīng)方面變成如在350jug/mlHDL-膽固醇的正常人類HDL—樣有效。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供增強(qiáng)他汀類藥物活性的方法。該方法通常涉及將本文所述的一種或多種活性劑如本文所述與一種或多種他汀類藥物組合給藥?；钚詣┰谒☆愃幬锖退鰟┲g實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用以改善動(dòng)脈粥樣硬化的一種或多種癥狀。在本文中，他汀類藥物可以顯著較低的劑量給藥從而避免與高劑量他汀類藥物使用相關(guān)的各種有害副作用(例如肌肉萎縮)和/或在任意給定劑量下的他汀類藥物的抗炎性質(zhì)顯著增強(qiáng)。合適的他汀類藥物包括，但不限于普伐他汀(Pravachol/Bristol-MyersSquibb)、辛伐他汀(Zocor/Merck)、洛伐他丁(Mevacor/Merck)等。在各種實(shí)施方式中，本文所述的活性劑與一種或多種(3阻滯劑組合給藥。合適的(3阻滯劑包括，但不限于心選擇性的(選擇性P1阻滯劑)例如醋丁洛爾(SectralTM)、阿替洛爾(Tenormin)、倍他洛爾(Kerlone)、比索洛爾(ZebetaTM)、美托洛爾(LopressorTM)等。合適的非選擇性阻滯劑(同等地阻滯卩1和P2)包括，但不限于卡替洛爾(CartrolTM)、納多洛爾(CorgardTM)、噴布洛爾(Levatol)、吲哚洛爾(Visken)、普萘洛爾(Inderal)、遂嗎洛爾(BlockadrenTM)、拉貝洛爾(Normodyne,TrandateTM)等。合適的P阻滯劑p塞溱類利尿劑組合包括，但不限于LopressorHCT、ZIAC、Tenoretic、Corzide、Timolide、InderalLA40/25、Inderide、Normozide等。合適的ace抑制劑包括，但不限于卡托普利(例如Squil)b的CapotenTM)、貝那普利(例如Novartis的Lotensin窗)、依那普利(例如Merck的Vasotec),福辛普利(例如Bristol-Myers的MonoprilTM)、賴諾普利(例如Merck的Prinivil或Astra-Zeneca的ZestrilTM)、唾那普利(例如Parke-Davis的AccuprilTM)、雷米普利(例長口HoechstMarionRoussel,KingPharmaceuticals的Altace)、咪達(dá)普利、培哚普利特丁胺(例如Rhone-PolencRorer的AceonTM)、群多普利(例如KnollPharmaceutical的MavikT,等。合適的ARBS(Ace受體阻滯劑)包括但不限于氯沙坦(例如Merck的CozaarTM)、厄貝沙坦(例如Sanofi的AvaproTM)、坎地沙坦(例如AstraMerck的AtacandTM)、纈沙坦(例如Novartis的DiovanTM)等。在各種實(shí)施方式中，本文所述的一種或多種劑與以下識(shí)別的一種或多種藥物一起給藥。因此，在一些實(shí)施方式中，一種或多種活性劑與下列物質(zhì)組合給藥膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑(例如，torcetrapib,JTT-705.CP-529414)和/或酰基-輔酶A:膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑(例如，阿伐麥布(CI-1011),CP113818,F-1394等)、和/或免疫調(diào)節(jié)劑(例如，F(xiàn)TY720(l-磷酸-鞘氨醇受體激動(dòng)劑)、Thalomid(沙利度胺)、依木蘭(硫唑嘌呤)、C叩axone(格拉默醋酸酯)、CerticarA依維莫司)、Neoraf(環(huán)孢霉素)等)、和/或二肽基-肽酶-《DPP4)抑制劑(例如，2-吡咯烷腈、l-[[[2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]乙酰]，參見美國專利公開2005-0070530)、和/或鈣通道阻滯劑(例如Adalat、AdalatCC、Calan、CalanSR、Cardene、Cardizem、CardizemCD、CardizemSR、Dilacor-XR、DynaCirc、Isoptin、IsoptinSR、Nimotop、Norvasc、Plendil、Procardia、ProcardiaXL、Vascor、Verelan)、和/或用于例如a、y、5受體的過氧化物酶增殖子-激活受體(PPAR)激動(dòng)劑(例如壬二酰PAF、2-溴十六酸、酪里達(dá)唑(Ciglitizone)、氯貝丁酯、15-脫氧-512'14-前列腺素J2、非諾貝特、Fmoc-Leu-OH、GW1929、GW7647、8(S)誦羥基-(5Z,9E,llZ,14Z)-二十碳四烯酸(8(S)-HETE)、白細(xì)胞三烯B4、LY-171,883(托魯司特)、前列腺素八2、前列腺素J2、十四烷基硫代醋酸(TTA)、曲格列酮(CS-O45)、WY-M6"(匹立尼酸))等。在一些實(shí)施方式中，一種或多種活性劑與下列物質(zhì)組合給藥貝特類藥物(fibrates)(例如，氯貝特(冠心平)、吉非貝齊(諾衡)、非諾貝特(tricor)等)、膽汁酸多價(jià)螯合齊'j(例如，消膽胺、降脂寧等)、膽固醇吸收阻滯劑(例如，依澤替米貝(Zetia)等)、Vytorin(依澤替米貝/辛伐他汀組合)、和/或類固醇、華法靈、和/或阿斯匹林、和/或Bcr-Abl抑制劑/拮抗劑(例如，Geevec(甲磺酸伊馬替尼)、A畫107、STI571(CGP57148B)、ON012380、PLX225等)、和/或腎素血管緊張素途徑阻滯劑(例如，氯沙坦(Cozaa,)、纈沙坦(DiovaZ)、厄貝沙坦(Avapro⑧)、坎地沙坦(Atacanc^)等)、和/或血管緊縮素II受體拮抗劑(例如氯沙坦(Cozaar)、纈沙坦(Diovan)、厄貝沙坦(Avapro)、坎地沙坦(Atacand)和替米沙坦(Micardis)等)、和/或PKC抑制劑(例如，CalphostinC、白屈菜赤堿氯化物、白屈菜赤石威.氯化物、雙-3,5-異丙基水楊酸銅、依布硒、EGF受體(人類)(651-658)(N-十四酰基化)、G66976、H-7.二鹽酸化物、l-O-十六烷基-2-0-曱基-#潘凌-甘油、十六烷基-膽堿磷酸(C16:0);米替福新、金絲桃素、蜂毒肽(天然)、蜂毒肽(合成)、ML-7.鹽酸化物、ML-9.鹽酸化物、棕櫚酰-DL-肉毒堿.鹽酸化物、蛋白質(zhì)激酶C(19-31)、蛋白質(zhì)激酶C(19-36)、橡黃素.二水合物、橡黃素.二水合物、D-赤-鞘氨醇(分離)、D-#-鞘氨醇(合成)、鞘氨醇、N,N-二曱基,D-殺-鞘氨醇、二氫-，D-赤-鞘氨醇、N,N-二曱基-,D-赤-鞘氨醇氯化物、N，N,N-三曱基-,十字孢堿、雙吲哚基馬來酰亞胺I、G-6203等)。在一些實(shí)施方式中，一種或多種活性劑與下列物質(zhì)組合給藥ApoAI、ApoA-I衍生物和/或激動(dòng)齊'J(例如，ApoAI米蘭，參見，例如美國專利公開20050004082、20040224011、20040198662、20040181034、20040122091、20040082548、20040029807、20030149094、20030125559、20030109442、20030065195、20030008827和20020071862、和美國專利6,831,105、6,790,953、6,773,719、6,713,507、6,703,422、6,699,910、6,680,203、6,673,780、6,646,170、6,617,134、6,559,284、6,506,879、6,506,799、6,459,003、6,423,830、6,410,802、6,376,464、6,367,479、6,329，341、6,287,590、6,090,921、5,990，081等)、腎素抑制劑(例如，SPP630和SPP635、SPPIOO、阿利吉侖等)、和/或MR拮抗劑(例如，螺內(nèi)酯、醛甾酮葡糖苦酸等)、和/或醛甾酮合酶抑制劑、和/或a-腎上腺素能拮抗劑(例如，Aldomet(曱基多巴)、Cardum(多沙唑溱)、Catapres;Catapres-TTS;Duraclon(可樂定)、Dibenzyline(酚節(jié)明)、Hyloref(胍那決爾)、Hytrin⑧(特拉唑溱)、Minipress⑧(哌唑。秦)、Tenex⑧(胍法辛)、胍那千、酚妥拉明、蛇根堿等)、和/或肝臟X受體(LXR)激動(dòng)劑(例如，T0901317、GW3965、ATI-829、乙酰-羅漢松二聚體(APD)等)、和/或法尼酯(farnesoid)X受體(FXR)激動(dòng)劑(例如，GW4064、6a-乙基-鵝去氧膽酸(6-ECDCA)、T0901317等)、和/或纖溶酶原激活劑-i(PAI-l)抑制劑(參見，例如基于肟的PAI-1抑制劑，還參見美國專利5，639，726等)、和/或低分子量肝素、和/或AGE抑制劑/破碎劑(breaker)(例如，苯磷硫胺、氨基胍、吡噴胺、替尼西坦、匹馬吉定等)和/或ADP受體阻滯劑(例如，Clopidigrel、AZD6140114等)、和/或ABCA1激動(dòng)劑、和/或清除劑受體Bl激動(dòng)劑、和/或脂聯(lián)素(Adiponectic)受體激動(dòng)劑或脂聯(lián)素誘導(dǎo)劑、和/或硬脂酰-輔酶A去飽和酶I(SCD1)抑制劑、和/或膽固醇合成抑制劑(非他汀類(non-statins))、和/或二?；视王；D(zhuǎn)移酶I(DGAT1)抑制劑、和/或乙酰輔酶A羧化酶2抑制劑、和/或LP-PLA2抑制劑、和/或GLP-l、和/或葡萄糖激酶激活劑、和/或CB-l激動(dòng)劑、和/或抗-血栓/凝固劑、和/或因子Xa抑制劑、和/或GPIIb/nia抑制劑、和/或因子Vila抑制劑、和/或組織因子抑制劑、和/或抗炎藥物、和/或丙丁酚及衍生物(例如，AGI-1067等)、和/或CCR2拮抗劑、和/或CX3CR1拮抗劑、和/或IL-l拮抗劑、和/或硝酸酯和NO給體、和/或磷酸二酯酶抑制劑等。C)給藥通常將本文所述的活性劑(典型地與水楊酰苯胺(例如，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)或本文所述其它輸送劑組合)向其需要的哺乳動(dòng)物給藥。這種哺乳動(dòng)物通常包括具有本文所述一種或多種病狀或有本文所述一種或多種病狀的危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物。如本文所述，可根據(jù)包括但不限于注射、栓劑、鼻腔噴霧、定時(shí)釋放植入、透皮貼劑等的多種標(biāo)準(zhǔn)方法的任一種將活性劑進(jìn)行給藥。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，將肽口服給藥(例如，作為糖漿、膠嚢、或片劑)。該方法包括本發(fā)明單一活性劑的給藥或兩種或多種不同活性劑的給藥，通常與水楊酰苯胺(例如，氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物)或本文所述其它輸送劑組合。該活性劑可以單體(例如，在單獨(dú)或組合的制劑中)、或以二聚體、低聚物或聚合物形式提供。在一些實(shí)施方式中，多聚體形式可包含締合的單體(例如，離子或疏水連接的)，而一些其它多聚體形式包含共價(jià)連接的單體(直接或通過連接物連接)。雖然對(duì)于在人類中的用途描述了本發(fā)明，但是其也適合于動(dòng)物，例如獸醫(yī)用途。因此，一些優(yōu)選的生物體包括，但不限于人類、非人類靈長類、犬、馬、貓、豬、有蹄動(dòng)物、兔類動(dòng)物等。本發(fā)明的方法不限于表現(xiàn)本文所述病狀的一種或多種癥狀的人類或非人類動(dòng)物，還可用于預(yù)防疾病。因此，可將本發(fā)明的活性劑向生物體給藥以預(yù)防本文所述病狀(例如，動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)等)的一種或多種癥狀的發(fā)作/發(fā)展。本文中特別優(yōu)選的主體是顯示病狀的一種或多種危險(xiǎn)因素的主體。因115此，例如，在動(dòng)脈粥樣硬化的情況下，危險(xiǎn)因素包括家族史、高血壓、肥胖、高酒精消耗、抽煙、高血液膽固醇、高血液甘油三酯、升高的血液LDL、VLDL、IDL、或低HDL、糖尿病、或糖尿病家族史、高血脂、心臟病發(fā)作、心絞痛或中風(fēng)等。VI.治療一種或多種適應(yīng)癥的試劑盒在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于改善動(dòng)脈粥樣硬化的一種或多種癥狀或用于預(yù)防治療具有動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的主體(人類或動(dòng)物)和/或治療或預(yù)防本文所述一種或多種狀況的試劑盒。該試劑盒優(yōu)選包括含有本文所述一種或多種活性劑的容器。該活性劑可以單位劑量制劑提供(例如，栓劑、片劑、嚢片、貼劑等)和/或可任選地和一種或多種藥物可接受賦形劑組合。在各種實(shí)施方式中，該試劑盒通常額外地包含水楊酰苯胺或本文所述其它輸送劑。水楊酰苯胺或其它輸送劑可與本文所述的一種或多種活性劑配制為復(fù)合制劑?；蛘?，可獨(dú)立地提)水楊酰苯胺或其它輸送劑，例如在獨(dú)立的容器中。該試劑盒可任選地進(jìn)一步包含用于治療所關(guān)注狀況/病狀的一種或多種其它試劑。這種試劑包括，但不限于(3阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、阿司匹林、他汀類藥物、ace抑制劑或ace受體抑制劑(ARB)等，例如如上所述。另夕卜，該試劑盒任選地包括標(biāo)簽和/或指導(dǎo)材料，提供實(shí)踐本發(fā)明"治療，，或"預(yù)防"的方法或用途的指導(dǎo)(即規(guī)程)。優(yōu)選的指導(dǎo)材料描述使用本發(fā)明的一種或多種活性劑以減輕動(dòng)脈粥樣硬化(或本文所述其它病狀)的一種或多的二種或J種這類癥狀的發(fā)作或增強(qiáng):該指導(dǎo)材料還可任選地教;優(yōu)選的劑量/治療方案、禁忌癥等。雖然指導(dǎo)材料一般包括書面或印刷材料，但它們并不限于此。本發(fā)明還涉及能夠儲(chǔ)存這種指導(dǎo)并將它們傳遞給終端用戶的任何介質(zhì)。這種介質(zhì)包括，但不限于電子存儲(chǔ)介質(zhì)(例如，磁盤、磁帶、盒式磁帶、芯片)、光學(xué)介質(zhì)(例如，CDROM)等。這種介質(zhì)可包括提供這種指導(dǎo)材料的因特網(wǎng)的網(wǎng)址。VII.適應(yīng)癥本文所述的活性劑(例如，肽、小有機(jī)分子、氨基酸對(duì)等)對(duì)于減輕一種或多種癥狀和/或減少本文所述一種或多種適應(yīng)癥的發(fā)作率和/或嚴(yán)重性是有效的。特別地，本文所述的活性劑(例如，肽、小有機(jī)分子、氨基酸對(duì)等)對(duì)116于減輕動(dòng)脈粥樣硬化的一種或多種癥狀是有效的。不受特定理論的約束，認(rèn)為肽與促炎的氧化磷脂如Ox-PAPC、POVPC、PGPC和PEIPC形成所需的"種子分子"結(jié)合。另外，由于許多炎癥狀況和/或其它病狀至少部分由氧化磷脂所調(diào)節(jié)(mediate),我們認(rèn)為本發(fā)明的肽在改善由生物活性氧化磷脂的形成為特征的狀況是有效的。而且，還存在本文所述的活性劑表現(xiàn)為有效的許多其它狀況。本文所述活性劑表現(xiàn)為減輕劑和/或預(yù)防劑的許多病狀顯示于表20中。表20.其中活性劑(例如，D-4F)顯示為或認(rèn)為有效的狀況的總結(jié)。動(dòng)脈粥樣硬化/其癥狀/后果斑塊形成損傷形成心肌梗塞中風(fēng)_充血'性心力衰竭_(dá)血管功能小動(dòng)脈功能小動(dòng)3永疾病老化相關(guān)阿爾茨海默病相關(guān)慢性腎病相關(guān)高血壓相關(guān)多發(fā)性腦梗死性癡呆相關(guān)蛛膜網(wǎng)下腔出血相關(guān)外周血管病_月申病慢性阻塞性肺疾病(COPD)肺氣肺哮喘特發(fā)性肺纖維化肺纖維化成人呼吸窘迫綜合征117骨質(zhì)疏松_佩吉特病_冠狀動(dòng)脈鈞化_自身免疫類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈類風(fēng)濕性多肌痛紅斑狼疳多發(fā)性石更化韋格納肉芽肺病中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(CNSV)干燥綜合征;更皮病_多肌炎_AIDS炎癥反應(yīng)創(chuàng)傷/傷口器官移植移植動(dòng)脈粥樣硬化118感染:.蟲流行性感冒禽流感病毒性肺炎內(nèi)毒素休克綜合征膿毒病膿毒病綜合征(臨床綜合征，其中患者看來是膿毒病，但從血液中未回收到生物)菌菌主母生細(xì)真病寄移植排斥角膜潰瘍慢性/不愈合性傷口潰瘍性結(jié)腸炎再灌注損傷(預(yù)防和/或治療)缺血再灌注損傷(預(yù)防和/或治療)脊髓損傷(緩解效應(yīng))_癌癥骨髓瘤/多發(fā)性骨髓瘤卵巢癌乳癌結(jié)腸癌骨癌_骨關(guān)節(jié)炎_炎性腸病_過敏性鼻炎_惡病質(zhì)_糖尿病_阿爾茨海默病_植入假體_生物膜形成_克羅恩病_皮炎，急性的和慢性的濕滲牛皮癬接觸性皮炎硬皮病_糖尿病和相關(guān)狀況I型糖尿病n型糖尿病青少年型糖尿病糖尿病發(fā)作的預(yù)防糖尿病腎病糖尿病神經(jīng)病糖尿病視網(wǎng)膜病勃起功能障礙_黃斑變性_多發(fā)性硬化神經(jīng)病_帕金森病_外周血管病_腦膜炎_特殊生物活性增力口血紅素加氧酶l增加細(xì)胞外超氧化物歧化酶預(yù)防內(nèi)皮腐肉形成預(yù)防髓過氧物酶和ApoA-I的締合預(yù)防酪氨酸在ApoA-I中的亞硝基化賦予HDL抗炎性改善血管反應(yīng)性增加前-(3HDL的形成促進(jìn)膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)從巨噬細(xì)胞的膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)協(xié)同增強(qiáng)他汀類藥物的作用注意，表20中列出的狀況旨在說明性而非限制性的。實(shí)施例提供下列實(shí)施例以說明，但不限制所要求保護(hù)的發(fā)明。實(shí)施例1氯硝柳胺提高口服給藥的肽的吸收/生物利用度我們之前報(bào)道了具有至少一個(gè)保護(hù)基團(tuán)的氨基酸序列D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-KF-K-E-A-F(SEQIDNO:5)(參見，例如，美國專利6，933,279)當(dāng)由全部的L-氨基酸合成(L-4F)并且向小鼠口服給藥時(shí)快速降解且不顯著改變HDL在人類動(dòng)脈壁細(xì)胞的培養(yǎng)物中抑制LDL-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化活性的保護(hù)能力(Navab等(2002)CVrcw/加'o"105:290-292)。本發(fā)明令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，將L-4F與氯硝柳胺一起向小鼠口服給藥導(dǎo)致這些小鼠的HDL抑制LDL-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化活性的能力顯著改善。相反，將任一試劑單獨(dú)口服給藥是無效的或者效果顯著較低。如圖8所示，口服氯硝柳胺和L-4F的組合在動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠模型中是有效的。白天期間使11個(gè)月大的雌性apoE缺失的小鼠禁食。晚上向小鼠提供含有或不含添加物的食物。在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)小鼠提供單獨(dú)的食物(C)或每克食物添加有8.0微克氯硝柳胺(2，,5-二氯-4，-硝基水楊酰苯胺；氯硝柳胺，Sigma目錄號(hào)N-3510,1711頁，2006-2007目錄，實(shí)驗(yàn)式(HillNotation):C13H8C12N204,式量327.12,CASNumber:50-65-7,批次105K0666EC200-056-8)的食物(D)或每克食物添加有2.0微克L-4F(游離堿)的食物(E)、或每克食物添加有8.0微克氯硝柳胺和2.0微克L-4F(游離堿)的食物(F)。每只小鼠僅給lg食物(每組n=8只小鼠)，使得它們將消耗所有的食物。早晨在消耗食物后，從小鼠取血，將它們的血漿進(jìn)行蔗糖深低溫保藏并用FPLC分離，并測試含HDL部分在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中抑制由標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL(A)誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化活性的能力。還將小鼠HDL(C-J)與標(biāo)準(zhǔn)人類HDL(B)對(duì)比，其中標(biāo)準(zhǔn)人類HDL以與小鼠HDL—樣的濃度添加。將所得的單核細(xì)胞趨化活性對(duì)單獨(dú)添加的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照LDL(A)進(jìn)行歸一化。將結(jié)果以HDL-炎癥指數(shù)作圖，其是將各條件下測量的單核細(xì)胞趨化活性除以單獨(dú)添加的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照LDL獲得的單核細(xì)胞趨化活性的結(jié)果，該單獨(dú)添加的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照LDL獲得的單核細(xì)胞趨化活性如前所述歸一化為1.0(Navab等(2004)/丄^'t/iM,45:993-1007)。以每組8只小鼠如第一個(gè)實(shí)驗(yàn)所述進(jìn)行第二個(gè)實(shí)驗(yàn)，除了食物中的添加物不同。第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中單獨(dú)的食物(G)與下列的食物對(duì)比每克食物添加有100微克氯硝柳胺的食物(H)、或每克食物添加有10微克L-4F(游離堿)的食物(I)、或每克食物添加有10微克L-4F(游離堿)和100微克氯硝柳胺的食物(J)。如在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中一樣，每只小鼠僅給lg食物，使得它們將消耗所有m的食物。早晨從第二組的小鼠取血，它們的HDL和來自第一個(gè)實(shí)驗(yàn)的HDL一起在人類動(dòng)脈壁細(xì)胞培養(yǎng)物中測試。數(shù)據(jù)表明向食物中添加2微克(E)或10微克(I)L-4F稍微但不顯著地改善HDL-炎癥指數(shù)并且在不存在氯硝柳胺時(shí)這兩種劑量之間的差別不顯著，證實(shí)了我們之前的報(bào)道(Navab等(2002)C/rcw/a"o"，105:290-292)。如圖1(D)和(H)所示，單獨(dú)給藥氯硝柳胺是無效的。令人驚訝地，各種情況下氯硝柳胺和L-4F的口服組合導(dǎo)致HDL-炎癥指數(shù)有驚人的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。10微克L-4F和100微克氯硝柳胺(J)的使用顯著好于2微克L-4F和8微克氯硝柳胺(F)。如圖9所示，將氯硝柳胺作為口服大丸藥(bolus)通過胃管飼法(胃管)給藥，隨后立即將L-4F作為大丸藥通過胃管給藥，使apoE缺失的小鼠的HDL抗炎。將10mg氯硝柳胺置于帶有研缽和圓底杵的玻璃-玻璃均化器中(得自Fisher,VWR的KontesDounceTissue研磨器，K885300-0015)并加入200|iL乙醇。使用2-3擊將氯硝柳胺乙醇混合物均質(zhì)化并加入蒸餾水，使用5-10擊將該混合物進(jìn)一步均質(zhì)化并用蒸餾水將體積調(diào)節(jié)為10mL。使用蒸餾水進(jìn)行該混合物的連續(xù)稀釋以提供如x軸所示的微克的氯硝柳胺，其包含于lOO^L中。用水稀釋L-4F(游離堿)以提供每100pL水10嗎的L-4F。將100微升氯硝柳胺溶液通過胃管提供給各組12個(gè)月大、并未禁食的雌性apoE缺失的小鼠(每組『4)的各小鼠并隨后立即提供含10)igL-4F(游離堿)的100|_iL水。對(duì)小鼠禁食并在7小時(shí)后對(duì)它們抽血并將它們的血漿進(jìn)行蔗糖深低溫保藏。用FPLC對(duì)血漿進(jìn)行分離并測試含HDL的部分抑制由加入人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力。還單獨(dú)加入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL或?qū)⑵浜蜆?biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類HDL—起加入。將由單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL獲得的值歸一化為1.0。將添加標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照HDL或小鼠HDL之后獲得的值與單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照LDL獲得的值比較以給出HDL炎癥指數(shù)。圖10顯示，將氯硝柳胺作為口服大丸藥通過胃管給藥，隨后立即將L-4F作為大丸藥通過胃管給藥，顯著地降低apoE缺失的小鼠LDL在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力。測試來自圖9中所述小鼠的LDL部分在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力，并與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL對(duì)比，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL的值對(duì)LDL-炎癥指數(shù)歸一化為1.0。122圖11顯示，口服給藥氯硝柳胺(5.0mg/kg體重)，隨后立即口服給藥L-4F(0.5mg/kg/體重)，使猴HDL抗炎。將100mg氯硝柳胺置于帶有研缽和圓底杵的玻璃-玻璃均化器中(得自Fisher，VWR的KontesDounceTissue研磨器，K885300-0015)并加入200)_iL乙醇。使用2-3擊將氯硝柳胺乙醇混合物均質(zhì)化并加入蒸餾水，使用5-10擊將該混合物進(jìn)一步均質(zhì)化并用蒸餾水將體積調(diào)節(jié)為10mL。由于氯硝柳胺趨于沉淀出來，將氯硝柳胺混合物在即將取出劑量前再次混合。將4只猴(2雄性和2雌性)各自通過胃管給予包含于2.5mL混合物中5.0mg/kg體重的氯硝柳胺。將L-4F(游離堿)加入玻璃-玻璃均化器中的10mL蒸餾水并使用5-10擊均質(zhì)化。在給藥氯硝柳胺混合物之后立即向各只猴通過胃管給予包含于2.5mL水中0.5mg/kg體重的L-4F(游離堿)。5小時(shí)后得到血液，使用FPLC分離血漿并測試脂蛋白如圖8所述的HDL-炎癥指數(shù)和如圖10所述的LDL-炎癥指數(shù)。顯示的數(shù)據(jù)為治療前和在治療后5小時(shí)猴HDL的HDL炎癥指數(shù)的平均數(shù)士平均偏差(圖中未顯示單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL以及標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類LDL和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照人類HDL的數(shù)據(jù))?？诜o藥氯硝柳胺(5.0mg/kg體重)，隨后立即口服給藥L-4F(0.5mg/kg體重)，顯著地降低猴L(fēng)DL在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力(參見，例如圖12)。如IO所述測試來自圖11所述猴血漿的LDL部分。即使當(dāng)氯硝柳胺加入到乙醇中并均質(zhì)化時(shí)，其在水溶液中也是相對(duì)不溶的。本發(fā)明令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，L-4F使氯硝柳胺在水溶液中溶解，如圖13所示。以10mg/mL將氯硝柳胺加入水、或加入含有1.0mg/mL的L-4F(游離堿)的水，并在玻璃-玻璃均化器中均質(zhì)化。將溶液在4。C下保存IO天并拍照(參見圖13)。將圖13中如上所示的含有L-4F或不含L-4F的氯硝柳胺溶液連續(xù)稀釋并通過胃管飼法(胃管)以每小鼠lOOpL的體積給予禁食的7個(gè)月大的雌性apoE缺失的小鼠(每組n-8)。治療6小時(shí)后收集血液，同時(shí)小鼠仍然禁食，并且用FPLC分離血漿和如圖8所述測試HDL部分，數(shù)據(jù)顯示于圖14中。L-4F和/或氯硝柳胺的微克數(shù)顯示在x軸上。給藥后6小時(shí)對(duì)小鼠取血，確定小鼠HDL(m)或人類HDL(h)在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中抑制LDL-誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力，并如圖8所述以HDL-炎癥指數(shù)作圖。如圖15所示，L-4F與溶解的氯硝柳胺一起給藥導(dǎo)致小鼠LDL在人類主123動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中抑制單核細(xì)胞趨化活性的能力顯著降低。圖14和15中的數(shù)據(jù)證實(shí)了不平常的、新的和預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)肽L-4F溶解氯硝柳胺并且產(chǎn)生治療性組合，使HDL抗炎，并顯著降低在動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠模型中LDL的炎癥性質(zhì)。本發(fā)明還令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，即使當(dāng)L-4F在飲用水中給藥時(shí)，氯硝柳胺在小鼠食物中的給藥也大大增強(qiáng)L-4F使HDL抗炎的能力和L-4F降低LDL在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力的能力(參見，例如圖16和17)。之前認(rèn)為L-4F如果口服給藥，在使HDL抗炎方面是無效的和在降低LDL在人類大動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)物中誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性的能力方面是無效的(參見，例如Navab等(2002)C7rcw/a"ow,105:290-292)。圖8-17中的數(shù)據(jù)證明了令人驚訝和預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)如果L-4F與氯硝柳胺一起口服給藥，在使HDL抗炎方面高度有效且在降低LDL的炎癥性質(zhì)方面高度有效。本發(fā)明還證明了令人驚訝和預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)L-4F溶解氯硝柳胺。實(shí)施例2與L-4F組合的水楊酰苯胺增強(qiáng)前-pHDL的形成氯硝柳胺與L-4F導(dǎo)致在口服給藥后的apoE缺失的小鼠中前-PHDL的形成(參見，例如圖18)。D-4F(游離堿)溶于pH7.0的碳酸氫銨緩沖液(ABCT)中0.1%吐溫20中。L-4F(游離堿)和氯硝柳胺以1:10(L-4F:氯硝柳胺;重量:重量)的比溶于ABCT中。將單獨(dú)的ABCT或含有L-4F或D-4F以及氯硝柳胺(它們的微克數(shù)如圖18中x軸所示)的ABCT通過胃管以100pL向禁食整夜的8個(gè)月大雌性apoE缺失的小鼠(每組11=8)給藥。30或40分鐘后對(duì)小鼠取血，通過在平行三份2維凝膠中掃描確定前-(3-lHDL中所含載脂蛋白A-I的百分比。顯示的數(shù)據(jù)為平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差。還令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，氯硝柳胺和L-4F的口服共同給藥將apoE缺失的小鼠的HDL的炎癥性質(zhì)(如在基于細(xì)胞的測定中測量的)改善至當(dāng)氯硝柳胺和D-4F給藥時(shí)所看到的類似的程度(參見，例如圖19)。當(dāng)用無細(xì)胞測定測量HDL的炎癥性質(zhì)時(shí)獲得類似的結(jié)果(參見，例如圖20)。還令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，當(dāng)氯硝柳胺和L-4F向apoE缺失的小鼠口服共同給藥時(shí)，對(duì)氧磷酶活性的增加與當(dāng)氯硝柳胺和D-4F共同給藥時(shí)所看到的類124似(參見，例如圖21)。氯硝柳胺和D-4F或L-4F的口服共同給藥增強(qiáng)兩種肽改善在apoE缺失的小鼠中HDL炎癥性質(zhì)的能力。然而，在不存在氯硝柳胺時(shí)，D-4F能夠使apoE缺失的小鼠抗炎至與正常人類HDL可比的程度，而L-4F僅當(dāng)與氯硝柳胺共同給藥時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)這種程度的效力(參見，例如圖22)。如圖23所示，通過氯硝柳胺和L-4F的口服共同給藥降低來自apoE缺失的小鼠的LDL的炎癥性質(zhì)。本發(fā)明令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，圖24-26中所述的一些水楊酰苯胺在與D-4F或L-4F—起口服給藥時(shí)在使apoE缺失的小鼠HDL抗炎方面甚至比氯硝柳胺更有效。如圖24所示，當(dāng)不與所述肽一起給藥時(shí)，氯硝柳胺和新的水楊酰苯胺都不抗炎。如圖25所示，在與D-4F或L-4F共同給藥時(shí)，新的水楊酰苯胺(BP-1001和BP-1012)在降低LDL炎癥性質(zhì)方面也比氯硝柳胺更有效。如圖26所示，其它水楊酰苯胺在生物活性方面與氯硝柳胺類似，而另外一些則更有效。實(shí)施例3氯硝柳胺提高L-4F在ApoE缺失的小鼠中的吸收使用"C-L-4F確定使用和不使用氯硝柳胺(BP-124)的L-4F吸收。通過胃管向禁食的6個(gè)月大的雌性apoE缺失的小鼠(每組n-4)給藥在200的pH7.0的碳酸氫銨中0.1%吐溫20中含有或不含100微克氯硝柳胺的L-4F(每小鼠21,000dpm,含有10微克L-4F)。繼續(xù)禁食并且在圖27中x軸上所示的時(shí)間點(diǎn)對(duì)小鼠取血并確定每mL血漿的dpm。圖27中對(duì)于接受L-4F+氯硝柳胺的小鼠的曲線下面積(AUC)是對(duì)于接受不含氯硝柳胺的L-4F的小鼠的AUC的4.4倍。數(shù)據(jù)表明，氯硝柳胺增強(qiáng)L-4F體內(nèi)生物活性的機(jī)理之一是通過提高L-4F的吸收。上述數(shù)據(jù)(實(shí)施例1、2、和3)顯示，氯硝柳胺或其它水楊酰苯胺與L-4F和大概其它治療性肽的組合表現(xiàn)出具有用于口服治療的巨大潛力?；谶@些數(shù)據(jù)，認(rèn)為使用氯硝柳胺或其它水楊酰苯胺與其它肽或蛋白質(zhì)將使新的口服療法成為可能。圖27中的數(shù)據(jù)表明，不使用氯硝柳胺，通過胃管給藥"C-L-4F導(dǎo)致持續(xù)不超過5分鐘的低血漿水平。相反，當(dāng)將"C-L-4F和氯硝柳胺一起給藥時(shí)，實(shí)現(xiàn)約150納克/mL的Cmax，其持續(xù)超過1小時(shí)且在較低濃度下持續(xù)高達(dá)4小時(shí)。圖28中的數(shù)據(jù)證明圖28中的"C-L-4F與氯硝柳胺一起給予時(shí)是有生物活性的。通過胃管向禁食的5個(gè)月大的apoE缺失的小鼠給藥在200中含有或不含100嗎氯硝柳胺(Niclos.)的"C-L4F(每小鼠21,000dpm,含有10嗎L-4F)。繼續(xù)禁食并在5小時(shí)后對(duì)小鼠取血，如圖8所述確定在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物中的HDL炎癥指數(shù)。簡單地說，為確定HDL炎癥指數(shù)，如前所述將脂蛋白加入人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物(Navab等(2005)C7raJ加'o"7^eawA97:524-532)。將正常對(duì)照人類LDL以最終濃度100嗎/mLLDL-膽固醇一式三份地加入各個(gè)孔。將正常人類HDL作為陽性對(duì)照以最終濃度50嗎/mLHDL-膽固醇加入含有人類LDL的三個(gè)孔。將來自小鼠的HDL以最終濃度50嗎/mLHDL-膽固醇一式三份地加入含有人類LDL的其它孔。8小時(shí)培養(yǎng)后除去上清液并如前所述確定單核細(xì)胞趨化活性(Navab等(2001)丄—ie&,42:1308-1317;Danciger等(2004)/mmw"o/.她仇,288:123-124)。將從含有人類LDL但不含HDL的孔獲得的值歸一化為1.0。用從含有人類LDL與人類或小鼠HDL的孔獲得的值除以從含有人類LDL且不添加HDL的孔獲得的值以得到HDL-炎癥指數(shù)，如前所述(Ansell等(2003)CVrc"/加'o"108:2751-2756)。圖28中的數(shù)據(jù)證明，在圖27所述實(shí)驗(yàn)中使用的"C-L-4F是有生物活性的。實(shí)施例4口服給藥的氯硝柳胺和L-4F(非單獨(dú)的L-4F)減少動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中的損傷。在另一實(shí)驗(yàn)中，將17周大的雌性apoE缺失的小鼠分成三組第I組在嚙齒動(dòng)物食物中接受250iig/小鼠/天的氯硝柳胺。第II組在嚙齒動(dòng)物食物中接受25嗎/小鼠/天的L-4F。第III組在嚙齒動(dòng)物食物中接受250jig/小鼠/天的氯硝柳胺和25jiig/小鼠/天的L-4F。所有三組在飲用水中接受50嗎/小鼠/天的普伐他汀。14周后處死小鼠并確定主動(dòng)脈竇損傷面積。如圖29-31所示，L-4F與氯硝柳胺一起口服給藥顯著地抑制apoE缺失的小鼠中的動(dòng)脈粥樣硬化，而不是不含氯硝柳胺的口服給藥。在另一實(shí)驗(yàn)中，將九個(gè)半月大的雌性apoE缺失的小鼠分成四組犧牲第一組以建立基線損傷面積(零時(shí)間)。第II組在嚙齒動(dòng)物食物中接受2mg/小鼠/天的氯硝柳胺。第III組在嚙齒動(dòng)物食物中接受200pg/小鼠/天的L-4F。第IV組在嚙齒動(dòng)物食物中接受2mg/小鼠/天的氯硝柳胺(Nidos.)和200pg/小鼠/天的L-4F。第II-IV組在飲用水中接受50嗎/小鼠/天的普伐他汀。26周后處死小鼠并確定主動(dòng)脈竇損傷面積。圖32-34中的數(shù)據(jù)證明，L-4F和氯硝柳胺的組合導(dǎo)致年老且apoE缺失的小鼠中損傷的衰退。相反，氯硝柳胺或不含氯硝柳胺的L-4F都不顯著減少損傷。L-4F形成A類兩親性螺旋。在載脂蛋白J(apoJ)中包含殘基113-122的序列包括潛在的G^累旋。由全部的D-氨基酸合成的這種肽D-[113-122]apoJ的給藥顯著地改善HDL炎癥性質(zhì)并減少apoE缺失的小鼠中的動(dòng)脈粥樣硬化(Navab等(2005)y^ten-asc/er.77zram6.5z'o/.25:1932-1937)。為確定氯硝柳胺是否可改善apoJ的L型的活性，通過胃管向10個(gè)月大的apoE缺失的小鼠(每組11=4)給藥2mg氯硝柳胺或200嗎L-[l13-122]apoJ或2mg氯硝柳胺和100或200嗎L-[113-122]apoJ,或者給藥2mg氯硝柳胺和100或200嗎L-4F。8小時(shí)后對(duì)小鼠取血并如圖8所述確定在人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物中的HDL炎癥指數(shù)。如圖35所示，相同但由全部L-氨基酸合成的且與氯硝柳胺一起給藥的相同肽的口服給藥使apoE缺失的小鼠HDL抗炎至和正常人類HDL相同的程度，但是當(dāng)在沒有氯硝柳胺而將肽口服給藥時(shí)情況不是這樣。應(yīng)理解，本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方式僅為說明性目的，根據(jù)其的各種及所付權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物、專利、和專利申請(qǐng)?jiān)诖送ㄟ^參考全部引入用于所有的目的。權(quán)利要求1.包含與水楊酰苯胺組合的治療性肽的組合物。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含與氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物組合的治療性肽。3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物選自2，5-二氯-4，-硝基水楊酰苯胺、5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺-2-氨基乙醇鹽、5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺哌嗪鹽、和5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺一水合物。4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述氯硝柳胺類似物是圖2、3、4、5、6、7和/或表1中的化合物。5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述肽的長度范圍是3個(gè)氨基酸-300個(gè)氨基酸。6.權(quán)利要求2的組合物，其中所述肽形成兩親性螺旋。7.權(quán)利要求2的組合物，其中所述肽選自ApoJ、ApoA-I、ApoA-I米蘭、和18A。8.權(quán)利要求2的制劑，其中所述肽為Apo-J肽。9.權(quán)利要求2的組合物，其中所述肽形成A類兩親性螺旋。10.權(quán)利要求2、7或9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述肽由全部的"L"氨基酸組成。11.權(quán)利要求2、7或9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述肽包括至少一個(gè)"D"氨基酸。12.權(quán)利要求2、7或9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述肽由全部的"D"氨基酸組成。13.權(quán)利要求2的組合物，其中所述肽為D或L肽，所述肽的序列示于表2-11和/或SEQIDNo:1-1175的任一個(gè)中。14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述肽由全部的L氨基酸組成。15.權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述肽包含位于氨基或羧基末端的保護(hù)基團(tuán)。16.權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述肽包含與所述氨基末端結(jié)合的第一保護(hù)基團(tuán)和與所述羧基末端結(jié)合的第二保護(hù)基團(tuán)。17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述保護(hù)基團(tuán)是選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙?；?、酰胺、和3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、Tboc、9-藥乙酰基、l-藥羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、千氧基羰基、咕噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-甲氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3，6-三曱基-苯磺酰(Mtr)、1,3,5-三曱苯-2-磺酰(Mts)、4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺酰基(Tos)、2，2,5,7,8-五曱基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱千基(MeBzl)、4-曱氧千基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯曱酰(Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺?；?Npys)、l-(4,4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯千基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯千氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴千氧基羰基(2-Br-Z)、千氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)、和三氟乙酰基(TFA)。18.權(quán)利要求16的組合物，其中所述第一保護(hù)基團(tuán)是選自乙酰基、丙?；?、和3-20個(gè)碳的烷基的保護(hù)基團(tuán)。19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述第二保護(hù)基團(tuán)是酰胺。20.權(quán)利要求2的組合物，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物和所述治療性肽是混合的。21.權(quán)利要求2的組合物，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物和所述治療性肽形成加合物。22.權(quán)利要求2的組合物，其中所述組合物是單位劑量制劑。23.權(quán)利要求2的組合物，其中配制所述組合物，使氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物比所述肽先釋放或溶解。24.權(quán)利要求2的組合物，其中所述水楊酰苯胺是氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物；和所述肽是包含氨基酸序列DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQIDNO:5)或25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述肽包含羧基末端保護(hù)i團(tuán)和氨基末端保護(hù)基團(tuán)。26.權(quán)利要求25的組合物，其中所述肽包含與所述羧基末端結(jié)合的保護(hù)基團(tuán)且所述羧基末端保護(hù)基團(tuán)是酰胺；和所述肽包含與所述氨基末端結(jié)合的保護(hù)基團(tuán)且所述氨基末端保護(hù)基團(tuán)是乙酰基。27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物是氯硝柳胺。28.權(quán)利要求26的組合物，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物與所述肽形成加合物。29.增強(qiáng)向哺乳動(dòng)物口服給藥的治療性肽的體內(nèi)活性的方法，所述方法包括將所述肽與足以增強(qiáng)所述肽的體內(nèi)活性的量的氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物組合口服給藥。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述肽的長度范圍是3個(gè)氨基酸-300個(gè)氨基酸。31.權(quán)利要求29的方法，其中所述肽形成兩親性螺旋。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述肽形成A類兩親性螺旋。33.權(quán)利要求31的方法，其中所述肽選自ApoJ、ApoA-I、ApoA-I米蘭、和18A。34.權(quán)利要求31的方法，其中所述肽是Apo-J肽。35.權(quán)利要求29-33中任一項(xiàng)的方法，其中所述肽由全部的"L"氨基酸組成。36.權(quán)利要求29-33中任一項(xiàng)的方法，其中所述肽包括至少一個(gè)"D"氨基酸。37.權(quán)利要求29-33中任一項(xiàng)的方法，其中所述肽由全部的"D"氨基酸組成。38.權(quán)利要求31的方法，其中所述肽為D或L肽，所述肽的序列示于表2-11和/或SEQIDNo:1-1175的任一個(gè)中。39.權(quán)利要求31的方法，其中所述肽是包含氨基酸序列DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQIDNO:5)或逆氨基酸序列FAEKFKEAVKDYFAKFWD(SEQIDNO:104)的D或L肽。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述肽由全部的L氨基酸組成。41.權(quán)利要求38、39或47的方法，其中所述肽包含在所述氨基或羧基末端的保護(hù)基團(tuán)。42.權(quán)利要求38、39或47的方法，其中所述肽包含與所述氨基末端結(jié)合的第一保護(hù)基團(tuán)和與所述羧基末端結(jié)合的第二保護(hù)基團(tuán)。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述保護(hù)基團(tuán)是選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙?；Ⅴ０?、和3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、Tboc、9-藥乙酰基、l-藥羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、節(jié)氧基羰基、咕噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-甲氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3,6-三曱基-苯磺酰(Mtr)、1,3,5-三甲苯-2-磺酰(Mts)、4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺?；?Tos)、2,2，5,7,8-五曱基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱爺基(MeBzl)、4-甲氧節(jié)基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯曱酰(Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺酰基(Npys)、l-(4,4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯千基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯千氧基羰基(2-Cl-Z)、2-澳千氧基羰基(2-Br-Z)、千氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙酰基(Ac)、和三氟乙酰基(TFA)。44.權(quán)利要求42的方法，其中所述肽包含與所述氨基末端結(jié)合的保護(hù)基團(tuán)且所述氨基末端保護(hù)基團(tuán)是選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙?；?、丙?；?、和3-20個(gè)碳的烷基。45.權(quán)利要求44的方法，其中所述肽包含與所述羧基末端結(jié)合的保護(hù)基團(tuán)且所述羧基末端保護(hù)基團(tuán)是酰胺。46.權(quán)利要求29的方法，其中所述氯硝柳胺在所述肽給藥之前給藥。47.權(quán)利要求29的方法，其中所述氯硝柳胺與所述肽同時(shí)給藥。48.權(quán)利要求29的方法，其中所述氯硝柳胺與所述肽結(jié)合形成加合物。49.權(quán)利要求29的方法，其中所述氯硝柳胺選自2，5-二氯-4，-硝基水楊酰苯胺、5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰笨胺-2-氨基乙醇鹽、5-氯-水楊基-(2-氯_4-賄基)酰苯胺哌溱鹽、和5-氯-水楊基-(2-氯-4-灘基)酰苯胺一水合物。50.權(quán)利要求29的方法，其中所述氯硝柳胺類似物是圖2、4、5、6、或7中的化合物。51.藥物制劑，包含口服給藥的藥理學(xué)活性劑；和水楊酰苯胺。52.權(quán)利要求51的制劑，其中所述水楊酰苯胺包括氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物。53.權(quán)利要求51或52的制劑，其中所述口服給藥的藥理學(xué)活性劑是治療性肽。54.權(quán)利要求53的制劑，其中所述治療性肽和所述水楊酰苯胺形成加合物。55.權(quán)利要求51的制劑，其中藥理學(xué)活性劑不是非肽抗增殖劑。56.權(quán)利要求51的制劑，其中藥理學(xué)活性劑不是非肽抗癌藥物。57.權(quán)利要求51的制劑，其中藥理學(xué)活性劑是肽抗增殖劑。58.權(quán)利要求51的制劑，包含治療性兩親性螺旋肽；和氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物，其中所述制劑中的所述氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物在水溶液中的溶解性顯著大于不存在所述兩親性螺旋肽時(shí)所述氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物在水溶液中的溶解性。59.權(quán)利要求58的制劑，其中所述肽選自ApoJ、ApoA-I、ApoA-I米蘭、和18A。60.權(quán)利要求58的制劑，其中所述肽形成A類兩親性螺旋。61.權(quán)利要求58的制劑，其中所述肽是Apo-J肽。62.權(quán)利要求58的制劑，其中所述肽由全部的"L"氨基酸組成。63.權(quán)利要求58的制劑，其中所述肽包括至少一個(gè)"D，'氨基酸。64.權(quán)利要求58的制劑，其中所述肽由全部的"D"氨基酸組成。65.權(quán)利要求58的制劑，所述肽為D或L肽，所述肽的序列示于表2-11和/或SEQIDNo:1-1175的任一個(gè)中。66.權(quán)利要求58的制劑，其中所述肽是具有氨基酸序列DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQIDNO:5)或逆氨基酸序列FAEKFKEAVKDYFAKFWD(SEQIDNO:104)的D或L肽。67.權(quán)利要求66的制劑，其中所述肽由全部的L氨基酸組成。68.權(quán)利要求58或66的制劑，其中所述肽包含位于所述氨基或羧基末端的保護(hù)基團(tuán)。69.權(quán)利要求58或66的制劑，其中所述肽包含與所述氨基末端結(jié)合的第一保護(hù)基團(tuán)和與所述羧基末端結(jié)合的第二保護(hù)基團(tuán)。70.權(quán)利要求69的制劑，其中所述保護(hù)基團(tuán)是選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙?；?、酰胺、和3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、Tboc、9-藥乙酰基、l-藥羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、芐氧基羰基、口占噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3,6-三甲基-苯磺酰(Mtr)、1,3,5-三曱苯-2-磺酰(Mts)、4，4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺酰基(Tos)、2,2,5,7,8-五曱基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-甲千基(MeBzl)、4-甲氧千基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯曱酰(Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺?；?Npys)、l-(4,4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯卡基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯千氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴千氧基羰基(2-Br-Z)、千氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)、和三氟乙?；?TFA)。71.權(quán)利要求69的制劑，其中所述第一保護(hù)基團(tuán)是選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙酰基、丙?；⒑?-20個(gè)碳的烷基。72.權(quán)利要求71的制劑，其中所述第二保護(hù)基團(tuán)是酰胺。73.減輕以哺乳動(dòng)物中炎癥反應(yīng)為特征的病狀的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括將兩親性螺旋肽與氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物組合向哺乳動(dòng)物口服給藥，該兩親性螺旋肽減輕以哺乳動(dòng)物中炎癥反應(yīng)為特征的動(dòng)脈粥樣硬化或其它病狀的一種或多種癥狀，其中所述口服輸送提供所述肽的體內(nèi)活性以減輕所述病狀的一種或多種癥狀。74.權(quán)利要求73的方法，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物比所述肽先給藥。75.權(quán)利要求73的方法，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物與所述肽同時(shí)給藥。76.權(quán)利要求73的方法，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物與所述肽作為單一制劑給藥。77.權(quán)利要求73的方法，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物與所述肽在給藥前結(jié)合以形成加合物。78.權(quán)利要求73的方法，其中所述氯硝柳胺選自2'5-二氯-4，-竭基水楊酰苯胺、5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺-2-氨基乙醇鹽、5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺哌。秦鹽、和5-氯-水楊基-(2-氯-4-硝基)酰苯胺一水合物。79.權(quán)利要求73的方法，其中所述氯硝柳胺類似物是圖2、3、4、5、6、7和表1中的化合物。80.權(quán)利要求73的方法，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物和所述肽作為單位劑量制劑給藥。81.權(quán)利要求73的方法，其中所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物和所述肽作為單位劑量制劑給藥，配制該單位劑量制劑使得所述氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物比該肽先釋放或溶解。82.權(quán)利要求73的方法，其中所述病狀選自動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈類、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、糖尿病、慢性腎病、和病毒性疾病。83.權(quán)利要求73的方法，其中所述病狀是動(dòng)脈粥樣硬化。84.權(quán)利要求73的方法，其中所述肽是ApoA-I米蘭。85.權(quán)利要求73的方法，其中所述肽形成A類兩親性螺旋。86.權(quán)利要求73的方法，其中所述肽是Apo-J肽。87.權(quán)利要求73的方法，其中所述肽是由全部的"L"氨基酸組成。88.權(quán)利要求73的方法，其中所述肽包含至少一個(gè)"D"氨基酸。89.權(quán)利要求73的制劑，其中所述肽由全部的"D"氨基酸組成。90.權(quán)利要求73的制劑，所述肽為示于表2-11和/或SEQIDNo:l-1175中任一個(gè)的D或L肽。91.權(quán)利要求73的制劑，其中所述肽是具有氨基酸序列DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQIDNO:5)或逆氨基酸序列FAEKFKEAVKDYFAKFWD(SEQIDNO:104)的D或L吵。92.權(quán)利要求91的制劑，其中所述肽由全部的L氨基酸組成。93.權(quán)利要求73或91的制劑，其中所述肽包含位于所述氨基或羧基末端的保護(hù)基團(tuán)。94.權(quán)利要求93的制劑，其中所述保護(hù)基團(tuán)是選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙?；?、酰胺、和3-20個(gè)碳的烷基、Fmoc、Tboc、9-藥乙?；-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、芐氧基羰基、咕噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-甲氧基-2,3,6-三曱基-苯磺酰(Mtr)、1,3,5-三曱苯-2-磺酰(Mts)、4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺?；?Tos)、2,2，5,7,8-五甲基色滿-6-磺酰(Pmc)、4-曱芐基(MeBzI)、4-曱氧芐基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、芐基(Bzl)、苯曱酰(Bz)、3-硝基-2-吡啶亞磺?；?Npys)、l-(4,4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯芐基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯芐氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基曱基(Bom)、叔丁氧基羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙酰基(Ac)、和三氟乙酰基(TFA)。95.權(quán)利要求93的制劑，其中所述第一保護(hù)基團(tuán)是選自如下的保護(hù)基團(tuán)乙酰基、丙酰基、和3-20個(gè)碳的烷基。96.權(quán)利要求95的制劑，其中所述第二保護(hù)基團(tuán)是酰胺。97.包括含有水楊酰苯胺和治療性肽的容器的試劑盒。98.權(quán)利要求97的試劑盒，其中水楊酰苯胺是氯硝柳胺或氯硝柳胺類似物。99.權(quán)利要求97的試劑盒，其中所述肽選自ApoJ、ApoA-I、ApoA-I米蘭、和18A。100.權(quán)利要求97的試劑盒，其中所述肽形成A類兩親性螺旋。101.權(quán)利要求97的試劑盒，其中所述肽是具有氨基酸序列DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQIDNO:5)或逆氨基酸序列全文摘要本發(fā)明涉及令人驚訝的發(fā)現(xiàn)水楊酰苯胺如氯硝柳胺和/或氯硝柳胺類似物在與肽藥物(例如本文所述的A類兩親性螺旋肽)組合口服給藥時(shí)顯著提高該肽的生物利用度。提供使用這種“輸送劑”的肽輸送方法和藥物制劑。文檔編號(hào)A61K38/00GK101522207SQ200780037605公開日2009年9月2日申請(qǐng)日期2007年8月6日優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日發(fā)明者莫哈馬德·納瓦布,阿蘭·M·福格爾曼申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)