專利名稱：：包含表面改性微粒的微囊及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：和背景本公開總地涉及包含一種或多種活性劑的微粒和將這種微粒遞送至受試者的方法。更特別地，本公開涉及被進(jìn)一步囊封在基質(zhì)中以形成微囊的表面改性微粒。本公開進(jìn)一步涉及制備和使用這種微囊的方法。微粒已被用在許多不同的應(yīng)用中，所述應(yīng)用包括活性劑的受控遞送和/或釋放。如果需要的話，控制或調(diào)節(jié)活性劑的釋放模式可以延長活性劑在接受者的血流中的水平(如治療水平)，改善藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，并給接受者帶來更大的方便。發(fā)明概述本公開總地涉及制備粒子諸如微囊的方法。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法包括提供包括至少一種活性劑的先成微粒。先成微粒具有帶凈表面電荷的外表面。該方法進(jìn)一步包括將先成微粒的外表面至少暴露于至少一種帶電化合物下，該帶電化合物具有與先成微粒的外表面上的凈表面電荷符號相反的凈電荷。形成帶電化合物的單層，從而該單層與先成微粒外表面結(jié)合。該方法進(jìn)一步包括將一種或多種表面改性的微粒進(jìn)行囊封以形成微囊。本公開還涉及制備微囊的方法，該方法如下進(jìn)行形成包含活性劑的微粒，在所形成的微粒上形成包括至少一種帶電化合物的單層，從而制備表面改性的微粒，將一種或多種該表面改性的微粒任選地結(jié)合一種或多種固體和無定形微粒進(jìn)行囊封，形成微囊。該微囊具有的體外和/或體內(nèi)釋放曲線與囊封在其中的表面改性微粒的體外和/或體內(nèi)釋放曲線不同，并且進(jìn)一步與其中的核心微粒的體外和/或體內(nèi)釋放曲線不同。本公開進(jìn)一步描述了顯示出其中活性劑的最初的體外和/或體內(nèi)突釋的協(xié)同減少的微囊，這種協(xié)同減少與由表面改性和微囊囊封相組合所得的效果相比是意想不到的。所述微囊進(jìn)一步顯示出延長的和/或持續(xù)的釋放模式，其不受表面改性和微囊囊封的組合的不利影響。本公開還涉及制備微囊的方法，該方法包括提供包括至少一種活性劑的先成微粒，該先成微粒具有帶凈表面電荷的外表面，進(jìn)一步將先成微粒的外表面至少暴露在至少一種帶電化合物下，該帶電化合物具有與先成微粒的表面電荷符號相反的凈電荷。形成了中間微粒，其包括先成微粒和所形成的包括至少一種帶電化合物的單層，其中所形成的單層與先成微粒的外表面結(jié)合。所形成的單層然后被至少暴露于不同的帶電化合物下以形成表面改性微粒，其包括中間微粒和包括至少一種不同的帶電化合物的后成單層，從而該表面改性微粒具有的至少一種活性劑的釋放模式與中間微粒的釋放模式不同。然后將一種或多種表面改性微粒和/或一種或多種先成微粒進(jìn)行囊封以形成微囊。該微囊具有的體外和/或體內(nèi)釋放模式不同于表面改性微粒的那些。本公開還涉及包括許多被囊封在無定形基質(zhì)內(nèi)的先成微粒的微囊。該先成微粒包括核心微粒和與核心微粒的外表面結(jié)合的單層。該核心微粒包括能從微囊釋放的至少一種活性劑。本公開還涉及包括許多被囊封在無定形基質(zhì)內(nèi)的先成微粒的微囊。先成微粒包括核心微粒和任選的一個(gè)或多個(gè)單層，所述單層將核心微粒與無定形基質(zhì)分開。所述核心微粒包括能從微囊釋放的至少一種活性劑。本公開還涉及包括核心微粒的微囊，該核心微粒按重量計(jì)是80%或更高的至少一種活性劑。核心微粒的外表面帶有被選凈表面電荷。攜帶與核心微粒外表面的表面電荷足夠不同的凈表面電荷從而允許在其之間進(jìn)行結(jié)合的至少一種帶電化合物的單層與核心微粒外表面至少通過但不限于與外表面發(fā)生靜電相互作用而結(jié)合。一種或多種表面改性微粒和/或核心微粒被囊封在一種或多種聚合物的基質(zhì)內(nèi)。本公開還涉及一種微囊，其按重量計(jì)包含至少5%,諸如10%、20%、50%或更高的至少一種活性劑，并且當(dāng)在適當(dāng)?shù)木彌_液中在被選pH和溫度下經(jīng)歷體外釋放時(shí)顯示出活性劑的1小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù)為10%或更低，諸如5%或更低。該微囊在相同的體外釋放緩沖液中可以顯示出的活性劑的24小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù)為10%或更低，諸如5%或更低。該微囊可以具有與其體外釋放模式無關(guān)的體內(nèi)釋放模式。該微囊適于體內(nèi)給藥。當(dāng)被體內(nèi)給藥時(shí)，該微囊提供的Cm^和t^x與被囊封在其中的表面改性微粒的Cn^和t^x不同，并且與表面改性微粒內(nèi)的核心微粒的C隨和t匪不同。所述微囊、制造微囊的方法和控制活性劑從微囊釋放的方法的進(jìn)一步詳述如下討論。圖1是顯示不同制劑的微粒和微囊的體外釋放模式曲線(實(shí)施例1);圖2是顯示不同制劑的微粒和微囊的體內(nèi)釋放模式曲線(實(shí)施例1)，其中右方曲線是左方曲線的部分圖解，顯示在大約25小時(shí)內(nèi)的釋放；圖3是顯示不同制劑的微粒和微囊的體外釋放模式曲線(實(shí)施例72);圖4是顯示不同制劑的微粒和微囊的體內(nèi)釋放模式曲線(實(shí)施例2)，其中右方曲線是左方曲線的部分圖解，顯示在大約25小時(shí)內(nèi)的釋放。圖5是顯示包括有包衣微粒和無包衣微粒的混合物的微囊的體外釋放模式曲線(實(shí)施例3);和圖6是本公開所述的示例性方法的略圖。詳細(xì)說明除非本文另有定義，否則本公開中所用的科技術(shù)語和專業(yè)術(shù)語將具有由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解和使用的含義。除非上下文另有要求，否則很清楚，單數(shù)術(shù)語將包含其復(fù)數(shù)形式，并且復(fù)數(shù)術(shù)語將包含單數(shù)形式。具體而言，在本文和權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文清楚地指出并非如此。因此，例如，所指的特定微粒是指一個(gè)這種微粒或多個(gè)這種微粒，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等同含義。因此，在本文和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語"至少一種(個(gè))"和"一種(個(gè))或多種(個(gè))"具有相同含義并包括1種(個(gè))、2種(個(gè))、3種(個(gè))或更多種(個(gè))。除非另有說明，否則以下術(shù)語當(dāng)用在本公開的背景下時(shí)應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為具有以下含義。"活性劑"是指天然存在的、合成的或半合成的材料(例如化合物、發(fā)酵物、提取物、細(xì)胞結(jié)構(gòu))，其能夠直接地或間接地引發(fā)一種或多種體外和/或體內(nèi)的物理、化學(xué)和/或生物學(xué)效果?；钚詣┠茴A(yù)防、減輕、治療和/或治愈活體的異常病況和/或病理學(xué)病況，諸如通過破壞寄生有機(jī)體、或通過實(shí)質(zhì)上改變宿主或寄生物的生理學(xué)而限制疾病或異常的作用?；钚詣┠芫S持、增加、降低、限制或破壞生理學(xué)身體功能。活性劑能通過體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)行生理學(xué)病況或狀態(tài)的診斷?；钚詣┠芡ㄟ^吸引、減損、抑制、殺死、改變、排斥和/或阻滯動物或微生物而控制或保護(hù)活體環(huán)境?；钚詣┠芤云渌绞教幚?諸如除臭、保護(hù)、修飾、修整)身體。根據(jù)其效果和/或應(yīng)用的不同，活性劑可進(jìn)一步被稱作生物活性劑，藥劑(諸如預(yù)防劑、治療劑)，診斷劑，營養(yǎng)增補(bǔ)劑，和/或美容用試劑，并且包括但不限于前體藥物，親合分子，合成的有機(jī)分子，聚合物，低分子量分子(諸如分子量為2kD或更低，例如1.5kD或更低、或lkD或更低的那些)，大分子(諸如分子量為2kD或更高、優(yōu)選5kD或更高的那些)，蛋白質(zhì)性化合物，肽，維生素，甾族化合物，甾族化合物類似物，脂質(zhì)，核酸，碳水化合物，其前體，及其衍生物?；钚詣┛蔀殡x子的或非離子的，可為中性的、帶正電荷的、帶負(fù)電荷的或?yàn)閮尚噪x子，并且可單獨(dú)或以其兩種或更多種組合使用。活性劑可以是不溶于水的，但是更優(yōu)選可溶于水?；钚詣┛删哂?.0或更高的等電點(diǎn)，但優(yōu)選具有低于7.0的等電點(diǎn)。"微粒"是指這樣一種粒子，其為固體(大體上包括固體或半固體，但不包括凝膠、液體和氣體)，具有的平均幾何粒度(有時(shí)被稱作直徑)低于1毫米，優(yōu)選為200微米或更低，更優(yōu)選為IOO微米或更低，最優(yōu)選為10微米或更低。在一個(gè)實(shí)施例中，粒度可為0.01微米或更高，優(yōu)選0.1微米或更高，更優(yōu)選0.5微米或更高，和最優(yōu)選為0.5微米到5微米。平均幾何粒度可通過動力光散射法(諸如光子相關(guān)光譜，激光衍射，小角度激光散射法(LALLS)，中角度激光散射法(MALLS)，光遮蔽法(諸如庫爾特分析法)或其它方法(諸如流變法，光或電子顯微鏡檢査)進(jìn)行測量。用于肺遞送的粒子將具有通過飛行時(shí)間測量或安德森級聯(lián)碰撞計(jì)測量測定的空氣動力學(xué)粒度。微粒可為球形(有時(shí)被稱為微球)和/或可被囊封(有時(shí)被稱為微囊)。某些微粒可具有一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部空隙和/或空穴。其它微粒可能沒有這種空隙或空穴。微粒可以是多孔的或優(yōu)選為無孔的。微?？刹糠值鼗蛲耆赜梢环N或多種非限制材料形成，所述材料為諸如本文公開的活性劑、載體、聚合物、穩(wěn)定劑、和/或絡(luò)合劑。"蛋白質(zhì)性化合物"是指天然的、合成的、半合成的或重組的蛋白質(zhì)化合物或具有結(jié)構(gòu)和/或功能相關(guān)性的化合物，諸如包含通過肽鍵共價(jià)結(jié)合的oc-氨基酸的那些或?qū)嵸|(zhì)上由通過肽鍵共價(jià)結(jié)合的a-氨基酸組成。非限制性的蛋白質(zhì)性化合物包括球狀蛋白質(zhì)(例如白蛋白、球蛋白、組蛋白)，纖維狀蛋白質(zhì)(例如膠原、彈性蛋白、角蛋白)，復(fù)合蛋白質(zhì)(包括包含一種或多種非肽組分的那些，例如，糖蛋白、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、金屬蛋白、治療用蛋白、融合蛋白質(zhì)、受體、抗原(諸如合成或重組抗原)，病毒表面蛋白，激素和激素類似物，抗體(諸如單克隆或多克隆抗體)，酶，F(xiàn)ab片段，環(huán)肽，直鏈肽等等。非限制性的治療用蛋白包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白，抗藥性蛋白，類毒素，紅細(xì)胞生成素，血液凝固級聯(lián)蛋白(例如凝血因子VII、凝血因子VIII、凝血因子IX等)，枯草桿菌蛋白酶，卵清蛋白，ct-l-抗胰蛋白酶(AAT)，脫氧核糖核酸酶，過氧化物歧化酶(SOD)，溶菌酶，核糖核酸酶，玻璃酸酶，膠原酶，人生長激素(hGH)，紅細(xì)胞生成素，胰島素，胰島素樣生長因子，干擾素，格拉替雷，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，粒細(xì)胞集落刺激因子，去氨加壓素，黃體素激素釋放因子(LHRH)激動劑(例如亮內(nèi)瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、戈那瑞林、組氨瑞林、那法瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、曲普瑞林)，LHRH拮抗劑，加壓素，環(huán)孢素，降鈣素，甲狀旁腺激素，甲狀旁腺激素肽，糖原樣肽，及其類似物。蛋白質(zhì)性化合物可為中性的、帶正電荷的、帶負(fù)電荷的或?yàn)閮尚噪x子，并且可單獨(dú)或以其兩種或更多種組合使用。"核酸"是指至少部分地由兩種或更多種相同或不同的核苷酸形成的天然的、合成的、半合成的或重組的化合物，并且可以是單鏈或雙鏈的。核酸的非限制性實(shí)例包括寡核苷酸(諸如具有20個(gè)或更少堿基對的那些，例如，正義、反義或錯(cuò)義的)，適配子，多核苷酸(例如正義、反義或錯(cuò)義的)，DNA(例如正義、反義或錯(cuò)義的)，RNA(例如正義、反義或錯(cuò)義的)，siRNA，核苷酸構(gòu)建體，其單鏈或雙鏈片段，及其前體和衍生物(例如糖基化，高糖基化，聚乙二醇化，F(xiàn)ITC-標(biāo)記的，核苷類，其鹽)。核酸可為中性的、帶正電荷的、帶負(fù)電荷的或?yàn)閮尚噪x子，并且可單獨(dú)或以其兩種或更多種組合使用。"大分子"是指這樣一種物質(zhì)，其能提供三維(例如三級/四級)結(jié)10構(gòu)，并且包括本公開的載體和某些活性劑。用于形成微粒的非限制性大分子特別地包括聚合物，共聚物，蛋白質(zhì)性化合物(如本文所定義的，例如，包括諸如酶，重組蛋白，白蛋白如人血清白蛋白，以及肽)，脂質(zhì)，碳水化合物，多糖，核酸，載體(例如病毒、病毒粒子)，其復(fù)合物和結(jié)合物(例如，通過共價(jià)和/或非共價(jià)結(jié)合，在兩個(gè)大分子之間如碳水化合物-蛋白結(jié)合物，在活性劑和大分子之間如半抗原-蛋白結(jié)合物，活性劑能或不能提供三級/四級結(jié)構(gòu))，及其兩種或更多種的混合物，優(yōu)選具有1,500或更高的分子量。大分子可為中性的、帶正電荷的、帶負(fù)電荷的或?yàn)閮尚噪x子，并且可單獨(dú)或以其兩種或更多種組合使用。"球狀"是指至少"大體上為球狀"的幾何形狀。"大體上為球狀"是指在穿過幾何中心的任何橫截面上的最長長度(即，位于周邊上的、能夠通過該形狀的幾何中心被連接的兩個(gè)點(diǎn)之間的距離)與最短長度的比為約1.5或更低，優(yōu)選約1.33或更低，更優(yōu)選1.25或更低。球狀不要求對稱外形。另外，微粒可具有表面組織特征(諸如連續(xù)的或離散的線條、小島、格子、壓痕、通道開口、突起，它們當(dāng)與微粒的總尺寸相比時(shí)所占比例較小)并且仍然是球狀的。球狀微粒之間的表面接觸程度最低，這使得不受歡迎的微粒結(jié)塊的發(fā)生程度最低。比較起來，晶體或薄片形式的微粒通常顯示顯著的結(jié)塊，這通過在相對較大平面上的離子和/或非離子相互作用進(jìn)行。"單分散粒度分布"是指優(yōu)選的微粒粒度分布，其中第90百分位數(shù)的體積直徑(即，微粒的最大10%的平均粒度)與第IO百分位數(shù)的體積直徑(即，微粒的最小10%的平均粒度)的比為約5或更低，優(yōu)選約3或更低，更優(yōu)選約2或更低，最優(yōu)選約1.5到1。因此，"多分散粒度分布"是指這樣的粒度分布，其中上述的直徑比大于5，優(yōu)選大于8，更優(yōu)選大于10。在具有多分散粒度分布的微粒中，較小微?？商畛湓谳^大微粒之間的縫隙中，因此可能顯示出較大的接觸面和在其之間的顯著結(jié)塊。還可使用2.5或更低、優(yōu)選1.8或更低的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)來表征單分散粒度分布。GSD的計(jì)算是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知和了解的。"無定形"是指"大體上無定形"的材料和結(jié)構(gòu)，諸如具有多個(gè)非晶晶域(或完全缺乏結(jié)晶度)或是非晶的微粒。本公開的大體上無定形的微粒通常是無規(guī)的固相粒子，其中晶格按體積和/或重量計(jì)占微粒的不到50%，或者不含晶格，并且包括本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的半結(jié)晶微粒和非晶微粒。"固體"是指至少包括大體上的固體和/或半固體、但不包括凝膠、液體和氣體的狀態(tài)。"先成微粒"是指釆用一種或多種諸如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的非限制性方法制造的微粒，而無本文所述的表面改性，其在其外表面上具有或能夠具有正性、負(fù)性或中性的凈表面電荷。先成微粒在本文中也被稱作"核心微粒"或"核心"。先成微粒或核心微粒通常包括一種或多種活性劑以及任選的一種或多種載體，其獨(dú)立地可被劃分在先成微?；蚝诵奈⒘５囊徊糠謨?nèi)或者優(yōu)選以實(shí)質(zhì)上均一的方式分布在整個(gè)先成微粒內(nèi)。凈表面電荷，優(yōu)選非零的凈表面電荷，可主要地或至少大體上由先成微粒內(nèi)存在的一種或多種活性劑和/或任選的一種或多種載體提供。先成微粒可為無定形和固體。"載體"是指具有提供三維結(jié)構(gòu)(包括三級和/或四級結(jié)構(gòu))的主要功能的化合物，通常是大分子。載體在形成如上所述的微粒時(shí)可以與活性劑未結(jié)合或結(jié)合(諸如其結(jié)合物或復(fù)合物)。載體可進(jìn)一步提供其它功能，諸如作為活性劑、調(diào)節(jié)活性劑從微粒的釋放模式，和/或賦予微粒以一種或多種特定性質(zhì)(諸如至少部分地貢獻(xiàn)凈表面電荷)。在一個(gè)實(shí)施例中，載體是分子量為1500道爾頓或更高的蛋白質(zhì)(諸如白蛋白，優(yōu)選人血清白蛋白)。"聚合物"是指天然的、合成的或半合成的、在主鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有兩種或更多種重復(fù)單體單元的分子。聚合物廣泛地包括二聚物，三聚物，四聚物，低聚物，高分子量聚合物，加合物，均聚物，無規(guī)共聚物，假共聚物，統(tǒng)計(jì)共聚物，交替共聚物，嵌段共聚物，二元共聚物，三元共聚物，四元共聚物，其它形式的共聚物，其被取代的衍生物，及其混合物，并且在較窄范圍內(nèi)是指具有IO個(gè)以上重復(fù)單體單元的分子。聚合物可以是線性的、支化的、嵌段的、接枝的、單分散的、多分散的、有規(guī)的、無規(guī)的、有規(guī)結(jié)構(gòu)的、全同立構(gòu)的、間規(guī)立構(gòu)的、有規(guī)立構(gòu)的、無規(guī)立構(gòu)的、立構(gòu)嵌段的、單鏈的、雙鏈的、星型、梳型、樹枝狀的和/或離聚物性的，可以是離子的或非離子的，可以是中性的、帶正電荷的、帶負(fù)電荷的或?yàn)閮尚噪x子，并且可單獨(dú)或以其兩種或更多種組合使用。"帶電"是指提供具有相同或相反符號的1、2、3或更多個(gè)形式電荷單位的能力和/或存在這種電荷(即，"帶電"是指可帶電和/或已帶電)。電荷可以由感興趣的化合物(例如聚電解質(zhì)，蛋白質(zhì))或結(jié)構(gòu)(例如先成微粒，單層)中的一種或多種相同的或不同的有機(jī)部分和/或有機(jī)金屬部分(例如離子基團(tuán)，可離子化基團(tuán)，其前體)提供的和/或以這些部分存在，優(yōu)選當(dāng)經(jīng)歷某些條件(諸如在溶液或懸浮液中)時(shí)。"帶電化合物"是指如上所述帶電的單個(gè)化合物，或者以未結(jié)合和/或結(jié)合形式(例如其結(jié)合物，聚集物和/或復(fù)合物)存在的兩種或更多種不同的化合物的組合，其各自獨(dú)立地帶有和/或能夠帶有相同符號的凈電荷。"單層"是指從一種或多種化合物(諸如如上所述的帶電化合物)的組合物在三維底物上形成單一層。該單層可以是連續(xù)、無孔的單層，連續(xù)、多孔的單層(諸如格形網(wǎng)絡(luò))，許多離散元素(例如小島、條、簇等)的非連續(xù)單層，或其組合。通常，單層是可分解的或可降解的，諸如可生物降解、可酶促降解或可水解降解等，以允許在其上淀積有單層的活性劑(從微粒)進(jìn)行非擴(kuò)散釋放。單層可具有的厚度為100納米或更低，優(yōu)選50納米或更低，更優(yōu)選20納米或更低，最優(yōu)選10納米或更低。在一個(gè)實(shí)施例中，單層通過帶電化合物進(jìn)行自我裝配而形成。"飽和單層"是指上述定義的單層，其當(dāng)經(jīng)歷該單層形成的相同條件環(huán)境時(shí)能進(jìn)一步累積性地并入附加量的組合物形成單層。飽和單層是用在表面改性微粒中的優(yōu)選單層。"凈電荷"是指諸如帶電化合物在可流動介質(zhì)中在一定條件下(優(yōu)選在具有一定pH的溶液中)能夠具有或已經(jīng)具有的所有形式電荷單位的總和。凈電荷可以是正性的、負(fù)性的，或?yàn)榱?諸如在兩性離子化合物中)，并且是條件依賴性的(例如，溶劑，pH)。"凈表面電荷"是指在三維結(jié)構(gòu)(例如，微粒，單層)的最外表面上的全部的累積電荷。凈表面電荷可以是正性的、負(fù)性的，或?yàn)榱?，并且是條件依賴性的(例如，溶劑，pH)。"環(huán)境溫度"是指約為室溫的溫度，通常為約2(TC到約4(TC。"治療劑"是指可用于受試者的病患、痛苦、病害或損傷的處理(包括預(yù)防、診斷、減輕、抑制、緩和或治愈)中的任何藥學(xué)劑、藥物、預(yù)防劑、造影劑或染料。治療用肽和核酸可被包含在術(shù)語"藥劑"或"藥物"的含義范圍內(nèi)。"診斷劑"是指可與用于感性地觀察(例如成像)正常的或異常的生物學(xué)病況或狀態(tài)、或檢測病原體或病理病況的存在或缺乏的方法結(jié)合使用的任何材料或物質(zhì)。非限制性的診斷劑包括與射線照相成像(例如X射線成像)、超聲波成像、核磁共振成像、記算機(jī)斷層成像、正電子發(fā)射層析成像等結(jié)合使用的造影劑和染料。診斷劑進(jìn)一步包括可用于幫助體內(nèi)和/或體外診斷而無論是否使用成像法的任何其它的試劑。14"交聯(lián)的"泛指兩種或更多種材料和/或物質(zhì)通過一種或多種共價(jià)和/或非共價(jià)(例如離子型)結(jié)合的連接，所述物質(zhì)包括本文公開的任何材料和/或物質(zhì)。交聯(lián)可以是自然存在的(例如胱氨酸殘基的二硫鍵)或通過合成或半合成路線存在的，例如，任選地在一種或多種以下物質(zhì)存在的條件下交聯(lián)劑(即，自身能與兩種或更多種材料/物質(zhì)Y和Z反應(yīng)以形成交聯(lián)產(chǎn)物Y-X-Z的分子X，其中Y-X和X-Z的結(jié)合獨(dú)立地為共價(jià)的和/或非共價(jià)的)，引發(fā)劑(即，自身能夠提供用于交聯(lián)反應(yīng)的活性反應(yīng)組分如自由基的分子，例如可熱分解的引發(fā)劑如有機(jī)過氧化物，偶氮引發(fā)劑，和碳-碳引發(fā)劑，可光化分解的引發(fā)劑，如各種波長的光引發(fā)劑)，活化劑(即，能夠與第一材料/物質(zhì)Y反應(yīng)以形成活化中間體[A-Y]的分子A，該中間體又與第二材料/物質(zhì)Z反應(yīng)以形成交聯(lián)產(chǎn)物Y-Z，同時(shí)A在該過程期間被化學(xué)改變或消耗)，催化劑(即，能夠改變交聯(lián)反應(yīng)的動力學(xué)而在該過程期間不發(fā)生化學(xué)改變的分子)，協(xié)同試劑(即，當(dāng)與一種或多種引發(fā)劑、活化劑、和/或催化劑一起存在時(shí)，能夠改變交聯(lián)反應(yīng)的動力學(xué)和/或能夠被引入到兩種或更多種材料/物質(zhì)的交聯(lián)產(chǎn)品中，然而在別的方面對所述材料/物質(zhì)是無反應(yīng)性的)，和/或能源(例如加熱；冷卻；高能輻射如電磁輻射、電子束輻射和核輻射；聲輻射如超聲波；等等)。"共價(jià)結(jié)合"是指在兩種或更多種單獨(dú)的分子之間的分子間相互作用(例如，化學(xué)鍵)，其牽涉在兩個(gè)原子的成鍵軌道內(nèi)的電子共享。"非共價(jià)結(jié)合"是指在兩種或更多種單獨(dú)的分子之間的分子間相互作用，其不牽涉共價(jià)鍵。分子間相互作用根據(jù)例如單獨(dú)的分子的極性、電荷、和/或其它特征的不同而異，并且包括但不限于靜電(例如離子)相互作用，偶極-偶極相互作用，范德華力，及其兩種或更多種的組"靜電相互作用"是指在兩種或更多種帶正電荷或帶負(fù)電荷的部分/基團(tuán)之間的分子間相互作用，當(dāng)兩者帶相反電荷時(shí)(即一種帶正電15荷，另一種帶負(fù)電荷)它們相互吸引，當(dāng)兩者帶相同電荷時(shí)(即，二者都帶正電荷或都帶負(fù)電荷)它們相互排斥。"與…結(jié)合"泛指在不同材料(通常是作為微粒的一部分的那些材料)、微粒的一種或多種這些材料和一種或多種結(jié)構(gòu)(或其部分)、和微粒的不同結(jié)構(gòu)(或其部分)之間的一種或多種相互作用，或它們的引入。微粒的材料包括但不限于離子諸如本文公開的單價(jià)離子和多價(jià)離子，以及化合物諸如本文公開的活性劑、穩(wěn)定劑、交聯(lián)劑、帶電或不帶電的化合物，各種聚合物，及其兩種或更多種的組合。微粒的結(jié)構(gòu)及其部分包括但不限于核心，核心微粒，先成微粒，單層，中間微粒，表面改性微粒，這些結(jié)構(gòu)的部分(諸如外表面、內(nèi)表面)，在這些結(jié)構(gòu)及其部分之間的區(qū)域，及其兩種或更多種的組合。各種結(jié)合，是可逆的或不可逆的、遷移的或非遷移的，可單獨(dú)存在或以其兩種或更多種組合存在。非限制性結(jié)合包括但不限于共價(jià)和/或非共價(jià)聯(lián)合(例如共價(jià)鍵，離子相互作用，靜電相互作用，偶極-偶極相互作用，氫鍵合，范德華力，交聯(lián)，和/或任何其它相互作用)，包封在層/膜中，在中心或囊泡內(nèi)的區(qū)室化或在兩個(gè)層/膜之間的區(qū)室化，在整個(gè)微?；蚱洳糠种g的均一一體化(例如，容納在、粘附于、和/或附加到中心或?qū)踊蚰遗莼蚱鋬?nèi)表面和/或外表面；散布、結(jié)合和/或復(fù)合在不同的材料之間)。"受控釋放"是指與天然形式的活性劑的釋放模式相比，該活性劑的預(yù)定的體內(nèi)和/或體外釋放(例如溶出)特性。活性劑優(yōu)選與本文公開的微?；虬@種微粒的組合物或制劑結(jié)合，從而使得其釋放動力學(xué)(例如，在特定時(shí)段或階段內(nèi)的最初突釋、量和/或速率，在特定時(shí)段內(nèi)的累積量，總釋放的持續(xù)時(shí)間，曲線和/或特性等)的一個(gè)或多個(gè)方面被增加，降低，縮短，延長，和/或在其它方面根據(jù)需要進(jìn)行改變。受控釋放的非限制性實(shí)例包括直接瞬間釋放(即，最初突釋或迅速釋放)，延長釋放，持續(xù)釋放，延時(shí)釋放，延遲釋放，調(diào)節(jié)釋放和/或靶向釋放，其單獨(dú)地、其兩種或更多種組合的、或不存在上述一種或多種釋放模式(例如，不存在最初突釋的延長釋放或持續(xù)釋放)發(fā)生。"延長釋放"是指優(yōu)選與本文公開的微粒或包含這種微粒的組合物或制劑結(jié)合的活性劑在一時(shí)段內(nèi)的釋放，該時(shí)段比天然形式的該活性劑的無水?dāng)U散時(shí)段長。延長釋放時(shí)段可以是數(shù)小時(shí)(例如，至少約l、2、5或10小時(shí))，數(shù)天(例如，至少約1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、20、30、40、45、60或90天)，數(shù)周(至少約1、2、3、4、5、6、10、15、20、30、40或50周)，數(shù)月(至少約1、2、3、4、6、9或12個(gè)月)，約l年以上，或介于任何兩個(gè)時(shí)段之間。延長釋放的模式可以是連續(xù)的、周期性的、間歇性的或其組合，"持續(xù)釋放"是指活性劑的延長釋放從而使得活性劑的發(fā)揮作用的顯著性水平(即，能產(chǎn)生活性劑所需作用)在延長釋放時(shí)段的任何時(shí)間點(diǎn)上都存在，優(yōu)選具有連續(xù)的和/或均勻的釋放模式。持續(xù)釋放模式的非限制性實(shí)例包括，當(dāng)在釋放時(shí)間(X軸):累積釋放(Y軸)的取向上被顯示時(shí)，在1小時(shí)或更長的時(shí)段內(nèi)至少表現(xiàn)一種上升段(其為線性的、步進(jìn)式的、鋸齒形的、曲線形的、和/或波浪形的)的那些。與在操作實(shí)施例中的不同，或者除非另外明確指明，否則所有的數(shù)值范圍、量、值和百分?jǐn)?shù)，諸如關(guān)于材料的量、時(shí)間、溫度、反應(yīng)條件、量的比、分子量的值(無論是數(shù)均分子量Mn還是重量平均分子量Mw)的那些，以及在本文中公開的其它那些，在一切情況下應(yīng)該被理解為用術(shù)語"約"來限定。因此，除非有相反說明，否則本公開和權(quán)利要求書中所述的數(shù)字參數(shù)是可發(fā)生改變的近似值。盡管本公開的闡述較寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值，但是在具體實(shí)施例中所述的數(shù)值盡可能精確地被報(bào)道。然而，任何數(shù)值固有地包含由于在其各自的試驗(yàn)測定中的標(biāo)準(zhǔn)偏差所導(dǎo)致的某些必然誤差。另外，當(dāng)本文闡述不同范圍的數(shù)值范圍時(shí)，其涵蓋了可使用包括所述值在內(nèi)的這些值的任何組合。"由…形成"表示開放式表述。因此，其意在表明"由…形成"或"由一系列所述組分形成"的組合物是至少包括這些所述組分的組合物，該組合物可以在該組合物配制期間進(jìn)一步包括其它的非所述組分。本文提供的實(shí)施例，包括在"諸如"和"例如"之后的那些，被認(rèn)為是僅僅是本公開多個(gè)方面及其實(shí)施方案的示例性說明，而不具有限制作用?？墒褂没蜻M(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識和/或獲得的任何其適當(dāng)?shù)牡葍r(jià)物、替換物和變體(包括材料、物質(zhì)、結(jié)構(gòu)、組合物、制劑、手段、方法、條件等)代替或與本文公開的那些組合，并被認(rèn)為處在本公開的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，本公開的每一表面改性微粒優(yōu)選包含無定形的(例如，諸如不含晶體結(jié)構(gòu))固體形式的先成微粒，其至少在其外表面處與至少一個(gè)包含至少一種帶電化合物的單層結(jié)合。先成微粒包含至少一種活性劑和/或至少一種分子量為4，500道爾頓或更高的大分子。大分子可以是活性劑或可以與活性劑不同。該大分子可為載體、穩(wěn)定劑、或復(fù)合劑(例如蛋白質(zhì)性化合物，聚電解質(zhì))?；钚詣┖?或大分子按重量計(jì)可以占先成微粒的40%到100%或更低，并且通常是至少80%，諸如90%以上，或95%以上。優(yōu)選地，活性劑和/或大分子被均一地分布在整個(gè)核心微粒內(nèi)。先成微粒的外表面攜帶凈表面電荷，該電荷可至少部分地并通常是大部分地由活性劑和/或大分子所貢獻(xiàn)，特別是當(dāng)外表面由活性劑和/或大分子形成時(shí)。先成微?？刹缓矁r(jià)交聯(lián)，水凝膠，脂質(zhì)和/或囊封。作為替代，先成微粒可包含一種或多種帶電化合物，共價(jià)交聯(lián)和/或囊封。在先成微粒中的一種或多種帶電化合物可均一地被分布在整個(gè)先成微粒中，或者被劃分在先成微粒的特定部分內(nèi)，諸如被劃分在層內(nèi)。先成微?？蓛?yōu)選具有的粒度為IO微米或更低，并且可具有單分散或多分散的粒度分布。先成微粒的預(yù)形成方法不受特別的限制，并且包括在美國專利186,458,387和美國專利公報(bào)2005/0142206中公開的那些方法，所述文獻(xiàn)全文并入本文作為參考。在一個(gè)實(shí)施例中，配制單個(gè)可流動的連續(xù)相系統(tǒng)(諸如液體、氣體、或漿料，優(yōu)選溶液或懸浮液)以包含一種或多種活性劑、介質(zhì)和一種或多種相分離增強(qiáng)劑(PSEA)。介質(zhì)優(yōu)選是液體溶劑(例如親水性或疏水性的有機(jī)溶劑，水，緩沖液，與水能混溶的有機(jī)溶劑，及其兩種或更多種的組合)，更優(yōu)選是水性溶劑或與水能混溶的溶劑?；钚詣┖蚉SEA可獨(dú)立地被溶解、懸浮或以其它方式均一地分布在介質(zhì)內(nèi)。當(dāng)使可流動系統(tǒng)經(jīng)歷某些條件(諸如低于介質(zhì)中活性劑的相變溫度的溫度)時(shí)，活性劑液-固相分離并形成非連續(xù)相，優(yōu)選固體相(諸如懸浮在介質(zhì)中的多個(gè)核心微粒)，其中PSEA保留在連續(xù)相中(諸如溶解在介質(zhì)中)。介質(zhì)可以是有機(jī)的，包括有機(jī)溶劑或可互相混溶的有機(jī)溶劑的兩種或更多種的混合物，其獨(dú)立地是與水能混溶的或與水不溶混的。溶液還可是水基溶液，包括水性介質(zhì)，或與水能混溶的有機(jī)溶劑，或與水能混溶的有機(jī)溶劑的混合物，或其組合。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑包括但不限于二氯甲烷，氯仿，乙腈，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，鏈烷諸如戊烷、己垸、庚垸、辛烷、壬烷、癸垸等，及其兩種或更多種的組合(諸如，二氯甲烷和丙酮的1:1的混合物)。水性介質(zhì)可以是水，緩沖液(例如生理鹽水，緩沖溶液，緩沖鹽水)等。適當(dāng)?shù)呐c水能混溶的有機(jī)溶劑可能是單體或聚合物，并且包括但不限于N-甲基-2-吡咯垸酮(N-甲基-2-吡咯垸酮)，2-吡咯垸酮(2-吡咯烷酮)，1，3-二甲基-2-咪唑垸酮(DMI)，二甲基亞砜，二甲基乙酰胺，乙酸，乳酸，丙酮，甲基乙基酮，乙腈，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，3-戊醇，苯甲醇，甘油，四氫呋喃(THF)，聚乙二醇(PEG,例如，PEG-4,PEG-8，PEG-9，PEG-12,PEG-14,PEG-16，PEG陽120，PEG-75,PEG-150),PEG酉旨(例如，PEG-4二月硅酸酯，PEG-20二月硅酸酯，PEG-6異硬脂酸酯，PEG-8硬脂酸棕櫚酸酯，PEG-150棕櫚硬脂酸酯)，PEG山梨糖醇酐(諸如PEG-20山梨糖醇酐異硬脂酸酯)，PEG醚(諸如但單烷基和二垸基醚，例如PEG-3二甲基醚，PEG-4二甲基醚，和四氫呋喃聚乙二醇醚)，聚丙二醇(PPG)，PPG酯(諸如聚丙二醇藻酸酯(PGA)，PPG二新酸酯，PPG二癸酸酯，PPG月硅酸酯)，烷氧基化線性烷基二醇(諸如PPG-10丁二醇)，烷氧基化烷基葡萄糖醚(例如PPG-10甲基葡萄糖醚，PPG-20甲基葡萄糖醚)，PPG垸基醚(諸如PPG-15十八烷基醚)，鏈烷(例如丙浣，丁烷，戊垸)，及其兩種或更多種的組合。在優(yōu)選實(shí)施例中，提供了PSEA在第--溶劑中的溶液，其中PSEA可溶于第一溶劑或能與第一溶劑混溶。該活性劑與第一溶液混合，這直接進(jìn)行或通過加入在第二溶劑中的第二溶液進(jìn)行。第一溶劑和第二溶劑可以相同或者至少彼此能混溶。優(yōu)選地，活性劑在等于或低于環(huán)境溫度的溫度下被加入，特別是當(dāng)活性劑是熱不穩(wěn)定的分子諸如某些蛋白質(zhì)性化合物時(shí)。然而，可將系統(tǒng)加熱以增加活性劑在系統(tǒng)中的溶解度，只要不會不利地影響活性劑的活性即可。當(dāng)混合物經(jīng)歷相分離條件時(shí)，仍保留在液體連續(xù)相中的PSEA增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)活性劑(諸如通過降低活性劑的溶解度)從溶液發(fā)生液-固相分離，從而形成核心微粒(固體非連續(xù)相)，其可優(yōu)選是微球。適當(dāng)?shù)腜SEA化合物包括但不限于天然和合成的聚合物，線性聚合物，支化聚合物，環(huán)狀聚合物，共聚物(無規(guī)、嵌段、接枝共聚物，諸如泊洛沙姆，特別是PLURONIC⑧F127和F68)，三元共聚物，兩親聚合物，碳水化合物基聚合物，聚脂肪醇，聚乙烯基聚合物，聚丙烯酸，聚有機(jī)酸，聚氨基酸，聚醚，聚酯，聚酰亞胺，聚醛，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，和表面活性劑。適當(dāng)?shù)幕蚴纠缘腜SEA包括但不限于作為藥物添加劑可被接受的聚合物，諸如PEG(例如，PEG200、PEG300、PEG3350、PEG8000、PEG10000、PEG20000等)，泊洛沙姆，PVP，羥乙基淀粉，兩親聚合物，以及非聚合物(諸如丙二醇和乙醇的混合物)。能夠增強(qiáng)、誘導(dǎo)、促進(jìn)、控制、抑制、推遲、或以其它方式影響液-固相分離的條件包括但不限于溶液的溫度、pH、離子強(qiáng)度和/或重量克分子滲透壓濃度的改變，活性劑和/或PSEA濃度的改變，等，以及這些改變的速率，及其兩種或更多種的組合。如所希望的，在相分離之前到直到相分離，或甚至在相分離期間施加這些條件。在一個(gè)實(shí)施例中，系統(tǒng)暴露于低于其中的活性劑的相變溫度的溫度下，該條件是單獨(dú)的或者與活性劑和/或PSEA的濃度調(diào)節(jié)相結(jié)合，如美國專利公報(bào)2005/0142206中所述的那樣，該文獻(xiàn)全文并入本文作為參考。降溫速率可保持不變或者以任何控制方式進(jìn)行改變，只要其處在0.2'C/分鐘到5(TC/分鐘的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.2"C/分鐘到30'C/分鐘的范圍。冰點(diǎn)抑制劑(FPDA)，其單獨(dú)使用或其兩種或更多種組合使用，可被直接地或以其溶液(諸如水性溶液)形式混合在系統(tǒng)中，特別是對于其中冰點(diǎn)高于活性劑的相變溫度的系統(tǒng)而言。適當(dāng)?shù)腇PDA包括但不限于丙二醇，蔗糖，乙二醇，醇(例如，乙醇，甲醇)，及其水性混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，先成微粒可進(jìn)一步包括一種或多種對相分離有可忽略影響的賦形劑。賦形劑可賦予核心微粒和/或其中的化合物(例如活性劑，任選的載體)以另外的特征，諸如增加的穩(wěn)定性，活性劑從先成微粒中的受控釋放，和/或改變活性劑穿過生物組織的透過性。適當(dāng)?shù)馁x形劑包括但不限于碳水化合物(例如海藻糖、蔗糖、甘露醇)，多價(jià)陽離子(優(yōu)選金屬陽離子，例如Zn2+、Mg2+、Ca2+、Cu2+、Fe2+、Fe3+)，陰離子(例如C032、S042—)，氨基酸(諸如甘氨酸)，脂質(zhì)，磷脂，脂肪酸及其酯，表面活性劑，甘油三酯，膽汁酸及其結(jié)合物和鹽(例如膽酸，去氧膽酸，甘膽酸鹽，?；悄懰猁}，膽酸鈉)，和本文公開的任何聚合物。先成微粒在如本文所述進(jìn)行表面改性之前可任選地與溶液分離并進(jìn)行洗滌，或者該先成微粒進(jìn)行表面改性而不進(jìn)行分離或洗滌。分離手段包括但不限于離心，透滲析，沉降(乳化)，相分離，色譜法，電泳，沉淀，提取，親合性結(jié)合，過濾和透濾法。對于具有相對較低水溶性的活性劑而言，洗滌介質(zhì)可以是水性的，任選地包含一種或多種溶解度降低劑(SRA)和域本文公開的賦形劑。優(yōu)選的SRA能夠與微粒中的活性劑和/或載體形成非水溶性的復(fù)合物，并且包括但不限于諸如包括21二價(jià)或多價(jià)陽離子的鹽(諸如本文公開的那些)的化合物。對于具有相對較高的水溶性的活性劑(諸如蛋白質(zhì)性化合物)而言，洗滌介質(zhì)可以是有機(jī)溶劑，或者是水性溶劑，但是包含至少一種SRA或沉淀劑(諸如硫酸銨)。在一個(gè)實(shí)施例中，洗滌介質(zhì)是與在相分離反應(yīng)中所用溶液相同的溶液，諸如包含約16%(w/w)PEG和0.7%(w/w)NaCl的水性溶液。優(yōu)選洗滌介質(zhì)是可容易地通過例如冷凍干燥、蒸發(fā)或干燥容易除去的低沸點(diǎn)介質(zhì)。洗滌介質(zhì)可以是超臨界流體或接近其超臨界點(diǎn)的液體，可單獨(dú)使用或與共溶劑組合使用。超臨界流體可以是用于PSEA的溶劑，但不是用于先成微粒的溶劑。超臨界流體的非限制性實(shí)例包括液體C02，乙烷和氤氣。用于與超臨界流體組合使用的共溶劑的非限制性實(shí)例包括乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，水和異丙醇。如上所指出，在本文所述的微粒中可使用在水中具有不同溶劑度的活性劑。盡管可使用水不溶性的活性劑，但是優(yōu)選使用水溶性的活性劑?；钚詣┛梢允撬巹?。根據(jù)藥劑的效果和/或應(yīng)用的不同，藥劑包括但不限于助劑，腎上腺素能藥，腎上腺素能阻斷劑，腎上腺類皮質(zhì)激素，抗腎上腺素藥，擬腎上腺素藥，生物堿，垸化劑，別構(gòu)抑制劑，促同化激素類，回蘇藥，鎮(zhèn)痛藥，麻醉藥，減食欲藥，抗酸藥，抗過敏藥，抗血管生成藥，抗心律不齊藥，抗菌劑，抗生素，抗體，抗癌藥，抗膽堿能藥，抗膽堿酯酶藥，抗凝血藥，抗驚厥藥，抗癡呆藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止瀉藥，解毒藥，抗癲癇藥，抗葉酸藥，抗真菌藥，抗原，驅(qū)蠕蟲藥，抗組胺藥，抗高血脂藥，抗高血壓藥，抗感染藥，抗炎藥，抗瘧藥，抗代謝物，抗毒蕈堿能藥，抗分支桿菌藥，抗腫瘤劑，抗骨質(zhì)疏松藥，抗病原藥，抗原蟲藥，粘著分子，清熱藥，抗風(fēng)濕藥，防腐劑，抗甲狀腺劑，抗?jié)兯?，抗病毒藥，抗焦慮藥鎮(zhèn)靜藥，收斂藥，p腎上腺素能受體阻斷劑，抗微生物劑，凝血因子，降鈣素，強(qiáng)心藥，化療藥，降膽固醇藥，輔助因子，皮質(zhì)類固醇，止咳藥，細(xì)胞因子，利尿藥，多巴胺能藥，雌激素受體蛋白調(diào)節(jié)劑，其酶和輔助因子，酶抑制劑，生長分化因子，生長因子，血液學(xué)藥物，造血?jiǎng)?，血色素調(diào)節(jié)劑，止血藥，激素和激素類似物，安眠藥，降血壓藥，利尿藥，免疫藥，免疫刺激劑，免疫抑制劑，抑制劑，配體，脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，淋巴細(xì)胞因子，毒蕈堿藥物，肌肉松弛藥，神經(jīng)阻斷劑，親神經(jīng)劑，紫杉醇及其衍生物化合物，擬副交感神經(jīng)藥，甲狀旁腺激素，助催化劑，前列腺素，精神治療劑，精神病治療劑，放射性藥物，受體，鎮(zhèn)靜藥，性激素，不育劑，興奮藥，血小板生成藥，營養(yǎng)因子，擬交感神經(jīng)藥，甲狀腺劑，疫苗，血管舒張藥，維生素，黃嘌呤，及其結(jié)合物，復(fù)合物，前體和代謝物?；钚詣┛蓡为?dú)使用或其兩種或更多種組合使用。在一個(gè)實(shí)施例中，活性劑是預(yù)防藥和/或治療藥，其包括但不限于肽，碳水化合物，核酸，其它化合物，其前體和衍生物，及其兩種或更多種的組合。正如以上的討論，活性劑可以是美容用試劑。美容用試劑的非限制性實(shí)例尤其包括潤滑劑，保濕劑，自由基抑制劑，抗炎劑，維生素，脫色劑，抗粉刺劑，抗泌脂劑，角質(zhì)層分離劑，瘦劑，皮膚增色劑和防曬劑?？捎米髅廊萦迷噭┑姆窍拗菩曰衔锇▉営退?，視黃醇，視黃酸，抗壞血酸烷基酯，多不飽和脂肪酸，煙酸質(zhì)，生育酚煙酸質(zhì)，稻、大豆或牛油樹的非皂化物，神經(jīng)酰胺，醇酸如羥基乙酸，硒衍生物，抗氧化劑，P-胡蘿卜素，Y-阿魏酸脂和十八垸基甘油酸酯。美容用試劑可以是市售的和/或根據(jù)已知技術(shù)制備。正如以上的討論，活性劑可以是營養(yǎng)增補(bǔ)劑。非限制性的營養(yǎng)增補(bǔ)劑包括蛋白質(zhì)，碳水化合物，水溶性維生素(例如維生素C，維生素B組，等等)，脂溶性維生素(例如，族維生素A、D、E、K等等，和藥草提取物。營養(yǎng)增補(bǔ)劑可以是市售的和/或根據(jù)已知技術(shù)制備。正如以上的討論，活性劑可以是具有分子量為2kD或更低的化合物。這種化合物的非限制性實(shí)例包括甾族化合物，(3-激動劑，抗微生物23藥，抗真菌藥，紫杉烷(抗有絲分裂劑和抗微管劑)，氨基酸，脂族化合物，芳族化合物，和脲化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，活性劑可以是用于預(yù)防和/或治療肺病的治療劑。這種治療劑的非限制性實(shí)例包括甾族化合物，(3-激動劑，抗真菌藥，抗微生物化合物，支氣管擴(kuò)張藥，抗哮喘藥，非甾體抗炎藥(NSAIDS)，AAT，和用于治療囊性纖維化的藥劑。甾族化合物的非限制性實(shí)例包括倍氯米松(諸如二丙酸氯地米松)，氟替卡松(諸如丙酸氟替卡松)，布地奈德，雌二醇，氟氫可的松，氟輕松，曲安西龍(諸如曲安奈德)，氟尼縮松，及其鹽。(3-激動劑的非限制性實(shí)例包括l-羥基-2-萘甲酸沙美特羅，富馬酸福莫特羅，左旋沙丁胺醇，班布特羅，妥洛特羅，及其鹽。抗真菌藥的非限制性實(shí)例包括伊曲康唑，氟康唑，兩性霉素B，及^^鹽。正如以上的討論，活性劑可以是診斷用試劑。非限制性的診斷用試劑包括X射線成像劑和顯影介質(zhì)。X射線成像劑的非限制性實(shí)例包括3,5-二乙酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸乙酯(WIN-8883泛影酸的乙酯)；6-乙氧基-6-氧代己基-3，5-雙(乙酰胺基)-2，4,6-三碘苯甲酸(WIN67722);2-(3,5-雙(乙酰胺基)-2,4,6-三碘苯甲酰基氧基)-丁酸乙酯(WIN16318);diatrizoxy乙酸乙酯(WIN12901);2-(3,5-雙(乙酰胺基)-2,4，6-三碘苯甲?；趸?丙酸乙酯(WIN16923);N-乙基2-(3，5-雙(乙酰胺基)-2，4,6-三碘苯甲?；趸?乙酰胺(WIN65312);異丙基2-(3,5-雙(乙酰胺基)-2,4，6-三碘苯甲?；趸?乙酰胺(WIN12855);2-(3，5-雙(乙酰胺基)-2，4,6-三碘苯甲?；趸岫阴?WIN67721);2-(3,5-雙(乙酰胺基)-2,4，6-三碘苯甲酰基氧基)苯基-乙酸乙酯(WIN67585);丙二酸[[3,5-雙(乙?；被?-2，4，5-三碘苯甲?；鵠氧基]雙(l-甲基)酯(WIN68165);和苯甲酸，3，5-雙(乙?；被?-2，4，6-三碘-4-(乙基-3-乙氧基-2-丁烯酸酯)(WIN68209)。優(yōu)選的造影劑如所希望的那樣在生理學(xué)條件下相對迅速地分解，從而使得與炎性應(yīng)答有關(guān)的任何粒子最小化。分解可以由酶水解、羧酸類在生理pH下的增溶和其它機(jī)制所導(dǎo)致。因此，溶解性較差的碘化羧酸類如膽影酸、泛影酸和甲泛影酸與在水解條件下不穩(wěn)定的碘化物質(zhì)諸如WIN67721、WIN12901、WIN68165和WIN68209和其它物質(zhì)在一起可以是優(yōu)選的。正如以上的討論，活性劑可以其兩種或更多種組合使用。非限制性實(shí)例包括甾族化合物和(3-激動劑，例如丙酸氟替卡松和沙美特羅，布地奈德和福莫特羅等。先成微?？纱篌w上不含內(nèi)部空隙和/或空穴(諸如不含囊泡)，大體上不被囊封，大體上不含脂質(zhì)，大體上不含水凝膠或不溶脹，大體上是無孔、無定形、固體和/或球狀的，這些術(shù)語如本文所定義。先成微粒可具有多個(gè)表面通道開口，其直徑通常為100納米或更低，優(yōu)選10納米或更低，更優(yōu)選5納米或更低，最優(yōu)選1納米或更低。先成微?？删哂锌偯芏葹?.5g/cn^或更高，優(yōu)選0.75g/cmS或更高，更優(yōu)選0.85g/cn^或更高。密度通常為最高約2g/cm3，優(yōu)選1.75g/cm3或更低，更優(yōu)選1.5g/cm3或更低。先成微粒可表現(xiàn)出至少一種活性劑的高有效負(fù)載。根據(jù)制劑和化合物的物理/化學(xué)性質(zhì)的不同，在每一先成微粒中，通常存在至少iooo個(gè)以上，諸如幾百萬個(gè)到億萬個(gè)活性劑分子。在先成微粒中的活性劑的重量百分?jǐn)?shù)可以是以下的任何量或更高，或者是在以下量的任何范圍之間，但低于100%,例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、卯％、95%、98%和99%。盡管在先成微粒中不要求并入大量的填充劑和/或其它賦形劑，但是可在其中存在一種或多種這些化合物。在任何情況下，活性劑保持了所需的完全性和/或活性的大部分，如果不是100%的話，也保持了50%或更高，優(yōu)選75%或更高，更優(yōu)選卯％或更高，最優(yōu)選95%或更高。先成微粒的表面改性通過但不限于以受控方式在先成微粒周圍形成至少一個(gè)包含至少一種帶電化合物的單層而實(shí)現(xiàn)。表面改性微粒及其形成方法的實(shí)例在Rashba-Step等人的標(biāo)題為"Surface-ModifiedMicroparticlesandMethodsofFormingandUsingtheSame(表面改性微粒及其形成方法和應(yīng)用)"的美國專利公報(bào)2006/0260777中描述，該文獻(xiàn)全文并入本文作為參考。當(dāng)形成兩個(gè)或更多個(gè)這種單層時(shí)，如果存在的化，每層通常包含不同的帶電化合物，并且優(yōu)選每層在其外表面上攜帶與在先前層和/或隨后層中的凈表面電荷符號和/或值不同的凈表面電荷。一次淀積一個(gè)這種單層允許最佳控制所得微粒的各種性質(zhì)，允許定制或"精心安排"微粒以實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果。優(yōu)選地，緊挨著先成微粒周圍的單層("形成的單層")包含一種或多種帶電化合物，每個(gè)化合物獨(dú)立地具有與核心微粒的凈表面電荷符號相反的凈電荷。先成微?？芍辽俨糠值乇辉撔纬傻膯螌又械膸щ娀衔锼鶟B透。該形成的單層的外表面可攜帶與先成微粒外表面的凈表面電荷符號不同的，優(yōu)選符號相反的凈表面電荷，特別是當(dāng)該形成的單層是本文所定義的飽和單層時(shí)。帶電化合物可包括一種或多種聚電解質(zhì)，帶電聚氨基酸，帶電多糖，多離子聚合物，帶電蛋白質(zhì)性化合物，帶電肽，任選地結(jié)合不帶電的脂質(zhì)的帶電脂質(zhì)，帶電的脂質(zhì)構(gòu)成，及其衍生物。表面改性微粒可進(jìn)一步包含一種或多種另外的交替的帶電單層，從而使得表面改性微粒具有所需的活性劑釋放模式。這一數(shù)目不受特別限制，但是通常可為l到7之間，諸如2、3、4、5或6。任選地，一種或多種這種帶電單層可獨(dú)立地，優(yōu)選在其各自的外表面上，具有一種或多種相同的或不同的活性劑，諸如與其共價(jià)和/或非共價(jià)結(jié)合的親合分子，特別是靶向配體。作為替代或組合，核心微?？删哂幸粋€(gè)或多個(gè)部分，諸如中心或底層(例如帶電單層)，優(yōu)選在所述部分的外表面上，包含至少一種這種活性劑。先成微粒，表面改性微粒，及在其之間的任何中間層(如果存在的話)，可以具有一種或多種以下特征本文定義的球狀，無共價(jià)交聯(lián)，無水凝膠和/或溶脹，并具有多分散的、優(yōu)選單分散的粒度分布。先成微粒不含脂質(zhì)和/或囊封。優(yōu)選地，表面改性微粒能夠受控釋放，特別是持續(xù)釋放活性劑，以非限制性釋放模式，諸如最初突釋和線性釋放模式，并且可作為懸浮劑或干粉劑的形式在組合物或制劑中被提供用于藥物、治療、診斷、美容和/或營養(yǎng)應(yīng)用。正如以上的討論，受控釋放可在所選pH環(huán)境下發(fā)生。在這一點(diǎn)上，優(yōu)選地，受控釋放可以在約2-10、更優(yōu)選約5-7.5的pH范圍內(nèi)，諸如7到7.4的生理pH或5到6,5的內(nèi)涵體pH下發(fā)生。一個(gè)或多個(gè)單層的受控淀積可進(jìn)一步涉及微粒(諸如其上已經(jīng)淀積有一個(gè)或多個(gè)單層的先成微粒)的凈表面電荷通過一種或多種以下條件的受控操作被改變諸如，反應(yīng)介質(zhì)的溫度、壓力、pH、離子強(qiáng)度和/或重量克分子滲透壓濃度的改變，反應(yīng)介質(zhì)內(nèi)組分濃度的改變等，以及這種改變速率，及其兩種或更多種的組合。這種受控操作可如所希望的那樣在淀積一個(gè)或多個(gè)單層之前和直到淀積時(shí)被施加，或者甚至在單層形成期間被施加。在一個(gè)實(shí)施例中，微粒的凈表面電荷能夠是正性的、中性的和負(fù)性的。凈表面電荷通過例如如上所述的一種或多種條件的受控改變?nèi)鏿H的受控改變來選擇。在一個(gè)實(shí)施例中，溶液的pH經(jīng)過選擇從而使得微粒的凈表面電荷是負(fù)性的，并且溶液的pH和微粒的表面中和點(diǎn)之間的差低于0.3，或者等于或大于0.3，優(yōu)選為0.5或更高，更優(yōu)選0.8或更高，最優(yōu)選l或更高。在一個(gè)示例性的提供本公開的表面改性微粒的方法中，首先提供多個(gè)先成微粒作為立體底物的懸浮液。先成微粒的非限制性形成方法包括在本文中公開的那些方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方法。一個(gè)這種方法包括提供包含活性劑和相分離增強(qiáng)劑的溶液，通過例如受控冷卻誘導(dǎo)液-固相分離，并形成先成微粒。在一個(gè)實(shí)施例中，用于形成先成微粒的任何一種、兩種或更多種，或所有的化合物可優(yōu)選地被均一地分布在每個(gè)先成微粒整個(gè)中(例如，以相似的濃度存在于中心內(nèi)、表面上以及微粒的任何別處)?？梢岳斫獾氖?，本文公開的表面改性的方法可以被整體或部分地并入到制造先成微粒的基本方法中或者可以對其進(jìn)行延伸。在未改性微粒的預(yù)形成和表面改性之間，先成微粒可以從液相中被分離出來，并且任選地，優(yōu)選在相分離增強(qiáng)劑存在條件下，進(jìn)行洗滌。例如，洗滌介質(zhì)可以是與在相分離期間使用的溶液相同的溶液，包括相分離增強(qiáng)劑。作為替代，先成微粒不從液相中被分離或洗滌。在任何情況下，先成微粒的懸浮液或再懸浮液與包括至少一種適當(dāng)?shù)膸щ娀衔锏娜芤汉喜⒑突旌?。如上所述，先成微粒可具有的活性劑的重量百分?jǐn)?shù)(wt.y。)負(fù)荷為40%以上，優(yōu)選60%以上，或80%以上，或90%以上，或95%以上，且低于100%，通常為98%或更低。先成微?？蛇M(jìn)一步具有，或者能夠被誘導(dǎo)(諸如從中性狀態(tài)被誘導(dǎo))以具有凈表面電荷。在一個(gè)實(shí)施例中，凈表面電荷主要地或本質(zhì)上由存在于先成微粒中的活性劑和/或載體(如果存在的話)貢獻(xiàn)；該一種或多種化合物可優(yōu)選地均一地分布于其中。或者，活性劑被劃分在先成微粒的一個(gè)或多個(gè)部分中，諸如中心或底層(例如帶電單層)中，優(yōu)選地大體上均一地被分布于所述部分內(nèi)，或者主要分布于其外表面上。先成微?？杀槐┞队?諸如混合于)至少一種帶電化合物下，該化合物具有或能夠具有凈電荷，該凈電荷優(yōu)選與先成微粒的凈表面電荷的符號相反，從而在先成微粒的周圍形成帶電化合物的單層。該形成的單層或表面改性微粒具有的凈表面電荷可與先成微粒的凈表面電荷的符號相同，或者為零，或者優(yōu)選與先成微粒的凈表面電荷符號相反。換句話說，如果先成微粒的外表面具有負(fù)的凈表面電荷(諸如通過〖電位測量來測定)，則形成的單層可優(yōu)選在其外表面上具有正的凈表面電荷。作為替代，如果先成微粒具有正的凈表面電荷，則形成的單層可優(yōu)選具有負(fù)的凈表面電荷。單層的淀積可發(fā)生在水性介質(zhì)(例如水，緩沖液，或包含一些前述類型的與水能混溶的有機(jī)溶劑的水性溶液，或可存在于先成微粒制造期間的介質(zhì))中。為了制備表面改性微粒，非限制性方法包括預(yù)先形成或以其它方式提供未改性的微粒，將其暴露于一種或多種帶電化合物下，所述化合物可以所述微?？杀唤]在其中的溶液的形式被提供，并形成單層。該溶液可包含一種或多種的水、緩沖液、和與水能混溶的有機(jī)溶劑，以及一種或多種溶解度降低劑(例如醇，碳水化合物，非離子的與水能混溶的聚合物，和/或包含單價(jià)或多價(jià)陽離子的離子化合物)，其濃度以重量對體積百分比計(jì)算為5%到50%，優(yōu)選10%到30%。該溶液的非限制性實(shí)例是包含約16。/。(w/v)的聚乙二醇和0.7。/。(w/v)的NaCl。溶液的pH通常為4-10，可經(jīng)調(diào)整以與核心微粒的表面中和點(diǎn)相同或接近(諸如二者之差為0到低于0.3)，或者二者相分離(諸如二者之差為0.3pH單位或更高)。先成微粒和帶電化合物在溶液中進(jìn)行共同溫育，優(yōu)選在2'C到5'C或高達(dá)環(huán)境溫度下在1秒到10小時(shí)的時(shí)段內(nèi)進(jìn)行。單層的形成可以受控方式進(jìn)行。所得的表面改性微?；蚱渲虚g體可從溶液中被分離出來，并任選進(jìn)行洗滌。洗滌介質(zhì)可以與如上所述的溶液相同。如果需要，可使用可替代的帶電化合物重復(fù)該過程以形成交替的帶電單層。如上所指出，該反應(yīng)體系可包括一種或多種溶解度降低劑和/或粘度增加劑(SRA/VIA)，以及一種或多種PSEA。適當(dāng)?shù)腟RA/VIA和PSEA包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些和本文公開的那些，諸如醇(例如乙醇，甘油)，碳水化合物(諸如蔗糖)，非離子的與水能混溶的聚合物(例如PEG，PVP，聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物(泊洛沙姆)，羥乙基淀粉，右旋糖酐等)，和無機(jī)離子化化合物，包括多價(jià)(例如二價(jià)的、三價(jià)的)陽離子(例如金屬和有機(jī)陽離子，諸如本文公開的那些)，諸如ZnCl2。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，形成的單層的淀積可發(fā)生在溶液中，該溶液包括緩沖鹽水(即，0.7%的NaCl緩沖液)和8%以上的按重量計(jì)或按體積計(jì)的SRA/VIA諸如PEG,優(yōu)選為12%以上，更優(yōu)選15%以上；通常為30%或更低，優(yōu)選25%或更低，更優(yōu)選20%或更低，最優(yōu)選約16%以上。在溶液中所需的SRA/VIA的量將部分地根據(jù)活性劑的穩(wěn)定性以及一個(gè)和多個(gè)單層的溶出特性的不同而異。某些帶電化合物(諸如聚陽離子明膠B和脫乙酰殼多糖)可以應(yīng)用在包含16%或更低的SRA/VIA的溶液中。微粒的凈表面電荷是零時(shí)的溶液的pH在本文中是指在特定溶液中的微粒的表面中和點(diǎn)。在某些實(shí)施例中，溶液的pH可經(jīng)調(diào)整使得處于在該溶液中的微粒的表面中和點(diǎn)處或接近該點(diǎn)，二者之差低于0.3(pH單位)，優(yōu)選0.25或更低，更優(yōu)選0.2或更低，在其它實(shí)施例中，溶液的pH可優(yōu)選經(jīng)調(diào)整使得其遠(yuǎn)離在該溶液中微粒的表面中性點(diǎn)，二者之差為0.3(pH單位)或更高。優(yōu)選0.5或更高。更優(yōu)選0.8或更高。最優(yōu)選1或更高。在某些實(shí)施例已經(jīng)觀察到，調(diào)整溶液pH遠(yuǎn)離微粒的表面中和點(diǎn)，可以影響其中的活性劑的溶出動力學(xué)。微粒在溶液中的溫育可以在環(huán)境溫度下，優(yōu)選低于環(huán)境溫度下進(jìn)行，但是優(yōu)選在高于溶液的冰點(diǎn)溫度下進(jìn)行，以使微粒的分解最小化。當(dāng)使用本文公開的一種或多種FPDA時(shí)，溫育溫度甚至可低于溶液的冰點(diǎn)溫度。例如，溫育溫度為ox:到5°c，優(yōu)選rc到io'c，更優(yōu)選為2'c到5°c，最優(yōu)選低于5'C。通常，帶電化合物在用于制造每個(gè)單層的溶液中的濃度可等于、低于和/或大于以下濃度之一，或者介于以下任何二者之間0.05毫克/毫升，0.1毫克/毫升，0.5毫克/毫升，1毫克/毫升，10毫克/毫升，5毫克/毫升，3毫克/毫升。當(dāng)先成微粒與帶電化合物在溶液中共同溫育時(shí)，先成微粒與帶電化合物的重量比可以為1:1或更高，優(yōu)選2:1到10:1，更優(yōu)選2.5:1到7:1。溫育時(shí)間可經(jīng)調(diào)整以實(shí)現(xiàn)所需的電荷修飾(諸如中和或電荷翻轉(zhuǎn))，單層覆蓋度和/或單層厚度。根據(jù)特定反應(yīng)諸如成分和/或條件)的不同，溫育時(shí)間可以等于、低于和/或高于以下之一，或介于以下任何二者之間IO小時(shí)，5小時(shí)，3小時(shí)，IO分鐘，30分鐘，100分鐘，75分鐘，60分鐘，15分鐘，5分鐘，1分鐘，30秒，10秒，5秒，1秒。每一單層可具有的厚度等于、低于和/或大于以下之一，或介于以下任何二者之間100納米，50納米，20運(yùn)轉(zhuǎn)，5納米，l運(yùn)轉(zhuǎn)，0.5納米，0.1納米，2納米，10納米。本公開的典型的單層的厚度低于100納米，優(yōu)選低于IO納米。不受任何特定理論的約束，據(jù)信在控制活性劑從微粒中釋放的因素可以是在先成微粒外表面處或附近(諸如與形成的單層的接觸界面)發(fā)生的相互作用和/或結(jié)合的類型和/或程度(例如非共價(jià)結(jié)合，離子復(fù)合)，其可包括活性劑、帶電化合物和/或其它組分(如果存在的話)。在一些情況下，在該界面處的強(qiáng)相互作用或結(jié)合作用減慢、延遲和/或以其它方式阻礙活性劑的溶出，并被認(rèn)為使表面改性微粒穩(wěn)定并幫助制造另外的交替的帶電單層(如果需要的話)。另外，如以下更詳細(xì)描述的，該相互作用可以進(jìn)一步受到隨后形成的另外的交替的帶電單層的影響。因此，先成微粒與帶電化合物的共同溫育，優(yōu)選在溶液中，產(chǎn)生中間體微粒，其具有在先成微粒的至少外表面上形成的或與該外表面結(jié)合的帶電化合物的單個(gè)單層。在溫育后，中間體微粒的懸浮液然后可通過離心、過濾、透濾和/或其它分離方法從溶液中被分離出來。該中間體微粒任選地用洗滌溶液(優(yōu)選為如上所述的水性介質(zhì)，諸如包含SRA的緩沖液)洗滌。在溫育期間和任選的洗滌期間的溫度基于活性劑和帶電化合物的溶解度進(jìn)行最優(yōu)化。如果需要和要求進(jìn)一步的表面改性，在任選的洗滌之后，該中間體微粒可以進(jìn)一步被暴露于(諸如混合于)不同的帶電化合物，優(yōu)選在溶液中進(jìn)行，以形成不同的帶電化合物的后成單層，其圍繞中間體微粒的先前形成的單層并與其結(jié)合。該不同的帶電化合物優(yōu)選具有與先前淀積的帶電化合物的凈電荷符號相反的凈電荷。后成單層可以緊挨著所述形成的單層周圍被形成。如此形成的后成中間體微?？删哂信c先前中間體微粒的凈表面電荷符號相同的凈表面電荷，是中性的，或優(yōu)選與先前中間體微粒的凈表面電荷符號相反。單層形成過程可以31如先前循環(huán)那樣重復(fù)進(jìn)行，以形成另外的微粒，其具有另外的和優(yōu)選的，但絕非必要的，鄰近的交替的帶電單層，每一層與前一單層結(jié)合。待形成的單層的總數(shù)可以經(jīng)選擇或預(yù)先確定，從而可以在表面改性微粒中實(shí)現(xiàn)活性劑以所需的釋放模式進(jìn)行受控釋放。如上所述，這一數(shù)目可以是以下整數(shù)1、2、3、4、5、6、7或更大，優(yōu)選100或更低，更優(yōu)選20或更低，和最優(yōu)選10個(gè)或更低。在另外的實(shí)施例中，形成單層的一種或多種帶電化合物可以是與在先成微粒中的活性劑相同或不同的那些。例如，奇數(shù)單層(例如第一單層、第三單層)中的一個(gè)或多個(gè)可以獨(dú)立地由相同的或不同的帶電活性劑形成，具有與先成微粒的凈表面電荷符號相反的凈電荷。作為替代或者組合，偶數(shù)單層(例如第二單層，第四單層)中的一個(gè)或多個(gè)可以獨(dú)立地由相同的或不同的帶電化合物形成，其具有與先成微粒的凈表面電荷符號相同的凈電荷。后述的帶電化合物可以與在先成微粒中的帶電化合物相同或不同，并且前述的帶電化合物可以是惰性的帶電化合物或是與在先成微粒中的不同的帶電活性劑。在另外的實(shí)施例中，一種或多種活性劑，其帶電和/或不帶電，可通過共價(jià)和/或非共價(jià)結(jié)合被并入到一個(gè)或多個(gè)單層中。這種與單層結(jié)合的一種或多種活性劑可以與先成微粒中的相同，或者與其不同。這種結(jié)構(gòu)可允許進(jìn)行與該單層結(jié)合的一種或多種活性劑的受控釋放(例如延長釋放，持續(xù)釋放)。作為替代或組合，一種或多種的這種與單層結(jié)合的活性劑可以是親合分子，諸如靶向配體，其可選擇性地使得基礎(chǔ)微粒到達(dá)預(yù)定區(qū)域，從而實(shí)現(xiàn)在核心微粒內(nèi)的活性劑的耙向遞送。在另一個(gè)實(shí)施例中，如上所述的具有帶電化合物(優(yōu)選在懸浮液中)的一個(gè)或多個(gè)單層的表面改性微?？山?jīng)歷一種或多種物理和/或化學(xué)處理，以進(jìn)一步改變該表面改性微粒的一種或多種特征，諸如但不限于其中的活性劑的釋放模式。該處理可以在形成表面改性微粒之后和在任何任選的洗滌之前立即進(jìn)行，或者在任選的洗滌之后立即進(jìn)行。該處理可包括操作反應(yīng)混合物的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)，諸如但不限于溫度、pH和/或壓力。通常，一個(gè)或多個(gè)參數(shù)可以從初始值被調(diào)整(例如增加或減少)到第二值并且保持一段時(shí)間，然后被調(diào)整(例如減少或增加)到第三值或被返回到或允許被返回到初始值并保持另外一段時(shí)間。例如，熱處理可包括加熱階段和冷卻階段。在附加處理之前，懸浮液可保持在低于環(huán)境溫度的相對較低的溫度下以使得其中的微粒的溶出程度最小化，優(yōu)選地保持在表面改性微粒形成的溫度下，優(yōu)選為2t:到ioo'c，諸如4'c。在加熱階段期間，懸浮液可被加熱到一定溫度并在該高溫下溫育達(dá)1分鐘到5小時(shí)，優(yōu)選12分鐘到1小時(shí)，諸如30分鐘的溫育時(shí)段。這一高溫可高于懸浮液在附加處理之前所被保持的相對較低的溫度，并且低于表面改性微粒在懸浮液中的降解溫度，優(yōu)選為5'C到4(TC,更優(yōu)選為l(TC到30°C。加熱階段可選任的在冷卻階段(在該階段期間懸浮液可以在一定溫度下被冷卻)之后立即迅速地或逐漸地以受控方式進(jìn)行，并且任選地在該降低的溫度下溫育達(dá)1分鐘到5小時(shí)，優(yōu)選15分鐘到1小時(shí)，諸如30分鐘的溫育時(shí)段。在一個(gè)實(shí)施例中，通過用冷的洗滌溶液洗滌來進(jìn)行冷卻。作為替代，該懸浮液可允許返回到其初始溫度和接近其原始溫度或者達(dá)到比懸浮液被加熱的溫度更低的選定溫度。該降低的溫度可低于該高溫，并且高于懸浮液的冷凍溫度，優(yōu)選為環(huán)境溫度或低于環(huán)境溫度，任選地等于或不同于懸浮液在附加處理之前所被保持的相對較低的溫度，更優(yōu)選為15'C或更低，最優(yōu)選為l(TC或更低，諸如為4°C。所得混合物可進(jìn)一步經(jīng)歷任選的本文所述的洗滌以另外收獲經(jīng)過處理的表面改性微粒。適于如上所述附加處理的表面改性微粒包括由無定形、固體和均質(zhì)的先成微粒形成那些，其按重量計(jì)具有40%到低于100%，或更通常為80%或更高的本文所述的活性劑。適當(dāng)?shù)膽腋∫旱姆窍拗菩詫?shí)例包括在緩沖液中的微粒(諸如胰島素微球)，諸如PEG緩沖液，其包含16%PEG、0.7%NaCl、67mM醋酸鈉，并具有5到8的pH范圍(例如5.7，5.9，6.5，7.0)。微粒在緩沖液中的濃度可為0.01毫克/毫升到50毫克/毫升，優(yōu)選0.1毫克/毫升到10毫克/毫升，諸如1毫克/毫升。帶電化合物或其兩種或更多種的混合物，諸如硫酸魚精蛋白，聚L-賴氨酸和/或聚L-精氨酸可以被混合到懸浮液中以提供濃度為0.01毫克/毫升到10毫克/毫升，優(yōu)選O.l毫克/毫升到1毫克/毫升，諸如0.3毫克/毫升。該混合物可以在相對較低的溫度，諸如4°C，溫育并攪拌達(dá)10秒到5小時(shí)，諸如1小時(shí)的溫育時(shí)段，以確保在每一先成微粒的外表面上形成帶電化合物的單層。然后，使該懸浮液經(jīng)歷如上所述的熱處理?？梢栽诟郊犹幚碇皩腋∫哼M(jìn)行任選的洗滌。附加處理可以在形成本文公開的任何一個(gè)或多個(gè)單層之后立即進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施例中，附加處理可以在先成微粒上形成單個(gè)單層之后立即進(jìn)行，該單層由帶正電荷的化合物或帶負(fù)電荷的化合物形成。當(dāng)在第一單層上形成任選的一個(gè)或多個(gè)另外的單層時(shí)，可以在形成這種另外的單層之后立即進(jìn)行附加處理或者不進(jìn)行附加處理。在另外的實(shí)施例中，可以在核心微粒和上連續(xù)地形成兩個(gè)或更多個(gè)單層，并且附加處理可以僅在單個(gè)的預(yù)定單層(諸如最后一個(gè)單層，第一單層，和它們之間的任何其它單層)被形成之后立即進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以在核心微粒上連續(xù)地形成兩個(gè)或更多個(gè)單層，并且附加處理可以在每個(gè)具有如下一個(gè)或多個(gè)預(yù)定特征的每個(gè)單層被形成后立即進(jìn)行諸如，包含帶正電荷的或帶負(fù)電荷的化合物，或者包含特定的化合物(例如活性劑，親合分子，衍生物)或部分(例如官能團(tuán)，標(biāo)記物)，或者是從核心開始算起的特定單層(例如第一、第二、第三、第四、第五單層)。在另一個(gè)實(shí)施例中，附加處理可以在預(yù)定組中的每個(gè)單層被形成后立即進(jìn)行，所述預(yù)定組可以是所有的單層或其子集。在附加處理之后的表面改性微粒可以顯示出凈表面電荷(C電位)的改變和/或其中的活性劑的釋放模式的改變。對于某些帶電化合物(諸如PLL和PLA，但不是硫酸魚精蛋白)，可以觀察到表面改性微粒的表面電荷的改變(諸如增加)。當(dāng)經(jīng)歷本文所公開的體外釋放過程時(shí)，進(jìn)行附加處理的表面改性微粒能夠顯示出其中的活性劑的1小時(shí)累積34釋放百分?jǐn)?shù)(。/。CRQ與未進(jìn)行附加處理的表面改性微粒相比發(fā)生降低。由于據(jù)信活性劑釋放的最初突釋通常發(fā)生在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)，該實(shí)施例證明了活性劑釋放的最初突釋可通過附加處理而發(fā)生顯著降低。相同的經(jīng)過附加處理的表面改性微粒能夠繼續(xù)地、優(yōu)選持續(xù)地釋放超過1小時(shí)，優(yōu)選超過24小時(shí)，更優(yōu)選超過48小時(shí)，最優(yōu)選超過7天，具有的24小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù)(。/nCR24h)大于。/。CR化。由于附加處理，本公開的表面改性微粒，當(dāng)在37'C下的釋放緩沖液(10mMTris，0.05%Brij35，0.9%NaCl，pH7.4，不含二價(jià)陽離子)中經(jīng)歷體外釋放時(shí)，能夠顯示出。/oCR!h為50。/o或更低和/或o/oCR24h:o/oCR化的比大于1:1。。/oCR化可優(yōu)選為40%或更低，更優(yōu)選為30%或更低，進(jìn)一步優(yōu)選為20%或更低，最優(yōu)選為10%或更低。。/。CR24h:。/。CRih的比可優(yōu)選為1.05:1或更高，更優(yōu)選為1.1:1或更高，但是不高于10:1，優(yōu)選為5:1或更低，更優(yōu)選為2:1或更低，最優(yōu)選為1.5:1或更低。不受任何特定理論的約束，據(jù)信根據(jù)本文公開在形成單層后的附加處理允許在該單層中的帶電化合物和分子(例如活性劑，在先成微粒中的任選的載體分子，和在先前單層中的帶電化合物)，包括底物的外表面(例如先成微粒，先前單層)發(fā)生重新排列并形成比在附加處理之前在單層和底物的外表面之間的靜電相互作用更強(qiáng)的結(jié)合。據(jù)信通過該附加處理，改性外殼在表面改性微粒的外表面上形成，該改性外殼包括帶電化合物和構(gòu)成底物的外表面的分子的均一混合物。在該形成的單層之外淀積帶電化合物的另外的交替的帶電單層可以進(jìn)一步特別地影響在先成微粒中的活性劑的釋放模式。如前所述的，根據(jù)在先成微粒和形成的單層之間的界面處的吸引力的不同，可觀察到在二者之間的較強(qiáng)結(jié)合。這可導(dǎo)致推遲活性劑釋放的量和/或釋放速率。釋放模式可以通過在形成的單層的周圍形成一個(gè)或多個(gè)另外的交替的帶電單層被進(jìn)一步改變。不受任何特定理論的約束，據(jù)信附加帶相反電荷的第二單層可以使得在形成的單層和先成微粒之間的結(jié)合更容易，從而增強(qiáng)活性劑的釋放。隨后施加交替的帶電單層，如果需要，與任選的活性劑交替層連續(xù)排列，可以允許微調(diào)活性劑從表面改性微粒中的釋放，如本文公開的一些實(shí)施例中所示的?？筛鶕?jù)本發(fā)明使用的適當(dāng)?shù)膸щ娀衔锟梢允悄芘c任何底物結(jié)合的帶電化合物，優(yōu)選但不限于通過非共價(jià)結(jié)合，更優(yōu)選通過靜電相互作用結(jié)合。因此，適當(dāng)?shù)膸щ娀衔锇◣д姾傻?、帶?fù)電荷的、或兩性的，并且包括但不限于聚電解質(zhì)，帶電聚氨基酸，多糖，多離子聚合物，離聚物，帶電肽，帶電蛋白質(zhì)性化合物，任選地與不帶電的脂質(zhì)組合的帶電脂質(zhì)，帶電脂質(zhì)構(gòu)造諸如脂質(zhì)體，其前體和衍生物，及其兩種或更多種的組合。非限制性實(shí)例包括帶負(fù)電荷的聚電解質(zhì)，諸如聚苯乙烯磺酸酯(PSS)和聚丙烯酸(PAA),帶負(fù)電荷的聚氨基酸如聚天冬氨酸，聚谷氨酸和海藻酸，帶負(fù)電荷的多糖，諸如硫酸軟骨素和硫酸葡聚糖，帶正電荷的聚電解質(zhì)，諸如聚烯丙基胺鹽酸鹽(PAH)和聚(二烯丙基二甲基氯化銨)(PDDA)，帶正電荷的聚氨基酸，諸如聚L-賴氨酸鹽酸鹽、聚鳥氨酸鹽酸鹽和聚精氨酸鹽酸鹽，以及帶正電荷的多糖，諸如脫乙酰殼多糖和硫酸脫乙酰殼多糖。在本發(fā)明中還可使用的帶電化合物是，但不限于，生物相容性多離子聚合物(例如離聚物，聚陽離子聚合物諸如聚陽離子聚氨酯、聚醚、聚酯、聚酰胺；聚陰離子聚合物諸如聚陰離子聚氨酯、聚醚、聚酯、聚酰胺)，帶電蛋白質(zhì)(例如魚精蛋白、硫酸魚精蛋白、黃原膠、人血清白蛋白、玉米蛋白、泛素和明膠A和B)，和帶電脂質(zhì)(例如磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸)。還包括本文公開的化合物的衍生物(例如糖基化的、高糖基化的、聚乙二醇化的、FITC標(biāo)記的，其鹽)，結(jié)合物和復(fù)合物。更具體地說，適當(dāng)?shù)膸д姾傻闹|(zhì)(即聚陽離子脂質(zhì))，帶負(fù)電荷的脂質(zhì)(即聚陰離子脂質(zhì)和兩性離子脂質(zhì)，包括1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-膽堿磷酸(DSPC)，1,2-二油?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-(羧基熒光素)(FITC-EA)，1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(l-甘油基)](鈉鹽)(DSPG)，l,2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷酸鹽(亞硫酸氫鈉)(DPPA)，和1,2-二油?；?3-二甲基銨-丙烷。另外，脂質(zhì)構(gòu)造(諸如脂質(zhì)體)可用于與帶電化合物交替淀積。不帶電的(諸如非離子)脂質(zhì)可與帶電的脂質(zhì)組合使用以形成一個(gè)或多個(gè)單層，并且其之間的摩爾比可以進(jìn)行最優(yōu)化從而實(shí)現(xiàn)活性劑通過所述單層的透過性最小化。本文公開的表面改性微粒通常包括核心微粒和一個(gè)或多個(gè)單層，優(yōu)選具有與核心微粒的活性劑釋放模式不同的活性劑釋放模式。釋放模式的差別的非限制性的實(shí)例包括最初突釋被降低，釋放時(shí)間被延長，在一定時(shí)段內(nèi)顯示出線性的/恒定的釋放，和在延長時(shí)段內(nèi)釋放速率降低。表面改性微粒可以優(yōu)選以起作用(例如治療性、藥物性、診斷性)的有效量，作為在液體或固體組合物或制劑中的懸浮劑或干粉劑的形式，在一種或多種防腐劑、等滲劑、可藥用載體和穩(wěn)定劑存在或不存在的條件下，被提供。這種組合物和制劑可以以有效預(yù)防或治療病況或狀態(tài)的量被給藥至受試者，或者作為營養(yǎng)增補(bǔ)劑被給藥至受試者，或者用于加強(qiáng)體力或心態(tài)良好。這種組合物和制劑可被并入到用于體外和/或體內(nèi)檢測某種物質(zhì)、病況或病癥是否存在的診斷方法、工具或藥包中，或者被配制用于這種病況或病癥。例如，所述物質(zhì)當(dāng)接觸時(shí)可與表面改性微?；蚱洳糠?諸如核心微粒)形成結(jié)合物(例如結(jié)合物，復(fù)合物)，其能夠提供用于檢測的一種或多種信號。一種或多種信號可以是在該結(jié)合物(例如物質(zhì)，微粒)的一個(gè)或多個(gè)部分上被標(biāo)記的一個(gè)或多個(gè)部分，或者可以當(dāng)形成該結(jié)合物時(shí)可被引發(fā)(例如光發(fā)射，其它物質(zhì)的釋放)。另外，表面改性微粒可被并入到營養(yǎng)和/或食物增補(bǔ)劑或食品組合物中，或者用作食品添加劑，用于預(yù)防和/或治療受試者的病況或病癥。本文公開的表面改性微?；蚝诵奈⒘?，單獨(dú)或其混合物(其之間的重量比包括以下值1:99、10:90、20:80、25:75、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、75:25、80:20、90:10、99:1，或介于這些值的任何二者之間)，可以進(jìn)一步被囊封在由一種或多種形成基質(zhì)的材料所形成的基質(zhì)內(nèi)，以形成微囊。微囊囊封可以通過采用本領(lǐng)域己知的任何一種或多種方法實(shí)現(xiàn)，所述方法包括溶液沉淀，反溶劑沉淀，噴霧干燥，噴淋冷凍(為蒸氣或液體)，蒸發(fā)沉淀進(jìn)入水性介質(zhì)，和乳化/溶劑提取方法，諸如在美國專利公報(bào)2006/0121121、2005/0170005、2005/0142205、2004/0110871、2004/0018229、2003/0059402、2003/0041602和2002/0081334中公開的那些方法，所述文獻(xiàn)全文并入本文作為參考。可用于囊封本文所公開的各種微粒的乳劑系統(tǒng)的非限制性實(shí)例包括單乳液體系(諸如在油包水包固體，水包油包固體，水包水包固體，和油包油包固體)和多乳液體系(諸如雙乳液，如s/w/o/w和S/0/W/0，三乳液，以及甚至更復(fù)雜的乳液體系)?？膳c各種乳液體系組合使用的溶劑提取的非限制性技術(shù)包括冷凍干燥，真空千燥，冷凍干燥，液相干燥，噴霧干燥諸如冷噴霧干燥，低溫干燥，噴霧-冷凍干燥，超臨界干燥諸如超臨界流體干燥，和流態(tài)化床干燥，其單獨(dú)使用或以其兩種或更多種組合使用。在一個(gè)實(shí)施例中，表面改性微粒和/或核心微粒的微囊囊封通過如下所述的乳化/溶劑提取方法進(jìn)行?；|(zhì)可以賦予活性劑以另外的持續(xù)釋放形式，使得釋放速度持續(xù)數(shù)分鐘、小時(shí)、天、周、月或甚至更久，根據(jù)所需治療應(yīng)用的不同而異。微囊還可獲得采用表面改性微粒和/或核心微粒的延遲釋放制劑。本文所述的實(shí)施例證明了，表面改性微粒的微囊囊封令人意想不到地提供了在降低活性劑的體外釋放的初始突釋(Ibvt)方面的協(xié)同效果。Ibvt.e、Ibvt_s、Ibvt.ejnIbvt.es分別是在初始時(shí)段，例如24小時(shí)或更低，諸如12小時(shí)或更低，或6小時(shí)或更低，或1小時(shí)內(nèi)，分別從核心微粒、從包含該核心微粒的表面改性微粒、從包含該核心微粒的微囊和從包含該表面改性微粒的微囊中獲得的活性劑累積釋放百分?jǐn)?shù)。本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通常Ibvt.ee比Ibvt.s低得多，并且通常從這一發(fā)現(xiàn)可以預(yù)期IKt.es將類似地比Ibvt.s和Ibvt-ee低。因此，令人驚訝的是，本文所示數(shù)據(jù)證明了本文公開的微囊囊封和表面改性的組合提供了比Ibvt.s低得多的Ibvt.es。實(shí)際上，IKt.es通常低于或等于Ibvt.s和Ibvt.ee的乘數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，微囊的24小時(shí)Ibvt.es，12小時(shí)Ibvt_es，6小時(shí)Ibvt.es和1小時(shí)IKt.es中的一種或多種為10%或更低，諸如5%或更低，3%或更低，或1%或更低。另外，意想不到的是，在包含一種或多種表面改性微粒的微囊中發(fā)現(xiàn)的突釋降低還使得在表面改性微粒中存在高負(fù)載(即，按重量計(jì)的高含量)的至少一種活性劑?；钚詣┑呢?fù)載量為至少5%，諸如大于、等于或低于10°/。、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%或介于這些值的任何之間。囊封后表面改性的組合的另一個(gè)意想不到的結(jié)果是保持了活性劑的高水平的生物利用度和/或生物活性。核心微粒形成和表面改性過程在不存在有機(jī)溶劑和/或極端的生化應(yīng)激的條件下進(jìn)行。由于在表面改性微粒上的一個(gè)或多個(gè)單層的保護(hù)，其中的活性劑在囊封過程期間未受到有機(jī)溶劑和/或生化應(yīng)激的損害，所述損害可使活性劑變性或以其它方式發(fā)生改變并使其是非活性的。本公開的粒子，諸如微囊包括包含分散在連續(xù)相中的至少一種非連續(xù)相的那些，諸如固體分散體，以及包含兩種或更多種物化性有區(qū)別的材料的那些，諸如復(fù)合材料。至少一種非連續(xù)相經(jīng)過表面改性，諸如以本文公開的方式進(jìn)行，但不限于本文公開的方式。至少一種非連續(xù)相可以是具有兩種或更多種不同材料的復(fù)合材料。通常，非連續(xù)相和連續(xù)相中至少一種是無定形的；優(yōu)選地，二者都是無定形的。在一個(gè)實(shí)施例中，在微囊中的兩種或更多種不同的材料包括以W,量存在的至少一種能形成相容的或非相容的分子間自裝配和/或具有非零的凈帶電的化合物；以W2量存在的至少一種大分子和/或活性劑；和以W3量存在的至少一種形成基質(zhì)的材料，其中WpW2和W3都是相同單位的重量或者是指微囊的重量百分?jǐn)?shù)(即，W^W2+W^100。/。)。通常，W^W2，W一W3和W^W3，而在某些情況下，W3<W2。W!可以是W;j的50%或更低，諸如25%或更低，10%或更低，5%或更低，1%或更低，或者介于這些值的任何二者之間。Wi可以是W3的50%或更低，諸如10%或更低，5%或更低，1%或更低，或介于這些值的任何二者之間。W2可以是W3的50%或更低，諸如30%或更低，15%或更低，10%或更低，6%或更低，4%或更低，2%或更低，1%或更低，或介于這些值的39任何二者之間。在一個(gè)實(shí)施例中，本公開的帶電化合物不是表面活性劑。在另外的實(shí)施例中，大分子和/或活性劑不是表面活性劑。至少一種大分子和/或活性劑存在于微囊的非連續(xù)相中，諸如以多個(gè)微粒的形式(如本文所述的表面改性微粒和/或核心微粒)，其優(yōu)選是離散的和分散的(即，非團(tuán)聚和非聚集的)，并且是球狀的。非連續(xù)相通常是固體，并且可以是無定形的、復(fù)合的、或者非晶的，并且可在其中包含納米結(jié)晶和/或無定形結(jié)構(gòu)(諸如大分子和/或活性劑的所述結(jié)構(gòu))?；钚詣┛梢允羌{米結(jié)晶的和/或無定形的，并且能從微囊被釋放進(jìn)入介質(zhì)。至少一種形成基質(zhì)的材料存在于微囊中的連續(xù)相中，諸如優(yōu)選作為固體和無定形的基質(zhì)，并且該基質(zhì)可交聯(lián)或可不交聯(lián)和/或有或無水凝膠。連續(xù)相(諸如基質(zhì)和其中的形成基質(zhì)的材料)囊封非連續(xù)相(諸如在其中的多個(gè)微粒和大分子和/或活性劑)。至少一種帶電化合物和/或可自裝配化合物以以下的一種或多種方式被布置處在屬于非連續(xù)相的非連續(xù)相最外邊界處，諸如在微粒的外表面上)；圍繞非連續(xù)相(諸如圍繞多個(gè)微粒和/或圍繞至少一種大分子和/或活性劑)；位于非連續(xù)相(諸如多個(gè)微粒和/或至少一種大分子和/或活性劑)和連續(xù)相(諸如基質(zhì)或至少一種形成基質(zhì)的材料)之間；禾口/或與多個(gè)微粒和/或部分的(一些的，但不是全部的)至少一種大分子和/或活性劑結(jié)合。結(jié)果是，至少一種帶電化合物和/或可自裝配化合物部分地或完全地將非連續(xù)相與連續(xù)相通過部分地或完全地覆蓋非連續(xù)相而分離；作為替代或組合，至少一種帶電化合物和/或可自裝配化合物是在其中未均一分布的非連續(xù)相的一部分。在一個(gè)實(shí)施例中，至少一種帶電化合物和/或可自裝配化合物存在于一種或多種自裝配體(優(yōu)選相容化合物)和/或一種或多種單層(優(yōu)選是飽和單層)，其圍繞(從而部分地或完全地覆蓋)核心微粒和/或至少一種大分子和/或活性劑。在另外的實(shí)施例中，至少一種帶電化合物和/或自裝配化合物、自裝配體、和單層中的一種或多種被暴露于(例如接觸于、分散在、被囊封在)至少一種形成基質(zhì)的材料和基質(zhì)的一種或多種下。當(dāng)至少一種大分子和/或活性劑是一種或多種蛋白質(zhì)性化合物和/或核酸時(shí)，則至少一種帶電化合物可帶正的凈電荷。微囊具有的活性劑含量按重量計(jì)(Ce)為50%或更低，諸如大于、等于或低于以下的值40%、30%、25%、20%、18%、15%、14%、13%、12%、10%、8%、5%、3%、2%、1%、0.5%,或介于這些值的任何二者之間。非連續(xù)相(諸如多個(gè)有和/或沒有帶電化合物和/或自裝配化合物、自裝配體和單層中一種或多種的微粒)具有的相同活性劑的含量按重量計(jì)(Cd)為20%以上但是低于100%，諸如大于、等于或低于以下的值30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90。/。、95%、98%、99%，或介于這些值的任何二者之間。作為替代，Cd是15。/。或更低，諸如大于、等于或低于以下的值13%、10%、8%、5%、3%、2%、1%、0.5%，或介于這些值的任何二者之間。連續(xù)相具有的相同活性劑的含量按重量計(jì)(Ce)與Q和/或Q不同；通常，C^Ce和/或C^Q。在一個(gè)實(shí)施例中，連續(xù)相大體上無活性劑(例如，C^l%，<^=0%)和/或大分子。通常，Ce與Ca不同，諸如C,Cd，Ce:Ca的比為1:2或更低，諸如大于、等于或低于以下的值1:3、1:4、1:5、1:7、1:9、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、l:卯、1:100，或介于這些值的任何二者之間。包含分散在基質(zhì)中的表面改性非連續(xù)相包含核心微粒)的微囊(ES)以IBes初始突釋的方式釋放至少一種活性劑。無包封的相同的表面改性非連續(xù)相(諸如包含相同的核心微粒的表面改性微粒)以IBs的初始突釋釋放相同的活性劑。無囊封或表面改性的相同的核心微粒以IB。的初始突釋釋放相同的活性劑。另外的包含分散在相同基質(zhì)內(nèi)的相同的核心微粒(無表面修飾)的微囊(EC)以IBee的初始突釋釋放相同的活性劑。通常，IBes<IBe，IBs<IBe，和IBee<IBe，前提條件是所有的突釋高于定量水平。在一個(gè)實(shí)施例中，IBes《IBee和/或IBes《IBs。在另外的實(shí)施例中，IBes《IBsXIBee。微囊(ES)在與微囊(EC)的初始突釋大體上相同的初始突釋后顯示出活性劑的延長釋放。當(dāng)表面改性微粒和未改性的核心微粒的混合物(其重量比為Ws:We)被囊封在相同的基質(zhì)內(nèi)時(shí)，它們各自的初始突釋位于IBes和IBec之間的范圍內(nèi)，而他們各自的延長釋放階段大體上與微膠囊(ES)和(EC)中的相同。因此，活性劑從微囊的釋放模式可以通過例如調(diào)整WS:WC的比率但不受這一方法的限制進(jìn)行微調(diào)。Ws:We的比為99:1到1:99，諸如大于、等于或低于以下的值95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、67:33(相當(dāng)于2:1)、60:40、55:45、50:50、45:55、40:60、33:67(相當(dāng)于1:2)、30:70、25:75、20:80、15:85、10:90、5:95，或介于這些值的任何二者之間。在一個(gè)實(shí)施例中，Ws:We的比與活性劑在大于24小時(shí)的時(shí)段、諸如7天或更長時(shí)段內(nèi)從微囊中的累積釋放百分?jǐn)?shù)相關(guān)(諸如大體上呈線性關(guān)系)?；钚詣牟煌苿┑尼尫乓耘c進(jìn)行比較時(shí)所采用的相同方式進(jìn)行測量，其可以是在體外釋放進(jìn)入預(yù)定介質(zhì)(諸如緩沖液)，或在某類受試者(如大鼠)中進(jìn)行體內(nèi)釋放。初始突釋在相同時(shí)段內(nèi)被測量，所述時(shí)段通常為24小時(shí)或更低，諸如6小時(shí)或1小時(shí)。在示例性的乳化/溶劑提取方法中，通過將兩種不溶混的或部分溶混的相(即，連續(xù)相和非連續(xù)/分散相)混合而獲得乳液。在一個(gè)實(shí)施例中，連續(xù)相是水相、含水相或與水能混溶的相，而非連續(xù)/分散相是與水不溶混的或與水能部分混溶的相(例如油相，與水不溶混的有機(jī)相，與水能部分混溶的有機(jī)相)，和當(dāng)混合時(shí)形成水包油(o/w)乳液的兩相。在另外的實(shí)施例中，非連續(xù)/分散相是油包固體(S/0)相(即，分散體，諸如懸浮液)，包含分散在一種或多種與水不溶混的和/或與水能部分混溶的溶劑中的粒子(諸如本文公開的表面改性微粒和/或核心微粒)，所述有機(jī)溶劑作為分散粒子的非溶劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，相反乳液，諸如油包水(w/o)乳液由與水不溶混的或與水能部分混溶的連續(xù)相和水性的或與水能混溶的非連續(xù)/分散相形成。無論非連續(xù)相/分散相是S/W型還是S/0型懸浮液，非連續(xù)相/分散相對連續(xù)相的重量比可以是約1:99到約99:1，諸如大于、等于或低于選自以下的值2:98、5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、60:40、70:30、80:20和90:10，或介于這些值的任何二者之間。其它的適合囊封本公開的粒子的非限制性乳液包括水包水包固體(S/W/W)乳液，油包油包固體(S/0/0)乳液，和具有超過兩相的那些，諸如油包水包油包固體(S/0/W/0)乳液和水包油包水包固體(S/W/0/W)乳液。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了非連續(xù)相/分散相，包含懸浮在或分散在有機(jī)溶液(諸如二氯甲烷)中的本公開的表面改性微粒和/或核心微粒，所述有機(jī)溶液包含至少一種形成基質(zhì)的材料(諸如PLGA)。該油包固體(S/0)相可以通過使用均化器、高速攪拌機(jī)、自旋油膜(如Leach等人，AAPSPharmSciTech.2005;6(4):E605-E617中所述)，或任何其它有效的混合/剪切手段來形成。提供了水或水性溶液(例如鹽溶液，表面活性劑溶液，緩沖液，含水的二元或三元混合物)作為水性連續(xù)相。通過乳化(劇烈混合/剪切，例如，通過均化、自旋或聲處理)S/0相與水相，形成水包油包固體(S/0/W)乳液體系，其包含被乳化的初期被微囊囊封的粒子的小滴。水性連續(xù)相可以在乳化之前用與包含在S/0相中的相同的有機(jī)溶劑進(jìn)行預(yù)飽和，從而使有機(jī)溶劑從乳化小滴中的迅速提取程度最小化。乳化方法可以在混合物可保持其液體性質(zhì)的任何溫度下進(jìn)行。乳液的穩(wěn)定性是在有機(jī)相中或在水相中的、或者是在乳液(如果在乳化過程后將表面活性化合物加入到乳液中時(shí))中的表面活性化合物的濃度的函數(shù)。影響所得固體微囊的平均粒度和粒度分布的非限制性因素包括連續(xù)相的粘度，非連續(xù)相的粘度，乳化期間的剪切力，表面活性化合物的類型和濃度，以及各相之間的重量比。在乳化后，將乳液轉(zhuǎn)移到淬火介質(zhì)中。淬火介質(zhì)從初期被微囊囊封的粒子中提取出位于非連續(xù)相/分散相中的溶劑，導(dǎo)致形成具有分散在形成基質(zhì)的材料的固體、無定形聚合物基質(zhì)內(nèi)的表面改性微粒和/或核心微粒的固體微囊。在0/W或S/0/W乳液體系中，淬火介質(zhì)可以是水性介質(zhì)，其可任選地包含一種或多種表面活性化合物、增稠劑和/或其它賦形劑。為了使得提取時(shí)間和/或提取速率適度，可以對包含淬火介質(zhì)和乳化相的混合物施加熱(例如通過暴露與傳導(dǎo)熱或?qū)α鳠?，輻射諸如IR，微波，或無線電波，或其它加熱設(shè)備或能源下)和/或減壓。從初期被微囊囊封的粒子中提取在非連續(xù)相中的溶劑的速率是在最后的固體微囊中額孔隙度的因素，因?yàn)槔缤ㄟ^蒸發(fā)(煮沸作用)迅速除去非連續(xù)相傾向于導(dǎo)致基質(zhì)的連續(xù)性受到破壞。微囊可以具有本文公開的微粒(包括先成微粒和表面改性微粒)的任何一種或多種物理性質(zhì)，諸如大體上是球狀的，具有約0.6微米到約300微米的粒度、約0.8微米到約60微米的粒度、約I微米到約IO的粒度，約10微米到約30微米的粒度，或約1微米到約5微米的粒度，和/或具有本文公開的粒度分布。在一個(gè)實(shí)施例中，以連續(xù)方式代替分批方式進(jìn)行乳化過程。在另外的實(shí)施例中，淬火的聚合物基質(zhì)，包封有活性劑的表面改性微粒和/或核心微粒，進(jìn)一步使用離心和/或過濾(包括透濾法)進(jìn)行洗滌和收集。如果希望，除去殘留液體，使用諸如冷凍干燥、蒸發(fā)、冷凍干燥、噴霧干燥、冷凍干燥、和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它液體除去或干燥手段進(jìn)行。形成基質(zhì)的材料是指能夠單獨(dú)地或組合地形成無定形基質(zhì)的結(jié)構(gòu)實(shí)體的材料。生物降解性和生物相容性的形成基質(zhì)的材料尤其適于注射應(yīng)用。適當(dāng)?shù)男纬苫|(zhì)的材料的非限制性實(shí)例包括以下家族聚丙交酯/聚乙交酯共聚物(PLGA's)，與PLGA結(jié)合的聚乙二醇(PLGA-PEG)，聚氧乙烯和聚丙交酯/聚乙交酯的嵌段共聚物(諸如PLGA-PEO-PLGA)，泊洛沙姆和聚丙交酯/聚乙交酯的嵌段共聚物(諸如PLGA-泊洛沙姆-PLGA)，聚乳酸的均聚物和共聚物，和甘油三酯。聚丙交酯和/或聚乙交酯的均聚物和共聚物可以用，但不限于，酯、酸、羥基、胺、甲基、甲氧基、硫醇、馬來酰亞胺和/或巰基進(jìn)行封端。在聚丙交酯和/或聚乙交酯的均聚物和共聚物的實(shí)施例(例如或PLGA-PEG)中，聚丙交酯:聚乙交酯的比可以100:0到0:100,諸如約90:10到約15:85，或約50:50。通常，聚合物中聚乙交酯:聚交酯的比越高，則微囊的親水性越高，導(dǎo)致更快水合和更快降解。聚合物的分子量不受特別限制，并且可以為lkD至lJ1，000kD，諸如5kD，10kD，20kD，24kD，30kD，35kD，50kD,80kD，100kD，200kD，500kD，或介于這些值的任何二者之間。通常，對于由用相同的聚乙交酯:聚丙交酯的比的共聚物形成的微囊囊封基質(zhì)而言，共聚物的分子量越高，則活性劑從基質(zhì)的釋放越慢，并且微囊的粒度分布越寬。在o/w或s/o/w乳液的有機(jī)相中的有機(jī)溶劑可以是與水不溶混的或與水是部分不溶混的。適當(dāng)?shù)呐c水不溶混的溶劑包括但不限于被取代或未被取代的、直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的垸、烯和炔，含5或更多個(gè)碳；芳族烴；完全或部分被鹵代的烴；醚；酯；某些酮(諸如脂肪酮，但不包括丙酮)；甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯；天然油類；某些醇(諸如脂肪醇，但不包括甲醇或乙醇)；醛；某些酸(諸如脂肪酸)，某些胺；直鏈或環(huán)狀硅氧烷；六甲基二硅氧垸；或這些溶劑的任何組合。卣代溶劑包括但不限于四氯化碳、二氯甲垸、氯仿、四氯乙烯、三氯乙烯、三氯乙烷、氫氟烴、氯苯(一氯苯、二氯苯、三氯苯)和三氯氟甲垸。與水能部分混溶的溶劑的非限制性實(shí)例是四氫呋喃(THF)，碳酸丙烯，苯甲醇和乙酸乙酯，其具有有限的與水混溶性并且能進(jìn)行自發(fā)的乳液形成。特別適當(dāng)?shù)姆窍拗菩匀軇┦嵌燃综?、氯仿、乙醚、甲苯、二甲苯、和乙酸乙酯。例如一種或多種表面活性化合物可存在于乳液中以增加有機(jī)相的潤濕性。在乳化方法之前可以加入表面活性化合物到連續(xù)相中或非連續(xù)相中或二者中(部分地根據(jù)其在不同相中的溶解度的不同而異)，或者在形成乳液之后將表面活性化合物加入到乳液中。表面活性化合物的使用可以降低未被囊封的或部分被囊封的微粒的數(shù)目，從而降低活性劑在其釋放期間的初始突釋。表面活性化合物的非限制性實(shí)例包括離子型表面活性劑(例如陽離子型、陰離子型、兩性離子型)、非離子型表面活性劑、和表面活性的生物分子。表面活性化合物按重量計(jì)應(yīng)當(dāng)以低于、等于或大于以下的值的量被提供(例如，存在于連續(xù)相、非連續(xù)相、和/或乳液中):0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、5%、10%、15%、30%，或介于這些值的任何二者之間。陽離子表面活性劑的非限制性實(shí)例包括季銨化合物，諸如苯扎氯銨，鯨蠟三甲基溴化銨，月桂基二甲基芐基氯化銨，鹽酸?；鈮A，和垸基鹵化吡啶鑰。離子表面活性劑的非限制性實(shí)例包括脂肪酸鹽，月桂酸鉀，十二烷基硫酸鈉，十二烷基磺酸鈉，垸基聚氧乙烯硫酸鹽，藻酸鈉，多庫酯鈉，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，磷脂酰基肌苷，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸及其鹽，甘油酯，羧甲基纖維素鈉，膽酸和其它膽汁酸(例如膽酸，去氧膽酸，甘氨膽酸，?；悄懰幔撗醺誓懰?及其鹽(例如脫氧膽酸鈉等)，和磷脂。磷脂的非限制性實(shí)例包括卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油，磷脂酸，溶血磷脂，蛋或大豆磷脂，或其組合。磷脂可以是成鹽的或脫鹽的，氫化的或部分氫化的，或天然的、半合成的或合成的。非離子型表面活性劑的非限制性實(shí)例包括聚氧乙烯脂肪醇醚(Macrogol和Brij)，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(吐溫)，聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrj)，山梨糖醇酐酯(斯盤)，單硬脂酸甘油酯，聚乙二醇，聚丙二醇，鯨蠟醇，十六十八醇，硬脂醇，芳基垸基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，泊洛沙胺，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯垸酮，和多糖(包括淀粉和淀粉衍生物，如羥基乙基淀粉(HES)、甲基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和非晶纖維素)。以商品名PLURONIC銷售的泊洛沙姆，得自SpectrumChemicalandRuger。在聚氧乙烯脂肪酸酯中，包括那些具有短烷基鏈的那些，諸如SOLUTOLHS15(聚乙烯-660-羥基硬脂酸酯)，得自BASFAktiengesellschaft。表面活性生物分子的非限制性實(shí)例包括白蛋白、酪蛋白、肝素、水蛭素、羥乙基淀粉、和其它適當(dāng)?shù)纳锵嗳菪栽噭?。在一個(gè)實(shí)施例中，水性連續(xù)相包含非離子型表面活性劑(諸如多糖，如甲基纖維素)或表面活性生物分子(諸如蛋白質(zhì)，如白蛋白)。上面以表面活性化合物被列舉的某些化合物還可在本公開的粒子和/或組合物中用作賦形劑。賦形劑的非限制性實(shí)例包括糖類、二糖(諸如蔗糖、海藻糖)和糖醇(諸如甘露醇)。使用成孔劑諸如聚乙二醇(PEG)可以增加最終產(chǎn)品的透水性，其使得調(diào)節(jié)活性劑的釋放動力學(xué)。在囊封期間引入成孔劑在當(dāng)相同的化合物(諸如PEG)在該過程期間的其它時(shí)間(諸如在形成核心微粒期間的相分離增強(qiáng)劑)被使用時(shí)在簡單化和/或減少洗滌方面是有利的。連續(xù)相的鹽度(例如利用某些鹽)和/或pH可以被改變以影響所得微囊的性質(zhì)，諸如基質(zhì)填充密度，表面電荷，濕潤性，多孔性，粘度，粒度分布，以及被囊封的活性劑從基質(zhì)中的初始突釋和釋放動力學(xué)。連續(xù)相的鹽度還可用于降低兩相的溶混性?？捎糜谡{(diào)整鹽度的鹽的非限制性實(shí)例包括水溶性的磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽和碳酸鹽，Tris(三(羥基甲基)甲胺)，MES(2-[N-嗎啉代]乙磺酸)，和HEPES(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N'-[2-乙磺酸])。鹽濃度可以為0到10M，諸如1mM到1M，或從20到200mM。pH可以為1到11，諸如2.5到9，或6至lj8。本文公開的微囊通常包括多個(gè)表面改性微粒和/或核心微粒，優(yōu)選具有的活性劑釋放模式與表面改性微粒中的活性劑釋放模式以及核心微粒中的活性劑釋放模式不同。釋放模式的差別的非限制性的實(shí)例包括最初突釋被降低，釋放時(shí)間被延長，在一定時(shí)段內(nèi)顯示出線性的/恒定的釋放，和在延長時(shí)段內(nèi)釋放速率降低。微囊可以優(yōu)選以起作用(例如治療性、藥物性、診斷性)的有效量，作為在液體或固體組合物或制劑中的懸浮劑或干粉劑的形式，在一種或多種防腐劑、等滲劑、可藥用載體和穩(wěn)定劑存在或不存在的條件下，被提供。這種組合物和制劑可以以有效預(yù)防或治療病況或狀態(tài)的量被給藥至受試者，或者作為營養(yǎng)增補(bǔ)劑被給藥至受試者，或者用于加強(qiáng)體力或心態(tài)良好。這種組合物和制劑可被并入到用于體外和/或體內(nèi)檢測某種物質(zhì)、病況或病癥是否存在的診斷方法、工具或藥包中，或者被配制用于這種病況或病癥。例如，所述物質(zhì)當(dāng)接觸時(shí)可與微囊或其部分(諸如核心微粒)形成結(jié)合物(例如結(jié)合物，復(fù)合物)，起能夠提供用于檢測的一種或多種信號。一種或多種信號可以是在該結(jié)合物(例如物質(zhì)，微粒)的一個(gè)或多個(gè)部分上被標(biāo)記的一個(gè)或多個(gè)部分，或者可以當(dāng)形成該結(jié)合物時(shí)可被引發(fā)(例如光發(fā)射，其它物質(zhì)的釋放)。另外，微囊可被并入到營養(yǎng)和/或食物增補(bǔ)劑或食品組合物中，或者用作食品添加劑，用于預(yù)防和/或治療受試者的病況或病癥。在另一個(gè)實(shí)施例中，體內(nèi)釋放模式是通過注射，諸如皮下、靜脈內(nèi)或肌肉注射給藥的微囊的體內(nèi)釋放模式。微囊可被配制為具有光滑表面和/或大體上是球狀的。包含微囊的組合物(該微囊包含一種或多種表面改性微粒)可用作活性劑的持續(xù)釋放制劑，用于各種體內(nèi)給藥(例如注射、吸入、攝取、輸注)。制劑的持續(xù)釋放可以在以下的時(shí)段內(nèi)具有治療有效性或預(yù)防有效性，至少一天，諸如一周，二周，一個(gè)月，兩個(gè)月，三個(gè)月，六個(gè)月，或甚至一年。對于注射用組合物，包含一種或多種表面改性微粒的微囊可以具有的最大直徑為200微米或更低，諸如等于或低于125微米、100微米、90微米、60微米、30微米，或介于這些值的任何二者之間。為了進(jìn)一步增強(qiáng)組合物的注射能力，可使用稀釋劑作為用于微囊的液體載體。該稀釋劑可以包含一種或多種溶劑度降低劑諸如本文上述公開的那些。為了進(jìn)一步調(diào)節(jié)微囊的釋放動力學(xué)，如果希望，可以調(diào)節(jié)用于形成被包封在其中的表面改性微粒的帶電化合物的濃度。在一個(gè)實(shí)施例中，降低該濃度以圍繞核心顆粒形成不飽和單層，從而改變所得的表面改性微粒的釋放動力學(xué)及其由其形成的微囊的釋放動力學(xué)。以下描述了根據(jù)本公開制造微囊的實(shí)施例。在實(shí)施例中形成的所有的帶電單層被認(rèn)為是本文所述的飽和單層。所報(bào)道的讀數(shù)和量度值使用以下所述的儀器和方法記錄。體外釋放(IVR)為了產(chǎn)生活性劑(諸如胰島素)的IVR曲線，將IO毫升小份的釋放緩沖液(10mMTris，0.05%Brij35，0.9%NaCl，pH7.4)加入到包含0.5毫升的濃粒子懸浮液(相當(dāng)于3毫克的胰島素)的玻璃小瓶中，混合，并在37'C溫育。在指定的時(shí)間間隔將400pL的IVR介質(zhì)轉(zhuǎn)移到microfuge管中并以13krpm離心2分鐘。取出300^L小份的上清液，并保存在-80'C下，直到如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的那樣通過雙喹啉-4-羧酸(BCA)法進(jìn)行分析。將300pL小份的新鮮的釋放緩沖液加入到microfuge管中并重新組成小丸。將400pL的懸浮液轉(zhuǎn)移返回IVR。在微粒完全溶解在包含二甲基亞砜(DMSO)和表面活性劑的水性堿溶液中并進(jìn)行pH中和之后，通過BCA法測定微粒的總活性劑含量。實(shí)施例實(shí)施例1表面改性微粒的微囊囊封將無包衣的胰島素微球(INSms，干粉)再懸浮在包衣緩沖液(16%PEG3350，0.7%NaCl，67mM乙酸鈉，pH7.0)中以獲得8mg/ml的粒子懸浮液。使用聚L-精氨酸(PLA，15-70kDMW)作為包衣材料。包衣溶液包含在包衣緩沖液中的6mg/ml的聚陽離子聚氨基酸。包衣方法如下進(jìn)行首先將等體積的粒子懸浮液和包衣溶液在4"C混合，在反應(yīng)介質(zhì)中，得到的離子懸浮液的最終濃度為4mg/ml，聚陽離子的最終濃度為3mg/ml。反應(yīng)介質(zhì)在4。C溫育30分鐘，然后在15。C溫育30分鐘。在溫育時(shí)段的結(jié)尾，淀積后的包衣溶液用DI-水使用透濾法進(jìn)行替換。最終的懸浮液經(jīng)過冷凍和凍干，并且得到的千粉劑用作微囊囊封中的主要微球。在二氯甲烷中制備了24kD的50:50PLGA(Medisorb2.5A)的10%溶液。使用轉(zhuǎn)子/定子均化器，將用PLA包衣的胰島素微球懸浮在1.6毫升的聚合物溶液中以形成分散相。連續(xù)相由0.1%(>/力的甲基纖維素和50mM的pH為7.0的磷酸鹽緩沖液組成。以連續(xù)方式通過在連續(xù)相中的分散相的乳化開始進(jìn)行微囊囊封過程。將得到的乳液從室內(nèi)取出并轉(zhuǎn)移到淬火浴中，在-0.4巴的減壓和攪拌的條件下在1小時(shí)內(nèi)提取出有機(jī)溶劑。硬化的微囊通過過濾被收集并用水洗滌。經(jīng)過洗滌的微囊經(jīng)凍干以除去過量的水。所得到的微球的蛋白質(zhì)含量據(jù)估計(jì)為14%(W/W)。無包衣的胰島素核心微粒、由相同的核心微粒形成的表面改性微粒、及其各自的進(jìn)行微囊囊封的粒子制劑的體外釋放(IVR)特性如圖l所示，并且報(bào)道于下表1中(BQL表示低于定量水平)。相同微粒的體內(nèi)釋放模式如圖2所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實(shí)施例2重組人生長激素(rhGH)的微囊的制造還采用實(shí)施例1所述的方法和條件來制造包含被包衣rhGH微球的微囊。所得到的微球的蛋白質(zhì)含量據(jù)估計(jì)為14.0%(w/w)。無包衣的rhGH核心微粒、由相同的核心微粒形成的表面改性微粒、及其各自的進(jìn)行微囊囊封的粒子制劑的體外釋放(IVR)特性如圖3所示，并且報(bào)道于下表2中。相同微粒的體內(nèi)釋放模式如圖4所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>實(shí)施例3混合微粒的微囊囊封未改性的胰島素微粒(INSms，干粉)和表面改性胰島素微粒如實(shí)施例l所述被提供，以制備50毫克的微粒制劑，各自具有的表面改性微粒:未改性的微粒的重量比為以下之一1:0、1:2、2:1和0:1。如實(shí)施例1所述將每個(gè)50微粒制劑進(jìn)行囊封。未改性的胰島素微粒、表面改性微粒和各自的微囊的體外釋放(IVR)特性如圖5所示，并且報(bào)道于下表3中(BQL表示低于定量水平)。進(jìn)行囊封(1:2)和囊封(2:1)的釋放模式落入進(jìn)行囊封(0:1)和囊封(1:0)的釋放模式所限定的區(qū)域內(nèi)。意想不到的是，在大于24小時(shí)，諸如在7天的時(shí)間內(nèi)的累積釋放％與表面改性微粒:未改性的微粒的重量比以大體上的線性形式相關(guān)。通過調(diào)整該重量比，可以根據(jù)本公開制備具有所需釋放模式的微囊。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>權(quán)利要求1.微囊，其包含被囊封在無定形基質(zhì)中的多個(gè)先成微粒，其中先成微粒中至少一個(gè)包括核心微粒和至少一個(gè)與所述核心微粒的外表面結(jié)合的單層，其中該核心微粒包括至少一種能夠從微囊被釋放的活性劑。2.權(quán)利要求l的微囊，其中活性劑包括以下的一種或多種生物活性劑，藥劑，診斷劑，營養(yǎng)增補(bǔ)劑和美容用試劑。3.權(quán)利要求l的微囊，其中活性劑包括以下的一種或多種前體藥物，親合分子，合成的有機(jī)分子，聚合物，低分子量分子，大分子，蛋白質(zhì)性化合物，肽，維生素，甾族化合物，甾族化合物類似物，脂質(zhì)，核酸，碳水化合物，其前體，及其衍生物。4.權(quán)利要求l的微囊，其中先成微粒大體上是球狀的。5.權(quán)利要求l的微囊，其中先成微粒具有單分散的粒度分布。6.權(quán)利要求1的微囊，其中先成微粒是無定形固體。7.權(quán)利要求l的微囊，其中先成微粒無共價(jià)交聯(lián)和水凝膠。8.權(quán)利要求1的微囊，其中單層包括活性劑，該活性劑與核心微粒的活性劑相同或不同。9.權(quán)利要求8的微囊，其中單層的活性劑包括親合分子，該親合分子結(jié)合于單層的外表面。10.權(quán)利要求l的微囊，其中先成微粒在其外表面上攜帶凈電荷，該凈電荷是正性的、負(fù)性的或零。11.權(quán)利要求10的微囊，其中所述凈電荷是正性的或負(fù)性的。12.權(quán)利要求11的微囊，其中單層包括至少一種帶電化合物，該帶電化合物具有與先成微粒的凈電荷符號相反的凈電荷。13.權(quán)利要求12的微囊，其中帶電化合物選自聚電解質(zhì)，帶電聚氨基酸，多糖，多離子聚合物，離聚物，帶電肽，帶電蛋白質(zhì)性化合物，帶電脂質(zhì)，帶電脂質(zhì)構(gòu)造，其前體和衍生物，及其組合。14.權(quán)利要求12的微囊，其中先成微粒中至少一個(gè)包括第二單層，該第二單層包括第二帶電化合物，該第二帶電化合物具有與第一帶電化合物的凈電荷符號相反的凈電荷。15.權(quán)利要求l的微囊，其中單層的厚度低于100納米。16.權(quán)利要求1的微囊，其中無定形基質(zhì)包括選自羥基乙酸、乳酸、甘油三酯及其組合的重復(fù)單元。17.權(quán)利要求1的微囊，其中核心微粒包括按重量計(jì)至少80%的活性劑。18.權(quán)利要求1的微囊，其中活性劑被均一地分布于整個(gè)核心微粒中。19.微囊，包括被囊封在無定形基質(zhì)中的多個(gè)先成微粒，其中先成微粒中至少一個(gè)包括核心微粒和至少一個(gè)將核心微粒與無定形基質(zhì)分開的單層，并且核心微粒包括至少一種能夠從微囊被釋放的活性劑。20.制備微囊的方法，包括提供無定形固體形式的先成微粒，其包括至少一種活性劑并具有攜帶凈電荷的外表面；將先成微粒的至少外表面暴露于至少一種帶電化合物下，該帶電化合物具有與先成微粒外表面的凈電荷符號相反的凈電荷，從而形成表面改性微粒，其具有與先成微粒外表面結(jié)合的帶電化合物的單層；和將一個(gè)或多個(gè)表面改性微粒進(jìn)行囊封以形成微囊。21.權(quán)利要求20的方法，其中暴露步驟通過使先成微粒接觸包括帶電化合物的溶液來進(jìn)行。22.權(quán)利要求21的方法，其中溶液經(jīng)過選擇以使得先成微粒的凈表面電荷是負(fù)性的，并且溶液的pH和先成微粒的表面中和點(diǎn)之間的差大于或等于0.3。23.權(quán)利要求21的方法，其中帶電化合物在溶液中的濃度為O.Ol毫克/毫升到10毫克/毫升。24.權(quán)利要求20的方法，其中微囊囊封通過以下的一種或多種過程進(jìn)行溶液沉淀，反溶劑沉淀，噴霧干燥，噴霧冷凍，蒸發(fā)沉淀進(jìn)入水性介質(zhì)，和乳化/溶劑提取。25.制備微囊的方法，包括形成包含活性劑的無定形固體微粒，在形成的微粒上形成包括至少一種帶電化合物的單層，從而制備表面改性微粒，和將一個(gè)或多個(gè)表面改性微粒、任選地結(jié)合一個(gè)或多個(gè)無定形固體微粒進(jìn)行囊封以形成微囊。全文摘要本發(fā)明公開了被囊封的粒子，其包括被囊封在無定形基質(zhì)內(nèi)的多個(gè)先成微粒，其中先成微粒中至少一個(gè)包括核心微粒和與核心微粒的外表面結(jié)合的單層。核心微粒包括至少一種能夠從被囊封的粒子被釋放的活性劑。文檔編號A61K9/50GK101522177SQ200780037533公開日2009年9月2日申請日期2007年10月9日優(yōu)先權(quán)日2006年10月6日發(fā)明者拉明·達(dá)爾瓦里,朱莉婭·E·拉什巴-施特普,特倫斯·L·斯克特申請人:巴克斯特國際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司