專利名稱：：優(yōu)化用Abl酪氨酸激酶抑制劑治療費(fèi)城染色體陽性白血病的方法劑治療費(fèi)城染色體陽性白血病的方法本發(fā)明涉及治療人患者群體中費(fèi)城染色體陽性白血病(Philadelphia-positiveleukemia;Ph+白血病)的方法。在更具體的方面，本發(fā)明涉及治療人患者群體中的慢性粒細(xì)胞白血病(chronicmyeloidleukemia;CML)的方法。在CML中，造血干細(xì)胞(hsc)中互易平衡的染色體易位產(chǎn)生BCR-ABL雜合基因。后者編碼致癌的Bcr-Abl融合蛋白。雖然ABL編碼在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、粘附和凋亡中發(fā)揮重要作用的嚴(yán)格調(diào)控型酪氨酸激酶，但BCR-ABL融合基因編碼組成型活化的激酶，所述激酶轉(zhuǎn)化HSC以產(chǎn)生這樣的表型，所述表型顯示失調(diào)的克隆性增殖、降低的粘附至骨髓基質(zhì)的能力和對誘變刺激物的凋亡性應(yīng)答降低，這使HSC逐步積累了較多的惡性轉(zhuǎn)化。所得的粒細(xì)胞不能發(fā)育為成熟的淋巴細(xì)胞并且被釋放至循環(huán)中，導(dǎo)致成熟的淋巴細(xì)胞缺乏和感染的易感性增加。已經(jīng)描述了Bcr-Abl的ATP竟?fàn)幮砸种莆铮渥柚顾黾っ富罨儆薪z分裂途徑和抗凋亡途徑(例如P-3激酶和STAT5),導(dǎo)致BCR-ABL表型細(xì)胞死亡并且因此提供抗CML的有效療法。在2001年5月，N-{5-|4-(4-曱基-哌嗪-曱基)-苯甲酰胺基卜2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的甲磺酸鹽(甲磺酸伊馬替尼，STI571，Glivec)由FDA批準(zhǔn)用于在不能得益于IFN-a療法的患者中治療CML。首批CML患者已經(jīng)在2000年六月報(bào)名參與干擾素和STI571的國際隨機(jī)化研究(InternationalRandomizedStudyofInterferonandSTI571,IRIS)。這項(xiàng)雄心勃勃的ni期試驗(yàn)在規(guī)模大小和范圍方面均是獨(dú)一無二的。iris研究者在16個國家招募超過1000名患者來實(shí)施Glivec與干擾素-ct之間的頭對頭式比較(head-to-headcomparison)(S.G.O，Brien，F(xiàn).Guilhot，R.A.Larson等，N.Engl.丄Med.2003，348:994-1004)。相對于畫+Ara-C,每日400mg劑量的伊馬替尼已經(jīng)對新確診的慢性期CML患者顯示優(yōu)異效力。近來，5年IRIS跟蹤數(shù)據(jù)顯示在接受一線伊馬替尼的患者中87。/。的估計(jì)累積完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答率(CCR)和89。/。的整體存活率(代表IRIS研究者的DrukerBJ，GuilhotF，O，BrienSG等。對伊馬替尼治療新確診的慢性期粒細(xì)胞白血病的5年跟蹤觀察顯示持續(xù)的應(yīng)答和高的整體存活率(Five-YearFollow-upofImatinibTherapyforNewlyDiagnosedMyeloidLeukemiainChronic-PhaseShowsSustainedResponsesandHighOverallSurvival)。NewEngJMed2006;355:2408-17)。引人注目地，在開始治療的18個速期或急變期。然而，沒有充分了解在慢性CML治療中針對曱磺酸伊馬替尼的可變應(yīng)答。先前研究集中于伊馬替尼抗性的細(xì)胞機(jī)制。盡管藥物代謝動力學(xué)監(jiān)測法廣泛地用于不同醫(yī)學(xué)專業(yè)如神經(jīng)學(xué)、心臟學(xué)和精神病學(xué)中，然而它很少用于臨床腫瘤學(xué)實(shí)踐。在用甲磺酸伊馬替尼治療的CML患者中的藥物代謝動力學(xué)研究顯示伊馬替尼的血漿谷值濃度與甲磺酸伊馬替尼的劑量有關(guān)，而體重或體表不重要。Peng等測定了伊馬替尼的血漿谷值濃度并根據(jù)血漿濃度參數(shù)調(diào)整伊馬替尼用藥方案(PengB.，HayesM.，Resta，D.等，J.Clin.Oncol.2004，22，935-942)。Mahon等(Blood.106(11,第1部分).2005年ll月16日，565A)測量了伊馬替尼的血藥濃度以支持該治療用藥方案。本發(fā)明涉用于最小化或避免以Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑治療的人CML患者中耐受性、效力缺乏和復(fù)發(fā)風(fēng)險的方法?；诜治鲆豁?xiàng)在波爾多大學(xué)(UniversityofBordeaux)實(shí)施的研究以及將藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)與新確診的慢性期CML(CML-CP)患者中細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和分子應(yīng)答關(guān)聯(lián)的IRIS研究數(shù)據(jù)，現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)可以通過以下方式優(yōu)化使用Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的CML療法，即調(diào)整應(yīng)用至個體患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的劑量，從而在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)特定的最小血漿谷值水平(Cmin)。如IRIS研究中觀察到的那樣，鑒于施用相同劑量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑至每名患者后Cmin值在患者間的高度變異性，需要對每位患者作出個體調(diào)整。本發(fā)明首次為單個CML患者提供基于Cmin下閾值(lowerthreshold)的個體化治療方案，其中證實(shí)所述的Cmin下閾值與提高的存活機(jī)會相有關(guān)。CML屬于Ph+白血病組。可以直接將用本文中所述CML患者群體獲得的結(jié)果用于整個Ph+白血病組。對此的原因在于Ph+白血病的特征性特點(diǎn)是存在產(chǎn)生Bcr-Abl融合蛋白的費(fèi)城染色體(Philadelphiachromosome)。Bcr-Abl融合蛋白是所有Bcr-Abl抑制劑的乾標(biāo)。如本文中所用的縮寫"Ph+ALL"指費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴母細(xì)胞白血病(acutelymphoblasticleukemia)。如本文中所用的術(shù)語"主要分子應(yīng)答(majormolecularresponse;MMR)"意指BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物降低3個對數(shù)，這從外周血中使用實(shí)時定量逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)定量，優(yōu)選在治療12月后，例如甲磺酸伊馬替尼治療12月后進(jìn)行。如本文中所用的術(shù)語"完全的細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答(completecytogenicresponse;CCR)"意指在骨髓抽吸物中處于分裂中期的至少20個或25個細(xì)胞當(dāng)中0。/。費(fèi)城染色體陽性中期(ColombatM，F(xiàn)ortMP，CholletC等.在甲磺酸伊馬替尼治療后具有持續(xù)性完全的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的慢性粒細(xì)胞白血病患者中的分子生物學(xué)上緩解(Molecularremissioninchronicmyeloidleukemiapatientswithsustainedcompletecytogeneticremissionafterimatinibmesylatetreatment)。Haematologica2006;91:162-8.)。如本文中所用的術(shù)語"治療方法"也涉及預(yù)防本文中提及的疾病，即預(yù)防性施用包含Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物至健康患者以防止本文中所提及疾病發(fā)展的方法。如本文中所用的術(shù)語"調(diào)整劑量"和"劑量受到調(diào)整"優(yōu)選地指所談及的劑量提高或降低。在本發(fā)明的更廣義上，術(shù)語術(shù)語"調(diào)整劑量"和"劑量受到調(diào)整，，包括其中所述劑量保持不變的情況。如本文中所用的術(shù)語"Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，，涉及這樣的有機(jī)化合物，其在體外激酶測定法中顯示以小于O.ljiM的ICso值對來自轉(zhuǎn)染細(xì)胞裂解物的c-Abl或Bcr-Abl的抑制作用，其中所述的體外激酶測定法在B.J.Druker等Nat.Med.1996，2，561-566描述的測定法中對免疫沉淀物進(jìn)行。因此，在更廣義上，本發(fā)明涉及治療人患者群體中Ph+白血病如CML或Ph+ALL的方法，其包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其代謝物的血漿谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)評估血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并確定最佳靈敏性和特異性的Cmin閾值，例如通過受試者工作特性(ReceiverOperatingCharacteristic,ROC)曲線分析進(jìn)行，和(e)以這樣的方式調(diào)整應(yīng)用至來自所述患者群體的個體患者和任選地應(yīng)用至將來患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)與步驟(d)下獲得的Cmin閾值相等或較高的Cmin。更具體地，本發(fā)明涉及治療人患者群體中CML的方法，其包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽至需要其的人CML患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其代謝物的Cmin和MMR率(d)評估血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并確定最佳靈敏性和特異性的Cmin閾值，例如通過ROC曲線分析進(jìn)行，和(e)以這樣的方式調(diào)整應(yīng)用至來自所述患者群體的個體患者和任選地應(yīng)用至將來的CML患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)與步驟(d)下獲得的Cmin閾值相等或較高的Cmin。通過上文所述的方法發(fā)現(xiàn)Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的Cmin閾值應(yīng)當(dāng)是約800ng/mL，更優(yōu)選地是約1000ng/mL。血漿水平的上限對應(yīng)于比引起個體患者中劑量限制性毒性(doselimitingtoxicities;DLT)的血液水平略低的水平。一般地，所觀察的上限是約3500ng/mL，有時是約3000ng/mL。因此，在又一個方面，本發(fā)明涉及治療人患者中Ph+白血病、尤其CML或Ph+ALL的方法，包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽，例如口服日劑量400mg或800mg伊馬替尼單曱磺酸鹽，至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，例如在治療的頭12個月內(nèi)收集，(c)測定伊馬替尼的Cmin，和(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼至少800ng/mL、尤其約800ng/mL至約3500ng/mL的Cmin,優(yōu)選約lOOOng/mL至約3000ng/mL的Cmin。更廣義地，本發(fā)明提供治療人患者中Ph+白血病、尤其CML或Ph+ALL的方法，其中以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中維持伊馬替尼至少800ng/mL,尤其約800ng/mL至約3500ng/mL的Cmin，優(yōu)選約1000ng/mL至約3000ng/mL的Cmin。更具體地，本發(fā)明涉及治療人患者中CML的方法，包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽至需要其的人CML患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，例如在治療的頭12個月、特別地在頭3個月內(nèi)、更特別地在頭30日內(nèi)收集，(c)測定伊馬替尼的血漿谷值水平(Cmin)，和(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼至少800ng/mL，尤其約800ng/mL至約3500ng/mL的Cmin。在稍后方法中，伊馬替尼的可藥用鹽的劑量優(yōu)選地以這樣的方式進(jìn)行調(diào)整，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼約lOOOng/mL至約3000ng/mL的Cmin，更優(yōu)選約lOOOng/mL的Cmin。伊馬替尼通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)進(jìn)行代謝，CYP3A4是負(fù)責(zé)伊馬替尼代謝的主要同工酶，盡管CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9和CYP2C19也作出微小程度貢獻(xiàn)。在血液中觀察到一種主要代謝物N-(5-[4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基卜2-曱基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(CGP74588)，其具有與伊馬替尼相似的生物活性并且在患者中代表約20%的親本藥物血漿水平。因CYP酶活性的內(nèi)在變異性(WilkinsonGR，JPharmacokinetBiopharm.1996;24:475-卯.)，患者間的高度變異性已經(jīng)在暴露于伊馬替尼的CML患者中報(bào)道(PengBMHayesM，RestaD等.JClinOncol.2004;22:935-42)。已經(jīng)證實(shí)抑制或誘導(dǎo)CYP3A4同工酶的藥物影響伊馬替尼藥物代謝動力學(xué)(BoltonAE，PengB，HubertM等.CancerChemotherPharmacol.2004;53:102-106;DutreixC，PengB，MehringG等.CancerChemotherPharmacol.2004;54:290-294;SmithPF,BullockJM,BookerBM等.Pharmacother.2004;24(11):1508-1514;FryeRF，F(xiàn)itzgeraldSM，LagattutaTF，HruskaMW，EgorinMJ.ClinPharmacolThr.2004;76:323-329)。因此，在備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療人患者中CML的方法，包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽至需要其的人CML患者，(b)在治療的頭12個月、特別地在頭3個月內(nèi)、更特別地在頭30日內(nèi)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定N-{5-|4-(哌嗪-甲基)-苯甲酰胺基1-2-曱基苯基}-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺(CGP74588)的Cmin值，和14(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)N-(5-4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基卜2-曱基苯基卜4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺至少150ng/mL、尤其約150ng/mL至約800ng/mL的Cmin值。在稍后方法中，以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼的可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)>1-{5-[4-(哌嗪-曱基)-苯甲酰胺基]-2-曱基苯基}_4-(3-吡淀基)-2-嘧咬胺約250ng/mL至約700ng/mL的Cmin。此外，本發(fā)明涉及Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的用途，用于制備治療Ph+白血病的藥物，其中(a)將預(yù)定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其代謝物的血漿谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)評估血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并確定最佳靈敏性和特異性的Cmin閾值，和(e)以這樣的方式調(diào)整應(yīng)用至來自所述患者群體的個體患者和任選地應(yīng)用至將來患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)與步驟(d)下獲得的Cmin閾值相等或較高的Cmin。所述Ph+白血病優(yōu)選地是CML或Ph+ALL。所述的至少一份血液樣本在治療的頭12個月內(nèi)、尤其在頭3個月內(nèi)、特別地在頭30日內(nèi)收集。此外，本發(fā)明涉及伊馬替尼或其可藥用鹽的用途，用于制備治療Ph+白血病的藥物，其中(a)將預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽，例如口服日劑量400mg或800mg的伊馬替尼單曱磺酸鹽，施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治療的頭12個月內(nèi)、特別地在頭3個月內(nèi)，例如在頭30日內(nèi)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定伊馬替尼的血漿谷值水平(Cmin)，(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼至少約800ng/mL、尤其約800ng/mL至約3500ng/mL的Cmin，特別地約1000ng/mL至約3000ng/mL的Cmin。所述Ph+白血病是費(fèi)城染色體Ph+ALL，或優(yōu)選地是CML。在另一方面，本發(fā)明涉及伊馬替尼或其可藥用鹽用于制備治療Ph+白血病的藥物的用途，其中(a)將預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽，例如口服日劑量400mg或800mg伊馬替尼單甲磺酸鹽，施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治療的頭12個月、特別地在頭3個月內(nèi)，例如在頭30日內(nèi)，收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定1\-{5-14-(哌嗪-曱基)-苯甲酰胺基卜2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的血漿谷值水平(Cmin)，(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)N-(5-[4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基I-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺至少約150ng/mL、尤其約150ng/mL至約800ng/mL、優(yōu)選約250ng/mL至約700ng/mL的Cmin。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，文中在步驟(a)下所談及的預(yù)定的固定量代表治療有效量。在本發(fā)明通篇范圍內(nèi)，優(yōu)選地在步驟(a)中例如以約200mg至約800mg的口服日劑量、優(yōu)選地以約400mg日劑量使用伊馬替尼單甲磺酸鹽。本文中所述的方法特別有益于具有中間索卡爾積分(IntermediateSokalscore;ISS)的CML患者。測定ISS的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明的另一個重要方面是伊馬替尼或其可藥用鹽、尤其甲磺酸伊馬替尼的用途，用于制備治療Ph+白血病的藥物，其中以這樣的方式調(diào)整所述可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中維持伊馬替尼的至少8()0ng/mL,例如約lOOOng/mL的Cmin。16附圖簡述圖1:ROC曲線分析。開展受試者工作特性(ROC)曲線分析來評估伊馬替尼血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并且確定最佳靈敏性和特異性的血漿閾值。ROC曲線下面積(AUC)是0.775，在每毫升1002ng血漿閾值處具有最佳靈敏性(76.5%)和特異性(70.6%)。該每毫升1002ng閾值與MMR的存在顯著相關(guān)(校正比值比(adjustedoddsratio),7.83;95。/。置信區(qū)間，2.58-23.76;PO.OOl)。圖2:盒形圖。MMR意指主要分子應(yīng)答(BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物水平減少3個對數(shù))。該圖對于具有MMR的患者(34位患者，中位數(shù)-每毫升1350.2ng)和沒有MMR的那些患者(34位患者，中位數(shù)-每毫升885.5ng)顯示在所述中位數(shù)周圍的散布。橫穿每個盒的線是中位數(shù)。底部邊緣是第一四分位數(shù)并且頂部邊緣是第三四分位數(shù)。誤差棒代表最小值和最大值。底部線顯示在體外造成BCR-ABL陽性細(xì)胞死亡所需要的每毫升493.6ng(1微摩爾/升)靶濃度。頂部線顯示在CML治療中伊馬替尼谷值濃度的有效血漿閾值每毫升1002ng。圖3顯示在IRIS研究中于患者中觀察到的伊馬替尼的Cmin水平的變異性，其中所述的患者均獲得相同日劑量40011^曱磺酸伊馬替尼。圖4顯示在第29日(n-351)在每日400mg上伊馬替尼谷值濃度的分布。圖5顯示由體重(BW)或體表面積(BSA)所致的伊馬替尼谷值濃度。圖6顯示由伊馬替尼谷值濃度(第29日)所致的CCR或MMR。圖7顯示與在CML-CP患者中實(shí)現(xiàn)CCR和非CCR相對應(yīng)的血漿谷值水平。每個盒的頂部壁或底部壁代表第75和第25百分位數(shù)。盒上方和下方的Whisker(誤差棒)表示第90和第10百分位數(shù)，并且小點(diǎn)代表第95和第5百分位數(shù)。圖8描述基于伊馬替尼藥物代謝動力學(xué)(PK)谷值水平四分位數(shù)分組的無事件生存率(eventfreesurvival;EFS)。Ql組由最低線顯示，Q2-Q3組與中間的線相對應(yīng)，并且Q4組由最高線代表。用于本發(fā)明的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑例如是式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>Ri是4-吡溱基；l-曱基-lH-吡咯基；氨基取代的或氨基低級烷基取代的苯基，其中所述氨基在每種情況下是游離的、烷基化或?；模绘I合在五元環(huán)碳原子處的lH-咽哚基或1H-咪唑基；或鍵合在環(huán)碳原子處的、且在氮原子處未取代或被氧取代的未取代或低級烷基取代的吡咬基；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基；基團(tuán)R4、R5、R6、R/和R8中的一個或兩個各自是硝基、氟取代的低級烷氧基或式II的基團(tuán)其中R9是氫或低級烷基，X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基-亞氨基、肟基或O-低級烷基-肟基，Y是氧或NH基團(tuán)，n是0或1并且R^是具有至少5個碳原子的脂族基團(tuán)或芳族基團(tuán)、芳族-脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、環(huán)脂肪族-脂族基團(tuán)、雜環(huán)或雜環(huán)脂族基團(tuán)，并且剩余的基團(tuán)R4、R5、R6、R7和Rs彼此獨(dú)立地是氫、未取代的或被游離或烷基化的氨基取代的低級烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、或者嗎啉基、或低級烷?；?；三氟甲基；游離、醚化或酯化羥基；游離、烷基化或?；陌被换蛴坞x或酯化的羧基?；蚓哂兄辽僖粋€成鹽基團(tuán)的這種化合物的鹽。式I的化合物總體地和具體地在專利申請US5,521,184中，尤其在化其中N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10合物權(quán)利要求項(xiàng)和工作實(shí)施例的最終產(chǎn)物中公開，所述專利申請的主題因而通過引用的方式并入本申請。在式I化合物的以上定義中，基團(tuán)和符號具有如US5,521,184中所提供的含義。優(yōu)選地，式I化合物是4-(4-甲基哌溱-1-基曱基)-N-[4-曱基-3-(4-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]苯曱酰胺(伊馬替尼)。伊馬替尼也可以根據(jù)WO03/066613中/〉開的方法制備。出于本發(fā)明的目的，伊馬替尼優(yōu)選地以其單甲磺酸鹽形式使用。伊馬替尼單甲磺酸鹽也可以根據(jù)US6，894，051中7〉開的方法制備，所述專利的主題因而通過引用的方式并入本申請。同樣包括其中公開的相應(yīng)多晶型物，例如結(jié)晶改良物。在上文所述方法的步驟(a)中，特別地，伊馬替尼單曱磺酸鹽的日劑量約200mg至約800mg例如400mg經(jīng)口月艮施用。j尹馬替尼單曱磺酸鹽可以如US5，521，184、US6，894，051、US2005-0267125或WO2006/121941中所述的劑型施用。用于本發(fā)明的其它合適的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑在US2006-0142577、WO2004/005281、WO2005/123719、WO2006/034833和WO2000/62778中公開。稍后的專利申請公開了達(dá)沙他尼(Dasatanib)(BMS354825)。在本發(fā)明一個實(shí)施方案中，將達(dá)沙他尼用作本文所述方法中的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑。在本文中所述方法的步驟(b)下所需要的自CML患者收集血液樣本可以通過本領(lǐng)域公開的標(biāo)準(zhǔn)方法完成。R.BakhtiarR等在JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci.2002年3月5日；768(2):325畫40中描述了用于測定伊馬替尼和N-(5-[4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基l-2-曱基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的血漿谷值水平Cmin的合適方法。實(shí)施例以下實(shí)施例是闡述性的，不起限制本文中所述本發(fā)明范圍的作用。所述實(shí)施例僅意在提出實(shí)施本發(fā)明的方法。每個實(shí)施例中所用的以藥物組合物的重量百分比代表的成分量描述如下。19實(shí)施例1-Bordeaux研究項(xiàng)目的研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果患者本研究中所包括的患者患有慢性期或加速期CML。他們在波爾多中心醫(yī)院血液學(xué)與血液病科(Depart畫mentofHematologyandBloodDiseasesoftheBordeauxHospitalCenter(CHUdeBordeaux))和在區(qū)域癌癥中心Bergoni6研究院(InstitutBergoni6，RegionalCancerCenter)受到追蹤研究。全部患者以標(biāo)準(zhǔn)劑量的甲磺酸伊馬替尼(即對于慢性期患者或加速期CML患者分別是400mg或600mg，每日一次)口服治療持續(xù)至少12個月。在研究群體中，于2004年6月至2006年3月之間實(shí)施血液樣本收集，目的是檢測伊馬替尼血漿谷值濃度與治療應(yīng)答之間的關(guān)聯(lián)性。排除標(biāo)準(zhǔn)是此前開始曱磺酸伊馬替尼治療小于1年、在曱磺酸伊馬替尼治療之前或期間出現(xiàn)急變危象、在谷值濃度時間界限之外開展血液收集、對治療的不良順應(yīng)性、在Bcr-Abl的激酶結(jié)構(gòu)域中鑒定到基因突變。對治療應(yīng)答的定量使用骨髓的分裂中期的常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)分析來評估針對曱磺酸伊馬替尼治療的細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答。將細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答者定義為具有CCR,即骨髓抽吸物中處于分裂中期的至少25個細(xì)胞當(dāng)中0%的費(fèi)城染色體陽性分裂中期(ColombatM,FortMP,CholletC等.Haematologica2006;91:162-8.)。使用實(shí)時定量逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)測定法來評估BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物水平并定量分子應(yīng)答(ColombatM，F(xiàn)ortMP,CholletC等，見上文)。簡而言之，收集EDTA抗凝的外周血以開展RNA提取，此后開展實(shí)時定量逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)。使用標(biāo)準(zhǔn)方法從患者的外周血細(xì)胞中提取總RNA。根據(jù)最近提出用于結(jié)果調(diào)和化的建議(HughesTP,DeiningerM，HochhausA等.Blood2006;108:28-37.)開展BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物的定量。因此，使用ABL基因作為基因?qū)φ眨o出結(jié)果并且將其表示為BCR-ABL/ABL的百分比。通過在40位慢性期CML患者中測量源自任何治療之前收集的血液的BCR-ABL/ABL比例而計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化基線。對于每份樣品樣品，使用該基線來評價和評估BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物減少。將MMR定義為在曱磺酸伊馬替尼治療12個月后BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物水平減少至少3個對數(shù)(HughesTP,KaedaJ，BranfordS等，干擾素和STI571的國際隨機(jī)化研究(IRIS)的研究組(InternationalRandomisedStudyofInterferonversusSTI571(IRIS)StudyGroup).NEnglJMed2003;349:1423-32.)。伊馬替尼血漿谷值濃度的定量用于伊馬替尼血漿定量的血液樣本在最后藥物施用后21小時與27小時之間在穩(wěn)態(tài)上收集。使用高效液相色鐠偶聯(lián)電噴離子化串聯(lián)質(zhì)語法測定伊馬替尼血漿谷值濃度(TitierK，PicardS，DucintD等，TherDrugMonit2005;27:634-40.[Erratum,TherDrugMonit2005;27:810.j)。曱磺酸伊馬替尼及其內(nèi)標(biāo)物(伊馬替尼-D8)的純的參考樣本由Novartis(Rueil-Malmaison，F(xiàn)rance)慷慨惠贈。樣品制備包括從200微升血漿中開展液液提取。隨后，將5樣史升提取物注入該色鐠系統(tǒng)。該高效液相色鐠裝置由受Masslynx⑧軟件操控的Alliance26卯獨(dú)立模塊(Waters，Milford，MA，USA)組成。伊馬替尼和伊馬替尼-D8在反相柱(X-Terra⑧RP18，[100x2.1毫米，5微米，Waters)上用乙腈-曱酰胺緩沖液的梯度分離?？傔\(yùn)行分析時間是6分鐘，流速每分鐘0.3毫升。使用具有電噴-離子化界面，處于陽離子模式下的串聯(lián)質(zhì)語法(QuattroMicro⑧，Watters，MilfordMA，USA)開展伊馬替尼定量。對于伊馬替尼及其內(nèi)標(biāo)物，將錐孔電壓(conevoltage)設(shè)在40伏，并且對于這兩種化合物，將碰撞能量設(shè)在30電子伏。以多重反應(yīng)監(jiān)測躍遷(multiplereactionmonitoringtransitions)檢觀'H尹馬替尼和伊馬替尼-D8。為定量伊馬替尼，相對于m/z502.2—394.1反應(yīng)(內(nèi)標(biāo)物)的峰面積，測量為與494.2—394.1反應(yīng)(伊馬替尼)相對應(yīng)的峰面積。通過第二個特異的多重反應(yīng)監(jiān)測躍遷m/z494.2—217.2證實(shí)伊馬替尼的身份。統(tǒng)計(jì)分析就定量性變量而言，根據(jù)需要，使用Student氏t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩檢驗(yàn)在兩個組之間開展平均值的比較。在多于兩個組存在的情況下，使用方差分析或Kmskal-Wallis檢驗(yàn)。就定性變量而言，根據(jù)需要，使用X2檢驗(yàn)或精確Fisher檢驗(yàn)開展比例的比較。在穩(wěn)態(tài)上，伊馬替尼血漿谷值濃21度的變異性由以下參數(shù)表述平均血漿谷值濃度、標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、變異系數(shù)、中位數(shù)、第一及笫三四分位數(shù)、測量的最大和最小血漿谷值濃度。隨后對于CCR和MMR而言，就伊馬替尼平均血漿谷值濃度比較應(yīng)答者分組和不應(yīng)答的患者分組。研究了MMR與以下變量之間的可能關(guān)聯(lián)性定量性特征如年齡和索卡爾積分；及定性特征如性別、索卡爾風(fēng)險組、在啟動甲磺酸伊馬替尼治療時的加速期CML、在甲磺酸伊馬替尼治療前施用過干擾素、甲磺酸伊馬替尼的日劑量水平。評價在BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物水平與曱磺酸伊馬替尼治療啟動日至分子分析日的時間范圍之間的任何關(guān)系。ROC曲線分析用對年齡和性別加以調(diào)整的多元邏輯回歸模型(multivariatelogisticregressionmodel)進(jìn)行,以便評估伊馬替尼血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并且確定最佳靈敏性和特異性的血漿閾值。結(jié)果表示為校正比值比；95%置信區(qū)間；Wald檢驗(yàn)的P值。對于統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，報(bào)道雙側(cè)P值(PO.05表示顯著性)。使用SAS軟件(版本9.1,Cary，NC，USA)進(jìn)行全部分析。研究所包括的患者認(rèn)可95位CML患者參與本項(xiàng)研究。一名患者因發(fā)現(xiàn)他處于急變危象而4皮排除。24名患者因發(fā)現(xiàn)不充分的血液收集，即血液收集在用于測定伊馬替尼谷值濃度的時間界限之外進(jìn)行而被排除。一名患者因發(fā)現(xiàn)對伊馬替尼療法的不良順應(yīng)性而被排除該患者不能以血液學(xué)方式應(yīng)答并且具有每毫升10ng以下的伊馬替尼血漿水平。一名患者因在Bcr-Abl的激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)鑒定到突變G250E而被排除。本研究最后包括68位CML患者。50位患者和18位患者分別用400mg和600mg^T馬替尼每日一次治療?；颊咧幸榴R替尼血漿谷值濃度的變異性在表1.1中顯示對于曱磺酸伊馬替尼(400mg和600mg)的每個日劑量用藥方案的伊馬替尼血漿谷值濃度變異性。伊馬替尼的這些濃度是高度變化的，范圍從每毫升181ng-2947ng，這證實(shí)先前對給定日劑量所述的受試者之間伊馬替尼血漿谷值濃度的高度變異性(PengB，HayesM，RestaD等.JClinOncol2004;22:935-42.)。表1.1患者(11=68)*中伊馬替尼血漿谷值濃度的變異性<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>M尹馬替尼血漿谷值濃度的參數(shù)變異以每毫升ng表述并報(bào)告用于曱磺酸伊馬替尼的每個日劑量用藥方案400mg(50位患者)和600mg(18位患者)。這些數(shù)據(jù)從血液樣本收集物的分析(使用高效液相色語偶聯(lián)電噴-離子化串聯(lián)質(zhì)語法)中產(chǎn)生，其中對本研究中所包括的在穩(wěn)態(tài)上的68位CML患者開展所述的分析。fQ25是第一四分位數(shù)。JQ75是第三四分位數(shù)?！霺D是標(biāo)準(zhǔn)差。:CV是以百分?jǐn)?shù)表示的變異系數(shù)。根據(jù)伊馬替尼應(yīng)答的患者特征在研究所包括的68位CML患者中，56位患者在至少1年治療后實(shí)現(xiàn)CCR。均值(士SD)伊馬替尼血漿谷值濃度在具有CCR的患者(56位患者)和沒有CCR的患者(12位患者)中分別是每毫升1123.3士616.6ng和每毫升694.2±556.0ng(P=0.02)。就分子應(yīng)答而言，在表1.2中匯總分類為具有或沒有MMR的68位CML患者的主要特征。伊馬替尼平均血漿谷值濃度在具有MMR的組(每毫升1452.1士649,lng)顯著高于無MMR的組(每毫升869.3±427.5ng,P<0.001)。在具有或沒有MMR的患者之間沒有發(fā)現(xiàn)在甲磺酸伊馬替尼日劑量上的顯著差異。此外，針對伊馬替尼的MMR與以下特征無關(guān)臨床數(shù)據(jù)(年齡、性別)、在曱磺酸伊馬替尼治療啟動時有加速期CML、在甲磺酸伊馬替尼治療前施用過干擾素。此外，針對伊馬替尼治療的MMR與啟動甲磺酸伊馬替尼治療和分子分析之間消逝的時間無統(tǒng)計(jì)顯著相關(guān)性均值(士SD)在具有或沒有MMR的組分別是986.5±427日和966.5±560日(P-0.87)。將四組患者(使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn))根據(jù)其分子分析的日期進(jìn)行比較在啟動曱磺酸伊馬替尼治療560日內(nèi)(16位患者)、在啟動曱磺酸伊馬替尼治療后560日與900日之間(18位患者)、在啟動曱磺酸伊馬替尼治療后900日與1325日之間(17位患者)、在啟動甲磺酸伊馬替尼治療后超過1325日(17位患者)。該檢驗(yàn)顯示BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物水平在四個組之間不存在顯著差異(P-0.48)。因此在我們的研究中分子應(yīng)答率不是時間依賴性的。表1.2.根據(jù)伊馬替尼療法的分子應(yīng)答的患者特征沒有MMR*具有MMRP值f特征No.:j:數(shù)據(jù)§No.數(shù)據(jù)定量特征伊馬替尼血漿谷值濃度34869.3±427.5341452.1±649.1<0崖年齡3450.7±13.63451.7±13.70.76索卡爾積分320.9±0.4331.0±0.40.33定性特征性別0.09男性2470.61750.0女性1029.41750.0索卡爾風(fēng)險組0.69<0.81544.11441.2l0.8—1.2J1235.31132.4>1.214.7823.5加速期CML0.58否2676.52470.6是823.51029.4在伊馬替尼前0.6224用過干擾素否1544.11338.2是1955.92161.8每曰伊馬替尼劑量1.00400mg2573.52573.5600mg926.5926.5AMMR意指主要分子應(yīng)答(BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物水平減少3個對數(shù))。68位CML患者的主要特征分類成具有或沒有MMR的那些CML患者。f使用Student氏t檢驗(yàn)對定量變量和f檢驗(yàn)對定性變量評估P值。JNo.是患者數(shù)。§數(shù)據(jù)對于定量特征是均值(土標(biāo)準(zhǔn)差)。數(shù)據(jù)對于定性特征是百分比。;伊馬替尼血漿谷值濃度以每毫升ng表示。對主要分子應(yīng)答的伊馬替尼谷值血漿閾值濃度-效應(yīng)ROC曲線分析測試了伊馬替尼血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力(圖1)。對于后者，ROC曲線下面積(AUC)是0.775，在每毫升U)02ng伊馬替尼血漿閾值處具有最佳靈敏性(76.5%)和特異性(70.6%)。該每毫升1002ng的閾值與MMR的存在是顯著相關(guān)的(校正比值比，7.83;95%置信區(qū)間，2.58-23.76;PO.OOl)。對于具有MMR的患者(34位患者，中位數(shù)=每毫升1350，2ng)和沒有MMR的那些患者(34位患者，中位數(shù)=每毫升885.5ng)，伊馬替尼血漿谷值濃度的盒形圖顯示在中位數(shù)周圍散布(圖2)。在具有MMR的組中，所述34位患者中26位患者(76.5%)具有超過每毫升1002ng閾值的伊馬替尼血漿谷值濃度并且具有低于每毫升493.6ng(每升1微摩爾)的伊馬替尼血漿谷值濃度的患者不存在，其中所述的每毫升493.6ng是最初描述的在體外導(dǎo)致BCR-ABL陽性細(xì)胞死亡所需要的靶濃度。在沒有MMR的組中，所述34位患者中24位患者(70.6%)具有低于25每毫升1002ng閾值的伊馬替尼血漿谷值濃度并且具有低于每毫升493.6ng(每升1樣i摩爾)的伊馬替尼血漿谷值濃度的7位患者(20.6。/。)存在。實(shí)施例2-IRIS研究數(shù)據(jù)的分析在該項(xiàng)研究中，證明在治療第一個月后在穩(wěn)態(tài)上的伊馬替尼血漿谷值濃度是CML患者中長期臨床應(yīng)答的重要預(yù)后性協(xié)變量(covariate)。伊馬替尼暴露的變異性具有臨床意義。實(shí)現(xiàn)CCR是驗(yàn)證過的對于CML臨床益處的代用表示和初期抗白血病效力的合適度量。CCR患者中CCR和MMR的出現(xiàn)時間在具有不同伊馬替尼血漿暴露的患者之間是顯著不同的(p0.025),其中所述的伊馬替尼血漿暴露以四分位數(shù)分組。經(jīng)1年實(shí)現(xiàn)CCR的患者在1個月后具有比未實(shí)現(xiàn)CCR的那些患者更高的伊馬替尼穩(wěn)態(tài)濃度。在研究期間實(shí)現(xiàn)CCR的患者中總的Cmin值是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較高的(平均1009ng/mL，相對于812ng/mL而言)。因此，維持伊馬替尼谷值水平在lOOOng/mL處或高于lOOOng/mL對CCR可能是重要的。該結(jié)果與實(shí)施例1中發(fā)現(xiàn)的約lOOng/mL閾值相一致。在本分析中，我們假定患者在頭一個月和后續(xù)月份中保持遵循伊馬替尼療法。然而這是一個未知變量，盡管患者在該試驗(yàn)期間提交服藥記錄。盡管遵循治療對于藥物代謝動力學(xué)分析的精確度和有效性而言是關(guān)鍵決定因素，然而合理的是假定伊馬替尼和CGP74588的血漿水平在這項(xiàng)充分監(jiān)測的臨床研究中在第29日處于穩(wěn)態(tài)。參與本項(xiàng)研究的患者被新近確診患有致命疾病并且處在治療的早期-這是一個具有服用伊馬替尼(一種相對充分耐受的藥物)日劑量的巨大動機(jī)的時間點(diǎn)。對大部分患者而言，對伊馬替尼的高程度不遵循性在該項(xiàng)研究中是不太可能的。報(bào)名參與伊馬替尼治療方案的553位患者中，接近20%的患者因臨床原因而具有達(dá)到日劑量600-800mg的劑量升高，達(dá)到劑量升高的中位數(shù)時間是22個月(數(shù)據(jù)未顯示)。已經(jīng)在CML患者中記錄到對伊馬替尼的不遵循性并且這可能已經(jīng)影響臨床應(yīng)答以及臨床應(yīng)答與藥物代謝動力學(xué)谷值暴露之間的相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn)了MMR率與伊馬替尼暴露之間的相關(guān)性。估計(jì)的MMR率在具有較低伊馬替尼水平的患者中是顯著較低的；具有小于647ng/mL伊馬替尼水平的全部患者中估計(jì)僅25%患者在1年實(shí)現(xiàn)MMR，而具有較高伊馬替尼水平的40%患者在1年內(nèi)實(shí)現(xiàn)該應(yīng)答。經(jīng)過4年，53%在Ql中的患者估計(jì)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)MMR，盡管與80%在Q4中的患者(和72%在四分位數(shù)間(IQ)范圍內(nèi)的患者)相比，穩(wěn)態(tài)(第29日)伊馬替尼水平低。MMR預(yù)示長期效力和存活。缺乏MMR的患者具有增加的疾病進(jìn)展率。因此，對伊馬替尼穩(wěn)態(tài)水平低的患者早期調(diào)整劑量可以提高長期效力。除了CCR和MMR應(yīng)答率之外，伊馬替尼藥物代謝動力學(xué)谷值水平似乎某種程度地與無事件生存率(EFS)有關(guān)，盡管沒有實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)性顯著的差異。無事件生存率是這樣的復(fù)雜事件，其可能與許多不同因素如其它療法的可用性、在治療時期較晚時間中患者自身(intra-patient)劑量增大等混雜。然而，具有低伊馬替尼谷值濃度的患者比具有較高伊馬替尼水平的患者傾向具有不良EFS。如所預(yù)期的那樣，伊馬替尼暴露與停藥(discontinuation)率有關(guān)。在較低四分位數(shù)中的患者比居間和上位四分位數(shù)中的患者具有最高停藥率。有趣地，停藥的原因之一與不令人滿意的治療效果有關(guān)，這與來自臨床應(yīng)答(CCR或MMR)與伊馬替尼四分位數(shù)濃度之間相關(guān)性分析的研究結(jié)果相一致。我們的報(bào)告描述了在穩(wěn)態(tài)上的伊馬替尼谷值水平。對主要活性代謝物CGP74588觀察到相似的結(jié)果。然而，鑒于該代謝物對伊馬替尼暴露的貢獻(xiàn)相對小(<20%)，因而血漿中親本藥物的測量代表生物活性的主要活性組分。如果伊馬替尼的代謝受到改變，例如因CYP誘導(dǎo)物或抑制物，則可能需要同時測量伊馬替尼和代謝物?？傊谟脴?biāo)準(zhǔn)400mg劑量治療頭一個月后所測量的伊馬替尼穩(wěn)態(tài)血漿暴露與長期細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和分子應(yīng)答有關(guān)。考慮到伊馬替尼暴露的患者間的大的變異性，包括年齡、性別和身體大小的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明對伊馬替尼血漿暴露具有最小影響。血漿谷值水平維持在大約lOOOng/mL的平均群體濃度處或高于所述平均群體濃度可能對慢性期CML患者中的CCR與MMR應(yīng)答、自由存活和滿意治療效力是重要的?？赡苡绊懸榴R替尼暴露的任意因素如藥物吸收、代謝和處方藥物間相互作用可以因而影響實(shí)現(xiàn)最大治療益處的能力。有關(guān)治療期間伊馬替尼血液暴露的信息具有作為有價值工具和前瞻性優(yōu)點(diǎn)驗(yàn)證的潛力。方法在本分析中包括的患者報(bào)名參與IRIS試驗(yàn)并隨機(jī)分派以用在400mg/日的伊馬替尼初步治療。先前已經(jīng)描述該研究設(shè)計(jì)和對伊馬替尼隨機(jī)化的全部553位患者的患者特征，所述患者特征包括年齡、性別、體重、體表面積和結(jié)果(O，BrienSG，GuilhotF，LarsonRA等.NEngJMed.2003;348:994-1004.)。先前報(bào)導(dǎo)了研究群體中的CCR率(定義為至少20個受檢的中期細(xì)胞中0。/,Ph+中期細(xì)胞)和先前實(shí)現(xiàn)CCR的受試者中的主要分子應(yīng)答(MMR，定義為BCR-ABL/BCR率距離標(biāo)準(zhǔn)化基線的減少>3個對數(shù))(O，BrienSG，GuilhotF，LarsonRA等，見上文)。本實(shí)施例關(guān)注具有可獲得的藥物代謝動力學(xué)測定值的351位患者。將無事件生存率(EFS)評價至多到5年并且測量從報(bào)名參與此項(xiàng)臨床試驗(yàn)至任意以下事件為止因任何原因的死亡、喪失MMR、喪失完全的血液學(xué)應(yīng)答、或進(jìn)展至加速期或危象期。在最后隨訪時審查活患者的存活。CCR評價至多到5年。MMR的實(shí)現(xiàn)僅分析至多到治療開始后的24個月，原因在于此時間點(diǎn)后數(shù)據(jù)有限。將治療5年后的患者最終決定意向(disposition)(具有可獲得的藥物代謝動力學(xué)信息)和停藥原因根據(jù)與其它治療方案(treatmentarm)交叉、不良反應(yīng)、不令人滿意的治療效果和其它原因(包括異常措施、不再要求研究藥物(BMT)、違背方案、受試者撤回同意書、追蹤中斷和死亡)列出表格。樣品的藥物代謝動力學(xué)分析血液樣本于第2日(即在首次給藥后24小時)并且再次于第29日(穩(wěn)態(tài)谷值水平)在伊馬替尼給藥前收集。伊馬替尼和CGP74588的血漿濃度由液相色語串聯(lián)質(zhì)譜法測定。伊馬替尼和CGP74588的定量界限值均是5ng/ml;本測定法經(jīng)過充分驗(yàn)證(BakhtiarR，LohneJ，RamosL,KhemaniL，HayesM，TseF;JChromatogBAnalTechnolBio-medLifeSci.2002;28768:325-40.)。其準(zhǔn)確度和精密度在定量的下限值處是104%±6%并且在4-10，000ng/ml的整個濃度范圍內(nèi)是99%±5%至108%±5%。數(shù)據(jù)分析分析伊馬替尼及其代謝物在首次給藥后和在穩(wěn)態(tài)上的血漿谷值濃度(Cmin值)并且回顧性地以臨床應(yīng)答(包括CCR和MMR以及治療2年和5年后的患者最終決定意向)開展相關(guān)性分析。評估藥物代謝動力學(xué)谷值水平與年齡、性別、體重和體表面積的相關(guān)性。伊馬替尼和CGP74588在第2日和第29日的血漿谷值水平分成四個四分位數(shù)。較低的四分位數(shù)(Q1)包括對25。/。具有最低觀察濃度值的患者的數(shù)據(jù)，而四分位數(shù)Q2和Q3分別在中位數(shù)濃度以下和之上擴(kuò)展25%。上部四分位數(shù)(Q4)包括對25。/。具有最高濃度值的患者的數(shù)據(jù)。合并所述數(shù)據(jù)的中央50y。(即不包括Ql和Q4)用于全部分析并且整體地稱為中間四分位數(shù)(IQ)。這三個組(Q1，IQ和Q4)用于根據(jù)需要分層次。使用Kaplan-Meier法評估細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答率和分子應(yīng)答率，并且分層通過對數(shù)秩檢驗(yàn)法(log-ranktest)試探性比較。谷值水平與人口統(tǒng)計(jì)變量之間的相關(guān)性由Spearman秩相關(guān)系數(shù)評價。結(jié)果伊馬替尼及其代謝物的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和血漿谷值水平從總計(jì)351位患者(221名男性和130名女性)獲得藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)。男性的平均體重是85.9±16.8(SD)kg(中位數(shù)83.6,并且范圍是52.9-163.3)而女性的平均體重是72.4±18.1kg(中位數(shù)68.9，并且范圍是40-133.0)。男性的體表面積(BSA)是2.0±0.2m、中位數(shù)2.0，并且范圍是1.53-2.8)而女性的體表面積是1.8±0,2m、中位數(shù)1.75，并且范圍是1.35-2.54)。群體的中位數(shù)年齡是50歲(范圍是18-70歲)。在藥物代謝動力學(xué)次級研究(sub-study)中具有可評價樣品的351位患者中，238位患者仍參與研究(67.8%)，10位患者被注銷(2.8%)，113位患者(32.2%)在研究中停服伊馬替尼，原因是不令人滿意的治療效果(11=51,14.5%)、不良反應(yīng)(n=l5，4.3%)、死亡(n=6，1.7%)、骨髓移植(n二ll，3,1%)、撤回同意書(n-15，4.3)或其它原因如異常措施、違背方案、追蹤中斷或管理問題(11=15，4.3%)。在第一次400mg首次給藥后，伊馬替尼和CGP74588的24小時谷值濃度分別是517.7±369.6ng/mL和82,7±47.4ng/mL。在第29日,伊馬替尼和CGP74588的谷值濃度分別是979.0±529.6ng/mL和241.9±105.5ng/mL;代謝物與親本藥物濃度比是0.268±0.085(n=351)。基于相同受試者在第2日和第29日的谷值濃度，估計(jì)至穩(wěn)態(tài)的積累率對于伊馬替尼是2.21±1.15而對于CGP74588則是3.38±1.54。圖4中顯示在穩(wěn)態(tài)處的伊馬替尼谷值濃度的分布。存在這樣的19位患者，其具有包含在用于分析的第四四分位數(shù)中的大于2000ng/ml的第29日谷值水平。伊馬替尼的血漿谷值水平在女性中略高于男性(分別是1078±514.5ng/mL對921±530，8ng/mL,并且相差17.2%),可能因性別之間體重差異(18.7%)所致。代謝物CGP74588的血漿谷值水平遵循相似的模式，而代謝物/親本藥物比在男性和女性中是相同的。如圖5中所示，伊馬替尼的穩(wěn)態(tài)谷值水平與體重之間存在微弱相關(guān)性(r2=0.015)，并且伊馬替尼的穩(wěn)態(tài)谷值水平與BSA之間存在微弱相關(guān)性(r2^0.038)。假定體重與谷值水平之間是簡單線性相關(guān)，則體重從40kg至120kg的增加將導(dǎo)致估計(jì)的谷值水平降低大約280ng/ml。谷值水平(或代謝物/親本藥物比)與患者年齡之間也存在微弱相關(guān)性(1"2=0.02)。再次做出線形相關(guān)的簡化假設(shè)，伊馬替尼的谷值水平隨年齡從20歲提高到70歲而增加達(dá)295ng/ml。然而，因個體之間血漿谷值水平的巨大變異性，年齡、性別和BW或BSA對伊馬替尼谷值暴露的這些影響不太可能是臨床顯著的。藥物代謝動力學(xué)暴露與臨床應(yīng)答的相關(guān)性表2.1列出伊馬替尼、CGP74588的穩(wěn)態(tài)谷值水平及其由四分位數(shù)分組的比率。在Q2和Q3中的谷值暴露合并為IQ以代表中間50%群體。圖6(上圖)顯示5年CCR應(yīng)答率在不同伊馬替尼谷值濃度四分位數(shù)之間是顯著不同的(口=0.0125)。該不同主要?dú)w因于Ql組中較低的CCR率(p一.005,Ql相對于其它組)。就穩(wěn)態(tài)血漿暴露水平而言，對2年MMR率觀察到相似趨勢。在Q1中的患者比聯(lián)合其它組的患者具有較低MMR率，盡管在這三個四分位數(shù)組各自之間沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異*=0.08)。在最30終實(shí)現(xiàn)CCR的患者中的伊馬替尼谷值暴露顯著地高于那些沒有實(shí)現(xiàn)CCR的患者中的伊馬替尼谷值暴露，所述的伊馬替尼谷值暴露分別是1009±544ng/mL對812±409ng/mL(p=0.01，圖7)。在那些MMR應(yīng)答者和MMR非應(yīng)答者之間未觀察到藥物代謝動力學(xué)暴露的顯著差異。MMR率的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析進(jìn)行至多到24個月，原因是此后數(shù)據(jù)有限。無事件生存率(EFS)似乎相對于伊馬替尼谷值水平而存在一種趨勢，在Ql組中的EFS比其它四分位數(shù)組是相對較差的。然而，用可獲得的數(shù)據(jù)組沒有實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異(圖8)。在患者最終決定意向(或停藥)與藥物代謝動力學(xué)谷值水平之間觀察到相似的相關(guān)趨勢(表2.3)。在治療2年后，在Q1組中繼續(xù)試驗(yàn)的患者數(shù)低，為75.9%,相對于IQ和Q4組中的84.3%和89.5%。在治療5年后，繼續(xù)試驗(yàn)的患者數(shù)對于Ql、IQ和Q4組分別是58.6%、72.5%、和76.7%。停藥的主要原因似乎與不令人滿意的治療效果有關(guān)，在治療2年后Ql、IQ和Q4組中分別是10.3。/。、6.2%和4.7%，并且在治療5年后Ql、IQ和Q4組中分別是18.4%、14.6%和8.1%。不良反應(yīng)停藥率和死亡相關(guān)停藥率在治療2年或4年后不同四分位數(shù)組之間是相似的。在Q4組中的患者均不與其它治療方案(干擾素方案)交叉，如分別與Ql和IQ組中的4.6%和3.4%相比。交叉大多it在開始治療后頭一年或頭兩年內(nèi)出現(xiàn)。臨床應(yīng)答(CCR、MMR或存活)或患者最終決定意向也與代謝物CGP74588的谷值水平有關(guān)，因?yàn)橛H本藥物和代謝物水平是高度相關(guān)的(0.76，Spearman相關(guān)系數(shù))。第一次給藥后的谷值血漿水平還顯示與CCR和MMR應(yīng)答的相關(guān)性，不過似乎比穩(wěn)態(tài)的谷值水平具有更少預(yù)示性。表2.1通過四分位數(shù)分組的伊馬替尼和CGP74588的穩(wěn)態(tài)谷值水平(均值(士SD)l范圍)__<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表2.2在不同穩(wěn)態(tài)伊馬替尼谷值水平四分位數(shù)處的CCR率和MMR率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表2.3在治療2年和5年后基于穩(wěn)態(tài)伊馬替尼谷值水平分組的患者最終決定意向<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>*其它包括異常措施、不再要求研究藥物(BMT)、違背方案、受試者撤回同意書、追蹤中斷和管理問題。權(quán)利要求1.治療人患者群體中費(fèi)城染色體陽性(Ph+)白血病的方法，其包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其代謝物的血漿谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)評估血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并確定最佳靈敏性和特異性的Cmin閾值，和(e)以這樣的方式調(diào)整應(yīng)用至來自所述患者群體的個體患者和任選地應(yīng)用至將來患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)與步驟(d)下獲得的Cmin閾值相等或較高的Cmin。2.治療人患者群體中慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的方法，其包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽至需要其的人CML患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其代謝物的血漿谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)評估血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并確定最佳靈敏性和特異性的Cmin閾值，例如通過受試者工作特性(ROC)曲線分析進(jìn)行，和(e)以這樣的方式調(diào)整應(yīng)用至來自所述患者群體的個體患者和任選地應(yīng)用至將來的CML患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)與步驟(d)下獲得的Cmin閾值相等或較高的Cmin。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭12個月內(nèi)、尤其在頭3個月內(nèi)收集。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭30日內(nèi)收集。5.治療人患者群體中費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴母細(xì)胞白血病(Ph+ALL)的方法，其包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽至需要其的人Ph+ALL患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其代謝物的血漿谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)評估血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并確定最佳靈敏性和特異性的Cmin閾值，例如通過受試者工作特性(ROC)曲線分析進(jìn)行，和(e)以這樣的方式調(diào)整應(yīng)用至來自所述患者群體的個體患者和任選地應(yīng)用至將來的Ph+ALL患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)與步驟(d)下獲得的Crnin閾值相等或較高的Cmin。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭12個月內(nèi)、尤其在頭3個月內(nèi)收集。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭30日內(nèi)收集。8.治療人患者中Ph+白血病的方法，其包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治療的頭12個月內(nèi)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定伊馬替尼的血漿谷值水平(Cmin),和(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)至少約800ng/mL^f尹馬替尼的Cmin。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼約1000ng/mL至約3000ng/mL之間的Cmin。10.治療人患者中慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的方法，其包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽至需要其的人CML患者，(b)在治療的頭12個月內(nèi)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定伊馬替尼的血漿谷值水平(Cmin)，和(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼至少約800ng/mL、尤其約800ng/mL至約3500ng/mL的Cmin。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼約1000ng/mL至約3000ng/mL之間的Cmin。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中施用伊馬替尼的單曱磺13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中在步驟(a)中伊馬替尼單甲磺酸鹽約200mg至約800mg的日劑量經(jīng)口服施用。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中在步驟(a)中伊馬替尼單甲磺酸鹽約400mg的日劑量經(jīng)口服施用。15.根據(jù)權(quán)利要求10-14任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭3個月內(nèi)收集。16.根據(jù)權(quán)利要求10-14任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭30日內(nèi)收集。17.治療人患者中費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴母細(xì)胞白血病(Ph+ALL)的方法，其包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽至需要其的人Ph+ALL患者，(b)在治療的頭12個月內(nèi)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定伊馬替尼的血漿谷值水平(Cmin),和(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼至少約800ng/mL,尤其約800ng/mL至約3500ng/mL的Cmin。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼約1000ng/mL至約3000ng/mL的Cmin。19.根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的方法，其中施用伊馬替尼的單甲磺酸鹽。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中在步驟(a)中伊馬替尼單曱磺酸鹽約200mg至約800mg的日劑量經(jīng)口服施用。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中在步驟(a)中伊馬替尼單甲磺酸鹽約400mg的日劑量經(jīng)口服施用。22.根據(jù)權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭3個月內(nèi)收集。23.根據(jù)權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭30日內(nèi)收集。24.治療人患者中慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的方法，其包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽至需要其的人CML患者，(b)在治療的頭12個月內(nèi)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定>^{5-[4-(哌溱-曱基)-苯曱酰胺基1-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的血漿谷值水平(Cmin),和(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)1\-{5-|4-(哌嗪-曱基)-苯曱酰胺基1-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺至少約150ng/mL、尤其約150ng/mL至約800ng/mL的Cmin。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼的可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)N-(5-4-(哌"秦-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺約250ng/mL至約700ng/mL的Cmin。26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的方法，其中施用伊馬替尼的單曱磺酸鹽。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中在步驟(a)中伊馬替尼單甲磺酸鹽約200mg至約800mg的日劑量經(jīng)口服施用。28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中在步驟(a)中伊馬替尼單曱磺酸鹽約400mg的日劑量經(jīng)口服施用。29.根據(jù)權(quán)利要求24-28任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭3個月內(nèi)收集。30.根據(jù)權(quán)利要求24-28任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭30日內(nèi)收集。31.根據(jù)權(quán)利要求l-30任一項(xiàng)中所述的方法，其中所述的劑量調(diào)整僅應(yīng)用于具有中間索卡爾積分(ISS)的患者。32.治療需要其的人患者中Ph+白血病的方法，其中以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中維持伊馬替尼至少800ng/mL的Cmin。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中施用伊馬替尼的單甲磺酸鹽。34.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的用途，用于制備治療Ph+白血病的藥物，其中(a)將預(yù)定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其代謝物的血漿谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)評估血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并確定最佳靈敏性和特異性的Cmin閾值，和(e)以這樣的方式調(diào)整應(yīng)用至來自所述患者群體的個體患者和任選地應(yīng)用至將來患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)與步驟(d)下獲得的Cmin閾值相等或較高的Cmin。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中所述的Ph+白血病是慢性粒細(xì)月包白血病(CML)。36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中所述的Ph+白血病是費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴母細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。37.根據(jù)權(quán)利要求35或36所述的用途，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭12個月內(nèi)、尤其在頭3個月內(nèi)收集。38.根據(jù)權(quán)利要求35或36所述的用途，其中所述的至少一份血液樣本在治療的頭30日內(nèi)收集。39.伊馬替尼或其可藥用鹽的用途，用于制備治療Ph+白血病的藥物，其中(a)將預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治療的頭12個月內(nèi)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定伊馬替尼的血漿谷值水平(Cmin)，和(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)J尹馬替尼至少約800ng/mL的Cmin。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的用途，其中以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼的可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)伊馬替尼約1000ng/mL至約3000ng/mL的Cmin。41.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述的Ph+白血病是費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴母細(xì)胞白血病(Ph+ALL)或慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。42.伊馬替尼或其可藥用鹽的用途，用于制備治療Ph+白血病的藥物，其中(a)將預(yù)定的固定量的伊馬替尼或其可藥用鹽施用至患有Ph+白血病的人患者，(b)在治療的頭12個月內(nèi)收集來自所迷患者的至少一份血液樣本，(c)測定]\-{5-[4-(哌溱-曱基)-苯曱酰胺基1-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧咬胺的血漿谷值水平(Cmin),和(d)以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)]\-{5-[4-(哌嗪-曱基)-苯甲酰胺基-2-曱基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧淀胺至少約150ng/mL的Cmin。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中以這樣的方式調(diào)整伊馬替尼的可藥用鹽的劑量，所述方式為在所述患者中實(shí)現(xiàn)N-(5-[4-(哌"秦-曱基)-苯曱酰胺基卜2-曱基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嗜啶胺約250ng/mL至約700ng/mL的Cmin。44.根據(jù)權(quán)利要求34-43任一項(xiàng)中所述的用途，其中施用伊馬替尼的單甲磺酸鹽。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中在步驟(a)中伊馬替尼單甲磺酸鹽約200mg至約800mg的日劑量經(jīng)口服施用。46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中在步驟(a)中伊馬替尼單曱磺酸鹽約400mg的日劑量經(jīng)口服施用。47.根據(jù)權(quán)利要求34-46任一項(xiàng)中所述的用途，其中所述的劑量調(diào)整僅應(yīng)用于具有中間索卡爾積分(ISS)的患者。48.伊馬替尼或其可藥用鹽的用途，用于制備治療Ph+白血病的藥物，其中其可藥用鹽的劑量以這樣的方式進(jìn)行調(diào)整，所述方式為在所述患者中維持4尹馬替尼至少800ng/mL的Cmin。全文摘要本發(fā)明提供了治療人患者群體中費(fèi)城染色體陽性(Ph+)白血病如費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴母細(xì)胞白血病(Ph+ALL)或慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的方法，該方法包括步驟(a)施用預(yù)定的固定量的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼或其可藥用鹽至患有Ph+白血病的人患者，(b)收集來自所述患者的至少一份血液樣本，(c)測定Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其代謝物的血漿谷值水平(Cmin)和MMR率，(d)評估血漿谷值濃度對MMR的區(qū)分潛力并確定最佳靈敏性和特異性的Cmin閾值，和(e)以這樣的方式調(diào)整應(yīng)用至來自所述患者群體的個體患者和任選地應(yīng)用至將來患有Ph+白血病的患者的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用鹽的劑量，所述方式為在每一單個患者中實(shí)現(xiàn)與步驟(d)下獲得的Cmin閾值相等或較高的Cmin。文檔編號A61P35/02GK101516406SQ200780035107公開日2009年8月26日申請日期2007年9月20日優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日發(fā)明者F-X·馬洪,I·加思曼,M·莫利馬爾,S·皮卡德,王巖峰申請人:諾瓦提斯公司