專利名稱：：磺酰胺化合物或其鹽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可用作下尿路癥狀的治療藥物的EP1受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及可用作EP1受體拮抗劑的磺酰胺化合物或其制藥學可接受的鹽。
背景技術：
：作為引發(fā)下尿路癥狀的疾病之一的膀胱過度活動癥是不管有無尿失禁，而產生急迫排尿感的病態(tài)，通常伴隨有尿頻和夜間尿頻(非專利文獻l)。目前，其治療主要使用抗膽堿藥，顯示了一定的治療效果。但是，已知有口渴、便秘、眼花等副作用表現(xiàn)，除此之外還有尿潴留的危險性，因此有報告稱難以對前列腺肥大患者或老年人使用。另夕卜，也已知在抗膽堿藥物治療中存在不顯示有效性的患者。由于以上原因，人們期待開發(fā)針對膀胱過度活動癥的新機理的藥物。前列腺素E2(PGE》是以花生四烯酸為前體物質的生物體內活性物質，經由G蛋白偶聯(lián)受體EP1、EP2、EP3和EP4四種亞型參與生物體功能調節(jié)。已知膀胱內注入PGE2會？1起人體的強烈急迫排尿感和膀胱容量減少(非專利文獻2),膀胱內注入PGE2使大鼠的膀胱容量減少(非專利文獻3),以上顯示了PGE2影響下尿路功能的可能性。近年來，有報道稱對脊推損傷模型大鼠給予EP1受體拮抗劑，對于排尿功能改善有效(非專利文獻4);尿道狹窄模型小鼠的排尿功能異常因EP1受體敲除而消失；以及膀胱內注入PGE2，則排尿功能異常亢進(專利文獻1);由此可認為EP1受體拮抗劑可用作下尿路癥狀的治療藥物。并且，EP1受體拮抗劑由于其作用機理，有望避免抗膽堿藥物所特有的副作用，除此之外，對于在抗膽石咸藥物治療中不顯示有效性的患者也有望獲得效果。另外，本藥物作用于知覺神經，有望獲得更強烈的自覺癥狀的改善效果。并且，已有報道稱不使脊髓損傷大鼠的排尿效率降低，而可顯示病態(tài)改善效果(非專利文獻5),從而有望對前列腺肥大患者或老年人也可安全給予。另外，眾所周知PGE2伴隨著炎癥或組織障礙，在局部產生，在增強炎癥反應的同時也參與發(fā)痛、發(fā)熱。近年來，已知EP1受體拮抗劑在炎癥性疼痛(非專利文獻6)、術后疼痛(非專利文獻7)、神經性疼痛(非專利文獻8)等各種疼痛模型動物中顯示有效性，另外，關于對鹽酸誘發(fā)內臟疼痛給予EP1受體拮抗劑的臨床效果也有報道(非專利文獻9)。根據(jù)上述，可認為EP1受體拮抗劑可用作各種疼痛的治療藥物。并且，已知EP1受體拮抗劑對于大腸粘膜隱窩異常和腸內息肉形成具有抑制作用(專利文獻2),可認為EP1受體拮抗劑也可用作結腸癌、膀胱癌、前列腺癌等的治療藥物。有報道稱作為具有EP1受體拮抗活性的磺酰胺化合物，例如有專利文獻3和4所述的化合物。專利文獻3中公開了式(A)所示化合物。(式中，A和B各自獨立，表示C5-15的碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；乙3表示單鍵或Cl-4亞烷基；ZA表示S02或C0，R"表示酰胺鍵、-0-Cl-4亞烷基等；114表示(1)氫，(2)Cl-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，(3)可被1個或2個選自COOZ8、CONZ9Z1G、OZs、Cl-4烷氧基的基團取代的Cl-6烷基，(4)C3-7環(huán)烷基，(5)可被苯基或C3-7環(huán)烷基取代的Cl-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；而Z8、Z9、Z"各自獨立，表示氫或Cl-4烷基；其它符號參照該公報。)但是，并沒有公開作為本發(fā)明有效成分的式(I)所示化合物。專利文獻4公開了式(B)所示化合物。[化2](式中，RS表示異丙基、異丁基、2-甲基-2-丙烯基、環(huán)丙基曱基、曱基、乙基、丙基、2-丙烯基或2-羥基-2-甲基丙基。其它符號參照該公報。)但是，RS不具有酰胺結構，這一點與作為本發(fā)明有效成分的式(I)所示化合物的基本結構不同。作為磺酰胺化合物，例如報道有專利文獻5-8所示化合物。專利文獻5中公開包含廣泛化合物的式(C)所示化合物具有抑制淀粉樣卩蛋白質生成的作用，可用于阿爾茨海默病等的治療或預防。[化3](式中的符號參照該公報。)但是，并沒有記載該化合物的EP1受體拮抗作用，也未具體公開本發(fā)明化合物(II)。專利文獻6中公開包含廣泛化合物的式(D)所示的化合物具有法尼醇X受體(FXR)拮抗作用，對于基于膽甾醇異常的疾病、肥胖、糖尿病等的治療有效。12[化4]BLL二Ai-Ly(D)(式中的符號參照該公報。)但是，并未記載該化合物的EP1受體拮抗作用，也未具體公開本發(fā)明化合物(n)。專利文獻7中公開了式(E)所示化合物具有阿立新受體拮抗作用，可用于睡眠障礙、應激相關障礙等的治療。[化5]BO(式中的符號參照該公報。)但是，并未記載該化合物的EP1受體拮抗作用，也未具體公開本發(fā)明化合物(n)。并且，專利文獻8中公開式(F)所示化合物具有二?；视王；D移酶(DGAT)抑制作用，可用于肥胖、高血脂、糖尿病等的預防或治療。[化6](式中的符號參照該公報。)但是，并沒有關于該化合物的EP1受體拮抗作用的記載，也未具體公開本發(fā)明化合物(II)。還已知4-({[N-[(4-氟苯基)磺?；鵠-^(2-甲氧基苯基)甘氨?；鵠氨基〉曱基)苯曱酸曱酯(RegistryNumber:851172-09-3;例如產品目錄名AuroraScreeningLibrary,訂購編號kend-0100022)、具有抑制淀4分沖羊13卩蛋白質生成作用的N2-[(4-氯苯基)磺酰基-N2-(2,5-二氟苯基)-N-[4-(l，2，3-噻二唑-4-基)千基]-D-丙氨酰胺(專利文獻5實施例635)。但是，對于這些化合物的EP1受體拮抗作用完全未報道。非專利文獻1:NeurourologyandUrodynamics，(英國)，2002年，第21巻，第167-78頁非專利文獻2:UrologicalResearch,(美國)，簡年，第18巻，第5號，第349-52頁非專利文獻3:TheJournalofUrology,(美國)，1995年6月，第153巻,第6號，第2034-8頁非專利文獻4:"日本泌尿器科學會雑誌"，2001年2月，第92巻，第2號，第304頁非專利文獻5:"第89回日本泌尿器科學會総會予稿集"，神戶，2001年，MP-305非專利文獻6:Anesthesiology,(美國)，2002年11月，第97巻，第5號，第1254-62頁非專利文獻7:AnesthesiaandAnalgesia,(美國)，2002年12月，第95巻，第6號，第1708-12頁非專利文獻8:AnesthesiaandAnalgesia,(美國)，2001年10月，第93巻，第4號，第1012-7頁非專利文獻9:Gas加enterology，2003年1月，第124巻，第l號，第18-25頁專利文獻1:美國專利申請公開第2005/0020646號說明書專利文獻2:國際公開第00/069465號說明書專利文獻3:國際公開第98/027053號說明書專利文獻4:國際公開第02/072564號說明書專利文獻5:國際公開第00/050391號說明書專利文獻6:國際公開第02/020463號說明書專利文獻7:國際^Hf第04/033418號說明書專利文獻8:日本特開2005-206492號公報
發(fā)明內容發(fā)明所需解決的課題如上所述，現(xiàn)有的下尿路癥狀的治療藥物在有效性、安全性等方面并不能滿足要求，人們迫切希望提供有效性、安全性優(yōu)異的下尿路癥狀的治療藥物。解決課題的手段如上所述，EP1受體拮抗劑的口渴、尿潴留等副作用少，有望得到安全性高的下尿路癥狀治療藥。因此，本發(fā)明人為了提供可用于治療下尿路癥狀等的化合物，對具有EP1受體拮抗活性的化合物進行了深入的研究。結果認識到，作為本發(fā)明有效成分的式(I)所示化合物具有強烈的EP1受體拮抗作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下內容。EPl受體拮抗劑，該EP1受體拮抗劑含有式(I)所示磺酰胺化合物或其制藥學可接受的鹽作為有效成分[化7]。[1]的EP1受體拮抗劑，其中，RA為H,RB為-低級亞烷基-可被取代的芳基、-低級亞烷基-可被取代的雜芳基、-低級亞烷基-O-可被取代的芳基、或-低級亞烷基-O-可被取代的雜芳基。式(II)所示》黃酰胺化合物或其制藥學可接受的鹽[化8]16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>[式中的符號表示以下含義A環(huán)苯環(huán)、環(huán)烷烴環(huán)或芳族雜環(huán)，L':單鍵或低級亞烷基，L2:低級亞烷基，R、R4:相同或不同，為R0、卣素、卣代低級烷基、-OR0、-O-卣代低級烷基、-S(O)n-低級烷基、-CN、-N02、含氮雜環(huán)基、環(huán)烷基、-NH-CO-低級烷基、-NH-CO-N(R°°)2、-NH-CO-含氮雜環(huán)基、-CO2R0、-CON(R°)2、-CO-低級烷基、-低級亞烷基-OR。、-低級亞烷基-(:0211()、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、-O-可被取代的芳基、-O-千基或-O-可被取代的雜芳基，或者R'和R2、以及113和114分別互相位于苯環(huán)、以及A環(huán)的相鄰碳原子上時，與它們所結合的環(huán)原子成為一體，形成5-7元環(huán)烯烴環(huán)、苯環(huán)、或可被選自下述G'組的基團取代的雜環(huán)，G'組低級烷基、氧代基、-OR0、-低級亞烷基-ORG、和-CO-低級烷基，R0:相同或不同，為H或低級烷基，R，H或可被-ORG取代的低級烷基，N:0、1或2L3:低級亞烷基，X鍵單鍵或-O-，B環(huán)苯環(huán)或芳族雜環(huán)，RS和R6..相同或不同，為R0、卣素、卣代低級烷基、-OR0、-0-卣代低級烷基、-CN、或-N02，Y:單鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-O-低級亞烷基-，Z:-0)2!1或其生物電子等排體、-CONR7R8、或可被選自上述G1組的基團取代的含氮雜環(huán)基，117和118:相同或不同，為H、或可被選自下述G"組的基團取代的低級烷基，02組-ORq、-N(Rq)2、-(30211()和含氮雜環(huán)基，但4-({[N-[(4-氟苯基)磺?；鵠-N-(2-甲氧基苯基)甘氨?；鵠氨基}曱基)苯甲酸曱酯、和N2-[(4-氯苯基)磺?；?N2-(2,5-二氟苯基)-N-[4-(l，2,3-噻二唑-4-基)千基]-D-丙氨酰胺除外。以下也相同]。[4][3]的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，iJ為單^:。[5][4]的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，A環(huán)為苯環(huán)。[6][5]的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，X為單鍵。[7][6]的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，！^和I^均為亞甲基。[7]的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，Z為-C02H或其生物電子等排體。式(II-A)所示磺酰胺化合物或其制藥學可接受的鹽(II-A)18R13:R0、閨素、卣代低級烷基、-OR0、-O-卣代低級烷基或-CN，B環(huán)苯環(huán)或芳族雜環(huán)，R14:R0、卣素或-ORG,R0:相同或不同，為H或低級烷基，Y1:單鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-O-低級亞烷基-，Z1:《0211或其生物電子等排體。以下也相同]。[10][3]的化合物或其制藥學可接受的鹽，該化合物選自4-[((N-(3-氯-2-甲基笨基)-N-[(4-甲基笨基)磺?；鵠甘氨?；鶀氨基)曱基]笨曱酸3-[(《N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨?；钒被?甲基]苯曱酸3-[(《N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]甘氨?；?氨基)甲基]苯曱酸3-[({!^-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)甲基]苯氧基乙酸4-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-1^-[(4-曱基笨基)磺?；鵠甘氨?；鶀氨基)曱基]—N-(曱基磺?；?苯甲酰胺3-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-氰基苯基)磺?；鵠甘氨?；?氨基)甲基]苯曱酸3-{[(1^(3-氯-2-甲基苯基)-N-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}甘氨?；?氨基]曱基}苯甲酸4-[({^(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)甲基]-2-甲氧基-N-(曱基磺?；?苯甲酰胺3-[GN-(2,3-二氯苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨?；?氨基)曱基]苯甲酸3-[({1^-(3-氯-2-曱氧基苯基)-^[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)曱基]苯甲酸3-[((N-(3-溴-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基笨基)磺?；鵠甘氨?；鶀氨基)19甲基]苯甲酸3-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-乙基苯基)磺?；鵠甘氨?；钒被?曱基]苯曱酸3-[({^(3-氯-2-乙基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)甲基]苯曱酸3-[({1^-(3-氯-2-甲基苯基)-^[(4-曱基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)甲基]肉桂酸3-(3-[(《N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨?；?氨基)曱基]苯基}丙酸5-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨?；鶀氨基)曱基]噻吩-3-曱酸3-[((N-(3-氯-2-乙基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)甲基]肉桂酸3-{[(N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-{[4-(三氟曱基)苯基]磺?；鶀甘氨酰基)氨基]曱基}肉桂酸3-[((N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-氯苯基)磺?；鵠甘氨?；?氨基)曱基]肉桂酸3-(3-{[(N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-{[4-(三氟曱基)苯基]磺酰基}甘氨?；?氨基]甲基)苯基)丙酸3-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-^[(2-氟-4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨?；鶀氨基)甲基]苯曱酸2-[({^(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨?；鶀氨基)甲基]-l,3-嗯唑-4-曱酸4-[((N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]甘氨?；钒被?曱基]噻吩-2-曱酸(2S)-2-{3-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸，以及(2R)-2-{3-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸。藥物組合物，該藥物組合物含有[3]的化合物或其制藥學可接受的鹽作為有效成分。[ll]的藥物組合物，該藥物組合物是EP1受體拮抗劑。[ll]的藥物組合物，該藥物組合物是下尿路癥狀的治療藥。[13]的藥物組合物，其中，引發(fā)下尿路癥狀的疾病力旁胱過度活動癥、前列腺肥大、膀胱頸部硬化、膀胱炎、或前列腺炎。[3]的化合物或其制藥學可接受的鹽在下尿路癥狀的治療藥物制備中的用途。[15]的用途，其中，引發(fā)下尿路癥狀的疾病是膀胱過度活動癥、前列腺肥大、膀胱頸部硬化、膀胱炎、或前列腺炎。下尿路癥狀的治療方法，該治療方法包括將治療有效量的[3]的化合物或其制藥學可接受的鹽給予患者。[17]的治療方法，其中，引發(fā)下尿路癥狀的疾病是膀胱過度活動癥、前列腺肥大、膀胱頸部硬化、膀胱炎、或前列腺炎。本發(fā)明還涉及以下內容。EP1受體拮抗劑，該受體拮抗劑含有式(I-A)所示磺酰胺衍生物或其制藥學可接受的鹽作為有效成分。式(II-B)所示磺酰胺衍生物或其制藥學可接受的鹽[式ll]R1(II-B)-N-(2-甲氧基苯基)甘氨酰基]氨基〉甲基)苯曱酸曱酯、和NM(4-氯苯基)磺?；?N、(2,5-二氟苯基)-N-[4-(l,2,3-噻二唑-4-基)千基]-D-丙氨酰胺除外，以下也相同]。發(fā)明的效果作為本發(fā)明有效成分的式(I)所示化合物或其制藥學可接受的鹽23具有強烈的EP1受體拮抗作用，因此可用于EP1受體相關疾病、特別是下尿路癥狀的治療藥物。實施發(fā)明的最佳方式以下詳述本發(fā)明。式(n)、式(n-a)、式(i-a)、式(n-B)所示化合物包含于作為本發(fā)明有效成分的式(i)所示化合物中，因此以下存在將這些化合物總稱為"本發(fā)明的化合物"的情況。本說明書中，如無特別說明，術語"低級"是指碳原子數(shù)1-6個(以下簡稱為d'6)的直鏈或支鏈的烴鏈。"低級烷基"是指C,-6的烷基。具體可列舉曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。優(yōu)選碳原子數(shù)為1-3的烷基，更優(yōu)選甲基、乙基或異丙基。"低級亞烷基"是指除去1個Q-6烷基的任意位置的氫而形成的二價基團。具體可列舉亞曱基、亞乙基、甲基亞甲基、二曱基亞甲基、1,3-亞丙基等。優(yōu)選亞甲基、亞乙基或l,3-亞丙基，更優(yōu)選亞甲基或亞乙基。"低級亞烯基，，是指在任意位置上具有雙鍵的C2-6的低級亞烷基。具體可列舉亞乙烯基、亞丙烯基、l-亞丁烯基、2-亞丁烯基等。優(yōu)選亞乙烯基。"環(huán)烷烴環(huán)"是指C^8的飽和烴環(huán)，還可以形成橋環(huán)。具體可列舉環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、金剛烷、降水片烷等。優(yōu)選環(huán)戊烷或環(huán)己烷。"環(huán)烷基"是指由上述環(huán)烷烴環(huán)構成的環(huán)基團。"5-7元環(huán)烯烴環(huán)"是指具有1個雙鍵的Cw的烴環(huán)。具體可列舉環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯。優(yōu)選環(huán)戊烯或環(huán)己烯，更優(yōu)選環(huán)戊烯。"卣素"是指F、Cl、Br、I。優(yōu)選F、Cl或Br。"囟代低級烷基"是指上述"低級烷基"的1個以上任意的氫原子被相同或不同的上述"自素"取代的基團。具體而言，可列舉氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。優(yōu)選三氟甲基。"芳基"是指C^4的單環(huán)式、二環(huán)式或三環(huán)式芳族烴環(huán)基，包含與Cw環(huán)烯烴環(huán)稠合的環(huán)基。但是，C5—7環(huán)烯烴環(huán)稠合時，連接鍵在芳環(huán)上。具體而言，有苯基、萘基、茚滿基、四氫萘基、芴基等。優(yōu)選苯基。"雜環(huán)"是指含有1-4個選自O、S和N的雜原子的4-12元單環(huán)式或二環(huán)式的飽和或不飽和環(huán)。不飽和環(huán)包含芳族雜環(huán)。而且，作為環(huán)原子的S或N也可被氧化，形成氧化物或二氧化物。具體而言，單環(huán)式可列舉氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)庚烷、二氮雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯、2,3-二氫-l,4-二噁英、吡唑烷、呋喃、噻吩、吡咯、咪哇、卩比峻、謹:唾、噁唑、異謹>坐、異噁哇、三唑、四唑、p塞二峻、噁二唑、吡啶、p比。秦、。密啶、口達。秦、三嗓、2，3-二氫-1，3-噁唑等，二環(huán)式可列舉1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、2，3-二氫-1,4-苯并二嗨英、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異嗨唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、笨并咪嗤、。引哇、苯并三峻、喹啉、異喹啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞°秦等。優(yōu)選單環(huán)式的雜環(huán)。"雜環(huán)基"是指由上述雜環(huán)構成的基團。"芳族雜環(huán)"是指選自上述"雜環(huán)"中的下述環(huán)i)含有1-4個選自O、S和N的雜原子的單環(huán)式5或6元芳族雜環(huán)，ii)上述i)的芳族雜環(huán)稠及iii)上述i)的芳族雜環(huán)與苯環(huán)或5-7元環(huán)烷烴稠合而成的二環(huán)式雜環(huán)。具體可列舉i)吡咬、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪、吡咯、呋喃、p塞吩、咪唑、吡峻、三峻、四唑、嗯。坐、異嚼唑、嚼二唑、p塞峻、異噻唑、噻二唑，ii)萘。定、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、噻吩并吡啶、噻吩并吡咯啉，iii)苯并咪唑、苯并吹喃、苯并p塞吩、苯并p塞二峻、苯并噻唑、苯并異p塞唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、喹啉、異喹啉、5,6,7，8-25四氫喹啉、5,6，7,8-四氬異喹啉、喹唑啉、奮喔啉、酞溱、p引"朱、異口引哚、四氫苯并咪唑、色滿、吲唑等。優(yōu)選上述i)或iii)，更優(yōu)選上述i)單環(huán)式5或6元芳族雜環(huán)。"雜芳基"是指由上述芳族雜環(huán)構成的環(huán)基團。"含氮雜環(huán)"是指上述"雜環(huán)"中，必須含有至少1個以上的n作為環(huán)的構成元素的雜環(huán)。具體可列舉吡咯烷、哌啶、哌溱、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)庚烷、二氮雜環(huán)庚烷、1,2，3,4-四氫喹啉、1,2，3，4-四氬異*淋、p比咬、p比喚、嘧咬、口達漆、三漆、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四哇、噁唑、異嚼哇、噁二唑、，塞唑、異p塞唑、p塞二哇、苯并咪唾、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并嗯唑、苯并異噁唑、喹啉、異喹啉、5,6，7,8-四氬p奎啉、5，6，7,8-四氫異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、p引咮、異吲哚、四氫苯并咪唑、吲唑等。"含氮雜環(huán)基"是指由上述含氮雜環(huán)構成的環(huán)基團。"-C02H或其生物電子等排體(生物學的等価體)"是指具有羧酸或與羧酸同等的電子或立體構型，并具有共同的生物學性質的其它原子或原子團。它們可以是本領域的技術人員通常使用的所謂的羧酸生物電子等排體(Z4才74乂只夕一bioisostere)、被保護的羧基或羧酸的前藥等，例如可列舉羧酸、羧酸酯、羥肟酸(-co-nh-oh)、?；璋?-co-nh-cn)、?；酋０?-co-nh-S02-r或-S02-nh-co-r)、或者四唑、5-氧代-l,2，4-嗯二唑、3-羥基異噁唑、5-氧代-l，2,4-噻二唑、3-羥基-l，2,5-噻二唑、3-羥基卞吡喃酮等。優(yōu)選羧酸、酰基磺酰胺、四唑或5-氧代-l,2，4-嗯二唑，更優(yōu)選羧酸或?；酋０贰ｕ；酋０?-co-nh-S02-r、或-S02-nh-co-r)中的r，例如可列舉可被選自-oh、-o-低級烷基、以及-o-co-低級烷基的基團取代的低級烷基。"可被取代"是指"未被取代"或"可被相同或不同的l-5個、優(yōu)選1-2個取代基取代"。如-N(rQ)2中的RG等，存在多個基團時，各基團(此時為RG)互相間可相同或不同。作為R'-RA的"可被取代的芳基"、"可被取代的雜芳基"、"-O-可被取代的芳基"和"-o-可被取代的雜芳基"中的"芳基"和"雜芳基"中可接受的取代基，可列舉選自下述tf組的基團。G^且卣素、低級烷基、卣代低級烷基、-OR0、-O-鹵代低級烷基、-N02和-CN。作為RB的"-低級亞烷基-可被取代的芳基"、"-低級亞烷基-可被取代的雜芳基，，、"-低級亞烷基-0-可被取代的芳基，，和"-低級亞烷基-O-可被取代的雜芳基"中的"芳基"和"雜芳基"中可接受的取代基，可列舉選自上述G3組的基團、-O-千基、-N(R0)2、-N(RO)-CO-低級烷基、-N(RG)-S02-低級烷基、-S(O)n-低級烷基、-S02-N(R°)2、可被選自上迷G"且的基團取代的苯基、-低級亞烷基-OR0、或-Y-Z。本發(fā)明的有效成分(I)中的優(yōu)選方案如下所示。(l-a)L'優(yōu)選單鍵。(2-a)L2優(yōu)選亞曱基。(3-a)A環(huán)優(yōu)選苯環(huán)。(4-a)R'和R^尤選相同或不同，優(yōu)選卣素、低級烷基、卣代低級烷基、-OR0、-O-鹵代低級烷基、-CN、或-N02，更優(yōu)選鹵素、低級烷基、或-OR0,進一步優(yōu)選C1、Br、曱基、乙基、或甲氧基。R'和R2的苯環(huán)上的取代位置，優(yōu)選相對于U所結合的位置，2位和3位均被相同或不同的上述基團取代。(5-a)R"和RM尤選相同或不同，優(yōu)選R0、卣素、-CN、鹵代低級烷基、-CO-低級烷基、或-低級亞烷基-ORG，更優(yōu)選R、卣素、-CN、或卣代低級烷基，進一步優(yōu)選H、甲基、乙基、Br、Cl、F、-CN、或三氟曱基。更進一步優(yōu)選RS和W的一方為H或F，而另一方為上述基團、且為H和F以外的基團。(6-a)RA優(yōu)選H。27(7-a)RB優(yōu)選-低級亞烷基-可被取代的芳基、或-低級亞烷基-可被取代的雜芳基，更優(yōu)選-亞曱基-可被取代的芳基、或-亞曱基-可被取代的雜芳基。這里，芳基優(yōu)選苯基，雜芳基優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡啶基、或嘧啶基。而，可被取代的芳基和可被取代的雜芳基優(yōu)選分別未被取代的芳基和雜芳基，或分別被選自卣素、-ORQ、-O-卣代低級烷基、-CN、-低級亞烷基-OR0、-1<[(11())-(:0-低級烷基、和-Y-Z的基團取代的芳基和雜芳基；更優(yōu)選未被取代的芳基和雜芳基，或分別被選自-OR。、和-Y-Z的基團取代的芳基和雜芳基。本發(fā)明的有效成分(I)的特別優(yōu)選的方案是含有下述(1a)-(7a)所述各優(yōu)選基團的組合的化合物。其它優(yōu)選方案是式(II)所示化合物。本發(fā)明化合物(II)中的優(yōu)選方案如下所示。(l-b)lJ優(yōu)選單鍵。(2-b)L2優(yōu)選亞甲基。(3-b)A環(huán)優(yōu)選苯環(huán)。(4-b)R'和P^優(yōu)選相同或不同，優(yōu)選囟素、低級烷基、卣代低級烷基、-OR0、-O-卣代低級烷基、或-CN，更優(yōu)選卣素、低級烷基、或-OR0，進一步優(yōu)選C1、Br、甲基、乙基、或曱氧基。W和ie的苯環(huán)上的取代位置，優(yōu)選相對于U所結合的位置，2位和3位均被相同或不同的上述基團取代。(5七)113和114優(yōu)選相同或不同，優(yōu)選R0、卣素、卣代低級烷基、-OR0、-O-囟代低級烷基、或-CN，更優(yōu)選R0、卣素、卣代低級烷基、或-CN，進一步優(yōu)選H、曱基、乙基、Br、Cl、F、-CN、或三氟曱基。更進一步優(yōu)選113和114其中一方為H或F，而另一方為以上所述基團、且為H和F以外的基團。(6-b)LM尤選亞曱基或亞乙基，更優(yōu)選亞曱基。(7-b)X優(yōu)選單鍵。(8-b)B環(huán)優(yōu)選苯環(huán)、p塞吩環(huán)、呔喃環(huán)、嗯唑環(huán)、吡啶環(huán)、或嘧咬環(huán)，更優(yōu)選苯環(huán)、噻吩環(huán)、或噁唑環(huán)。(9七)115和116優(yōu)選相同或不同，優(yōu)選RG、卣素、或-0RG,更優(yōu)選H、或卣素，進一步優(yōu)選115和116均為H，或者一方為H、且另一方為F。(10-b)作為Y,i)Z為-C02H或其生物電子等排體、或-CONR7118時，Y優(yōu)選單鍵、亞乙基、亞乙烯基、亞丙烯基、-O-亞曱基-、或-O-曱基亞甲基-，ii)Z為可被選自上述G1組的基團取代的含氮雜環(huán)基時，Y優(yōu)選單鍵。(11-b)Z優(yōu)選-C02H或其生物電子等排體，更優(yōu)選-C02H、?；S酰胺、四唑、或5-氧代-l,2，4-嗯二唑，進一步優(yōu)選-C02H或-CONH-S02Me。本發(fā)明化合物(II)的特別優(yōu)選的方案是含有上述(l-b)-(ll-b)所述各優(yōu)選基團的組合的化合物。本發(fā)明的化合物(n-B)的進一步優(yōu)選的方案如下所示。(1)L'優(yōu)選單鍵。(2)LH尤選亞甲基。(3)A環(huán)優(yōu)選苯環(huán)。(4)1^和112優(yōu)選相同或不同，優(yōu)選卣素、低級烷基、卣代低級烷基、-OR0、-O-鹵代低級烷基、-CN、或-N02，更優(yōu)選鹵素、低級烷基、或-0RG。R1和R2的苯環(huán)上的取代位置，優(yōu)選相對于L1所結合的位置，鄰和間位均被相同或不同的上述基團取代。(5)RS和R"優(yōu)選相同或不同，優(yōu)選H、低級烷基、鹵素、-CN、卣代低級烷基、-CO-低級烷基、或-低級亞烷基-OR更優(yōu)選甲基、乙基、Br、Cl、-CN、三氟甲基、乙?；⒒蛄u基曱基。進一步優(yōu)選R3和W的其中一方為H,另一方為上述基團、且為H以外的基團。(6)I優(yōu)選亞曱基或亞乙基，更優(yōu)選亞曱基。(7)X優(yōu)選單鍵。(8)B環(huán)優(yōu)選苯環(huán)、p塞吩環(huán)或吡啶環(huán)，更優(yōu)選苯環(huán)。(9)R5和R6優(yōu)選相同或不同，為H或-O-低級烷基時，更優(yōu)選均29為H,或者一方為H、且另一方為-O-低級烷基。(10)作為Y，i)Z為-C02R0、-CONR7R8、或-CONH-S02-R9時，Y優(yōu)選單鍵、亞乙基、亞乙烯基或-O-亞曱基-,ii)Z為可被選自上述G^且的基團取代的含氮雜環(huán)基時，Y優(yōu)選單鍵。(11)Z優(yōu)選-C02H、-CONH-(CH2)2OH、-CONH-(CH2)2Nme2、-CONH-S02Me或-CONH-SOHCH2)30H。本發(fā)明化合物(II)的特別優(yōu)選的方案是含有上述(1)-(11)中所述各優(yōu)選的基團的組合的化合物。本發(fā)明的化合物由于取代基的種類不同，可能存在幾何異構體或互變異構體，本發(fā)明也包含這些異構體的分離物或者混合物。本發(fā)明化合物可能具有不對稱碳原子，基于此可能存在(R)構型、(S)構型等光學異構體。本發(fā)明的化合物完全包含這些光學異構體的混合物或分離物。本發(fā)明化合物中也包含藥理學可接受的前藥。藥理學可接受的前藥是具有通過溶劑分解或在生理學條件下可轉化為本發(fā)明的NH2、OH、C02H等基團的化合物。形成前藥的基團有"ProgressinMedicine"(，47廿4工》^.少亍M力社，1985年，5巻，第2157-2161頁)或"醫(yī)藥品的開發(fā)(第7巻)分子設計"(廣川書店，1990年，第163-198頁)所述的基團。本發(fā)明的化合物根據(jù)取代基的種類可能形成酸加成鹽或與^4的鹽。所述鹽是制藥學可接受的鹽，具體可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸的S吏加成鹽；與鈉、鉀、鎂、4丐、鋁等無機堿，曱基胺、乙基胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿的鹽或銨鹽等。并且本發(fā)明也包含本發(fā)明化合物或它們的鹽的各種水合物或溶劑合物，以及同質多晶(結晶多形)的物質。(制備方法)可利用基于本發(fā)明的化合物或其制藥學可接受的鹽的基本骨架或取代基種類的特征，采用各種公知的合成方法制備所述化合物或所述鹽。此時，根據(jù)官能團的種類，在原料至中間體的階段用適當保護基團保護該官能團，或者置換為可容易地轉化為該官能團的基團，這在制備技術上有效。上述官能團例如有氨基、羥基、J^基等，這些保護基團例如有"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(美國)(T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，第3版，JohnWiley&Sons社，1999年)所記載的保護基團，可以根據(jù)反應條件適當選擇使用它們。上述方法中，導入該保護基團并進行反應后，可以根據(jù)要求除去保護基團，或者轉化為所需基團，由此可獲得所需化合物。本發(fā)明化合物的前藥與上述保護基團同樣，可通過在原料至中間體的階段中導入特定基團，或者使用所得的本發(fā)明化合物進行反應來制備。反應可采用通常的酯化、酰胺化、脫水等本領域所公知的方法進行。以下說明本發(fā)明化合物的代表性制備方法。但是，本發(fā)明的制備方法并不限于以下給出的例子。(制備方法1)[化12]本步驟是使化合物(iv)與化合物(in)或其反應性衍生物反應，制備本發(fā)明化合物(I)的步驟。作為反應性衍生物，可列舉可與酰面化物(酰氯、酰溴等)、酸酐(與氯碳酸乙酯、氯碳酸千酯、氯碳酸苯酯、對曱苯磺酸、異戊酸等反應得到的混合酸酐或對稱酸酐)、活性酯(可使用可被硝基或氟原子等吸電子基團取代的苯酚、1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀酰亞胺(HONSu)等制備的酯)、低級烷基酯、?；B氮等。這些反應性衍生物可通過常規(guī)方法制備。反應可如下進行將羧酸化合物(III)或其反應性衍生物與化合物(IV)以等摩爾或其中一方過量地^J]，在冷卻下-加熱下于芳族烴類、卣代烴類、醚類、N,N-二曱基曱酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯或乙腈等惰性溶劑中反應。根據(jù)反應性衍生物的種類不同，可以在堿(優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)p比啶等)的存在下反應，這在使反應順暢進行的方面有利。吡啶可以兼做溶劑。使用游離羧酸時,.可使用縮合劑(N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(WSC)、l,l，-羰基二咪唑(CDI)、N,N，-二琥珀醜脒基碳酸酯、Bop試劑(Aldrich，美國)、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(lH-苯并三唑-l-基)-1，1,3,3-四曱基脲六氟磷酸酯(HBTU)、疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)、三氯氧化磷(才*、>塩化9^)、三氯化磷、三苯膦/N-溴琥珀酰亞胺等)，根據(jù)情況，優(yōu)選進一步使用添加劑(例如HONSu、HOBt等)。(制備方法2)[化13](上式中，LyZ表示離去基團。以下也同樣)。本步驟是使用具有離去基團的化合物(V)對化合物(VI)進行烷基化，由此制備本發(fā)明化合物(I)的步驟。Lv^斤示離去基團只要是在親和取代反應中常用的離去基團即可，優(yōu)選使用氯、溴等卣素，曱磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟曱磺酰氧基等磺酰氧基，低級烷基磺?；?、芳基石黃?；然酋；?。本步驟的烷基化反應可以采用本領域技術人員通常使用的烷基化。例如，可在無溶劑下；或者在苯、曱苯、二甲苯等芳族烴類，乙酸乙酯等酯類，二乙醚、四氫呋喃(THF)、二嗯烷等醚類，二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卣代烴類，DMF、DMA、NMP、二曱基亞砜(DMSO)、乙腈等對反應呈惰性的溶劑或醇類等的溶劑中；在室溫-加熱回流下進行。才艮據(jù)化合物的不同，在有才/U咸(優(yōu)選使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉、pft啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)、或堿性金屬鹽(金屬塩塩基)(優(yōu)選使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀等)的存在下進行，這在使反應順暢進行的方面有利。(制備方法3)[化14](上式中，IV表示離去基團，以下也同樣)。本步驟是通過使用化合物(vm)對化合物(vn)進行磺?；?，由此制備本發(fā)明化合物(i)的步驟。iV的離去基團優(yōu)選使用氯、溴等鹵素。反應可采用例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"所述的石黃?；瘲l件。具體而言，可在無溶劑下，或在THF、二氯曱烷、乙腈等溶劑中，根據(jù)需要在三乙胺、吡啶等堿的存在下，在冷卻下至加熱回流下進行。(制備方法4)(上式中，ALK表示低級烷基，以下也相同)。本步驟是由Z為酯的本發(fā)明化合物(II-a)通過水解制備Z為羧基的本發(fā)明化合物(II-b)的步驟。本步驟的水解反應可按照例如上述"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，，所i己載的脫寸呆護反應進4亍。式(I)和式(II)所示幾種化合物可以通過將下述的制備例、實施例所述方法以及它們的變異方法、或公知的烷基化、?；⑷〈磻?、氧化、還原、水解、脫保護等本領域技術人員所通常采用的步驟任意組合，由以上制備的本發(fā)明化合物制備。法、公知的方法或其變異方法容易地制備。(原料合成1)[化16]34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>步驟1本步驟是通過使用化合物(VIII)對化合物(IX)進行磺?；?，由此制備化合物(VI)的步驟。本步驟的磺?；膳c制備方法3的磺?；瑯拥剡M行。步驟2本步驟是通過使用具有離去基團的化合物(X)對化合物(VI)進行烷基化，由此制備化合物(XI)的步驟。本步驟的烷基化可與制備方法2的烷基化同樣地進行。步驟3本步驟是通過水解，由化合物(xi)制備化合物(ni)的步驟。本步驟的水解反應可與制備方法4的水解反應同樣地進行。(原料合成2)[化17]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(上式中，Ly表示離去基團，以下也相同)。本步驟是通過使用具有離去基團的化合物(xn)對化合物(iv)進行酰基化，由此制備化合物(V)的步驟。Lv3的離去基團優(yōu)選采用氯、溴等卣素。反應可采用例如上述"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"所述的酰基化條件。具體而言，在無溶劑下，或在THF、二氯甲烷、乙腈等溶劑中，根據(jù)需要在三乙胺、吡啶等堿的存在下，在冷卻下-加熱回流下進4亍。(原料合成3)[化18J<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>本步驟是通過使用具有離去基團的化合物(V)對化合物(IX)進行烷基化，由此制備化合物(vn)的步驟。本步驟的烷基化可與制備方法2的烷基化同樣地進行。由上述各制備方法得到的反應產物可作為游離化合物、其鹽或水合物等各種溶劑合物的形式進行分離、純化。鹽可通過實施常規(guī)的成鹽處理來制備。分離、純化可以采用萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種層析法等常規(guī)的化學操作進行。各種異構體可利用異構體之間物理化學差異，按照常規(guī)方法分離。例如，光學異構體可通過常規(guī)的光學拆分法、例如分步結晶或層析法等分離。光學異構體可由適當?shù)墓鈱W活性原料化合物來制備。本發(fā)明化合物的有用性可通過以下實驗確認。(1)使用EP1受體表達細胞的受體拮抗活性測定實驗將穩(wěn)定表達大鼠EP1受體的HEK293細胞(AmericanTypeCultureCollection)在實驗前一天分注到包覆聚-D-賴氨酸的96孔板(商品名R—N2、I-1、L入HX36Biocoat才rr一卜)PDL96W黑/透明，日本Beckon,DickinsonandCompany夕卜》，、、4少*》乂y社)制備)，濃度為2乂104細胞/孔，于37。C、在5。/。二氧化碳(C02)下，在含有10。/。胎牛血清(FBS)的培養(yǎng)基(商品名DMEM，InvitrogenCorporation(OtT卜口'-工〉'社)制備)中培養(yǎng)過夜。將培養(yǎng)基置換為含有負載緩沖液(LoadingBuffer)(焚光標記試劑(商品名Fluo3-AM，同仁堂制備)的清洗溶液Hank，s平衡鹽溶液(HBSS)、20mM2-[4-(2-羥基乙基)-l-哌。秦基]乙磺酸(HEPES)-氫氧化鈉(NaOH)、2.5mM丙磺舒(probenecid)、0.1%牛血清白蛋白(BSA))，于室溫靜置3小時，然后用裝有清洗溶液的板清洗儀(商品名ELx405，BIO-TEKInstrument0《4才-r少夕4^^7A乂卜卜社)制備)清洗細胞。添加預先用清洗溶液溶解并稀釋的化合物，再安裝于細胞內鉤(Ca)濃度測定系統(tǒng)(商品名FLIPR，MolecularDevices(乇k祍工，一f六4義)社)。5分鐘后添加PGE2，使終濃度為100nM，然后測定細胞內Ca濃度變化。計算細胞內Ca濃度變化的最大值和最小值的差，作為測定數(shù)據(jù)保存。以添加100nMPGE2時為0%,以添加緩沖液時的響應為100%,計算50。/。抑制濃度作為ICso值。結果如下述表l所示。表中，Pre表示下述制備例編號，Ex表示下述實施例編號。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>Ex741.0(2)使用EP1受體表達細胞的受體結合實驗大鼠EP1受體是在N末端導入信號肽(MKTIIALSYIFCLVFA:SEQIDN0.1)和FLAG序列(DYKDDDDK:SEQIDN0.2),并亞克隆到表達載體(商品名pCEP4，InvitrogenCorporation制備)中。使用轉染i式劑(商品名Fugene-6,RocheDiagnosticsCorporation(口i>工夕、、47夕"乂7f4少夕義)制備)，將該大鼠EP1表達載體轉染至HEK923EBNA細胞(AmericanTypeCultureCollection),然后于37°C、5。/oC02下，在含有10%FBS的培養(yǎng)基(商品名DMEM,InvitrogenCorporation制備)中培養(yǎng)2天?；厥张囵B(yǎng)后的細胞，用細胞溶解液(20mM三(鞋基曱基)氨基甲烷(Tris)緩沖液pH7.5、5mM乙二胺四乙酸(EDTA))處理細胞，通過超離心(23000轉，25分鐘x2次)粗制膜標品。將含有制備的膜標品(15^g)和^-PGE2的反應液(150^L,組成10mM2-(N-嗎啉代)乙烷磺酸(MES)/氫氧化鉀(KOH)pH6.0、1mMEDTA、10mM氯化鎂(MgCl2)、0.02%3-[(3-膽酰胺丙基)二甲基氨]丙磺酸(CHAPS))于室溫溫育1小時。用水冷卻緩沖液中止反應，減壓下吸濾，通過玻璃濾器(商品名Uni-Filter-96(工-747k夕一-96),GF/B,PerkinElmerInc.*^工凡t一社)制造)捕獲結合的3H-PGE2,使用MicroScint(t寸夕口、〉7f)(MicroScint20行夕口v》f20),PerkinElmerInc.制造)，通過微量板閃爍計數(shù)器(商品名TopCount(卜、"°力々^卜),PackardInstrumentCo.(,少力一K"社)制造)測定結合放射活性。解離常數(shù)(Kd)的值和最大結合量(Bmax)的值由斯卡查德作圖法(*弋少f"\一卜、、7°口少卜Scatchardplot>，出("AnnalsoftheNewYorkAcademyofScience",(美國)，1949年，第51巻，第660頁)。非特異性結合是作為在過量(2.5pM)的非標記PGE2存在下的結合而求出。化合物的3H-PGE2結合抑制作用的測定通過添加2.5nM3H-PGE2并添加化合物進行。各化合物的抑制常數(shù)Ki(nM)可通過下式求出Ki=IC50/(l+([C]/Kd))式中，[C]表示在反應體系中所使用的SH-PGE2濃度。結果如下表2所示。表2條勿Ki(nM)Prel0.68Ex70.57Exl61.00Ex200.74Ex380.48Ex400.33Ex740.35(3)對乙酸誘發(fā)尿頻大鼠的作用使用病態(tài)模型研究化合物的抗尿頻作用。已知通過乙酸在大鼠膀胱內處理，產生膀胱粘膜障礙，激活傳遞傷害刺激的傳入神經("TheJournalofNeuroscience"，(美國)，1992年12月，第12巻，第12號，第4878-89頁)。由于乙酸的膀胱內處理誘發(fā)尿頻狀態(tài)，因此可以對該癥狀進行藥效評價。實驗使用體重200-450g的Wistar系雄性大鼠(CharlesRiverLaboratoriesInternationalInc.弋一7k義"一社)制備)。在戊巴比妥(50mg/kg，腹腔注射)麻醉下，將腹部于正中切開，露出膀胱，用安裝27G注射針的針筒除去膀胱內的殘尿，然后將0.5-0.7mL1%乙酸溶液注射于膀胱內，閉合創(chuàng)傷。2天后進行實驗。將大鼠放入代謝籠內，馴化1小時后給予被檢藥物，之后立即連續(xù)測定6小時排尿重量變化。將總排尿量除以總排尿次數(shù)，由此可計算有效膀胱容量。結杲，與偽手術組相比，在乙酸膀胱內處理組中，有效膀胱容量減少，呈現(xiàn)39尿頻狀態(tài)。而本發(fā)明化合物良好改善了尿頻狀態(tài)。由以上的實驗(l)-(3)的結果可以確認，本發(fā)明的化合物具有強烈的EP1受體拮抗作用、以及可良好改善尿頻狀態(tài)。因此，本發(fā)明化合物可用作與EP1受體相關的疾病、特別是下尿路癥狀的治療藥物。本發(fā)明中，引發(fā)"下尿路癥狀"的疾病可列舉膀胱過度活動癥、前列腺肥大、膀胱頸部硬化、膀胱炎、前列腺炎等。本發(fā)明中"下尿路癥狀"包含白天尿頻、夜間尿頻、急迫排尿感、急迫性尿失禁等蓄尿癥狀，尿流量低、尿中斷、排尿延遲等排尿癥狀以及殘尿感等排尿后癥狀，膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、陰嚢痛、盆腔痛等性器官或下腹部痛。并且蓄尿癥狀、排尿癥狀、排尿后癥狀包括前列腺肥大所伴隨的蓄尿癥狀、排尿癥狀和排尿后癥狀。蓄尿癥狀包括膀胱過度活動癥、膀胱炎以及前列腺炎所伴隨的蓄尿癥狀。含有1種或2種以上本發(fā)明化合物或其鹽作為有效成分的制劑可以使用常規(guī)制劑化所使用的載體或賦型劑、其它添加劑來制備。給予可以是片劑、丸劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等的口服給予；或靜脈注射、肌肉注射等的注射劑，栓劑，透皮劑，經鼻劑或吸入劑等的非口服給予的任何形式。給予量可考慮癥狀、給予對象的年齡、性別等，根據(jù)各個情形適當決定，通?？诜o予時，成人每天為0.001mg/kg-100mg/kg，將其1次或分2-4次給予。靜脈給予時，通常成人每次在0.0001mg/kg-10mg/kg范圍內，每天給予1次至多次。而經鼻給予時，通常成人每次在0.0001mg/kg-10mg/kg的范圍內，每天給予1次至多次。吸入時，通常成人每次在0,0001mg/kg-lmg/kg的范圍內，每天給予l次至多次。本發(fā)明的用于口服給予的固體組合物可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。上述固體組合物中，1種或多種活性物質可以與至少1種惰性賦形劑例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁(乂夕少4酸7V^;、》酸^y;fv々40厶)等混合。組合物可按照常規(guī)方法含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑或羧甲基淀粉鈉等崩解劑、助溶劑(溶解補助剤)。片劑或丸劑可以根據(jù)需要用糖衣或用胃溶性或腸溶性包衣劑進行覆膜。用于口服給予的液體組合物可以含有藥物可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑等，還可以含有通常使用的惰性溶劑例如純化水、乙醇。除惰性溶劑之外，該組合物還可含有佐劑(溶解劑、濕潤劑、混懸劑等)、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。用于非口服給予的注射劑可以含有無菌的水性或非水性溶液劑、混懸劑、乳劑。作為水性溶劑，可含有例如注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性溶劑，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油，乙醇等醇類，聚山梨酸酯80(日本藥典名稱)等。上述組合物可以進一步含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。它們例如可以通過經由排除細菌的濾器的過濾、摻混滅菌劑或通過照射來實現(xiàn)無菌化。它們還可以通過制備無菌的固體組合物，在使用前溶解或懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑中而使用。作為外用劑包括軟膏劑、硬膏劑、乳劑、凝膠劑、糊劑、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼部軟膏等。含有通常使用的軟膏基質、洗劑基質、水性或非水性的溶液劑、混懸劑、乳劑等。例如，軟膏或洗劑基質可列舉聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蠟、聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油單硬脂酸酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇、倍半油酸失水山梨糖醇酯等。吸入劑和經鼻劑等經粘膜劑可以固體、液體、半固體狀使用，可按照以往公知的方法制備。例如，可適當添加乳糖或淀粉等賦型劑，或者進一步適當添加pH調節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或增稠劑等。給予可以使用適當?shù)奈牖虼邓陀醚b置。例如使用計量吸入給予裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨給予，或者以處方的混合物粉末的形式給予，或者與藥物可接受的載體組合以溶液或混懸液的形式給予。干燥粉末吸入器等可以是單次或多次給予用，也可以利用干燥粉末或含粉末膠嚢?；蛘呤褂眠m當?shù)膾伾鋭?，例如氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等適當氣體的加壓氣溶膠噴霧等的形式。制備例和實施例以下根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備例和實施例，具體說明本發(fā)明化合物的制備方法，本發(fā)明并不受這些制備例和實施例的任何限定。以參考例、制備例和實施例中的符號表示以下含義(以下也同樣)。Rf:參考例編號，Pre:制備例編號，Ex:實施例編號，Str:結構式，Syn:制備方法(數(shù)字表示使用對應的原料，與將實施例編號作為編號的實施例化合物同樣地制備。數(shù)字之前帶有R時，表示使用對應的原料，與將參考例編號作為編號的參考例化合物同樣地制備；數(shù)字之前帶有P時，表示使用對應的原料，與將制備例編號作為編號的制備例化合物同樣地制備。例如類似P"1，記載了由*連接多個制備方法時，表示使用對應的原料，由左或者由上開始依次進行這些制備方法的反應來制備)，Dat:物理化學數(shù)據(jù)(EI:EI-MS([M]+);EP:ESI-MS(Pos)(未記載時為[M+H]+);EN:ESI-MS(Neg)([M-H〗-);API:API-MS(Pos)(未記載時為[M+H]+);FP:SAB-MS(Pos)(未記載時為[M+H]+);FN:FAB-MS(Neg)(未記載時為[M-H]-);NMR1:DMSO-d6中的'H-NMR中的峰5(ppm));Me:甲基，Et:乙基，nPr:正丙基，iPr:異丙基，Bn:芐基，Ac:乙酰基，Ms:甲磺?；⒖祭?將18.7g3-氯-二曱基苯胺溶解于120mL吡啶中，用30分鐘少量多次向其中添加22.9g對甲苯^黃酰氯，在室溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，向所得殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用1M鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，然后用42無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到34.6gN-(3-氯-2-甲基苯基)-4-曱基苯磺酰胺。參考例2將34.5gN-(3-氯-2-曱基苯基)-4-甲基苯磺酰胺溶解于232mLDMF中，向其中加入21.4g溴乙酸乙酯、19,3g碳酸鉀，在100。C下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=80:20)進行純化，得到34.6gN-(3-氯-2-甲基苯基)->1-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酸乙酯。參考例3將35.8gN-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基笨基)磺?；鵠甘氨酸乙酯溶解于157mL乙醇和157mL1，4-二嗯烷中，向其中加入157mL1M氫氧化鈉水溶液，在60。C下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于水中，加入1M鹽酸，調節(jié)為酸性，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到29.3gN-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磧?；鵠甘氨酸。參考例4將7.42g4-曱氧基千基胺溶解于70mL二氯甲烷中，在-10。C下向其中滴加23.2g溴乙酰溴的二氯曱烷溶液(IOmL)。在O'C下向反應液中滴加8.0mL三乙胺的二氯甲烷溶液(10mL)，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向反應液中加入水，用二氯曱烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=90:10-0:100)進行純化，將所得粗產物從乙酸乙酯中重結晶，得到6.11g2-溴-N-(4-甲氧基芐基)乙酰胺。43參考例5將3.93g3-氯-2-曱基苯胺溶解于10mLDMF中，向其中加入2.00g碳酸鉀，然后用1小時少量多次加入3.55g2-溴-N-(4-甲氧基千基)乙酰胺。在室溫下攪拌過夜，然后加入水水，用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=70:30-30:70)進行純化，得到2.89g^-(3-氯-2-曱基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)甘氨酰胺。參考例6將1.00g3-氯-2-曱基苯胺溶解于10mL六甲基磷酰胺，向其中加入1.80g碳酸氫鈉，然后加入U9g3-溴丙酸曱酯，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入水，用二異丙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=95:5-85:25)進行純化，得到0.92g^(3-氯-2-甲基苯基)-P-丙氨酸曱酯。參考例7將0.92gN-(3-氯-2-甲基苯基)-卩-丙氨酸甲酯化合物溶解于5mL吡啶中，在冰冷卻下向其中加入U9g對甲苯^^黃酰氯，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用二異丙醚萃取。將有機層用1M鹽酸、食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=90:10-70:30)進行純化，得到0.92§^(3-氯-2-曱基苯基)->^[(4-曱基苯基)磺?；?卩-丙氨酸甲酯。參考例8將652mg4-{[(3-氯-2-曱基苯基)氨基]磺?；鶀苯甲酸溶解于10.0mLTHF中，在氬氣氛下向其中加入6.00mL1M硼烷-THF配合物，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入1.00mL水-乙酸混合液(l:l)，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到467mgN-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(羥基甲基)苯磺酰胺。參考例9將830mg4-氰基吡啶-2-甲酸甲酯溶解于20.0mL乙醇和20.0mL氨水中，向其中加入160mg拉尼鎳，在氫氣氛下、在室溫下攪拌4小時。用CELITE過濾反應液，減壓濃縮濾液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿:曱醇=10:1)進行純化，得到410mg4-(氨基甲基)吡啶-2-曱酰胺。參考例10將20.0g(3-氰基苯氧基)乙酸乙酯溶解于100mL乙醇中，向其中加入5.58mL乙酸和4.00g10%Pd-C(Kawaken,AD型，含水54%)，在氫氣氛下、室溫下攪拌過夜。將反應液用CELITE過濾，減壓濃縮濾液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿:甲醇=10:1)進行純化。將所得粗產物溶解于乙酸乙酯中，向其中加入10.0mL4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，在室溫下攪拌l小時。濾取析出的晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后減壓干燥，得到6.49g[3-(氨基曱基)苯氧基]乙酸乙酯'鹽酸鹽。參考例11向41mg碘化銅、1.82g磷酸鉀、38mgN，N'-二曱基乙二胺、1.00gl-(4-碘苯基)甲基胺、510mg2-哌啶酮的混合物中加入4.29mL曱苯，在氬氣氛下、在80。C下攪拌過夜。將反應液用CELITE過濾，然后減壓濃縮濾液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿:曱醇=10:1)進行純化，得到552mgl-[4-(氨基甲基)笨基]哌啶-2-酮。參考例12將5.00g4-氟-3-曱基苯甲酸溶解于100mL乙醇中，向其中加入2.59mL濃好u酸，然后加熱回流過夜。將反應液冷卻至室溫，然后減壓濃縮，在冰冷卻下向所得殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調節(jié)為石咸性(pH-8)，然后用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉千燥。減壓餾去溶劑，得到5.86g4-氟-3-曱基苯甲酸乙酯。參考例13將3,00g4-氟-3-甲基苯曱酸乙酯溶解于50.0mL四氯化碳中，向其中加入4.40gN-溴琥珀酰亞胺和1.35g2,2'-偶氮二異丁腈，加熱回流4小時。將反應液冷卻至室溫，然后減壓濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=7:3)純化，得到1.73g3-(溴曱基)-4-氟苯甲酸乙酯。參考例14將1.56g亞氨基二甲酸二叔丁酯溶解于20.0mLDMF中，在冰冷卻下向其中加入804mg叔丁醇鉀，在室溫下攪拌l小時。然后向反應液中加入1.70g3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸乙酯的DMF(IO.OmL)溶液，在室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到2.59g3-{[雙(叔丁氧基羰基)氨基]曱基}-4-氟苯甲酸。參考例15將2.59g3-{[雙(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-氟苯甲酸溶解于10.0mL乙酸乙酯中，向其中加入10.0mL4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，在室溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應液，向所得殘余物中加入乙酸乙酯和己烷，進行結晶，得到2.59g3-(氨基曱基)-4-氟苯甲酸乙酯'鹽酸鹽。參考例1646將374mg60%氳化鈉懸浮于20.0mL二曱氧基乙烷中，在-5。C下向其中滴加1.91g二乙基磷酰乙酸乙酯，在室溫下攪拌10分鐘。在水冷卻下向反應液中滴加(3-甲?；Щ?氨基曱酸叔丁酯的二曱氧基乙烷(5.00mL)溶液，在60。C下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}肉桂酸乙酯。將其溶解于5.00mL乙酸乙酯中，加入8.50mL4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，在室溫下?lián)璋?小時。濾取析出的沉淀，用乙酸乙酯洗滌，然后減壓干燥，得到1.71g3-(氨基曱基)肉桂酸乙酯'鹽酸鹽。參考例17將779mg3-(氨基曱基)肉桂酸乙酯溶解于5.00mL乙醇中，向其中加入80mg10%Pd-C(Kawaken，AD型)，在氫氣氛下、在室溫下攪拌3小時。將反應液進行CELITE過濾，減壓濃縮濾液，得到773mg3-[3-(氨基曱基)苯基]丙酸乙酯。參考例18將670mg5-甲?；?l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸曱酯溶解于10.0mLTHF中，在-20。C下向其中加入303mg硼氫化鈉，在-20。C下攪拌30分鐘，然后在0。C下進一步攪拌1小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌有機層，然后用無水^琉酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到592mg5-(羥基甲基)-1-曱基-1H-吡咯-2-曱酸曱酯。參考例19將590mg5-(羥基曱基)-l-甲基-lH-吡咯-2-曱酸曱酯、770mg鄰苯二曱酰亞胺、1.83g三苯膦溶解于10.0mLTHF中，在水冷卻下向其中加入2.75mL偶氮二曱酸二乙酯(7*:/力y酸工fA),然后在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=3:1-1:1)純化，得到650mg5-[(l，3-二氧代-l，3-二氬-2H-異吲哚-2-基)甲基]-1-曱基-1H-吡咯-2-曱酸曱酯。參考例20將650mg5-[(l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]-l-曱基-1H-吡咯-2-曱酸曱酯溶解于20.0mL甲醇中，向其中加入109mg肼一水合物，然后在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應液，向所得殘余物中加入氯仿，濾去不溶物質，然后減壓濃縮濾液，得到294mg5-(氨基曱基)-l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸曱酯。參考例21將4.86g5-(羥基曱基)噻吩-3-甲酸曱酯溶解于50.0mL二氯甲烷中，在冰冷卻下向其中加入4.12mL亞硫酰氯，在室溫下攪拌15小時。減壓濃縮反應液，向所得殘余物中加入乙酸乙酯，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑，得到4.90g5-(氯曱基)噻吩-3-曱酸曱酯。參考例22將3.57g3-氰基苯酚溶解于60.0mL乙腈中，向其中加入5.81mL2-溴-2-甲基丙酸乙酯和14.6g碳酸銫，加熱回流過夜。將反應液冷卻至室溫，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層。用無水硫酸鎂千燥，然后餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷乙酸乙酯=9:1)純化，得到6.75g2-(3-氰基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯。參考例96將2.50g3-羥基苯甲醛、2.77gL-(-)-乳酸曱酯、6.44g三苯膦溶解于25.0mLTHF中，在冰冷卻下向其中加入22.2mL2.2M偶氮二曱酸二乙S旨/曱苯溶液，然后在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，48然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯-7:3-l:l)純化，得到1.67g(2R)-2-(3-曱?；窖趸?丙酸甲酯。將所得(2R)-2-(3-曱?；窖趸?丙酸曱酯溶解于33.3mL曱醇中，在水冷卻下加入394mg硼氫化鈉，攪拌30分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯和水，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，得到1.68g(2R)-2-[3-(羥基甲基)苯氧基]丙酸甲酯。參考例97將300mg(2R)-2-[3-(羥基曱基)苯氧基]丙酸曱酯、465mg亞氨基二曱酸二叔丁酯、543mg三苯膦溶解于3.00mL甲苯中，在水冷卻下向其中加入445mg偶氮二曱酸二異丙酯(7:/力^水》酸^、4乂7?？谪癡^，然后在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=95:5-0:100)純化，得到584mg(2R)-2-(3-{[雙(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯氧基)丙酸曱酯。與上述參考例1-22、96和97的方法同樣，使用分別對應的原料制備下述表3-10所示參考例化合物1-104。表3-10中給出了參考例化合物的結構、合成方法和物理化學數(shù)據(jù)。制備例1將707mgN-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酸溶解于8.00mLDMF中，向其中加入302mg4-曱氧基芐基胺、324mgHOBt、460mgWSC，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=4:1)進行純化，得到881mgN2-(3-氯-2-曱基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-N2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酰胺。制備例249將449mgN-(3-氯-2-曱基苯基)-4-氟苯磺酰胺溶解于3.00mLDMF中，加入387mg2-溴-N-(4-曱氧基節(jié)基)乙酰胺、207mg碳酸4甲，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入碳酸氬鈉水溶液，用氯仿萃取，用食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯)進行純化，將所得粗產物從己烷/乙酸乙酯中結晶，得到466mgN2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-(4-曱氧基芐基)-N2-[(4-氟苯基pt?；鵠甘氨酰胺。制備例3將200mgN、(3-氯-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基節(jié)基)甘氨酰胺溶解于2.0mL吡啶中，向其中加入200mg4-羥基苯磺酰胺的二氯乙烷溶液(2.0mL),在80。C下攪拌過夜。減壓濃縮反應液，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用1M鹽酸和水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯二70:30-30:70)進行純化，然后再通過硅膠柱層析(氯仿:曱醇=100:0-97:3)進行純化，將所得殘余物從二異丙醚中結晶，得到68mgN、(3-氯-2-甲基苯基)-N、[(4-羥基苯基)磺?；鵠-N-(4-曱氧基芐基)甘氨醜胺。制備例4將668mgN-[4-(千氧基)千基]-N、(3-氯-2-曱基苯基)-NM(4-甲基苯基M黃?；鵠甘氨酰胺溶解于5.00mL甲醇和2.00mLTHF中，向其中加入70mg10%Pd-C(Kawaken，AD型，含水54%),在氫氣氛下、在室溫下攪拌6.5小時。將反應液用CELITE過濾，減壓餾去濾液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=50:50-30:70)進行純化,將所得粗產物從乙醇/水中重結晶，得到373mgN、(3-氯-2-曱基苯基)-N-(4-羥基千基)-N、[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酰胺。制備例5將300mg4-[((3-氯-2-甲基苯基)-{2-[(4-甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)磺酰基]苯曱酸溶解于5.00mLTHF中，向其中加入340mg氯曱酸乙酯和326mg三乙胺，在室溫下攪拌l小時。用30分鐘向反應液中滴加360mg硼氫化鈉的水溶液(0.80mL)，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入8.0mLlM鹽酸，調節(jié)為酸性，然后用氯仿/曱醇(5/1)的混合溶劑萃取，然后用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿:甲醇=100:0-90:10)進行純化，將所得粗產物從二異丙醚中重結晶，得到118mgN、(3-氯-2-曱基苯基)-N、{[4-(羥基甲基)苯基]磺?；鶀-N-(4-曱氧基芐基)甘氨酰胺。制備例6將330mgN2-(3-氯-2-曱基苯基)-N2-[(4-曱基苯基)磺?；鵠-N-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺溶解于5.0mL二氯甲烷中，向其中加入166mg間氯過苯曱酸，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。減壓濃縮有機層，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿:曱醇=99:l)進行純化，將所得殘余物從己烷/乙酸乙酯中結晶，得到179mgN2-(3-氯-2-甲基苯基)-N2-[(4-曱基苯基)磺?；鵠-N-[(l-氧化吡啶-4-基)甲基]甘氨酰胺。制備例25將220mg4-{[(3-氯-2-曱基苯基)氨基]磺?；鶀苯曱酸曱酯溶解于UOmLDMF中，加入168mg2-溴-N-(4-曱氧基芐基)乙酰胺、100mg碳酸鉀，在室溫下攪拌7小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=7:3-4:6)進行純化，得到270mg4-[((3-氯-2-甲基苯基)-{2-[(4-曱氧基芐基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)磺?；鵠苯曱酸曱酯。將所得4-[((3-氯-2-甲基苯基)-{2-[(4-曱氧基芐基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)磺?；鵠苯曱酸曱酯溶解于2.00mL甲醇和1.50mLTHF中，向其中加入1.05mL1M氬氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2天。向反應液中加入1M鹽酸，調節(jié)為酸性，然后用氯仿/曱醇(5/l)的混合溶劑萃取，用無水硫酸4美干燥有機層。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿:曱醇-100:0-90:10)進行純化，得到204mg4-[((3-氯-2-甲基苯基)-{2-[(4-曱氧基芐基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)磺?；鵠苯甲酸。制備例33與制備例5同樣，由240mg3-[((N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)甲基]苯甲酸得到100mgN、(3-氯-2-曱基苯基)-N-[3-(羥基曱基)芐基]-!^2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酰胺。實施例1將308mg4-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]甘氨醜基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯溶解于5.00mL曱醇和2.00mLTHF中，向其中加入2.40mLlM氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌過夜，然后向反應液中加入3.00mLTHF,在60。C下攪拌4小時。將反應液冰冷卻，加入2.60mLlM鹽酸，調節(jié)為酸性，然后用氯仿/曱醇(5/l)的混合溶劑萃取，然后用無水硫酸鈉千燥有機層。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿:曱醇=100:0-90:10)進行純化，得到601mg4_[(^-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)曱基]苯曱酸。實施例2將185mg4-[(《N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)甲基]苯曱酸、25mg氯化銨、62mgHOBt溶解于2.00mLDMF中，向其中加入78mgWSC,在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水、碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=20:80-0:1OO)進行純化，將所得粗產物從乙醇/水(95:5)中重結晶，得到89mg4-[((N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)曱基]苯曱酰胺。實施例3將300mgN2-(3-氯-2-曱基苯基)-N-(4-羥基芐基)-N2-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酰胺溶解于2.00mLDMF中，向其中加入110mg碳酸鐘、133mg溴乙酸乙酯，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=60:40-30:70)進行純化，得到370mg4-[({N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)甲基]苯氧基乙酸乙酯。實施例4將182mg3-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨?；钒被?曱基]苯甲酸溶解于0.50mLDMF中，向其中加入75mgll，-羰基二咪唑，在室溫下攪拌l小時。向反應液中加入40mg甲磺酰胺和66mgDBU,在50。C下攪拌8小時。向反應液中加入2.50mL1M鹽酸，調節(jié)為酸性，然后用氯仿/曱醇(5/l)的混合溶劑萃取，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿:曱醇=100:0-95:5)進行純化，得到207mg3-[((N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)曱基]-N-(曱基磺?；?苯甲酰胺。實施例230將404mgN2-(3-氯-2-曱基苯基)-N-(3-氰基芐基)-N2-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酰胺溶解于8.08mL乙醇中，向其中加入120mg羥基胺.鹽酸鹽和0.241mL三乙胺，加熱回流6小時。將反應液冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水洗滌有機層，減壓濃縮。將所得殘余物溶解于5.00mLDMF中，在冰冷卻下，向其中加入88mg吡啶和167mg氯曱酸2-乙基己酯，在5。C下攪拌1小時。用水稀釋反應液，然后用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物溶解于8.54mL二曱苯中，加熱回流13小時。減壓濃縮反應液，向所得殘余物中加入氯仿和己烷，濾取析出的沉淀物。將所得粗產物從乙醇/二異丙醚中重結晶，得到298mg^-(3-氯-2-曱基苯基)-N2-[(4.甲基苯基)磺?；鵠-N-[3-(5-氧代-4,5-二氫-l，2,4-嗯二唑-3-基)節(jié)基]甘氨酰胺。實施例231將300mgN2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-(3-氰基芐基)-N2-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酰胺溶解于5.00mLDMF中，向其中加入125mg疊氮化鈉和103mg氯化銨，在100。C下攪拌6小時。減壓濃縮反應液，向所得殘余物中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過制備薄層層析(氯仿:甲醇=80:20)進行純化，將所得粗產物從乙醇/二異丙醚中重結晶，得到82.6mgN、(3-氯-2-甲基苯基)-N、[(4-甲基苯基)磺?；鵠-N-[3-(2H-四唑-5-基)芐基]甘氨酰胺。與上述制備例1-6、25和33以及實施例1-4、230和231的方法同樣，使用分別對應的原料制備表11-22所示制備例化合物1-122和表23-45所示實施例化合物1-231。表46-48中給出了制備例化合物的制備方法和物理化學數(shù)據(jù)，表49-56中給出了實施例化合物的制備方法和物理化學數(shù)據(jù)。54[表3]StrDatRfSynStrDatR1R3FP:296FP:382R2MeFP:354FP:258,260EP:319、、一,OMeR6EP:228R7EP:柳R8EI:3HHw:555[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>[表8]RfSynStrDatRfSynStrDat69R12EI:"O70R13El:24871R14FP:38672R〗5HCI(fS、FP:18673R16FN:31874R16HCI。MeFP:22075R"FP:32276R16HCI。MeFP:22277r13ep:23178r142vyC02Mefp:36879R15HCI『、FP:簡80R"0FP:20781RIOEl:23'782R1FP:31083r1Br^vMeA1en:33884r1CIfp:29660[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>[表io]RfSynStrRfSynStrDat97R97Boc,N、'、》'0八C。2MeEP:43298Rt5HCIH2N、、》'0入EP:210C02MeFP:36896R96EP:233[,〕+99101R2*R3103EN:312100R2*R3EN:396102R2R3El:311104R2R3EN:370EN:372EN:368662[表ll〗<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>[表12]PreStrPreStrCI1213>=。14CI150>、41617b〉roz:cto18b〉40z工192064<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>PreStrPreStr41CD&^"，o42CD、6〉o43o。_^QID44oxz-^。山之-</>=o。Q45ooN〈q46OIZCDZ*0)=O47象^ft)o，o48CI49CIrr念050rrf067[表16]PreStrPreStr51(D\9、52b〉roo《z工53z工o54妻)=。s;z-、co=o:e55o<D〈9、(M違丫so56W0578xz逸〈9、/\-〈l5859CIfrVMehi^v0Me6068[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>[表19]PreStrPreStr81工z<d〈9、^^，—^^^^^^^^^82Q>〈9、.-,,^^^^^^^83)=。a*〈9、一達84i工>。，〈o<u、，、85。5a8687"W力88CI89《,丄90co<d〈9、(d71[表20]<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>[表22]<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>[表23]<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>[表24]<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>[表25]<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>[表26]<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>[表27]ExStrExStr41R^^叫cci。42CIfY念o4344CI1JoF3CO"^45CO1'046叫4748rv待04950rr葛79[表2S]<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>[表30]<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>[表31]ExStrExStr81CIfrVMe"F(Trf082^^叫8384CI8586(TV*H。rrf087CIjOf088CIfVeaA89^J^Me^廣OH9083<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>[表33]<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>[表35]ExStrExStr121CI122[1iyfj]MeMe(Trg。123124^v存o125126fTYMeh門127128129Mpc^xxc。2H130MeAaA087[表36]<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>[表37]<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>[表38〗<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>[表39]<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>[表41]ExStrExStr181vr*。182[f^TMe。oi。183^YMe。W。184<rr0Me185CIII6186187188189Me,190oJO工93<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>[表43]ExStrExStr201Cl202(TV6tlflMe、H義B"。203CI204205206CliPTo。207Cl廣o、J208CllfVMeH20921095<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>[表45]<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>[表46〗<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>[表47]<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表4S]<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>0[表49]ExSynDatExSynDat11EP48731PIFP52922EP48632P1EP52033EP567,]+33P1EP51044FP56434PIEP52851EP53,a〗+35PIEP52661EP50136P1EP51771FP48737P2*lFP5068P1*1FN48838R1*P2*1FP5039P1*1FN50439P2*1FP5332FP48640P2*1FP501"P1*1FP50141P2*1FP48712P1*1FP50142P2*1FP50113Pl*1FP50143R1*P2*1FP50214P1*1FP51544P2*1EP55715P2*1EP50145R1*P2*1FP513163*1EN51446P2*1EN48617PIEN49947P1*lEP48818P1*1EN51548P1*lEP49319P〗*1FP50149P1*1EP493204FP56450P1*1EP513211FP49751Pl*1EN513221EN53952Pl*lEP513231FP51553P1*lEN51324PIFP501544EP60825PIEP508552FP53026P1FP509562EP55727PIEP516572EP530284FP594582FP55729P2FP51259P2*1FP49430P2FP555160PIFP487101[表50]<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>權利要求1.EP1受體拮抗劑，該EP1受體拮抗劑含有式(I)所示磺酰胺化合物或其制藥學可接受的鹽作為有效成分[化19]式中的符號表示以下含義A環(huán)苯環(huán)、環(huán)烷烴環(huán)或芳族雜環(huán)，L1單鍵或低級亞烷基，L2低級亞烷基，R1-R4相同或不同，為R0、鹵素、鹵代低級烷基、-OR0、-O-鹵代低級烷基、-S(O)n-低級烷基、-CN、-NO2、含氮雜環(huán)基、環(huán)烷基、-NH-CO-低級烷基、-NH-CO-N(R00)2、-NH-CO-含氮雜環(huán)基、-CO2R0、-CON(R0)2、-CO-低級烷基、-低級亞烷基-OR0、-低級亞烷基-CO2R0、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、-O-可被取代的芳基、-O-芐基或-O-可被取代的雜芳基，或者R1和R2、以及R3和R4分別互相位于苯環(huán)、以及A環(huán)的相鄰碳原子上時，與它們所結合的環(huán)原子成為一體，形成5-7元環(huán)烯烴環(huán)、苯環(huán)、或可被選自下述G1組的基團取代的雜環(huán)，G1組低級烷基、氧代基、-OR0、-低級亞烷基-OR0、和-CO-低級烷基，R0相同或不同，為H或低級烷基，R00H或可被-OR0取代的低級烷基，n0、1或2，RAR0，RBR0、-低級亞烷基-可被取代的芳基、-低級亞烷基-可被取代的雜芳基、-低級亞烷基-O-可被取代的芳基、或-低級亞烷基-O-可被取代的雜芳基，或者RA和RB與它們所結合的氮原子成為一體，形成含氮雜環(huán)。1.EP1受體拮抗劑，該EP1受體拮抗劑含有式(I)所示磺酰胺化合物或其制藥學可接受的鹽作為有效成分[化19]R1式中的符號表示以下含義A環(huán)苯環(huán)、環(huán)烷烴環(huán)或芳族雜環(huán)，L1:單鍵或低級亞烷基，L2:低級亞烷基，R、R4:相同或不同，為R0、鹵素、鹵代低級烷基、隱OR0、-O-鹵代低級烷基、-S(O)n-低級烷基、-CN、-N02、含氮雜環(huán)基、環(huán)烷基、-NH-CO-低級烷基、-NH-CO-N(RQG)2、-NH-CO-含氮雜環(huán)基、-C02R°、-CON(RQ)2、-CO-低級烷基、-低級亞烷基-ORO、-低級亞烷基《02110、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、-O-可被取代的芳基、-O-千基或-O-可被取代的雜芳基，或者R1和R2、以及R3和R4分別互相位于苯環(huán)、以及A環(huán)的相鄰碳原子上時，與它們所結合的環(huán)原子成為一體，形成5-7元環(huán)烯烴環(huán)、苯環(huán)、或可被選自下述G'組的基團取代的雜環(huán)，G!組低級烷基、氧代基、-ORQ、-低級亞烷基-011()、和-CO-低級烷基，R0:相同或不同，為H或低級烷基，R加H或可被-OR0取代的低級烷基，n:0、1或2，RA:R0，Rb:rG、-低級亞烷基-可被取代的芳基、-低級亞烷基-可被取代的雜芳基、-低級亞烷基-O-可被取代的芳基、或-低級亞烷基-O-可被取代的雜芳基，或者RA和RB與它們所結合的氮原子成為一體，形成含氮雜環(huán)。2.權利要求1的EP1受體拮抗劑，其中，RA為H,RB為-低級亞烷基-可被取代的芳基、-低級亞烷基-可被取代的雜芳基、-低級亞烷基-O-可被取代的芳基、或-低級亞烷基-O-可被取代的雜芳基。3.式(II)所示磺酰胺化合物或其制藥學可接受的鹽[化20]R1r2-l1、,^^、,3-X、、，、n丫l〔,b+y-z(II)式中的符號表示以下含義A環(huán)苯環(huán)、環(huán)烷烴環(huán)或芳族雜環(huán)，L1:單鍵或低級亞烷基，L2:低級亞烷基，R'-R4:相同或不同，為R0、鹵素、鹵代低級烷基、-OR0、-O-鹵代低級烷基、-S(O)n-低級烷基、-CN、-N02、含氮雜環(huán)基、環(huán)烷基、-NH-CO-低級烷基、-NH-CO-N(RG())2、-NH-CO-含氮雜環(huán)基、-C02R°、-CON(RQ)2、-CO-低級烷基、-低級亞烷基-011()、-低級亞烷基-(:0211()、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、-O-可被取代的芳基、-O-芐基或-O-可被取代的雜芳基，或者R1和R2、以及R3和R4分別互相位于苯環(huán)、以及A環(huán)的相鄰碳原子上時，與它們所結合的環(huán)原子成為一體，形成5-7元環(huán)烯烴環(huán)、苯環(huán)、或可被選自下述G'組的基團取代的雜環(huán)，G'組低級烷基、氧代基、-ORQ、-低級亞烷基-OR0、和-CO-低級烷基，R°:相同或不同，為H或低級烷基，R，H或可被-OR0取代的低級烷基，N:0、1或2L3:低級亞烷基，X鍵單鍵或-O-，B環(huán)苯環(huán)或芳族雜環(huán)，115和116:相同或不同，為R0、卣素、卣代低級烷基、-OR0、-0-卣代低級烷基、-CN、或-N02，Y:單鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-O-低級亞烷基-，Z:-(30211或其生物電子等排體、-CONR7R8、或可被選自上述G1組的基團取代的含氮雜環(huán)基，R和r8:相同或不同，為h、或可被選自下述g"組的基團取代的低級烷基，G2組-ORQ、-N(RG)2、-0)211°和含氮雜環(huán)基，但4-({[N-[(4-氟苯基)磺?；鵠-N-(2-曱氧基苯基)甘氨?；鵠氨基}曱基)苯甲酸曱酯、和N、[(4-氯苯基)磺酰基-N、(2，5-二氟苯基)—N-[4-(2,3-噻二唑-4-基)節(jié)基]-D-丙氨酰胺除外。4.權利要求3的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，"為單鍵。5.權利要求4的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，A環(huán)為苯環(huán)。6.權利要求5的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，X為單鍵。7.權利要求6的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，！^和L3均為亞甲基。8.權利要求7的化合物或其制藥學可接受的鹽，其中，Z為-C02H或其生物電子等排體。9.式(II-A)所示磺酰胺化合物或其制藥學可接受的鹽[化21](II-A)式中的符號表示以下含義R10-R12:相同或不同，為卣素、低級烷基、卣代低級烷基、-OR0、-O-卣代低級烷基或-CN，R13:R0、囟素、卣代低級烷基、-OR0、-O-卣代低級烷基或-CN,B環(huán)苯環(huán)或芳族雜環(huán)，R14:R0、面素或-ORO,R0:相同或不同，為H或低級烷基，Y1:單鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-O-低級亞烷基-,Z1:-C02H或其生物電子等排體。10.權利要求3的化合物或其制藥學可接受的鹽，該化合物選自4-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)曱基]苯甲酸3-[GN-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酰基)氨基)曱基]苯甲酸3-[GN-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-氯苯基)磺?；鵠甘氨?；?氨基)甲基]苯甲酸3-[(《N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]甘氨?；?氨基)甲基]苯氧基乙酸4-[({^(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)甲基]-N-(甲基磺酰基)苯曱酰胺3-[((N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-氰基苯基)磺?；鵠甘氨酰基)氨基)甲基]苯曱酸3-([(N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-U4-(三氟曱基)苯基]磺?；?甘氨?；?氨基]曱基}苯甲酸4-[((N-(3-氯-2-甲基苯基)-^[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)甲基]-2-曱氧基-N-(甲基磺?；?苯甲酰胺3-[GN-(2,3-二氯苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨?；?氨基)甲基]苯曱酸3-[((N-(3-氯-2-曱氧基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨?；?氨基)曱基]苯曱酸3-[((N-(3-溴-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]甘氨?；?氨基)甲基]苯曱酸3-[(《N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-乙基苯基)磺酰基]甘氨?；钒被?曱基]笨曱酸3-[((N-(3-氯-2-乙基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨?；钒被?曱基]苯曱酸3-[GN-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]甘氨?；?氨基)曱基]肉桂酸3-{^(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酰基)氨基)甲基]苯基}丙酸5-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨酰基}氨基)甲基]噻吩-3-甲酸3-[((N-(3-氯-2-乙基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨?；?氨基)甲基]肉桂酸3-([(N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-([4-(三氟甲基)苯基]磺?；犯拾滨；?氨基]曱基}肉桂酸3-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]甘氨?；钒被?曱基]肉桂酸3-(3-([(N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀甘氨?；?氨基]甲基}苯基)丙酸3-[({^(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(2-氟-4-甲基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)甲基]苯曱酸2-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-^[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨?；鶀氨基)曱基]-l,3-噁唑-4-甲酸4-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-^[(4-曱基苯基)磺?；鵠甘氨?；鶀氨基)曱基]噻吩-2-曱酸(2S)-2-{3-[((N-(3-氯-2-曱基苯基)-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]甘氨?；鶀氨基)曱基]苯氧基}丙酸，以及(2R)-2-{3-[({忖-(3-氯-2-甲基苯基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨?；鶀氨基)曱基]苯氧基}丙酸。11.藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求3的化合物或其制藥學可接受的鹽作為有效成分。12.權利要求U的藥物組合物，該藥物組合物是EP1受體拮抗劑。13.權利要求11的藥物組合物，該藥物組合物是下尿路癥狀的治療藥。14.權利要求13的藥物組合物，其中，引發(fā)下尿路癥狀的疾病是膀胱過度活動癥、前列腺肥大、膀胱頸部硬化、膀胱炎、或前列腺炎。15.權利要求3的化合物或其制藥學可接受的鹽在下尿路癥狀的治療藥物制備中的用途。16.權利要求15的用途，其中，引發(fā)下尿路癥狀的疾病是膀胱過度活動癥、前列腺肥大、膀胱頸部硬化、膀胱炎、或前列腺炎。全文摘要本發(fā)明的磺酰胺化合物或其鹽的特征在于具有酰胺結構，且該酰胺的碳原子經由低級亞烷基與磺酰胺的氮原子結合；所述磺酰胺化合物或其鹽顯示強烈的EP1受體拮抗作用，可用作與EP1受體相關的疾病、特別是下尿路癥狀的治療藥物。文檔編號A61K31/18GK101500554SQ200780029730公開日2009年8月5日申請日期2007年8月9日優(yōu)先權日2006年8月10日發(fā)明者久保田秀樹,塚本一成,大野一樹,戶田進,渡邊亨,福田悠太,若山龍?zhí)?薊英范申請人:安斯泰來制藥有限公司