專利名稱：：包含鐵螯合劑和抗腫瘤藥的組合及其用途的制作方法包含鐵螯合劑和抗腫瘤藥的組合及其用途本發(fā)明涉及用藥用物質(zhì)的組合預(yù)防或治療哺乳動物、特別是人的與腫瘤細(xì)胞和/或組織的生長和/或增殖相關(guān)的和/或由持續(xù)血管生成引發(fā)的疾病的方法，所述的組合包含(a)鐵螯合劑；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑。本發(fā)明涉及藥用物質(zhì)的組合，其包含(a)鐵螯合劑；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥用物質(zhì)的組合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述的組合包含(a)鐵螯合劑；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含(a)鐵螯合劑；(b)藥學(xué)活性劑；和(c)藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝或產(chǎn)品，其包含(a)鐵螯合劑的藥物制劑；和(b)藥學(xué)活性劑的藥物制劑，用于同時(shí)、并行、分別或相繼使用?？梢栽谝粋€(gè)組合單位劑型中或者在兩個(gè)獨(dú)立的單位劑型中一起、相繼或單獨(dú)施用組合伙伴(a)和(b)。單位劑型也可以是固定組合。治療增殖性疾病的化療是本領(lǐng)域公知的。令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥與鐵螯合劑(例如單獨(dú)的取代的3，5-二苯基-l，2,4-三唑，例如4-[3,5-雙(2-羥基苯基)-[1,2，41三唑-1-基1苯曱酸)的組合的抗肺瘤作用、特別是在治療增殖性疾病(尤其是液體瘤疾病例如多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(myelodisplacticsyndrome)或者實(shí)體瘤疾病例如肝癌例如肝細(xì)胞癌)、例如對稱為抗肺瘤藥的其它化療藥而言難治的增殖性疾病中的抗肺瘤作用比單獨(dú)使用抗腫瘤藥或鐵螯合劑(例如取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑，例如4-[3，5-雙(2-羥基苯基Hl，2,4三唑-l-基]苯甲酸)具有更大的治療效果。組合應(yīng)當(dāng)理解的是，組分(a)和(b)的稱謂也包括所述活性物質(zhì)中任何一種的藥學(xué)上可接受的鹽。如果組分(a)和/或(b)所包括的活性物質(zhì)具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們能形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成相應(yīng)的具有另外存在的堿性中心的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)例如COOH的活性物質(zhì)能與堿形成鹽。組分(a)和/或(b)所包括的活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以以水合物的形式使用或者包括用于結(jié)晶的其它溶劑。取代的3，5-二苯基-l，2，4-三唑類是最優(yōu)選的組合伙伴(a)。本發(fā)明涉及藥用物質(zhì)的組合，其包含(a)鐵螯合劑，如式II的化合物及其鹽，其中R,和R5同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、閨素、低級烷基、卣代低級烷基、低級烷氧基、卣代低級烷氧基、羧基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級烷基氨基曱?；螂妫籖2和R4同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、未取代的或取代的低級烷?；蚍减；蚰茉谏?xiàng)l件下被除去的基團(tuán)；R3是R6R7N-C(0)-低級烷基、未取代的或取代的芳基、被N-低級烷基氨基、N,N-二-低級烷基氨基或吡咯烷子基(pyrrolidino)取代的芳基低級烷基或未取代的或取代的雜芳基或雜芳烷基，條件是如果R2和R4是氫且R,和R5是氫、卣素、低級烷基、卣代低級烷基、低級烷氧基或腈，則R3不是苯基或被卣素、硝基、腈、羥基、低級烷基、閨代低級垸基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基取代的苯基；R6和R7同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、羥基-低級烷基、烷氧基-低級烷基、羥基烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、N-(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基、N，N-二(幾基-低級烷基)氨基-低級烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起形成氮雜脂環(huán)族環(huán)；和(b)—種或多種抗腫瘤藥。鹵素是例如氯、溴或氟，但也可以是石典。前綴"低級"表示具有不超過7且特別是不超過4個(gè)碳原子的基團(tuán)。烷基是直鏈或支鏈的。自身例如低級烷基或作為其它基團(tuán)例如低級烷氧基、低級烷基胺、低級烷酰基、低級烷基氨基羰基的組成部分的烷基可以是未取代的或被例如卣素、羥基、低級烷氧基、三氟甲基、環(huán)-低級烷基、氮雜脂環(huán)基或苯基取代，其優(yōu)選是未取代的或被羥基取代。低級烷基是例如正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、新戊基、正-己基或正-庚基，優(yōu)選曱基、乙基和正-丙基。卣代低級烷基是被卣素、優(yōu)選氯或氟、特別是被至多3個(gè)氯或氟原子取代的低級烷基。低級烷氧基是例如正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、異戊氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。鹵代低級烷氧基是被卣素、優(yōu)選氯或氟、特別是至多3個(gè)氯或氟原子取代的低級烷氧基。氨基曱?；腔鶊F(tuán)H2N-C(0)-，N-低級烷基氨基曱?；堑图壨榛?HN-C(O)-，N，N-二-低級烷基氨基甲?；嵌?低級烷基-N-C(O)-。低級烷?；荋C(O)-和低級烷基-C(O)-,例如是乙?；?、丙?；⒍□；蛐挛祯；?。低級烷氧基羰基表示基團(tuán)低級烷基-O-C(O)-,例如是正-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、正-戊氧基羰基、異戊氧基羰基，優(yōu)選甲氧基羰基和乙氧基羰基。芳基自身例如芳基或作為其它基團(tuán)例如芳基-低級烷基或芳?；慕M成部分的芳基是例如苯基或萘基，其是取代的或未取代的。芳基優(yōu)選是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基例如低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、卣素、三氟甲基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、氨基羰基、低級烷基氨基羰基、二-低級烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基、雜芳基或氰基。芳基主要是未取代的苯基或萘基，或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、卣素，羧基、低級烷氧基羰基、N，N-二-低級烷基氨基或雜環(huán)烷基羰基取代的苯基。芳?；腔鶊F(tuán)芳基-C(O)-，是例如苯甲?；?、曱苯甲酰基、萘?xí)貂；驅(qū)?甲氧基苯甲?；?。芳基-低級烷基是例如千基、對-氯節(jié)基、鄰-氟節(jié)基、苯乙基、對-甲苯基甲基、對-二曱氨基爺基、對-二乙氨基千基、對-氰基芐基、對-吡咯烷子基千基。雜環(huán)烷基表示具有3至8個(gè)、特別是具有5至不超過7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子；優(yōu)選氧、氮和^L。氮雜脂環(huán)基是具有3-8個(gè)、特別是5-7個(gè)環(huán)原子、其中至少一個(gè)環(huán)原子是氮原子的飽和環(huán)烷基。氮雜脂環(huán)基也可以包含另外的環(huán)雜原子，例如氧、氮或硫；其是例如咪咬基、哌溱基、嗎啉基或吡咯烷基。氮雜脂環(huán)基可以是未取代的或被卣素或低級烷基取代。如已知的那樣，經(jīng)由環(huán)氮原子鍵合的氮雜脂環(huán)基(其是優(yōu)選的)特指哌啶子基、哌溱子基(piperazino)、嗎啉代、吡咯烷子基等。雜芳基自身例如雜芳基或作為其它取代基例如雜芳基-低級烷基的組成部分的雜芳基是具有3至不超過7個(gè)、特別是5至不超過7個(gè)環(huán)原子、其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子的芳族基團(tuán)，例如吡P各基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡淀基、吡溱基、噁"秦基、噻嗪基、吡喃基或嘧啶基。雜芳基可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的雜芳基，所述的取代基例如低級烷基、卣素、三氟甲基、羧基或低級烷氧基羰基。雜芳基-低級烷基表示其中至少一個(gè)氫原子被雜芳基替代的低級烷基，如果烷基鏈包含兩個(gè)或更多個(gè)碳原子，所述氫原子優(yōu)選在末端c原子上。N-低級烷基氨基是例如正-丙基氨基、正-丁基氨基、異-丙基氨基、異-丁基氨基、羥基乙基氨基，優(yōu)選曱基氨基和乙基氨基。在N，N-二-低級烷基氨基中，烷基取代基可以相同或不同。因此，N，N-二-低級烷基氨基是例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-甲基乙基氨基、N-甲基-N-嗎啉代乙基氨基、N-曱基-N-羥基乙基氨基、N-甲基-N-芐基氨基。式I化合物的鹽特別是藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是與堿形成的鹽，如適宜的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；藥學(xué)上可接受的過渡金屬鹽，如鋅鹽；或與有機(jī)胺形成的鹽，所述有機(jī)胺如環(huán)狀胺，如單-，二-或三-低級烷基胺，如羥基-低級烷基胺，例如單-，二-或三-羥基-低級烷基胺、羥基-低級烷基-低級烷基胺或多羥基-低級烷基胺。環(huán)狀胺是例如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶或吡咯烷。合適的單-低級烷基胺是例如乙胺和叔-丁胺；二-低級烷基胺是例如二乙胺和二異丙胺；三-低級烷基胺是例如三甲胺和三乙胺。適宜的羥基-低級烷基胺是例如單-，二-和三-乙醇胺；羥基-低級烷基-低級烷基胺是例如N,N-二曱基氨基乙醇和N，N-二乙基氨基乙醇；合適的多羥基-低級烷基胺是例如葡糖胺。在其它情況中，也可能形成酸加成鹽，例如與強(qiáng)無機(jī)酸、強(qiáng)有機(jī)羧酸或磺酸形成酸加成鹽，所述的強(qiáng)無機(jī)酸如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫面酸，所述的強(qiáng)有機(jī)羧酸如低級鏈烷羧酸，例如乙酸，如飽和或不飽和二元羧酸，例如丙二酸、馬來酸或富馬酸，或如羥基羧酸，例如酒石酸或檸檬酸，所述的磺酸如低級鏈烷磺酸或者取代的或未取代的苯磺酸，例如曱磺酸或?qū)?甲苯磺酸。具有酸性基團(tuán)例如羧基和堿性基團(tuán)例如氨基的式I化合物也可以以內(nèi)鹽的形式、即兩性離子的形式存在，或者分子的一部分可以以內(nèi)鹽的形式存在，另一部分以正常鹽的形式存在。其中R2和R4各自是氫、R!和Rs是羥基且R3是被羧基取代的笨基的式I化合物是4-l3，5-雙(2-羥基苯基)-l，2，4j三唑-l-基j苯甲酸，其以商標(biāo)EXJADE⑧已知。式I化合物和4-3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，41三唑-l-基苯曱酸及其藥學(xué)上可接受的鹽在1997年12月31日公開的W097/49395和美國授權(quán)專利6,465,504中有描述。游離酸形式的4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，4三唑-l-基苯曱酸、其鹽及其晶形在國際專利公開WO97/49395中被公開，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。本文所用的術(shù)語"抗腫瘤藥"包括但不限于芳香酶抑制劑；i.抗雌激素藥，抗雄激素藥或促性激素釋;^文素激動劑；ii.拓樸異構(gòu)酶I抑制劑或拓樸異構(gòu)酶II抑制劑；iii.微管活性劑，烷化劑，抗腫瘤性抗代謝物或鉑化合物；iv.靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶(lipidkinase)活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶(lipidphosphatase)活性的化合物，另外的抗血管生成化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物；v.單克隆抗體；vi.環(huán)加氧酶抑制劑，雙膦酸鹽，類肝素酶(heparanase)抑制劑，生物反應(yīng)修飾劑；vii.Ras致癌同工型抑制劑；viii.端粒酶抑制劑；ix.蛋白酶抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，甲硫氨酸氨肽酶抑制劑或蛋白酶體抑制劑；x.用于治療血液學(xué)惡性腫瘤的物質(zhì)或靶向于、降低或抑制FIt-3活性的化合物；xi.HSP卯抑制劑；xii.抗增殖抗體；xiii.組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑；xiv.靶向于、降低或抑制絲氨^7蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；xv.生長抑素受體拮抗劑；xvi.抗白血病4t合物；xvii.石皮壞腫瘤細(xì);9包的方法；xviii.EDG結(jié)合劑；xix.核苷酸還原酶抑制劑；xx.S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；xxi.VEGF或VEGFR的單克隆抗體；xxii.光動力療法；xxiii.血管抑制(angiostatic)類固醇；xxiv.含皮質(zhì)類固醇的植入物；xxv.AT1受體拮抗劑；和xxvi.ACE抑制劑。本文所用的術(shù)語"芳香酶抑制劑，，涉及抑制雌激素產(chǎn)生、即抑制底物雄甾烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化的化合物。該術(shù)語包括但不限于類固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，特別是非類固醇，尤其是氨魯米特、尤其是氨魯米特、洛太米特(roglethimide)、吡魯米特(pyridogluthethimide)、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏羅唑、法曲唑、阿那曲唑和更尤其是來曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AROMASINTM市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)LENTARONTM市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AFEMATM市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ARIMIDEXTM市售的形式施用。來曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FEMARATM或FEMARTM市售的形式施用。氨魯米特可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ORIMETENTM市售的形式施用。本文所用的術(shù)語"抗雌激素藥"涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NOLVADEXTM市售的形式施用。鹽酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)EVISTATM市售的形式施用。氟維司群可以如US4,659,516中所公開的那樣進(jìn)行配制或者可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FASLODEXTM市售的形式施用。包含為抗雌激素藥的抗肺瘤藥的本發(fā)明的組合特別可用于治療激素受體陽性乳腺腫瘤。本文所用的術(shù)語"抗雄激素藥，，涉及能抑制雄性激素生物效應(yīng)的任何物質(zhì)，包括但不限于比卡魯胺(CASODEXTM)，其可以例如如US4,636,505中所公開的那樣進(jìn)行配制。本文所用的術(shù)語"促性激素釋放素激動劑"包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公開在US4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZOLADEXTM市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所-公開的那樣進(jìn)行配制。本文所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)體酶I抑制劑"包括但不限于拓樸替康、gimatecan、伊立替康、喜樹堿，例如9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148(即，WO99/17804中的化合物Al)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CAMPTOSAR市售的形式施用。拓樸替康可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)HYCAMTINTM市售的形式施用。本文所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑"包括但不限于蒽環(huán)類的阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYXTM)、柔紅霉素(包括脂質(zhì)體制劑，例如DAUNOSOMETM)、表阿霉素、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、吡柔比星和奈莫柔比星，蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ETOPOPHOSTM市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)VM26-BRISTOLTM市售的形式施用。阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ADRIBLASTIN市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FARMORUBICINTM市售的形式施用。伊達(dá)比星可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZAVEDOSTM市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NOVANTRONTM市售的形式施用。術(shù)語"微管活性劑"涉及微管穩(wěn)定劑、微管去穩(wěn)定劑和微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限于紫杉烷類，例如紫杉醇和多西他賽；長春花屬生物堿，例如長春花堿，尤其是硫酸長春花堿、長春新堿，尤其硫酸長春新堿和長春烯堿、以及discodermolide、秋水仙堿類和埃坡霉素類(epothihmes)及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如以TAXOI/m市售的形式施用。多西他賽可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)TAXOTERE市售的形式施用。硫酸長春花堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)VINBLASTINR.P.tm市售的形式施用。硫酸長春新堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FARMISTIN市售的形式施用。還包括紫杉醇的非專有形式以及紫杉醇的各種劑型。紫杉醇的非專有形式包括但不限于鹽酸倍他洛爾。紫杉醇的各種劑型包括但不限于以ABRAXANETM、ONXOLTM、CYTOTAXTM市售的白蛋白納米粒紫杉醇。Discodermolide可以《列^口:i口港區(qū)海洋戶斤(HarborBranchOceanographicInstitute)的美國專利US4,939,168和US5,618,487中所公開的那樣來獲得或者通過例如GB2280677、WO98/24429和美國專利US5，789，605和US6，031，133中所述的化學(xué)合成來獲得，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。還包括在美國專利US6,194,181、WO98/10121、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中所公開的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。本文所用的術(shù)語"烷化劑，，包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)或temozolamide(TEMODAR)。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CYCLOSTIN市售的形式施用。異環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)HOLOXAN市售的形式施用。術(shù)語"抗腫瘤性抗代謝物"包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU);卡培他濱；吉西他濱；DNA去甲基化劑，如5-氮雜胞苷和地西他濱；甲氨蝶呤；依達(dá)曲沙；和葉酸拮抗劑，如但不限于培美曲塞和亞葉酸；以及胸普酸合酶(thymidilatesynthase)抑制劑，例如雷替曲塞(TOMUDEX)?？ㄅ嗨麨I可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)XELODA市售的形式施用。吉西他濱可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)GEMZAR市售的形式施用。本文所用的術(shù)語"鉑化合物"包括但不限于卡鉑、順鉑、strataplatin、奧沙利鉑或鉑劑如ZD0473。優(yōu)選鉑化合物是順鉑。本文所用的術(shù)語"卡鉑"涉及抗腫瘤藥順式-二胺(l，l-環(huán)丁烷二羧酸)柏(ll),其公開在例如US4，140，707或R.C.Harrison等，lnorg.Chim.Acta^，L15(1980)中。該藥物可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CARBOPLATTM或PARAPLATIN市售的形式施用。本文所用的術(shù)語"奧沙利鉑"涉及也稱作草酸鉑(oxalatoplatinum)的抗腫瘤藥，其公開在例如US5,716,988中。該藥物可以例如以所引用的美國專利中所述的形式或者以其市售形式、例如以商標(biāo)ELOXANTINETM或l-OHPtm市售的形式施用。本文所用的術(shù)語"順鉑"涉及也稱作順式-二胺二氯鉑的抗腫瘤藥，該化合物及其作為抗腫瘤藥的用途^^開在例如DE2,318,020中。本文所用的術(shù)語"靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；或另外的抗血管生成化合物"包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂激酶抑制劑，例如i)乾向于、降低或抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制VEGF活性的化合物，尤其是抑制VEGF受體的化合物，如但不限于7H-吡咯并[2,3-d]嘧吱衍生物，例如7H-吡咯并[2，3-dl嘧啶衍生物、{6-|4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7H-吡咯并[2,3-dl嘧啶-4-基H(R)-l-苯基-乙基)-胺；BAY43-9006;WO00/09495中所公開的isolcholine化合物，如(4-叔丁基-苯基)-94-吡啶-4-基甲基-異喹啉-1-基)-胺；和ii)靶向于、降低或抑制血小板源生長因子受體(PDGFR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、SU101、SU6668和GFB-111;iii)靶向于、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)活性的化合物；iv)靶向于、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受體的化合物。所述化合物包括但不限于WO02/092599中公所開的那些化合物及其衍生物4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2，3-dj嘧咬衍生物；v)靶向于、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；vi)耙向于、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；vii)耙向于、降低或抑制c-Met受體活性的化合物；viii)耙向于、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶活性的化合物；ix)耙向于、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；x)乾向于、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，例如伊馬替尼；xi)把向于、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因融合產(chǎn)物例如BCR-Abl激酶活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因融合產(chǎn)物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如式(^{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯曱酰氨基卜2-甲基苯基}-4-(3-吡咬基)畫2-嘧咬-胺的伊馬替尼、PD180970、AG957、NSC680410或來自美國帕克戴維公司(ParkeDavis)的PD173955;尼洛替尼或4-曱基一N-[3-(4-甲基咪唑-l-基)-5-(三氟甲基)苯基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基j苯甲酰胺、達(dá)沙替尼(BMS354825)或N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-[6-[4-(2-羥基乙基)-1-哌溱基卜2-甲基_4-嘧啶基1氨基1-5-噻唑甲酰胺一水合物、下式的波舒替尼和下式的INNO-406xii)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf家族成員、MEK,SRC，JAK，F(xiàn)AK，PDK和Ras/MAPK家族成員或PI(3)激酶家族成員或與PI(3)激酶相關(guān)的激酶家族成員和/或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物，尤其是美國專利US5，093，330中所公開的那些星孢素衍生物，例如米咮妥林；另外的化合物的實(shí)例例如包括UCN-01;沙芬戈；BAY43-9006;莒蘚抑素1;哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;異全啉化合物，如WO00/09495中所公開的那些；FTIs;PD184352或QAN697(—種P13K抑制劑)；xiii)草a向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物；tyrphostin或嘧咬基氨基苯甲酰胺及其衍生物，例如4-曱基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基I氨基l-N-5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)苯基l苯甲酰胺。tyrphostin優(yōu)選是低分子量(M,1500)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是選自亞節(jié)基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈或雙底物喹啉類化合物的化合物，更尤其是選自下組的任何化合物TyrphostinA23/RG-50810、AG99、TyrphostinAG213、TyrphostinAG1748、TyrphostinAG4卯、TyrphostinB44、TyrphostinB44(+)對映體、TyrphostinAG555、AG494、TyrphostinAG556;AG957和adaphostin(4-{[(2，5畫二羥基苯基)甲基1氨基}-苯甲酸金剛烷基酯、NSC680410,adaphostin);xiv)靶向于、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(EGFR,ErbB2，ErbB3，ErbB4，為均聚物或雜二聚物)活性的化合物，如靼向于、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者與EGF或EGF相關(guān)性配體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，特別是一般性地和具體地在下列文獻(xiàn)中公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體WO97/02266,例如實(shí)施例39的化合物，或者EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、美國專利US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983，尤其是WO96/30347(例如^皮稱為CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180),例如曲妥單抗(HERCEPTIN⑧)、西妥昔單抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3和WO03/013541中所公開的7H-吡咯并[2，3-d嘧啶衍生物、厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以以其市售形式例如TARCEVA的形式施用，吉非替尼可以以其市售形式、例如IRESSA的形式施用，針對表皮生長因子受體的人單克隆抗體包括ABX-EGFR;和xv)靶向于、降低或抑制絲氨^/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物尤其是靶向于/抑制mTOR激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物/類似物、來自阿瑞雅德制藥公司(Ariad)的AP23573和AP23841、依維莫司(CERTICAN)和西羅莫司。CERTICAN(依維莫司，RAD)是一種研究中的新的增殖信號抑制劑，其防止T-細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。當(dāng)提及抗體時(shí)，其包括完整的單克隆抗體、納米抗體(nanobodies)、多克隆抗體、由至少2種完整抗體形成的多特異性抗體和抗體片段，只要它們表現(xiàn)出所需的生物學(xué)活性即可。本文所用的措辭"靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物"包括但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制劑，例如黑海綿酸A或其衍生物。本文所用的術(shù)語"另外的抗血管生成化合物"涉及沙立度胺例如THALOMIDTM、來那度胺例如Revlimid⑧、TNP-470和SU5416。本文所用的措辭"誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物"包括但不限于視黃酸、生育酚或生育三烯酸。本文所用的術(shù)語"單克隆抗體"包括但不限于貝伐單抗、西妥昔單抗、曲妥單抗、替伊莫單抗以及托西莫單抗-碘I131。貝伐單抗可以以其市售形式例如AVASTIN的形式施用；西妥昔單抗可以以其市售形式例如ERBITUX的形式施用；曲妥單抗可以以其市售形式例如HERCEPTIN的形式施用；利妥昔單抗可以以其市售形式例如MABTHERA的形式施用；替伊莫單抗可以以其市售形式例如ZEVULIN的形式施用；托西莫單抗-多典1131可以以其市售形式例如BEXXAR的形式施用。本文所用的術(shù)語"環(huán)加氧酶抑制劑"包括但不限于例如COX-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸)、,米考昔。本文所用的術(shù)語"雙膦酸鹽"包括但不限于依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。"依替膦酸，，可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)DIDRONELTM市售的形式施用。"氯膦酸，，可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)BONEFOSTM市售的形式施用。"替魯膦酸，，可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)SKELID市售的形式施用。"帕米膦酸，，可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AREDIATM市售的形式施用。"阿侖膦酸，，可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FOSAMAX，市售的形式施用。"伊班膦酸"可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)BONDRANATTM市售的形式施用。"利塞膦酸"可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ACTONEI/m市售的形式施用。"唑來膦酸"可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZOMETATM市售的形式施用。本文所用的術(shù)語"類肝素酶抑制劑"是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術(shù)語包括但不限于PI-88。本文所用的術(shù)語"生物反應(yīng)修飾劑，，包括但不限于淋巴因子或干擾素，例如干擾素丫。本文所用的術(shù)語"Ras致癌同工型抑制劑"包括但不限于H-Ras、K-Ras或N-Ras，是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZARNESTRA)。本文所用的術(shù)語"端粒酶抑制劑"包括但不限于耙向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。耙向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受體的化合物，例如telomestatin。本文所用的術(shù)語"基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑"或(MMP抑制劑)包括但不限于膠原擬肽和非擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他；和其口服可生物利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。本文所用的術(shù)語"甲硫氨酸氨肽酶抑制劑"包括但不限于靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如bengamide或其4汙生物。本文所用的術(shù)語"蛋白酶體抑制劑"包括靶向于、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。耙向于、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括但不限于PS-341、MLN341、硼替佐米(bortezomib)或Velcade。本文所用的術(shù)語"用于治療血液學(xué)惡性腫瘤的物質(zhì)"包括但不限于FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑，例如靶向于、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物；干擾素、l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan);和ALK抑制劑，例如^^向于、降4氐或抑制間變性、淋巴瘤激酶的化合物。本文所用的術(shù)語"靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物"包括但不限于抑制Flt-3的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如N-苯曱?；?星孢素、米哚妥林、星孢素4汙生物、SU11248和MLN518。本文所用的術(shù)語"HSP90抑制劑"包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP卯的內(nèi)源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；經(jīng)由遍在蛋白蛋白酶體途徑降解、耙向于、降低或抑制HSP90客戶蛋白(clientprotein)的化合物。耙向于、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物；其它與格爾德霉素相關(guān)的化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。本文所用的術(shù)語"抗增殖性抗體"包括但不限于曲妥單抗(HERCEPTIN)、曲妥單抗-DMl、厄洛替尼(TARCEVA)、貝伐單抗(AVASTIN)、利妥昔單抗(RITUXAN)、PR064553(抗-CD40)和2C4抗體。"抗體"意指例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個(gè)完整抗體形成的多特異性抗體和抗體片段，只要它們表現(xiàn)出所需的生物學(xué)活性即可。本文所用的術(shù)語"組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑"涉及抑制組蛋白脫乙?；?HDAC)和具有抗增殖活性的化合物。這包括但不限于WO02/22577中所公開的化合物，尤其是N-幾基-3-[4-[l(2-羥基乙基)[2-(lH-巧l哚-3-基)乙基卜氨基l甲基j苯基-2E-:2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-IH-p引味-3-基)-乙基卜氨基I甲基1苯基-2￡-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。其進(jìn)一步尤其包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA);MS275、FK228(以前稱為FR901228)、14-(2-氨基-苯基氨基曱?；?-芐基-氨基曱酸吡啶-3-基曱西旨及其衍生物；丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、Oxamflatin、apicidin、縮肽、depudecin、trapoxin和WO02/22577中所公開的化合物，特別是]\一羥基_3-[4-({(2-羥基-乙基)-[2-(111-吲哚-3-基)-乙基-氨基}-甲基-苯基)-丙烯酰胺或其乳酸鹽。本文所用的術(shù)語"靶向于、降低或抑制絲氨^/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物"包括但不限于靶向于/抑制mTOR激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如RAD、RADOOl、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物/類似物、來自阿瑞雅德制藥公司的AP23573、依維莫司(CERTICAN)和西羅莫司(RAPAMUNE)、CCI-779和ABT578。CERTICAN(依維莫司，RAD)是一種研究中的新的增殖信號抑制劑，其防止T-細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。本文所用的術(shù)語"生長抑素受體拮抗劑"包括但不限于靶向于、治療或抑制生長抑素受體的物質(zhì)，如奧曲肽、伐普肽、蘭瑞肽和SOM230。本文所用的術(shù)語"抗白血病化合物"包括但不限于Ara-C—一種嘧P定類似物，其是脫氧胞苷的2，-a-羥基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包括次黃噪呤的噤呤類似物、6-巰基噤呤(6-MP)和磷酸氟達(dá)拉濱。本文所用的術(shù)語"破壞肺瘤細(xì)胞的方法"包括但不限于諸如電離放射等方法。上下文中所提及的術(shù)語"電離放射"意指以電磁射線(如X-射線和y射線)或粒子(如a和p粒子)形式出現(xiàn)的電離放射。電離放射是在放射療法中提供的，但是不限于此，并且是本領(lǐng)域已知的。參見Hellman，Omcw，笫4版，第1巻，Devita等編輯，笫248-275頁(1993)。本文所用的術(shù)語"EDG結(jié)合劑"包括但不限于調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞再循環(huán)的一類免疫抑制劑，如FTY720。本文所用的術(shù)語"核苷酸還原酶抑制劑"包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限于氟達(dá)拉濱和/或ara-C;6-硫鳥嘌呤；5-FU;克拉屈濱；6-巰基嘌呤(尤其是與ara-C組合使用對抗ALL);和/或噴托他丁。核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2-羥基-lH-異吲哚-l，3-二酮衍生物，如PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。參見Nandy等，jc似0腳/—"，第33巻，第8期，第953-961頁(1994)。本文所用的術(shù)語"s-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑"包括但不限于US5,461,076中所7>開的化合物。本文所用的術(shù)語"VEGF或VEGFR的單克隆抗體"包括但不限于以下文獻(xiàn)中所一&開的化合物WO98/35958，例如l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基曱基)酞p秦或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如琥珀酸鹽，或者WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947;Prewett等，C""cw■，第59巻，第5209-5218頁(1999);Yuan等，/VocTV""爿c^/t/S^，第93巻，14765-14770頁(1996);Zhu等，CVmc"/^，第58巻，3209-3214頁(1998);和Mordenti等，7"wWP"狄o/，第27巻，第l期，第14-21頁(1999);WO00/37502和WO94/10202;O'Reilly等，Ce〃，第79巻，第315-328頁(1994)中所述的ANGIOSTAT1N;O'Reilly等，CW/，第88巻，第277-285頁(1997)中所述的ENDOSTATIN;鄰氨基苯曱酸酰胺類；ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;貝伐單抗；或者抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF適體(aptamer)，例如Macugon;FLT-4抑制劑；FLT-3抑制劑；VEGFR國2IgGl抗體；Angiozyme(RPI4610);和Avastan。本文所用的術(shù)語"光動力療法"是指使用某些已知為光敏劑的化學(xué)物質(zhì)來治療或預(yù)防癌癥的療法。光動力療法的實(shí)例包括但不限于使用諸如VISUDYNE和卟吩姆鈉等物質(zhì)進(jìn)行的治療。本文所用的術(shù)語"血管抑制類固醇，，包括但不限于阻滯或抑制血管生成的物質(zhì)，如，例如阿奈可他、去炎松、氫化可的松、ll-a-表氫化皮質(zhì)醇、去氧可的松、17a-羥基孕酮、皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮、睪酮、雌酮和地塞米松。本文所用的術(shù)語"含皮質(zhì)類固醇的植入物"包括但不限于諸如氟輕松和地塞米+>等物質(zhì)。本文所用的術(shù)語"ATI受體拮抗劑"包括但不限于諸如DIOVAN等物質(zhì)。本文所用的術(shù)語"ACE抑制劑"包括但不限于CIBACEN、貝那普利、enazepril(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利和群多普利。其它藥學(xué)活性劑包括但不限于植物生物堿、激素藥和拮抗劑；生物反應(yīng)修飾劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或者混雜物質(zhì)或具有其它作用機(jī)理或作用機(jī)理未知的物質(zhì)。在引用專利申請或科學(xué)公開文獻(xiàn)的每種情況中，特別是就各化合物權(quán)利要求和其中的工作實(shí)施例的終產(chǎn)物而言，將終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題引入本申請作為對這些公開文獻(xiàn)的參考。還包括其中公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的晶體修飾，例如溶劑合物和多晶型物。在本文所公開的組合中用作活性成分的化合物可以分別如所引用的文獻(xiàn)中所述的那樣進(jìn)行制備和施用。由代碼號、通用名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)匯編"TheMerckIndex"的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)獲得。將其相應(yīng)內(nèi)容引入本文作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式II的鐵螯合劑及其鹽與(b)—種或多種藥用抗腫瘤藥的組合，在所述的式II中，&和R5同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、閨素、低級烷基、面代低級烷基、低級烷氧基或閨代低級烷氧基；R2和R4同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫或能在生理?xiàng)l件下被除去的基團(tuán)；R3是R6R7N-C(0)-低級烷基、取代的芳基、芳基-低級烷基(被N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基或吡咯烷子基取代)或未取代的或取代的雜芳烷基，條件是如果R2和R4是氫且R，和Rs是氫、卣素、低級烷基、閨代低級烷基或低級烷氧基，則R3不是被卣素、硝基、腈、羥基、低級烷基、卣代低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基取代的苯基；R6和R7同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、幾基-低級烷基、烷氧基-低級烷基、羥基烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級炕基、N,N-二-低級烷基氨基-低級烷基、N-(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基、N,N-二(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起形成氮雜脂環(huán)族環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及(a)和(b)的組合(a)式II的化合物及其鹽Rj和R5同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、卣素、低級烷基、卣代低級烷基、低級烷氧基、卣代低級烷氧基、羧基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級烷基氨基甲?；螂?；R2和R4同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、未取代的或取代的低級烷?；蚍减；蚰茉谏?xiàng)l件下被除去的基團(tuán)；R3是R6R7N-C(0)-低級烷基、未取代的或取代的芳基、被N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基或吡咯烷子基取代的芳基-低級烷基或未取代的或取代的雜芳基或雜芳烷基，條件是如果R2和R4是氫且^和Rs是氫、卣素、低級烷基、卣代低級烷基、低級烷氧基或腈，則R3不是苯基或被卣素、硝基、腈、羥基、低級烷基、g代低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基取代的苯基；R6和R7同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、羥基-低級烷基、烷氧基-低級烷基、羥基烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、N-(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基、N，N-二(幾基-低級烷基)氨基-低級烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起形成氮雜脂環(huán)族環(huán)；和(b)—種或多種選自下組的藥學(xué)活性劑芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；抗雄激素藥；促性激素釋放素激動劑；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑；；微管活性劑；烷化劑；抗腫瘤性抗代謝物；鉑化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；抗血管生成化合物；誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；單克隆抗體；環(huán)加氧酶抑制劑；雙膦酸鹽；類肝素酶抑制劑；生物反應(yīng)修飾劑；Ras致癌同工型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的物質(zhì)；HSP90抑制劑；抗增殖抗體；HDAC抑制劑；靶向于、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生長抑素受體拮抗劑；抗白血病化合物；破壞腫瘤細(xì)胞的方法；EDG結(jié)合劑；核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷曱硫氨酸脫欺酶抑制劑；VEGF或VEGFR的單克隆抗體；光動力療法；血管抑制類固醇；含皮質(zhì)類固醇的植入物；AT1受體拮抗劑；和ACE抑制劑。本發(fā)明涉及預(yù)防哺乳動物、優(yōu)選人類患者的增殖性疾病或由持續(xù)血管生成引發(fā)的疾病的方法，其包括用藥學(xué)有效量的(a)鐵螯合劑和(b)藥學(xué)活性劑的組合并行或相繼治療患者。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含(a)鐵螯合劑和(b)藥學(xué)活性劑的組合。在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物制劑，其包含(a)鐵螯合劑；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑，以及藥學(xué)上可接受的栽體。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物制劑，其包含:(a)式II的化合物及其鹽其中R，和R5同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、卣素、低級烷基、卣代低級烷基、低級烷氧基、卣代低級烷氧基、羧基、氨基曱?；?、N-低級烷基氨基曱?；，N-二-低級烷基氨基甲?；螂?；R2和R4同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、未取代的或取代的低級烷?；蚍减；蚰茉谏?xiàng)l件下被除去的基團(tuán)；R3是R6R7N-C(0)-低級烷基、未取代的或取代的芳基、被N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基或吡咯烷子基取代的芳基-低級烷基或未取代的或取代的雜芳基或雜芳烷基，條件是如果R2和R4是氫且R,和Rs是氫、鹵素、低級烷基、囟代低級烷基、低級烷氧基或腈，則R3不是苯基或被g素、硝基、腈、羥基、低級烷基、閨代低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基取代的苯基；R6和R7同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、羥基-低級烷基、烷氧基-低級烷基、羥基烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、N-(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基、N，N-二(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起形成氮雜脂環(huán)族環(huán)；和(b)—種或多種選自下組的藥學(xué)活性劑芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；抗雄激素藥；促性激素釋放素激動劑；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；抗腫瘤性抗代謝物；鉑化合物；耙向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；抗血管生成化合物；誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；單克隆抗體；環(huán)加氧酶抑制劑；雙膦酸鹽；類肝素酶抑制劑；生物反應(yīng)修飾劑；Ras致癌同工型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；曱硫氨酸氨肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的物質(zhì)；HSP90抑制劑；抗增殖抗體；HDAC抑制劑；靶向于、降低或抑制絲氨l蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生長抑素受體拮抗劑；抗白血病化合物；破壞腫瘤細(xì)胞的方法；EDG結(jié)合劑；核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷曱硫氨酸脫羧酶抑制劑；VEGF或VEGFR的單克隆抗體；光動力療法；血管抑制類固醇；含皮質(zhì)類固醇的植入物；AT1受體拮抗劑；和ACE抑制劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物制劑，其包含(a)式II的化合物及其鹽R,和R5同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、閨素、低級烷基、卣代低級烷基、低級烷氧基、卣代低級烷氧基、羧基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級烷基氨基曱酰基或腈；R2和R4同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、未取代的或取代的低級烷酰基或芳?；?，或能在生理?xiàng)l件下被除去的基團(tuán)；R3是R6R7N-C(0)-低級烷基、未取代的或取代的芳基、被N-低級烷基氨基、N,N-二-低級烷基氨基或吡咯烷子基取代的芳基-低級烷基或未取代的或取代的雜芳基或雜芳烷基，條件是如果R2和R4是氫且R，和Rs是氫、鹵素、低級烷基、卣代低級烷基、低級烷氧基或腈，則R3不是苯基或被卣素、硝其中基、腈、羥基、低級烷基、面代低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基取代的苯基；R6和R同時(shí)或彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、羥基-低級烷基、烷氧基-低級垸基、羥基烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、N-(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基、N，N-二(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起形成氮雜脂環(huán)族環(huán)；和(b)—種或多種選自下組的藥學(xué)活性劑拓樸異構(gòu)酶I抑制劑；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；抗肺瘤性抗代謝物；鉑化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；和抗血管生成化合物。上文提及或定義的組分(a)和(b)的任意組合、包括施用這兩種組分的治療溫血動物的方法、包含這兩種組分用于同時(shí)、分別或相繼使用的藥物組合物、所述組合用于治療增殖性疾病或延遲其進(jìn)展的用途或在制備用于這些目的的藥物制劑中的用途、或者包含這類組分(a)和(b)的組合的商業(yè)產(chǎn)品在后面也均被稱作"本發(fā)明的組合"(使得該術(shù)語指這些實(shí)施方案中的每一種，因此可酌情替代該術(shù)語)。同時(shí)施用可以例如以具有兩種或更多種活性成分的一個(gè)固定組合的形式來進(jìn)行或者通過同時(shí)施用獨(dú)立配制的兩種或更多種活性成分來進(jìn)行。相繼使用(施用)優(yōu)選意指在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)施用組合的一種(或多種)組分，在不同的時(shí)間點(diǎn)、即以時(shí)間上錯(cuò)開的方式施用其它組分，優(yōu)選使得該組合表現(xiàn)出(施用)優(yōu)選意指彼此獨(dú)立地在不同的時(shí)間點(diǎn)施用組合中的組分，優(yōu)選意指施用組分(a)和(b)使得不以重疊方式(同時(shí))存在這兩種組分的可測量的血液水平。相繼、分別和同時(shí)施用中的兩種或更多種的組合也是可能的，優(yōu)選使得組合組分-藥物表現(xiàn)出聯(lián)合治療作用，所述聯(lián)合治療作用超過組合組分-藥物以足夠大以致觀察不到它們的治療功效的相互作用的時(shí)間間隔獨(dú)立使用時(shí)所產(chǎn)生的作用，尤其優(yōu)選的是協(xié)同作用。本文所用的術(shù)語"延遲…進(jìn)展"意指將組合施用于處于所治療疾病的第一次出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的前期或早期的患者，其中患者例如被診斷為相應(yīng)疾病的前期形式或者患者處于諸如在醫(yī)學(xué)治療過程中或因意外導(dǎo)致的病癥等情況中，在所述情況下可能發(fā)生相應(yīng)的疾病。"聯(lián)合治療活性"或"聯(lián)合治療作用"意指化合物可以以一定的時(shí)間間隔分別(以在時(shí)間上錯(cuò)開的方式，尤其是特定順序的方式)給予，所述時(shí)間間隔使得它們優(yōu)選在所治療的溫血動物、尤其是人中仍然顯示出(優(yōu)選協(xié)同)相互作用(聯(lián)合治療作用)。情況是否如此尤其能通過跟蹤血藥水平來確中)。'，、、"藥學(xué)有效"優(yōu)選涉及就對抗增殖性疾病的進(jìn)展而言治療有效或者從更寬的意義上講預(yù)防有效的量。本文所用的術(shù)語"商業(yè)包裝，，或"產(chǎn)品，，尤其定義了具有如下含義的"套藥包(kitofparts)":如上所定義的組分(a)和(b)可以獨(dú)立地給藥或通過采用具有不同量組分(a)和(b)的不同固定組合給藥，即，同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。此外，這些術(shù)語包括商業(yè)包裝，其包含(尤其是合并有)作為活性成分的組分(a)和(b)，以及在治療增殖性疾病或延遲其進(jìn)展中同時(shí)、相繼(在時(shí)間上錯(cuò)開，優(yōu)選以特定時(shí)間順序)或(次優(yōu)選)分別使用的說明書。套藥包的組分因此能例如同時(shí)或在時(shí)間上錯(cuò)開施用，即，套藥包的各組分在不同時(shí)間點(diǎn)并且以相同或不同的時(shí)間間隔施用。非常優(yōu)選地，對時(shí)間間隔進(jìn)行選擇以便使得各組分的組合使用對所治療疾病的作用大于僅使用組合伙伴(a)和(b)中的任一種所獲得的作用(其可按照標(biāo)準(zhǔn)方法確定)。在組合制劑中所施用的組合伙伴(a)與組合伙伴(b)的總量之比可以變化，例如以便滿足所治療的患者亞群的需要或單個(gè)患者的需要，所述不同需要可由患者的具體疾病、年齡、性別、體重等造成。優(yōu)選地，至少有一種有益作用，例如，組合伙伴(a)和(b)的作用相互增強(qiáng)，特別是大于相加的作用，這因此可用各組合藥物的比不進(jìn)行組合僅用單個(gè)藥物治療時(shí)可耐受的劑量更低的劑量來實(shí)現(xiàn)，產(chǎn)生另外的有利作用，例如較少的副作用或組合伙伴(組分)(a)和(b)中之一或兩者的非有效劑量的組合治療作用，以及非常優(yōu)選地組合伙伴(a)和(b)的強(qiáng)協(xié)同作用。當(dāng)使用組分(a)和(b)的組合以及使用商業(yè)包裝時(shí)，同時(shí)、相繼和分別使用的任意組合也是可能的，這意味著組分(a)和(b)可以在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)同時(shí)施用，之后在一個(gè)后面的時(shí)間點(diǎn)長期(例如每天給藥進(jìn)行3-4周以上)施用僅一種具有較低宿主毒性的組分，隨后在更后面的時(shí)間點(diǎn)施用另一種組分或兩種組分的組合(在隨后的藥物組合治療過程中，達(dá)到最佳抗腫瘤效果)等。本發(fā)明的組合還能與其它治療例如手術(shù)介入、高溫和/或放射療法組合應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物可按常規(guī)方法來制備，可以是適于腸內(nèi)(如口服或直腸)使用和胃腸外使用于包括人在內(nèi)的哺乳動物的那些，其僅包含治療有效量的VEGF抑制劑和至少一種藥學(xué)活性劑，或者還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，尤其是適于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的那些。藥物組合物包含約0.00002至約100%的活性成分，尤其是例如在即用型輸注稀釋液的情況下包含0.0001至0.02。/。的活性成分，或者例如在注射或輸注濃縮物或尤其是胃腸外制劑的情況下包含約0.1%至約95%的活性成分，優(yōu)選約1%至約90%、更優(yōu)選約20%至約60%的活性成分(在各種情況下均為重量/重量)。本發(fā)明的藥物組合物可以是例如單位劑量形式，如安瓿、小瓶、糖衣丸、片劑、輸液袋或膠嚢劑的形式。用于本發(fā)明制劑中的各組合伙伴的有效劑量可以隨所用的具體化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療的病癥以及所治療病癥的嚴(yán)重程度而變化。具有普通技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能夠容易地確定預(yù)防、治療所述病癥或抑制所述病癥進(jìn)展所需的各活性成分的有效量。本文所用的術(shù)語"組合制劑，，尤其定義了具有下述含義的"套藥包，，如上所定義的組合伙伴(a)和(b)可以獨(dú)立地給藥或通過采用具有不同量的組合伙伴(a)和(b)的不同固定組合給藥，即，同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。套藥包的各組分因此能例如同時(shí)或在時(shí)間上錯(cuò)開施用，即，套藥包的各組分在不同時(shí)間點(diǎn)并且以相同或不同的時(shí)間間隔施用。因此，本發(fā)明進(jìn)一步包含商業(yè)包裝，其包含適合于口服施用形式的取代的3，5-二苯基-l，2，4-三唑類例如4-[3,5-雙(2-羥基苯基)-l，2，4]三唑-l-基苯曱酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，和當(dāng)患者針對實(shí)體瘤疾病進(jìn)行化療時(shí)施用該取代的3，5-二苯基-l，2，4-三唑類例如4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，4I三唑-l-基l苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的說明書。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合用于治療增殖性疾病和在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的組合療法尤其可用于治療液體腫瘤疾病。本文所用的術(shù)語"液體腫瘤疾病，，意指例如急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征。本發(fā)明的組合療法尤其可用于治療實(shí)體瘤疾病。本文所用的術(shù)語"實(shí)體瘤疾病"尤其意指肝癌例如肝細(xì)胞癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌例如晚期結(jié)腸直腸癌以及一般地GI道癌等例如胃癌、宮頸癌、肺癌、特別是小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、膀胱癌、前列腺癌、卡波西肉瘤、類癌瘤和類癌綜合征。本發(fā)明的組合抑制實(shí)體瘤和液體瘤的生長，并且還適合于預(yù)防這些腫瘤的轉(zhuǎn)移性生長。本文所用的術(shù)語"類癌瘤"涉及起源于腸嗜鉻細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所述細(xì)胞主要分散在整個(gè)腸和主支氣管中。類癌瘤所合成的肽類包括5-羥色胺和5-羥色氨酸(5-hydroxytrypthophan)。本文所用的術(shù)語"類癌綜合征"涉及一種疾病，特別是晚期疾病表現(xiàn),其癥狀包含皮膚潮紅、腹渴和可觸知的腹部包塊或肝腫大。在所述疾病中，5-幾基丐l味乙酸(5-HIAA)的尿濃度通常與腫瘤體積正相關(guān)，并且與存活機(jī)會相關(guān)。在所有類癌綜合征病例的75%中，>8mg/24小時(shí)的5-HIAA水平是一個(gè)敏感量度。該綜合征的另一種指示物是血漿血清素水平增加，特別是血漿血清素水平高于約250、尤其是350ng/ml。本文所用的術(shù)語"轉(zhuǎn)移性生長"包括在癌癥患者的其它器官中腫瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散和微'j、轉(zhuǎn)移灶的生長和發(fā)生。應(yīng)當(dāng)理解的是，組合伙伴(a)和(b)的稱謂意指還包括這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。包含如下物質(zhì)的組合在下文中被稱為"本發(fā)明的組合"(a)至少一種化療中已知的抗腫瘤藥；和(b)取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑，例如4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，41三唑-l-基苯甲酸，其中活性成分各自以游離形式或以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在；以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體。增殖性疾病的性質(zhì)是多因素的。在某些情況下，可以組合使用具有不同作用機(jī)制的藥物。然而，應(yīng)當(dāng)合理考慮到具有不同作用方式的藥物的任意組合并不必然產(chǎn)生具有有利作用的組合。更令人意外的是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)施用本發(fā)明的組合不僅產(chǎn)生有益作用，尤其是協(xié)同作用，例如在減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)瘤形成方面或在更長的腫瘤反應(yīng)方面，而且產(chǎn)生另外的令人意外的有益作用，例如，與僅應(yīng)用本發(fā)明的組合中所用的藥學(xué)活性成分之一的單一療法相比更少的副作用、改善的生活質(zhì)量和降j氐的死亡率和發(fā)病率。本發(fā)明的組合中所用的組合伙伴各自的有效劑量可以根據(jù)所用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴(yán)重程度而改變。因此，根據(jù)多種因素選擇本發(fā)明的組合的劑量方案，所述因素包括施用途徑和患者的腎和肝功能。醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能容易地確定和在處方中開具出預(yù)防、對抗或阻止病癥的進(jìn)展所需的單個(gè)活性成分的有效量。使活性成分的濃度達(dá)到產(chǎn)生功效而無毒性的范圍內(nèi)的最佳精度所需的方案要基于可到達(dá)靶位的活性成分的動力學(xué)?；钚猿煞值膭┝靠扇Q于多種因素，如活性成分的活性和作用持續(xù)時(shí)間、所治療的疾病或其癥狀的嚴(yán)重程度、施用方式、溫血動物的種類、性別、年齡、體重和/或溫血動物的個(gè)體狀況。在口服施用的情況下，每日施用的劑量為10至約120mg/kg,特別是20至約80mg/kg,對于體重約40kg的溫血動物而言，優(yōu)選約400mg至約4，800mg，特別是約800mg至3,200mg，可便利地將其分成2至12個(gè)分劑量。然而，其它施用方案也可能是有效的，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的組合中，取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑類例如4-3，5-雙(2-羥基苯基)-l，2，4!三唑-l-基I笨甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以連續(xù)的基礎(chǔ)上給予，例如每天給予、化療過程中和化療之后給予。包括500mg至4000mg的日口服劑量，例如500mg/天至2000mg/天，特別是1000、1500或2000mg/天。然而，其它施用方案也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑以鹽形式施用時(shí)，調(diào)整上述日劑量范圍以便施用等量的游離堿。當(dāng)本發(fā)明的組合中所用的組合伙伴以作為單個(gè)藥物市售的形式被應(yīng)用時(shí)，它們的劑量和施用方式可以按照各市售藥物的包裝說明書上提供的信息進(jìn)行，以便產(chǎn)生本文所述的有益作用，在本文中有另外說明的除外?？ㄣK可以以約每4至6周約100至400、例如200mg/m2體表面積的劑量范圍靜脈內(nèi)施用于人。奧沙利鉑可以以約每2至3周約25至135、例如45或85mg/m2體表面積的劑量范圍靜脈內(nèi)施用于人。順鉑可以以約每3周約25至100mg/m2體表面積的劑量范圍施用于人。拓樸替康可以以約1至5mg/n^天的劑量范圍施用于人。伊立替康可以以約50至350mg/m2天的劑量范圍施用于人。法曲唑可以以約0.5至約10mg/天、優(yōu)選約1至約2.5mg/天的劑量范圍口服施用于人。依西美坦可以以約5至約200mg/天、優(yōu)選約10至約25mg/天的劑量范圍口月良施用于人或以約50至500mg/天、優(yōu)選約100至約250mg/天的劑量范圍胃腸外施用于人。如果所述藥物以獨(dú)立的藥物組合物形式施用，則其可以以GB2,177,700中所公開的形式施用。福美司坦可以以約100至500mg/天、優(yōu)選約250至約300mg/天的劑量范圍胃腸外施用于人。阿那曲唑可以以約0.25至20mg/天、優(yōu)選約0.5至約2.5mg/天的劑量范圍口服施用于人。氨魯米特可以以約200至500mg/天的劑量范圍施用于人。檸檬酸他莫昔芬可以以約10至40mg/天的劑量范圍施用于人。長春堿可以以約1.5至10mg/n^/天的劑量范圍施用于人。石克酸長春新堿可以以約0.025至0.05mg/kg體重*周的劑量范圍胃腸外施用于人。長春烯堿可以以約10至50mg/m"天的劑量范圍施用于人。磷酸依托泊苷可以以約25至115mg/m2/天、例如56.8或113.6mg/m2/天的劑量范圍施用于人。替尼泊苷可以以約每2周約75至150mg的劑量范圍施用于人。阿霉素可以以10至100mg/m"天、例如25或75mg/mV天的劑量范圍施用于人。表阿霉素可以以約10至200mg/mV天的劑量范圍施用于人。伊達(dá)比星可以以在3天期間約0.5至50mg/m2day、例如8mg/m2/天的劑量范圍施用于人。米托蒽醌可以以約2.5至25mg/mV天的劑量范圍施用于人。紫杉醇可以以約50至300mg/mV天的劑量范圍施用于人。阿侖膦酸可以以約5至10mg/天的劑量范圍施用于人。氯膦酸可以以約750至1500mg/天的劑量范圍施用于人。依替膦酸可以以約200至400mg/天的劑量范圍施用于人。伊班膦酸可以以每3至4周約1至4mg的劑量范圍施用于人。利塞膦酸可以以約20至30mg/天的劑量范圍施用于人。帕米膦酸可以以每3至4周約15至卯mg的劑量范圍施用于人。替魯膦酸可以以約200至400mg/天的劑量范圍施用于人。比卡魯胺可以以約25至50mg/m2天的劑量范圍施用于人。ADRIAMYCIN可以以100-1500mg/天、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天的范圍施用，以每天一個(gè)或兩個(gè)劑量施用。5-FU可以以100-1500mg/天、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天范圍內(nèi)的適宜劑量施用，以每天一個(gè)或兩個(gè)劑量施用。CAMPTOTHECIN可以以100-1500mg/天、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天范圍內(nèi)的適宜劑量施用，以每天一個(gè)或兩個(gè)劑量施用。5-AZACYTIDINE可以以100-1500mg/天、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天范圍內(nèi)的適宜劑量施用，以每天一個(gè)或兩個(gè)劑量施用。TOMUDEX(雷替曲塞，阿斯利康制藥公司(AstraZenecaPharmaceuticals),WilmingtonDE，USA)可以按照生產(chǎn)商的說明書施用。稱為來那度胺和CC-5013的REVUMID由塞吉恩公司(Celgene)上市銷售，是2004年引入的沙立度胺衍生物。其最初用于治療多發(fā)性骨髓瘤(沙立度胺是該疾病的公認(rèn)治療方式)，還已經(jīng)證明其在稱為骨髓增生異常綜合征的血液學(xué)障礙中表現(xiàn)出功效。Tyrphostins、尤其是Adaphostin優(yōu)選以約1-6000mg/天、更優(yōu)選25-5000mg/天、最優(yōu)選50-4000mg/天范圍內(nèi)的劑量施用于溫血動物、尤其是人。除非本文另有說明，否則所述化合物優(yōu)選每天施用1至5次，尤其是l-4次。用于腸內(nèi)或胃腸外施用的組合療法的藥物制劑是例如單位劑型形式的那些，如糖衣片、膠嚢劑或栓劑，此外還有安瓿。除非另有說明，否則這些制劑通過常規(guī)方式制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干法制備。應(yīng)當(dāng)理解的是，包含在每一劑型的各劑量中的組合伙伴的單位含量本身無需構(gòu)成有效量，因?yàn)榭梢酝ㄟ^施用多個(gè)劑量單位來達(dá)到必需的有效量。本領(lǐng)域技術(shù)人員具有確定組合組分的適宜的藥學(xué)有效量的能力。優(yōu)選地，將化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以片劑、膠嚢劑或糖漿劑形式的口服藥物制劑形式進(jìn)行施用；或者如果合適，以胃腸外注射劑形式進(jìn)行施用。在用于口服施用的組合物的制備中，可以使用任何藥學(xué)上可接受的介質(zhì)，如水、二醇類、油類、矯味劑、防腐劑、著色劑。藥學(xué)上可接受的載體包含淀粉類、糖類、微晶纖維素類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑?；钚猿煞值娜芤阂约盎鞈乙骸⒂绕涫堑葟埶匀芤夯蚧鞈乙嚎捎糜诨钚猿煞值奈改c外施用，這類溶液或混懸液可在使用前制備，例如在凍干組合物的情況下，所述凍干組合物僅包含活性成分或者還包含藥學(xué)上可接受的載體例如甘露醇。藥物組合物可以;敗滅菌的和/或可以包含賦形劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，它們以本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的溶解或凍干方法制備。溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。在油中的混懸液包含注射用的植物油、合成油或半合成油作為油組分。等張劑可以選自本領(lǐng)域中已知的任何等張劑，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化鈉。輸液制劑可以用水性介質(zhì)稀釋。用作稀釋劑的水性介質(zhì)的量根據(jù)所需的輸液溶液中的活性成分濃度進(jìn)行選擇。輸液溶液可以含有其它通常用于靜脈內(nèi)施用制劑中的賦形劑，如抗氧化劑。本發(fā)明還涉及"組合制劑"，本文所用的"組合制劑"尤其定義了具有下述含義的"套藥包"如上所定義的組合伙伴(a)和(b)可以獨(dú)立地給藥或通過采用具有不同量組合伙伴(a)和(b)的不同固定組合給藥，即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。套藥包的組分因此能例如同時(shí)或在時(shí)間上錯(cuò)開施用，即套藥包的各組分在不同時(shí)間點(diǎn)并且以相同或不同的時(shí)間間隔施用。在組合制劑中所施用的組合伙伴(a)與組合伙伴(b)的總量之比可以變化，例如以便基于患者出現(xiàn)的任何副作用的嚴(yán)重程度滿足所治療的患者亞群的需要或單個(gè)患者的需要。本發(fā)明尤其涉及組合制劑，其包含(a)鐵螯合劑的一種或多種單位劑型；和(b)藥學(xué)活性劑的一種或多種單位劑型。本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供藥物組合物，其包含對抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明的組合。在該組合物中，組合伙伴(a)和(b)可以在一個(gè)組合單位劑型中或在兩個(gè)單獨(dú)的單位劑型中一起、相繼或分別施用。單位劑型也可以是固定組合。本發(fā)明的包含至少兩種組合伙伴(a)和(b)的用于分別施用組合伙伴(a)和(b)的藥物組合物和用于以固定組合形式施用的藥物組合物、即單個(gè)蓋侖組合物可用本身已知的方法制備，并且是適合于對包括人在內(nèi)的哺乳動物(溫血動物)腸內(nèi)如口服或直腸施用和胃腸外施用的那些，其僅包含治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性組合伙伴或者還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，尤其是適合于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的那些。新藥物組合物包含例如約10%至約100%、優(yōu)選約20%至約60%的活性成分。用于腸內(nèi)或胃腸外施用的組合療法的藥物制劑是例如單位劑型形式的那些，如糖衣片、片劑、膠嚢劑或栓劑，此外還有安瓿。除非另有說明，否則這些制劑通過常規(guī)方式制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干法制備。應(yīng)當(dāng)理解的是，包含在每一劑型的各劑量中的組合伙伴的單位含量本身無需構(gòu)成有效量，因?yàn)榭梢酝ㄟ^施用多個(gè)劑量單位來達(dá)到必需的有效量。包含取代的3，5-二苯基-1，2,4-三唑類或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在1997年12月31日公布的W097/49395和美國授權(quán)專利6,465,504中有描述。包含4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-1,2，4三唑-1-基苯甲酸的分散片在2004年4月29日公布的國際專利申請WO200/035026和2005年10月20曰公布的WO2005/097062中有描述。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑類例如4-[3,5-雙(2-羥基苯基)-l，2，4j三唑-l-基]苯曱酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的改進(jìn)施用方案在治療患有實(shí)體瘤(包括例如肝癌，特別是肝細(xì)胞癌)的患者中的用途。根據(jù)一個(gè)本發(fā)明的方案，將取代的3，5-二苯基-1，2,4-三唑類例如4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，41三唑-l-基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以與已知的每天一次的施用方案相比減小的量每天施用兩次或更多次，例如每天兩次或三次。作為替代選擇，本發(fā)明包括其中將取代的3,5-二苯基-1,2，4-三唑類例如4-|3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基1苯甲酸以50mg/天至4200mg/天范圍內(nèi)的劑量、特別是1200mg/天至1300mg/天、尤其是1250mg/天的劑量每天施用一次的治療方案。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，每天僅給予取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑類例如4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，4三唑-l-基苯甲酸，或者將其在其它治療例如化療期間或之后每天給予。在該每天施用方案中，在300mg至4000mg、例如300mg/天至2000mg/天或300mg/天至1000mg/天范圍內(nèi)、特別是300、500、750、1000、1500或2000mg/天的日口服施用量被認(rèn)為是藥學(xué)有效量。當(dāng)以將藥學(xué)上可接受的鹽形式施用取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑類例如4-3，5-雙(2-羥基苯基)-l,2，4三唑-l-基I苯甲酸時(shí)，施用等量的游離堿(即等于上述量的游離堿)。在本申請中，對取代的3,5-二苯基-1，2，4-三唑類例如4-|3，5-雙(2-羥基苯基)-1，2，4三唑-1-基1苯曱酸的稱謂包括其藥學(xué)上可接受的鹽?？梢詫⒈景l(fā)明的不同方面彼此自由合并。例如，可通過按照每天一次和每天兩次施用取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑類例如4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，41三唑-l-基l苯曱酸來治療腎癌患者或具有另一種腫瘤類型的患者。施用取代的3,5-二苯基-1，2，4-三唑類例如4-[3，5-雙(2-羥基苯基H1,2，4三唑-l-基j苯甲酸的改進(jìn)的方案可應(yīng)用于單一療法或組合療法，換句話說，可將取代的3,5-二苯基-1，2，4-三唑類例如4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，41三唑-1-基苯甲酸單獨(dú)施用或者與其它治療劑組合施用。作為組合療法，將其按照本文所述的每天一次或兩次的基礎(chǔ)施用，任何一種或多種其它治療劑按照其已有的施用方案進(jìn)行施用。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，4三唑-l-基苯甲酸和(b)選自卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、strataplatin和ZD0473的鉑化合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3,5-雙(2-羥基苯基)-l，2，4]三唑-l-基]苯甲酸和(b)選自卡鉑、順鉑和奧沙利柏的鉑化合物。在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合或"組合制劑，，，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，41三唑-l-基j苯甲酸和(b)順鉑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2,4三唑-l-基l苯甲酸和(b)選自拓樸替康、伊立替康、喜樹堿例如9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148的拓樸異構(gòu)酶I抑制劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，4]三唑-l-基j苯甲酸和(b)選自阿他美坦、依西美坦、福美司坦、氨魯米特、洛太米特、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏羅唑、法曲唑、阿那曲唑和來曲唑的芳香酶抑制劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，41三唑-l-基苯甲酸和(b)選自的他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬的抗雌激素藥。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2,41三唑-l-基苯甲酸和(b)選自以下的拓樸異構(gòu)酶II抑制劑阿霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYXTM、柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如DAUNOSOMETM、表阿霉素、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、吡柔比星、奈莫柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌、依托泊苷和替尼泊苷。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l,2，4j三唑-l-基l苯曱酸和(b)絲裂霉素C。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，4三唑-l-基]苯甲酸和(b)選自紫杉醇和多西他賽、長春堿、硫酸長春堿、長春新堿、石克酸長春新堿、長春烯堿、discodermolide、秋7JC仙堿類和埃坡霉素A、埃坡霉素B或其衍生物的微管活性劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，4三唑-l-基苯甲酸和(b)選自沙立度胺、來那度胺、TNP-470和SU5416的抗血管生成化合物。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基H1，2，41三唑-l-基I苯甲酸和(b)選自沙立度胺、TNP-470和SU5416的抗血管生成化合物。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1,2，4J三唑-l-基l苯甲酸和(b)選自阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林的促性激素釋放素激動劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，4三唑-1-基苯甲酸和(b)比卡魯胺。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，41三唑-l-基l苯曱酸和(b)選自依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸的雙膦酸鹽。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基H1，2,4]三唑-l-基j苯曱酸和(b)選自環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、亞硝基脲(BCNU或Gliadel)和temozolamide(TEMODAR)的烷化劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，4j三唑-l-基j苯甲酸和(b)選自5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、吉西他濱、5-氮雜胞苷、地西他濱、曱氨蝶呤、依達(dá)曲沙、培美曲塞、亞葉酸和雷替曲塞(TOMUDEX)、優(yōu)選選自5-FU、亞葉酸和雷替曲塞的抗腫瘤性抗代i射物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l,2，4三唑-l-基苯甲酸和(b)5-氟尿嘧啶(5-FU)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，41三唑-l-基l苯甲酸和(b)亞葉酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-l，2，4三唑-l-基l苯甲酸和(b)雷替曲塞(TOMUDEX)。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-1，2，4]三唑-l-基苯甲酸和(b)選自磷酸酶l、磷酸酶2A、PTEN或CDC25、例如黑海綿酸A或其衍生物的化合物。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，4]三唑-l-基I苯甲酸和(b)選自沙立度胺例如THALOMIDTM、來那度胺例如Revlimid⑧、TNP-470和SU5416的化合物。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-3，5-雙(2-羥基苯基H1，2，41三唑-l-基I苯甲酸和(b)其選自沙立度胺例如THALOMIDTM、TNP-470和SU5416的化合物。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-1,2，41三唑-l-基I苯甲酸和(b)選自曲妥單抗(HERCEPTIN)、曲妥單抗-DMl、厄洛替尼(TARCEVA)、貝伐單抗(AVASTIN)、貝伐單抗(RITUXAN)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體的抗增殖抗體。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，41三唑-l-基l苯甲酸和(b)選自以下的組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑N-幾基_3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基l-氨基l甲基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-l4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基j甲基j苯基j-2E-2-丙烯酰胺、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、MS275、FK228(以前稱為FR卯1228)、[4-(2-氨基-苯基氨基曱?；?-芐基-氨基曱酸吡啶-3-基曱酯、丁酸、pyroxamide、曲古4卬菌素A、Oxamflatin、apicidin、縮肽、depudecin、trapoxin、^羥基-3-[4-({(2_羥基-乙基)-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基)-甲基-苯基)-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，41三唑-l-基l苯甲酸和(b)選自視黃酸、生育酚或生育三烯酸的化合物。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-1,2，4]三唑-l-基I苯曱酸和(b)PI-88。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-3，5-雙(2-羥基苯基)-1，2，41三唑-l-基苯甲酸和(b)FTY720。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3,5-雙(2-羥基苯基)-[1,2，41三喳-l-基苯甲酸和(b)耙向于、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物，其選自RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物/其類似物、AP23573、AP23841、依維莫司(CERTICAN)、西羅莫司(RAPAMUNE)、CCI畫779和ABT578。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3,5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，41三唑-l-基I苯曱酸和(b)選自17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物、與格爾德霉素相關(guān)的化合物和根赤殼菌素的HSP90抑制劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3,5-雙(2-羥基苯基)-1，2，41三唑-l-基I苯甲酸和(b)選自Ara-C、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達(dá)拉濱的抗白血病化合物。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，4]三唑-l-基l苯甲酸和(b)選自塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、依托考昔、伐地考昔、5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸和蘆米考昔的環(huán)加氧酶抑制劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基H1，2，4]三唑-l-基l苯甲酸和(b)選自L-744832、DK8G557和R115777(ZARNESTRA)的化合物。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(3)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1,2,41三唑-l-基]苯甲酸和(b)選自PS-341、MLN341、硼替佐米或Vdcade的蛋白酶體抑制劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-1，2，41三唑-l-基l苯甲酸和(b)DIOVAN。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，41三唑-l-基苯甲酸和(b)telomestatin。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基H1，2,4三唑-l-基苯甲酸和(b)選自CIBACEN、貝那普利、enazepril(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利和群多普利的ACE抑制劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙P-羥基苯基)-1，2,4三唑-l-基苯曱酸和(b)選自巴馬司他、馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ99的MMP抑制劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基H1，2，4]三唑-l-基j苯甲酸和(b)bengamide或其衍生物。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，4J三唑-l-基I苯甲酸和(b)選自pasireotide、蘭瑞肽、奧曲肽和伐普肽的生長抑素受體拮抗劑。本發(fā)明涉及組合或"組合制劑"，其包含(a)4-[3，5-雙(2-羥基苯基H1，2，4]三唑-l-基]苯甲酸和(b)選自以下的化合物(4-叔丁基-苯基)-94-吡咬-4-基曱基—異會啉畫l誦基)一胺、SUIOI、SU6668、GFB-lll、PD180970、AG957、NSC680410、PD173955、BMS354825、UCN-Ol、沙芬戈、BAY43-9006、苔蘚抑素l、p底立福辛、伊莫福新、RO318220、RO320432、GO6976、Isis3521、LY333531/LY379196、PD184352、QA磨7、4-曱基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基l-N-[5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、TyrphostinA23/RG-50810、AG99、TyrphostinAG213、TyrphostinAG1748、TyrphostinAG490、TyrphostinB44、TyrphostinB44(+)對映體、TyrphostinAG555、AG494、TyrphostinAG556、AG957、adaphostin(4_{|(2，5-二羥基苯基)甲基1氨基}-苯甲酸金剛烷基酯、NSC680410、adaphostin、CP358774、ZD1839、ZM105180例如曲妥單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3、厄洛替尼和吉非替尼。本發(fā)明涉及包含對抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的上述組合的藥物組合物。本發(fā)明涉及上述組合在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明涉及包含上述組合以及說明書的商業(yè)包裝。實(shí)施例實(shí)施例l:通過4-3，5-雙(2-羥基苯基)-『l，2，41三唑-l-基l苯曱酸(下文的化合物I)與抗腫瘤藥的組合測定協(xié)同抗增殖活性將化合物I與5-氟尿嘧咬、絲裂霉素C、順輛、Tumodex和Leucovorine組合來測試在體外對抗人肝腫瘤細(xì)胞HEP3B217和SKHEP1的協(xié)同抗增殖活性。用化合物I與一系列標(biāo)準(zhǔn)化療劑的兩個(gè)組合伙伴測定了協(xié)同抗增殖活性。測試的兩種不同腫瘤細(xì)胞系的結(jié)果十分不同。當(dāng)以低于12.0pM的濃度給藥時(shí)，在HEP3B217中，所有測試的化療劑對化合物I的抗增殖活性均是協(xié)同性的。然而，通過G-值計(jì)算的與不同組合伙伴的協(xié)同作用水平不同，與順鉑的協(xié)同作用水平最顯著。在SKHEP1細(xì)胞中，對化合物I的抗增殖活性的協(xié)同作用小得多；僅針對順鉑和Tumodex證實(shí)了協(xié)同作用方式。然而，對于這兩種化合物，均在低于1.5^M或高于3的濃度下證實(shí)了組合協(xié)同作用。在高于12.5juM的濃度下與Tumodex或在高于25.0JllM的濃度下與順鉑未觀察到與這兩種化合物的協(xié)同作用。3材料和方法孓/辨fHEP3B217和SKHEP1細(xì)胞系均獲自美國模式培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureColIection)(ATCC)，Rockville，MD，USA。RPMI1640細(xì)胞培養(yǎng)基和FCS由英杰公司(Invitrogen)(Mt.Waverley，VIC,澳大利亞)提供。CellTitreBIue試劑獲自普洛麥格公司(Promega)(Annandale，NSW，澳大利亞)。細(xì)胞培養(yǎng)材料具有標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量并且由商業(yè)來源獲得。精細(xì)化學(xué)品和試劑具有可得到的最高純度并且購自當(dāng)?shù)毓?yīng)商?；衔颕由贊助者提供，關(guān)于原始來源、鑒定和各自特性(在公開限度內(nèi))的詳細(xì)資料保存在原始數(shù)據(jù)文件中。在細(xì)胞培養(yǎng)基中稀釋5-氟尿嘧啶(基因技術(shù)公司(Genentech)，SouthSanFrancisco,CA，USA)、絲裂霉素C、順鉤、Leucovorine(百時(shí)美施貴寶7>司(BristolMyersSquibb)，NewYork,NY，USA)和Tumodex(阿斯利康制藥有限公司(AstraZenecaPharmaceuticals),Wilmington,DE,USA)。丄2供試化合參新務(wù)將化合物I溶于DMSO中，得到儲備溶液(lmg/mL)。將該儲備溶液充分渦旋混合并且在細(xì)胞培養(yǎng)基中進(jìn)行稀釋，得到用于稀釋系列的所需起始濃度(1.3pM)，然后加入到測試孔中(50:50，v/v)。在細(xì)胞培養(yǎng)基中將5-氟尿嘧，定、絲裂霉素C、順鉑、Tumodex和Leucovorine稀釋至用于稀釋系列的所需起始濃度(參見表1)。表l:組合研究中所用的供試品的起始濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>/A合參滋^、/^/《4和才黃這兩種細(xì)胞系均在包含10%FCS的RPMI1640細(xì)胞培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。該細(xì)胞培養(yǎng)基補(bǔ)充有青霉素/鏈霉素(50IU/mL,50ng/mL終濃度)。將這兩種細(xì)胞系均以800個(gè)細(xì)胞/孔(50^L培養(yǎng)基/孔)接種在96孔微量滴定板中。在接種后24小時(shí)向各孔中加入含有供試化合物的50細(xì)胞培養(yǎng)基。供試化合物是以單個(gè)化合物的形式或者以所需濃度比例之一的形式被加入的(圖1詳細(xì)描述了單個(gè)化合物或組合的稀釋方案(棋板法(chequerboardapproach))。就最高濃度供試品而言孵育混合物中的最終DMSO濃度小于0.05%(v/v)，就更低濃度的供試品而言分別更低。使用熒光AlamarBlue(CellTiterBlue)試驗(yàn)對細(xì)月包增殖進(jìn)4亍評估。5.4教凝采菜用AlamarBlue測定法測定含有供試化合物的池(pool)的抗增殖活性。用未處理的細(xì)胞作為生長對照。在96孔微量滴定板中用兩個(gè)相同設(shè)置一式兩份地評價(jià)數(shù)據(jù)。對各板進(jìn)行單獨(dú)分析，計(jì)算等效線圖以測定協(xié)同活性(圖2和3)。此外，使用下列方程計(jì)算g值g=Ac/Ae+Be/Be，其中A+B和單獨(dú)的A或B是等效濃度(例如IC5。)，其中Ac是與B組合的A的濃度，Bc是與A組合的B的濃度，Ae是單獨(dú)的A的濃度，Be是單獨(dú)的B的濃度。g值表示兩個(gè)組合伙伴相互作用的水平。g值〈l表示協(xié)同作用，g值>1表示拮抗作用，g值-l表示相加作用。這些類型之間的邊界值不清楚，應(yīng)當(dāng)理解為一種趨勢而非確定的決定點(diǎn)。然而，g值越低，協(xié)同作用越高。J.5j/fl歸r丑/we承使法基于AlamarBlue的CellTiterBlue測定法通過測量培養(yǎng)物中細(xì)胞將刃天青還原成試鹵靈(resorufin)的能力來表示細(xì)胞存活力，其中焚光信號強(qiáng)度與活細(xì)胞數(shù)量成正比，因此是細(xì)胞增殖的間接指示物?；诔醪綄?shí)驗(yàn)，將這兩種細(xì)胞系的培養(yǎng)物以0.8x103個(gè)細(xì)胞/孔接種在96孔樣t量滴定板中。24小時(shí)后，將細(xì)胞與單個(gè)化合物或兩種供試化合物的組合一起孵育72小時(shí)。在加入CellTiterBlue試劑(20inL/孔)并簡單混合后，將細(xì)胞再孵育4小時(shí)，然后使用SpectramaxM2微量板閱讀器(分子儀器公司(MolecularDevices),SurreyHills，VIC,澳大利亞)測量熒光(Ex/Em=560/590腿)。4餘^測試了化合物I與標(biāo)準(zhǔn)化療劑如5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C、順鉑、Tumodex和Leucovorine組合的抗增殖活性。在從50開始、然后連續(xù)進(jìn)行1:2稀釋得到的9個(gè)濃度下對化合物I進(jìn)行試驗(yàn)。使用表1中所示的起始(最高)濃度、然后連續(xù)進(jìn)行1:2稀釋得到的8個(gè)濃度對所有其它化療劑進(jìn)行試驗(yàn)。為了評價(jià)化合物I與標(biāo)準(zhǔn)化療劑組合的協(xié)同作用方式，計(jì)算g值(關(guān)于方程，參見方法部分)。如果g〈，則可認(rèn)為相互作用是協(xié)同作用。g值等于1表示相加作用。如果g值大于1，則組合藥物的相互作用是拮抗作用(表2和3，圖l和2)。將g值繪制在等效線圖上(低于等效線的數(shù)據(jù)點(diǎn)表示以協(xié)同方式作用的兩種藥物的組合濃度；高于等效線的數(shù)據(jù)點(diǎn)表示以拮抗方式作用的兩種藥物的組合濃度)。然而，這些閾值不是絕對數(shù)值，應(yīng)當(dāng)以動態(tài)方式解釋它們。為了評價(jià)組合伙伴的最佳濃度，繪制反應(yīng)曲面圖(SurfaceResponsePlot)。將每個(gè)研究重復(fù)一次。在S^7/E尸/細(xì)應(yīng)哞的拔增應(yīng)^效僅對化合物I與順柏或Tumodex的組合觀察到了抗增殖活性的明顯協(xié)同作用(g<1)(表2)。有趣的是，對于兩個(gè)組合伙伴而言，ICL670的兩個(gè)濃度范圍表現(xiàn)出產(chǎn)生抗增殖作用的協(xié)同作用(25至3.25jliM和0.78juM至0.:20pM)。此外，對化合物I與絲裂霉素C(表2)的組合證明了在低于3^VI的化合物I濃度下有輕微的協(xié)同抗增殖活性趨勢。反應(yīng)曲面圖的評價(jià)顯示與化合物I組合的順鉑或Tumodex的濃度對協(xié)同作用產(chǎn)生的作用很小，但化合物I僅較低的濃度就導(dǎo)致協(xié)同作用(圖1，B和E組)。表2:在人SKHEP1肝癌細(xì)胞中化合物I(表中的ICL670)與5-氟尿嗜咬、絲裂霉素C、順鉑、Tumodex或Leucovorine組合的協(xié)同抗增殖作用<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>在fl^/^B"7勿應(yīng)哞的拔增磁^歡與在SKHEP1細(xì)胞中的作用相比，化合物I在與所有供試標(biāo)準(zhǔn)化療劑組合時(shí)均確實(shí)誘導(dǎo)抗增殖活性的協(xié)同作用。與Leoucoverin和絲裂霉素C的組合的重復(fù)研究因未知原因失敗(表3，灰色標(biāo)記的行)。因此，對化合物1與這兩種藥物組合的所有結(jié)論均應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。當(dāng)化合物I與順鉑組合時(shí)觀察到了最強(qiáng)的協(xié)同作用誘導(dǎo)；濃度低于12.5^M的化合物I與寬范圍濃度內(nèi)的順鈾組合產(chǎn)生了協(xié)同作用方式(表3和圖2，B組等效線圖和g值圖)。此外，較低濃度的化合物I與較高濃度的順鉑組合產(chǎn)生的協(xié)同作用比化合物I與較低濃度的順鉑組合大(圖2，B組反應(yīng)曲面圖)。在6.25^VI至0.781pM的濃度下絲裂霉素C與化合物I的組合(表3和圖2，D組)也產(chǎn)生了協(xié)同作用方式。然而，與順鉑相比，絲裂霉素C的濃度對協(xié)同相互作用水平的影響較小。當(dāng)g值接近l時(shí)，化合物I與5-氟尿嘧啶的組合產(chǎn)生了顯著性小得多的協(xié)同作用。在第一種研究中，在化合物I的低濃度(<1.56^M)下Tumodex誘導(dǎo)強(qiáng)協(xié)同作用。然而，在第二種研究中不能明確證實(shí)這一點(diǎn)(表3)。表3:在人HEP3B217肝癌細(xì)胞中化合物I(表中的ICL670)與5-氟尿嗜咬、絲裂霉素C、順鉑、Tumodex或Leucovorine組合的協(xié)同抗增殖作用<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>就化合物I與標(biāo)準(zhǔn)組合治療劑5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C、順鉑、Tumodex或Leucovorine組合而言，在人SKHEP1和HEP3B217肝癌細(xì)胞中使用v/wPharm優(yōu)化棋板測定法測定了抗增殖活性協(xié)同作用的可能。在這兩種細(xì)胞系中，順鉑誘導(dǎo)最高水平的協(xié)同作用，隨后是Tumodex(在SKHEP1細(xì)胞中)和5-氟尿嘧咬(在HEP3B217細(xì)胞中)。化合物I能以協(xié)同方式抑制人肝癌細(xì)胞系的增殖。在HEP3B217細(xì)胞中觀察到的協(xié)同作用水平大大高于SKHEP1細(xì)胞，并且與順鉑組合協(xié)同作用水平最為顯著。權(quán)利要求1.組合，其包含(a)取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑和(b)鉑化合物，并且其中所述的活性成分各自以游離形式或以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在；還任選包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，在治療人體中其用于同時(shí)、分別或相繼使用。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合，其中(b)鉑化合物選自卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合，其中(b)是順鉑。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的組合，其中(a)是4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，4三唑-l-基苯甲酸。6.藥物組合物，其包含對抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的權(quán)利要求l至5中任意一項(xiàng)的組合和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。7.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的組合在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。8.商業(yè)包裝，其包含權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的組合以及說明書。全文摘要本發(fā)明涉及包含(a)取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑例如4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和至少一種抗腫瘤藥的組合和所述組合在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。文檔編號A61K31/40GK101443002SQ200780016867公開日2009年5月27日申請日期2007年5月8日優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日發(fā)明者H·尼克申請人:諾瓦提斯公司