專(zhuān)利名稱(chēng)：包含金屬離子螯合劑的抗微生物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗微生物組合物，和用于制備適合于治療微生物物種感染的藥物的試劑。
這是廣泛接受和公認(rèn)的事實(shí)，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨先前認(rèn)為通過(guò)施用各種現(xiàn)有出售的抗生素已經(jīng)可以治療的細(xì)菌感染和相關(guān)疾病的復(fù)蘇，但對(duì)其我們現(xiàn)在具有正減少選擇的有效療法和藥物。由于我們現(xiàn)代的抗生素已經(jīng)被重復(fù)使用以力圖抵抗感染，由于遺傳突變導(dǎo)致微生物物種正獲得對(duì)這些藥品的抗性。
現(xiàn)有抗生素的一個(gè)主要缺點(diǎn)是它們通常高度特異的性質(zhì)，特定的抗生素靶向鈍化或攻擊特定的細(xì)菌組分，例如結(jié)構(gòu)，酶或蛋白質(zhì)，其正常功能是細(xì)菌存活和/或復(fù)制所需的。因此，對(duì)于細(xì)菌只需在編碼抗生素的特定目標(biāo)的基因中獲得賦予抗生素抗性的突變以使細(xì)菌回避那種抗生素的攻擊。
情形正達(dá)到這種情況，其中遞增數(shù)量的細(xì)菌物種正變得對(duì)特別有效的抗生素有抗性，這些抗生素先前僅在其它療法已經(jīng)無(wú)效的情形中作為“最后手段”的治療來(lái)使用。感染性介質(zhì)如抗甲氧西林(methicillin)的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和抗萬(wàn)古霉素的物種正證明一個(gè)主要問(wèn)題。MRSA正在全世界范圍內(nèi)擴(kuò)散，并導(dǎo)致許多死亡。它在醫(yī)院環(huán)境中尤其是個(gè)問(wèn)題，遞增量的患者在他們住院期間死于在醫(yī)院獲得的MRSA感染。當(dāng)感染在醫(yī)院爆發(fā)時(shí)，手術(shù)室和病房必須關(guān)閉或隔離，導(dǎo)致在已經(jīng)延長(zhǎng)的健康服務(wù)內(nèi)可用設(shè)施的減少和增加的患者等候治療時(shí)間，除了對(duì)于先前感染的醫(yī)院區(qū)域更換被褥，床墊等的財(cái)政負(fù)擔(dān)以外。
本發(fā)明的一個(gè)目的是減小或克服一種或多種上述缺點(diǎn)。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以將螯合劑用于與被金屬離子依賴(lài)性微生物利用的金屬離子形成絡(luò)合物，由此有效地使這些微生物缺乏必需營(yíng)養(yǎng)，抑制它們的生長(zhǎng)和增殖并損害生存力。
因此在第一方面，本發(fā)明提供了金屬離子螯合劑用于制備治療或預(yù)防微生物物種感染的藥物的應(yīng)用。
應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語(yǔ)微生物物種包括各種物種，其包括細(xì)菌物種，分枝桿菌物種，真菌物種，原生動(dòng)物物種和寄生物種。典型地，微生物物種是細(xì)菌物種，可以是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，革蘭氏陽(yáng)性球菌，革蘭氏陰性細(xì)菌或革蘭氏陰性球菌。生存力可被本發(fā)明抑制的細(xì)菌物種的不完全列表包括枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)，蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)，炭疽桿菌(Bacillus anthracis)，棒桿菌屬物種，梭菌屬物種，甲氧西林敏感菌株的金黃色葡萄球菌(例如Oxford菌株)和MRSA菌株(例如E15，E16，E16/79)，凝固酶陰性的甲氧西林敏感的和抗甲氧西林的菌株的葡萄球菌屬，釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)，無(wú)乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)，似馬鏈球菌(Streptococcus equisimlis)，萬(wàn)古霉素敏感的和抗萬(wàn)古霉素菌株的糞腸球菌(Enterococcus faecalis)，萬(wàn)古霉素敏感和抗萬(wàn)古霉素菌株的尿腸球菌(Enterococcus faecium)，綠色鏈球菌(viridansStreptococcus)，肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，大腸桿菌(Escherichia coli)，索氏志賀氏菌(Shigella sonnei)，沙門(mén)氏菌屬物種，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)，奇異變形菌(Proteus mirabilis)，普通變形菌(Proteus vulgaris)，陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)，副溶血弧菌(Vibro parahaemolyticus)，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，侵肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)，銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)，惡臭假單胞菌(Pseudomonasputida)，彎曲桿菌屬物種，淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，鐮刀菌屬(fusarium)物種。生存力可被本發(fā)明抑制的具體真菌物種包括白色念珠菌(Candida albicans)，Candidaglabaeata(球擬酵母屬(torulopsis))，克魯斯假絲酵母(Candida krusei)，熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)，黑曲霉(Aspergillus niger)。
盡管應(yīng)當(dāng)理解，上述微生物物種的感染導(dǎo)致人宿主中的病理學(xué)，本發(fā)明還適用于在其它宿主物種及人，例如家畜，和其它牲畜和野生動(dòng)物中的微生物物種感染。通過(guò)施用金屬離子螯合劑可以克服的動(dòng)物感染的實(shí)例包括毛滴蟲(chóng)屬物種感染，例如陰道毛滴蟲(chóng)(Trichomonas vaginalis)，和導(dǎo)致趾皮炎，乳房皮炎，馬沼地?zé)?horse mud fever)的那些。
術(shù)語(yǔ)微生物物種和微生物在本文中將被可交換地使用，并應(yīng)當(dāng)理解為是指和表示相同含義，除非上下文特別另外要求。
應(yīng)當(dāng)理解為了微生物物種生存，它的環(huán)境不僅必須提供必要的金屬離子來(lái)源，而且它們必須以生物可利用的形式和足夠的濃度存在以滿足微生物物種的需要。在本發(fā)明中，螯合劑優(yōu)選將生物可利用的金屬離子濃度減小至低于維持微生物生存所需的閾水平。在某些形式中，金屬離子螯合劑可進(jìn)行具有相對(duì)高平衡常數(shù)的螯合反應(yīng)以致螯合劑將螯合基本上所有可用的特定金屬離子，由此損害微生物生存力。在其它形式中，例如，在微生物需要相對(duì)高濃度或大量特定金屬離子的情況下，可以提供含有金屬離子螯合劑的有效藥物，所述金屬離子螯合劑進(jìn)行具有相對(duì)低平衡常數(shù)的螯合反應(yīng)。盡管該螯合劑可螯合相對(duì)少量的存在的金屬離子，但生物可利用的金屬離子的水平仍被減小到足以達(dá)到低于微生物生存所需的閾的水平。金屬離子螯合劑可以與金屬離子在金屬表面形成螯合物，實(shí)際上在金屬表面提供防止微生物接近金屬的屏障。因此，應(yīng)當(dāng)理解這里引用金屬離子的“去除”不僅包括有效地完全去除所述微生物物種的生物可利用的金屬離子，而且包括將金屬離子濃度減小至防止或基本上抑制微生物物種生存的水平。
微生物物種內(nèi)依賴(lài)于金屬離子和微生物物種生存所需的過(guò)程通常是許多的，包括營(yíng)養(yǎng)和復(fù)制如DNA復(fù)制，細(xì)胞分裂，蛋白質(zhì)合成，RNA合成的過(guò)程?？商峒暗奈⑸镂锓N所需的具體金屬離子包括Zn2+，Mg2+，Mn2+，Co2+，F(xiàn)e2+。
優(yōu)選的螯合劑可螯合各種不同的金屬離子并由此通過(guò)多種途徑攻擊依賴(lài)于這些不同金屬離子的微生物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)8-羥基喹啉具有特別廣譜的活性，螯合除鈉，鉀和鈣以外的大多數(shù)金屬。具有較弱螯合效應(yīng)的其它螯合劑可具有與較窄范圍的金屬的有效螯合活性，但仍然也可以用于治療有效范圍的微生物物種感染。這在盡管或許處于衰弱的狀態(tài)，通過(guò)替代不同的金屬離子以行使被螯合的特定金屬離子的功能，微生物可以幸存的情況下是特別有利的。在第二種不同的金屬離子也被螯合和微生物物種被進(jìn)一步消弱的情況下，微生物將能夠成功繁殖是更不可能的。
還應(yīng)理解并非所有微生物物種的生存將依賴(lài)于相同的金屬離子。通過(guò)提供去除各種金屬離子的金屬離子螯合劑，所述金屬離子可以方便地稱(chēng)為靶金屬離子，可以提供對(duì)多種微生物物種有效的單一藥物，所述微生物物種顯示對(duì)來(lái)自靶金屬離子中的不同組合，亞組或單獨(dú)金屬離子的依賴(lài)性。因此，優(yōu)選金屬離子螯合劑與多種選自Mg2+，F(xiàn)e2+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+的金屬離子形成螯合物。優(yōu)選使用與至少一種痕量金屬離子形成螯合物的金屬離子螯合劑。在本領(lǐng)域術(shù)語(yǔ)痕量金屬離子應(yīng)當(dāng)理解為是指僅需微量存在的金屬離子。
典型地，金屬離子和金屬離子螯合劑一起形成穩(wěn)定的絡(luò)合物以便在金屬離子螯合物離解以前有效去除金屬離子足夠的時(shí)期來(lái)?yè)p害微生物的生存力和克服感染。通常金屬離子和金屬離子螯合劑在生理?xiàng)l件下應(yīng)當(dāng)形成穩(wěn)定的螯合物。
應(yīng)當(dāng)理解可以有許多不同的可能的金屬離子螯合劑，其能夠有效去除選擇的金屬離子。然而，應(yīng)當(dāng)理解，所用金屬離子螯合劑應(yīng)該優(yōu)選顯示對(duì)治療宿主生物的低毒性，更優(yōu)選無(wú)毒性。然而，應(yīng)當(dāng)理解螯合劑可接受的毒性水平將相對(duì)于微生物感染的嚴(yán)重性和給藥途徑或治療方式來(lái)評(píng)估。在感染具有導(dǎo)致必死性，嚴(yán)重?fù)p壞(disablement)或嚴(yán)重癥狀的高風(fēng)險(xiǎn)的情況下，可以容忍比相對(duì)溫和的和更無(wú)關(guān)緊要的感染的情形中更高水平的毒性。該考慮很好理解并在本技術(shù)領(lǐng)域中評(píng)估治療方案中常規(guī)使用。
優(yōu)選金屬離子螯合劑是包含至少一種不飽和六元雜環(huán)的異極化合物，其中至少一種雜原子部分用作氫受體和其中所述化合物還包含至少一個(gè)氫供體部分，便利地羥基，所述異極化合物不含取代基，所述取代基單獨(dú)或與另一取代基或多個(gè)取代基一起產(chǎn)生這種位阻和/或使得分子如此堿性或酸性或如此改變分子的空間幾何結(jié)構(gòu)，以致防止異極化合物的一個(gè)分子的氫供體和受體部分與所述異極化合物的另一分子的氫供體和受體部分的相互作用。
盡管優(yōu)選未取代的異極分子，取代基可以存在于異極分子上，條件是它們不單獨(dú)或共同如通過(guò)位阻防止氫供體和受體部分的相互作用。因此，例如，烴取代基如烷基應(yīng)當(dāng)不包含多于4個(gè)碳原子，優(yōu)選不多于2個(gè)碳原子。當(dāng)取代基對(duì)雜原子或羥基是鄰位時(shí)，位阻效應(yīng)可能大于當(dāng)所述取代基是雜原子或羥基的間位或?qū)ξ粫r(shí)的情況。烯和炔取代基，包含羧基和包含胺的取代基全部將影響異極分子的活性和應(yīng)該避免。
通常優(yōu)選的金屬離子螯合劑為雜芳基化合物，其在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有至少一個(gè)氮原子和排列在環(huán)結(jié)構(gòu)上的至少一個(gè)羥基取代基，以便一起提供螯合功能。優(yōu)選的金屬離子螯合劑選自任選取代的2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-蝶啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉(2，3-dihydroxyquinoxalin)；2，4-蝶啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-phenazinilol，并且最優(yōu)選的是8-羥基喹啉。
8-羥基喹啉具有與特別廣泛范圍的不同金屬離子形成金屬離子螯合物的優(yōu)勢(shì)。
應(yīng)當(dāng)理解金屬離子螯合劑及其制劑的給藥途徑可根據(jù)例如，所述微生物物種，患者或宿主生物，感染部位，感染嚴(yán)重性等而變化。優(yōu)選金屬離子螯合劑局部施用于患者。
在第二方面，本發(fā)明提供了適合于用于治療或預(yù)防表面微生物物種感染的局部藥物組合物，所述組合物包含生理可接受的金屬離子螯合劑和為此的藥用載體，該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對(duì)所述微生物物種生存所依賴(lài)的金屬離子的金屬離子螯合能力。
在本領(lǐng)域眾所周知，要求藥物組合物滿足嚴(yán)格的安全性要求，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠確定滿足這些要求和因此是藥用的載體的類(lèi)型。
應(yīng)當(dāng)理解術(shù)語(yǔ)生理可接受的金屬離子螯合劑是指當(dāng)施用于患者時(shí)具有金屬離子螯合活性的金屬離子螯合劑，其對(duì)患者身體的生理機(jī)能不導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。針對(duì)由待治療的感染導(dǎo)致的嚴(yán)重性和癥狀可以評(píng)估可容忍的對(duì)患者正常生理的破壞程度或副作用。這些考慮在本領(lǐng)域被廣泛接受和理解。
本發(fā)明的組合物的形式可包括液體，噴霧劑，霜?jiǎng)?，軟膏劑或糊劑。?yōu)選組合物是糊劑。這些組合物可以容易地局部施用和在糊劑的情形中，軟膏劑或霜?jiǎng)┛梢韵鄬?duì)容易地施用于身體的特定區(qū)域或受限部分，組合物擴(kuò)散到不治療的身體其它部分的風(fēng)險(xiǎn)最小。應(yīng)當(dāng)理解糊劑通常是有一點(diǎn)“粘性的”或“凝固”特性的稠物，由此組合物可以保持在施用部位顯著長(zhǎng)于組合物的許多其它形式，從而為身體部分提供正在進(jìn)行中的治療。通過(guò)包含本領(lǐng)域已知的包括聚纖維素增稠劑的各種組分可以獲得“粘性的”或“凝固”特性，所述聚纖維素增稠劑如羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素，優(yōu)選羥乙基纖維素。
聚纖維素增稠劑，如羥乙基纖維素，具有另外的控制組合物pH值的優(yōu)勢(shì)。將pH值保持在所需范圍是重要的，因?yàn)橐呀?jīng)顯示pH值影響金屬離子螯合劑的螯合活性，并且如下所述，還影響血液向施用部位的流動(dòng)。
進(jìn)一步優(yōu)選使用糊劑制劑，其在施用它的區(qū)域上形成干燥外層，由此有效密封被治療區(qū)域。這有助于保護(hù)區(qū)域免于來(lái)源于外部的例如異物和特別是感染性介質(zhì)的進(jìn)入。當(dāng)治療傷口時(shí)這特別有利。
應(yīng)當(dāng)理解組合物的組分選擇可能受金屬離子螯合劑的性質(zhì)限制。例如優(yōu)選的金屬離子螯合劑8-羥基喹啉；2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-蝶啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉；2，4-蝶啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-phenazinilol，在水性溶液中通常是不溶解的或僅較差溶解。通過(guò)使用中間溶劑如二元醇，優(yōu)選乙二醇或丙二醇和濕潤(rùn)劑可以制備適當(dāng)?shù)幕谒缘慕M合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解可提供可以使用的廣泛范圍的濕潤(rùn)劑，其將給予金屬離子螯合劑在二元醇中的溶解性。優(yōu)選濕潤(rùn)劑為辛基酚乙氧基化物(通常稱(chēng)為Synperionic OP10)或聚乙二醇叔辛基苯基醚(通常稱(chēng)為T(mén)riton X-100)。
應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)所用金屬離子螯合劑的溶解性，所需終濃度等可以使用一系列不同比例的基于水性的組合物的各種組分。通常，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所用濕潤(rùn)劑的量相對(duì)靈敏。在中間溶劑(二元醇等)的情形中，一旦存在足以將金屬離子螯合劑增溶在水中的所需最小量時(shí)，那么可以容易地進(jìn)一步提高該中間溶劑的量，盡管通常這樣做沒(méi)有特別的優(yōu)勢(shì)。
在8-羥基喹啉的情形中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以使用的適當(dāng)?shù)谋壤湫偷厥墙M分重量份金屬離子螯合劑 1濕潤(rùn)劑 4±5％中間溶劑(二元醇)至少20(優(yōu)選至少40)水 如獲得期望螯合劑終濃度所需通常，本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)將金屬離子螯合劑與為此的藥用載體均勻混合(intimate admixture)來(lái)制備。在如上所述在水中較差溶解的螯合劑的情形中，方法通常包含以下步驟將金屬離子螯合劑與濕潤(rùn)劑和非水性水溶性溶劑混合以生產(chǎn)濃縮物；然后用水性稀釋劑如水，或包含增稠劑的水稀釋濃縮物以提供通常糊劑形式的組合物。這樣典型地可以與濕潤(rùn)劑和二元醇一起加熱金屬離子螯合劑如8-羥基喹啉，優(yōu)選加熱到至少55℃。然后可以將冷卻的混合物與含有水的羥乙基纖維素的羥基纖維素糊劑混合。這樣可以將活性組分溶解在水性溶劑中，如羥基纖維素糊劑或其它水性載體。二元醇使能夠分散在水性載體中，濕潤(rùn)劑使螯合劑溶解在二元醇中。
因?yàn)榭梢砸詷O低濃度使用金屬離子螯合劑，通常便利地使用或多或少濃縮的結(jié)合水載體的組合物(以便減少運(yùn)輸和包裝成本等)，然后在使用時(shí)還要將這些進(jìn)一步稀釋。因此通?？梢詫⒔M合物進(jìn)一步稀釋在羥基纖維素糊劑中，優(yōu)選地產(chǎn)生藥物組合物糊劑，其包含1％-0.01％，更優(yōu)選0.1％-0.01％，更進(jìn)一步優(yōu)選0.05％，w/v的金屬離子螯合劑。可以選擇在羥基纖維素糊劑中羥基纖維素的濃度以提供所需厚度和稠度的最終藥物組合物。在藥物組合物是糊劑的情況下，組合物中的羥基纖維素濃度優(yōu)選處于柔性外層可以在施用組合物上形成的水平，而無(wú)完全干燥的組合物下層。
優(yōu)選的糊劑組合物具有7.5-10，最優(yōu)選9.3-9.7的pH值。該藥物組合物糊劑組合物具有作為血液誘引劑由此進(jìn)一步促進(jìn)感染部位愈合的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)或多或少程度上凝固施用，消除感染，幫助愈合和保護(hù)施用部位，這些糊劑可以被比作“液體繃帶”。適當(dāng)?shù)幕谒妮d體還包含水包油型和油包水型乳劑。
金屬離子螯合劑還可以基于油的載體的形式存在。適當(dāng)?shù)挠桶ň哂懈邅営退岷蛠喡樗岷康哪切ǔ７Q(chēng)為ω-3和ω-6脂肪酸，類(lèi)似于魚(yú)油或菜籽油。優(yōu)選油載體選自鱒魚(yú)油(trout oil)或鮭魚(yú)油，更優(yōu)選鮭魚(yú)油。典型地通過(guò)搓揉于皮膚中施用基于油的制劑，在期望將金屬離子螯合劑遞送到下皮層區(qū)域的情形中是有效的。
在其它施用中，例如在洗滌或漂洗感染區(qū)域，或更持久的固定糊劑的存在是不受歡迎的情況下，如在鼻孔，外耳道，陰道，粘膜表面等，可以?xún)?yōu)選提供液體組合物，便利地可以作為噴霧劑施用的液體組合物。活性金屬離子螯合劑的適當(dāng)濃度通常為1-0.01％，更優(yōu)選0.1-0.01％，進(jìn)一步優(yōu)選0.05，w/v。便利地可以使用生理鹽水作為載體。
應(yīng)當(dāng)理解，盡管上述描述已經(jīng)描述了各種基于水的組合物，以二元醇配制的，和基于油的組合物，任何適當(dāng)?shù)亩己陀突慕M合被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且當(dāng)本發(fā)明例如是霜?jiǎng)┗蛳磩┑男问綍r(shí)特別有效。
在第三方面，本發(fā)明提供適于用于生物或非生物表面的衛(wèi)生清潔的抗微生物清潔組合物，該組合物包含清潔組合物，其中提供金屬離子螯合劑和該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對(duì)微生物物種生存依賴(lài)的金屬離子的金屬離子螯合能力。
按照本發(fā)明的清潔組合物用于廣泛范圍的應(yīng)用。適于個(gè)人衛(wèi)生應(yīng)用，如手洗劑或體洗劑的清潔組合物可有益于治療和處理痤瘡和相關(guān)皮膚疾病。在嚴(yán)重的皮膚疾病病例中，還可將該洗劑與如上所述的按照本發(fā)明的藥物組合物結(jié)合使用。在不存在皮膚問(wèn)題的情況下它們還可用來(lái)提供常規(guī)的全面清潔。
對(duì)于人和/或動(dòng)物作為金屬離子螯合劑載體的適當(dāng)?shù)臐嵣斫M合物在本領(lǐng)域是眾所周知的，它們的成分(formulatioin)可以容易地確定。這些組合物通常含有以0.02-0.05％，w/v濃度存在的活性金屬離子螯合劑。應(yīng)當(dāng)理解，濃度將取決于清潔組合物的期望應(yīng)用，即它是否如在例如沐浴液組合物中被進(jìn)一步稀釋?zhuān)蛉缭诶缒樝磩┑戎邢鄬?duì)未稀釋或稍微稀釋施用。清潔組合物還可采用肥皂?xiàng)l等形式。
適于用于清潔非生物表面的本發(fā)明的清潔組合物通常包括在載體中的洗滌劑流體，所述非生物表面如廚房用具，廚房表面，食物制備和/或貯存區(qū)和/或裝備，器皿，瓦器，餐具，玻璃器皿，浴室用具等，其中理想的是具有提高的衛(wèi)生水平。特別是該廚房清潔組合物和適于手洗洗滌的身體清潔組合物的使用可有利于減小當(dāng)處理和制備食物時(shí)由微生物污染導(dǎo)致的食物中毒的風(fēng)險(xiǎn)。
盡管可以將用于清潔整個(gè)房屋，包括廚房和浴室的常規(guī)家用清潔組合物用作金屬離子螯合劑的適當(dāng)載體，應(yīng)當(dāng)理解，在廚房中或在食物和與食物一起使用的附件周?chē)褂玫那鍧嵔M合物的地方，適當(dāng)?shù)那鍧嵔M合物應(yīng)該通常包括已知適合食物制備的那些，以防在清潔等后這些不被充分地漂洗掉。
抗微生物清潔組合物還可以是用于洗滌織物，例如衣服，床用織物，手術(shù)服，工作服等的洗滌產(chǎn)品的形式。
還可以通過(guò)用液體清潔組合物噴霧通過(guò)系統(tǒng)的空氣，將按照本發(fā)明的抗微生物清潔組合物用于清潔用具和系統(tǒng)如空調(diào)系統(tǒng)，由此清潔系統(tǒng)流進(jìn)或排出空氣的微生物物種。本發(fā)明的該應(yīng)用在醫(yī)院空調(diào)系統(tǒng)中將特別有益。
清潔組合物可以被用作日常清潔程序的一部分以確保足夠的衛(wèi)生水平，并且在對(duì)衛(wèi)生條件有提高要求的各種環(huán)境中實(shí)現(xiàn)清潔。該清潔組合物還在醫(yī)院，健康中心，口腔外科，獸醫(yī)外科等機(jī)構(gòu)和其中使用的裝備，包括可能已經(jīng)被細(xì)菌的抗生素抗性菌株如MRSA污染或有被其污染風(fēng)險(xiǎn)的病房，手術(shù)室，床，家具和其它非生物物體的消毒中特別有益。
清潔組合物還可以是手洗劑的形式。該手洗劑將特別有益于醫(yī)學(xué)從業(yè)者在檢查或治療患者前使用。便利地，清潔組合物可以是基本上不含水的自干手凝膠的形式，由此減小微生物從毛巾等轉(zhuǎn)移至清潔的手上的風(fēng)險(xiǎn)。備選地，可以以浸漬本發(fā)明液體清潔組合物的抹布(wipe)的形式提供清潔組合物。清潔抹布在醫(yī)院，托兒所內(nèi)，家庭各處，在清潔程序和用于清潔嬰兒和小孩等中作為臉抹布被廣泛使用。應(yīng)當(dāng)理解可以將金屬離子螯合劑以適于抹布的期望應(yīng)用的水平結(jié)合到適當(dāng)抹布的制劑中，例如，在將抹布用于清潔傷口或在外科手術(shù)等前使身體部分消毒的情形中，將包括比在如在他們飛行旅行期間常規(guī)提供給旅行者的“盥洗抹布”的抹布中更高濃度的金屬離子螯合劑。后者應(yīng)用的適當(dāng)濃度將典型地為0.02-0.03％，w/v。
在第四方面，本發(fā)明提供用于醫(yī)療應(yīng)用的由天然或合成聚合物制造的制品，其中微生物物種的存在是不利的，所述制品具有包含金屬離子螯合劑的涂層，當(dāng)所述制品被使用時(shí)，所述金屬離子螯合劑涂層具有針對(duì)所述微生物物種生存依賴(lài)的金屬離子的金屬離子螯合能力。
該制品可以采用醫(yī)學(xué)從業(yè)者穿的服裝的形式，例如由天然或合成聚合物材料如橡膠，聚乙烯，聚氯乙烯等形成的膠乳手套，圍裙或工作服，或可以采用醫(yī)療器械的形式，如導(dǎo)管，胃鼻管，腹腔鏡檢查器械等。
按照本發(fā)明的制品還可以通用于具有損害的免疫系統(tǒng)的患者，如正進(jìn)行或已經(jīng)進(jìn)行器官，骨髓或類(lèi)似移植的移植患者。
通過(guò)將制品浸漬在螯合劑的液體組合物如本文所述的液體藥物組合物中可以簡(jiǎn)單地涂布涂層。備選地，涂層可以采用噴灑或播撒在制品之上的粉末的形式。
在第五方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防微生物物種感染的方法，其包含向需要該治療的人或動(dòng)物施用有效劑量的金屬離子螯合劑，所述金屬離子螯合劑具有針對(duì)所述微生物物種生存依賴(lài)的金屬離子的金屬離子螯合能力。
例如，通過(guò)使用本發(fā)明的液體藥物組合物洗滌，噴霧或浸浴感染區(qū)；通過(guò)施用本發(fā)明的霜?jiǎng)?，軟膏劑，糊劑等藥物組合物于感染區(qū)，或通過(guò)將導(dǎo)致微生物物種生存所需的金屬離子去除的任何其它適當(dāng)?shù)慕o藥途徑可以將金屬離子螯合劑施用于患者。
因此，例如，可以用本發(fā)明的金屬離子螯合劑組合物洗滌或浸浴皮膚感染如痤瘡或感染的傷口；可以噴霧身體通道，如陰道或鼻孔以治療感染如陰道毛滴蟲(chóng)感染；通過(guò)施用金屬離子螯合劑的糊劑于動(dòng)物感染的蹄可以治療牛趾皮炎；可以將包含金屬離子螯合劑的霜?jiǎng)┦┯玫狡つw上的傷口等。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅用來(lái)舉例說(shuō)明可以治療的不同微生物感染和金屬離子螯合劑施用的一些方式。在需要時(shí)基于具體情形實(shí)施治療的所述醫(yī)師將能夠確定最適當(dāng)?shù)慕o藥途徑。
從通過(guò)舉例說(shuō)明的方式提供的下列詳細(xì)實(shí)施例中，本發(fā)明的另外的優(yōu)選特征和優(yōu)勢(shì)將顯現(xiàn)。
實(shí)施例1.制備金屬離子螯合劑基于二元醇的濃縮物以用于藥物組合物和抗微生物清潔組合物的制備將10g 8-羥基喹啉在55℃下溶解在40g辛基酚乙氧基化物(Synperionic OP10)或聚乙二醇叔辛基苯基醚(Triton X-100)和200g丙二醇或單乙二醇中。將混合物冷卻至室溫并與更多的二元醇混合至500g的總重量以產(chǎn)生2％濃度的8-羥基喹啉。
實(shí)施例2.制備局部糊劑藥物組合物將1份按照以上所述實(shí)施例1制備的基于乙二醇的濃縮物與39份包含6％羥乙基纖維素(按重量)(盡管可以使用稍微更多例如可達(dá)9％)的去離子水的糊劑混合以產(chǎn)生包含0.05％w/v 8-羥基喹啉的糊劑組合物。如果需要，通過(guò)加入所需少量NaOH將組合物的pH值調(diào)整至9.3-9.5。
實(shí)施例3.制備液體藥物組合物將1份按照實(shí)施例1制備的基于乙二醇的濃縮物稀釋在40份包含5％羥乙基纖維素(按重量)的去離子水中。如果需要，如上所述將組合物的pH值調(diào)整至9.3-9.5。液體藥物組合物適合于作為噴霧劑使用。
實(shí)施例4.制備金屬離子螯合劑油基濃縮物將20g 8-羥基喹啉溶解在980g鮭魚(yú)油中。如果需要，如上所述將組合物的pH值調(diào)整至9.3-9.5。該基于油的濃縮物適合于進(jìn)一步稀釋在適合于藥物組合物或清潔組合物的油基中。
實(shí)施例5.制備抗微生物的清潔組合物將1份按照實(shí)施例3制備的基于水的濃縮物以1份在20份中進(jìn)一步稀釋在待用的水中。羥乙基纖維素內(nèi)容物(content)產(chǎn)生起泡效果。
實(shí)施例6-治療痤瘡每日2次施用實(shí)施例2的糊劑組合物2周治療26歲的男性，其從約16歲起已經(jīng)遭受影響背部皮膚的尋常痤瘡。在開(kāi)始3至4天，膿皰周?chē)a(chǎn)生的紅斑似乎消除。這接著是其中病癥似乎靜止，但靜止而無(wú)新的膿皰出現(xiàn)的時(shí)期。至治療的第二個(gè)周末病癥顯著改善，丘疹和膿皰幾乎完全消失?；颊呗暦Q(chēng)他從未感覺(jué)感染區(qū)的背部皮膚如此光滑。無(wú)不適副作用經(jīng)歷或報(bào)導(dǎo)。
實(shí)施例7-治療竇感染已經(jīng)遭受長(zhǎng)期竇感染達(dá)約14-15年的女性受試者，其已經(jīng)證明對(duì)使用廣泛范圍的抗生素(包括Trimox，青霉素V鉀制劑，鹽酸環(huán)丙沙星制劑，強(qiáng)力霉素(Doxycycline)和克林霉素(Clindramycin))的治療有抗性，使用棉棒在鼻孔內(nèi)每日2次施用實(shí)施例2的糊劑組合物治療10天。在7天后癥狀基本上已經(jīng)消失并且在治療完成后未再出現(xiàn)。
實(shí)施例8-治療趾皮炎代替常規(guī)使用的氧四環(huán)素(oxytetracycline)，每日或每2日施用實(shí)施例2的糊劑組合物治療5頭新近產(chǎn)仔的小母牛(calved heifers)，其患有輕微中度趾皮炎。所有病例在約1周結(jié)束時(shí)治愈。
實(shí)施例9-體外測(cè)試針對(duì)以下所列微生物測(cè)試實(shí)施例1的濃縮物和實(shí)施例3的液體組合物。微生物是從臨床樣品中獲得的。將適當(dāng)?shù)沫傊?養(yǎng)分，溶解的DST，isosensitest瓊脂)打孔并充滿15μl濃縮物或液體組合物。將微生物接種到瓊脂和菌苔平鋪以提供半?yún)R合生長(zhǎng)。在適當(dāng)?shù)耐L(fēng)條件下在37℃下將平板溫育24小時(shí)，其后標(biāo)記生長(zhǎng)抑制區(qū)的大小。
測(cè)試的微生物枯草芽孢桿菌，蠟狀芽孢桿菌，棒桿菌屬物種，金黃色葡萄球菌(Oxford菌株-甲氧西林敏感菌株；E15，E16，E16/79-MRSA菌株)，凝固酶陰性的葡萄球菌屬(甲氧西林敏感的和抗甲氧西林的菌株)，釀膿鏈球菌，無(wú)乳鏈球菌，似馬鏈球菌，糞腸球菌(萬(wàn)古霉素敏感的和抗萬(wàn)古霉素的菌株)，尿腸球菌(萬(wàn)古霉素敏感和抗萬(wàn)古霉素的菌株)，綠色鏈球菌，肺炎鏈球菌(包括中度青霉素抗性菌株)，大腸桿菌，索氏志賀氏菌，沙門(mén)氏菌屬物種，肺炎克雷伯氏菌，奇異變形菌，普通變形菌，陰溝腸桿菌，副溶血弧菌，流感嗜血菌，銅綠假單胞菌，淋病奈瑟氏球菌，粘膜炎莫拉氏菌，白色念珠菌，Candida glabaeata(球擬酵母屬)，克魯斯假絲酵母，熱帶假絲酵母。
結(jié)果對(duì)于除了銅綠假單胞菌(當(dāng)使用濃縮物時(shí)僅獲得小區(qū)域的抑制)以外的所有上述微生物觀察到中等到極大區(qū)域的生長(zhǎng)抑制。
權(quán)利要求
1.一種局部藥物組合物，其適用于治療或預(yù)防表面微生物物種感染，所述組合物包含生理可接受的金屬離子螯合劑和為此的藥用載體，該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對(duì)所述微生物物種生存依賴(lài)的金屬離子的金屬離子螯合能力。
2.一種適用于生物和非生物表面的衛(wèi)生清潔的抗微生物清潔組合物，該組合物包含清潔組合物，其中提供了一種金屬離子螯合劑和該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對(duì)微生物物種生存依賴(lài)的金屬離子的金屬離子螯合能力。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是包含至少一種不飽和六元雜環(huán)的異極化合物，其中至少一個(gè)雜原子部分用作氫受體和其中所述化合物還包含至少一個(gè)氫供體部分，所述異極化合物不含取代基，所述取代基單獨(dú)或與另一取代基或多個(gè)取代基一起產(chǎn)生這種位阻和/或使得分子如此堿性或酸性或如此改變分子的空間幾何結(jié)構(gòu)，以致防止異極化合物的一個(gè)分子的氫供體和受體部分和所述異極化合物的另一分子的氫供體和受體部分的相互作用。
4.按照權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述金屬離子螯合劑為雜芳基化合物，其在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有至少一個(gè)氮和排列在環(huán)結(jié)構(gòu)上的至少一個(gè)羥基取代基，以便一起提供螯合功能。
5.按照權(quán)利要求4的組合物，其中所述金屬離子螯合劑選自任選取代的2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-蝶啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉；2，4-蝶啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-phenazinilol，和8-羥基喹啉。
6.按照權(quán)利要求5的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是8-羥基喹啉。
7.按照權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是可以與至少兩種不同金屬離子中的任何一種形成螯合物的金屬離子螯合劑。
8.按照權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是可以與至少一種痕量金屬離子形成螯合物的金屬離子螯合劑。
9.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是可以在生理?xiàng)l件下可形成穩(wěn)定金屬螯合物的金屬離子螯合劑。
10.按照權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的組合物，其包括濕潤(rùn)劑。
11.按照權(quán)利要求10的組合物，其中所述濕潤(rùn)劑選自辛基酚乙氧基化物和聚乙二醇叔辛基苯基醚。
12.按照權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含非水性水溶性溶劑形式的中間溶劑。
13.按照權(quán)利要求12的組合物，其中所述中間溶劑是二元醇。
14.按照權(quán)利要求13的組合物，其中所述中間溶劑選自單乙二醇和丙二醇。
15.按照權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的組合物，其中包括增稠劑。
16.按照權(quán)利要求15的組合物，其中所述增稠劑是聚纖維素增稠劑。
17.按照權(quán)利要求16的組合物，其中所述增稠劑是羥乙基纖維素。
18.按照權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)的組合物，其包含1重量份8-羥基喹啉，4±5％重量份濕潤(rùn)劑，至少20重量份的二元醇，和水。
19.按照權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物是液體，噴霧劑，霜?jiǎng)?，軟膏劑或糊劑的形式?br> 20.按照權(quán)利要求1或當(dāng)從屬于權(quán)利要求1時(shí)權(quán)利要求3至19中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述金屬離子螯合劑是以1％-0.01％ w/v的濃度存在。
21.按照權(quán)利要求20的組合物，其中所述金屬離子螯合劑是以0.5％-0.05％ w/v的濃度存在。
22.按照權(quán)利要求1或當(dāng)從屬于權(quán)利要求1時(shí)權(quán)利要求3至21中任何一項(xiàng)的藥物組合物，該組合物具有7.5-10的pH。
23.按照權(quán)利要求22的藥物組合物，該組合物具有9.3-9.7的pH。
24.按照權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的組合物，其包括控制所述組合物pH的緩沖液。
25.按照權(quán)利要求1，3至9或19至24中任何一項(xiàng)的組合物，其中以基于油的載體提供所述金屬離子螯合劑。
26.按照權(quán)利要求25的組合物，其中所述基于油的載體選自鱒魚(yú)油，鮭魚(yú)油和菜籽油。
27.按照權(quán)利要求2或當(dāng)從屬于權(quán)利要求2時(shí)權(quán)利要求3至19中任何一項(xiàng)的清潔組合物，其中所述金屬離子螯合劑是以0.1-0.001％ w/v的濃度存在。
28.一種制備按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物的方法，其包含使所述金屬離子螯合劑與為此的藥用載體均勻混合的步驟。
29.按照權(quán)利要求28的方法，該方法包含以下步驟將所述金屬離子螯合劑與濕潤(rùn)劑和非水性水溶性溶劑混合以產(chǎn)生濃縮物；和然后用水性溶劑稀釋所述濃縮物。
30.按照權(quán)利要求29的制備糊劑組合物的方法，其中所述水性稀釋劑是水性增稠劑。
31.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述金屬離子螯合劑是8-羥基喹啉和所述8-羥基喹啉被與所述濕潤(rùn)劑和二元醇一起加熱到至少55℃；和將所述混合物與包含水的羥乙基纖維素的羥基纖維素糊劑混合。
32.按照權(quán)利要求2，權(quán)利要求27，或當(dāng)從屬于權(quán)利要求2時(shí)權(quán)利要求3至19中任何一項(xiàng)的清潔組合物，其中所述清潔組合物是自干手凝膠的形式。
33.金屬離子螯合劑用于制備治療或預(yù)防微生物物種感染的藥物的應(yīng)用。
34.一種用于醫(yī)療應(yīng)用的由天然或合成聚合物制造的制品，其中微生物物種的存在是不利的，所述制品具有包含金屬離子螯合劑的涂層，當(dāng)所述制品被使用時(shí)所述金屬離子螯合劑涂層具有針對(duì)微生物物種生存依賴(lài)的金屬離子的金屬離子螯合能力。
35.一種治療或預(yù)防微生物物種感染的方法，其包含向需要該治療的人或動(dòng)物施用有效劑量的金屬離子螯合劑，所述金屬離子螯合劑具有針對(duì)所述微生物物種生存依賴(lài)的金屬離子的金屬離子螯合能力。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合于用作局部藥物組合物的組合物，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防表面微生物物種感染，和/或作為用于生物或非生物表面的衛(wèi)生清潔的抗微生物清潔組合物。所述藥物組合物包含生理可接受的金屬離子螯合劑和為此的藥用載體，該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對(duì)所述微生物物種賴(lài)于生存的金屬離子的金屬離子螯合能力。所述清潔組合物包含一種清潔組合物，其中提供金屬離子螯合劑，并且該組合物中的所述金屬離子螯合劑具有針對(duì)微生物物種賴(lài)于生存的金屬離子的金屬離子螯合能力。
文檔編號(hào)A61K31/505GK1568177SQ02820106
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2002年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月12日
發(fā)明者艾倫·埃德溫·杰姆梅特, 杰克·斯科菲爾德, 羅素·泰勒 申請(qǐng)人:愛(ài)克加股票上市公司