專利名稱：：具有隨機化包衣的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有隨機化包衣的劑型及其制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及芯體被包含隨機化圖案如大理石紋狀或漩渦狀的包衣基本覆蓋的藥物劑型。
背景技術(shù)：
：設(shè)計藥物劑型的一種考慮因素是確保它們在外觀上容易識別，例如形狀、大小、標(biāo)記、顏色和表面紋理。通過在劑型設(shè)計中包含這種功能特性，能最大程度地降低后續(xù)藥物分配錯誤。此外，服用多種藥物的患者可進一步受益于這種特征，因為他們能更容易地區(qū)別以不同頻率和/或次數(shù)服用的各種藥物。區(qū)別劑型的一種方法是采用不同顏色外部包衣。然而，可容易區(qū)分的顏色在一定程度上是有限的。另一種方法是在劑型的一端或一面上產(chǎn)生一種顏色而在另一端或另一面上為另一種顏色。雖然該方法能夠部分地緩解上述問題，但仍然需要具有容易識別的表面外觀的劑型。本發(fā)明的一個目的是提供具有獨特的隨機化表面外觀的劑型。本發(fā)明的另一個目的是提供具有容易區(qū)別于其他藥物的外觀的劑型。通過以下詳細(xì)描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點。發(fā)明概述本發(fā)明包括、包含一種劑型及其制備方法和/或基本上由一種劑型及其制備方法構(gòu)成，所述劑型具有芯體和基本上覆蓋所述芯體的包衣，所述包衣包含隨機化圖案，如權(quán)利要求書所述。附圖簡要說明圖1是本發(fā)明包衣劑型的一個實施方式的立體圖，在其上表面上具有漩渦狀的隨機化表面外觀。圖2是圖1所示劑型的放大截面?zhèn)纫晥D。圖3顯示了本發(fā)明方法中采用的具有單個儲器和內(nèi)部擴散裝置的設(shè)備的示意圖。圖3A是圖3所示設(shè)備中釆用的內(nèi)部擴散裝置的放大截面?zhèn)纫晥D。圖3B是圖3所示設(shè)備中采用的內(nèi)部擴散裝置的放大立體圖。圖4顯示了本發(fā)明方法中采用的具有雙隔室單儲器的設(shè)備的示意圖。圖5顯示了本發(fā)明方法中采用的具有兩個獨立儲器的設(shè)備的示意圖。圖6是本發(fā)明包衣劑型的一個實施方式的立體圖，其具有大理石紋狀的隨機化表面外觀。具體實施例方式我們相信，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)本說明書的描述，利用本發(fā)明至其全部的范圍。以下的具體實施方式僅僅是示例，并不在任何方面限定公開內(nèi)容的其余部分。除非有限定，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的通常理解一致。同時在此提到的所有出版物、專利申請、專利和其它參考均通過引用而被納入本申請。如本文中使用的所有的百分比(除有特殊說明之外)均指重量百分比。此外，本文中提及的所有范圍指包括兩個端點間的值的任意組合，包括端點在內(nèi)。本文所用術(shù)語"濕氣吸收值"指暴露于約40°C，相對濕度75%中約60分鐘后，劑型吸收的濕氣的量，以相對于初始劑型重量的百分比表示。本文中使用的術(shù)語"劑型"應(yīng)用于包括糖膏劑的任何可攝取的劑型。在一個實施方式中，劑型為設(shè)計成含具體預(yù)定量(即劑量)的某些成分(例如下面定義的活性成分)的固體、半固體或液體組合物。適當(dāng)劑型可以是藥物遞送系統(tǒng)，包括用于口服、含服、直腸給藥、局部、經(jīng)皮或粘膜遞送、或皮下移5植、或其它移植的藥物遞送系統(tǒng)；或用于遞送礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)藥、口腔護理劑、食用香料等的組合物。在一個實施方式中，考慮本發(fā)明的劑型為固體；但是它們可含液體或半固體組分。在另一個實施方式中，劑型是將藥學(xué)活性成分遞送至人胃腸道的口服系統(tǒng)。在另一實施方式中，劑型是含藥學(xué)非活成分的口服"安慰劑"系統(tǒng)，并且該劑型被設(shè)計成外觀與具體藥學(xué)活性劑型相同，如可用于控制臨床研究以測試?yán)缇唧w藥學(xué)活性成分的安全性和有效性。本文所用"片劑"指任意形狀或大小的壓制或模制的固體劑型。如圖1所示，一種片劑具有上表面11、相對的下表面12以及壓制期間與沖模壁接觸而限定的腹帶13，所述上表面11和下表面12分別由上沖和下沖表面形成。本文所用"低溫?zé)犴憫?yīng)性材料"表示在不到約IO(TC的溫度下形成薄膜的材料。"隨機化圖案"表示大理石紋狀、脈紋狀、螺旋狀、漩渦狀、盤旋狀、扭曲狀、彎曲狀、斑紋狀或條紋狀的圖案。本文所用"大理石紋狀"表示模仿大理石的具有脈紋和顏色的斑紋狀或花斑狀的隨機化圖案，這些斑紋可以是例如圓形或者其他形狀和/或圖案。本文所用"漩渦狀"表示以圓形、漩渦樣方式扭曲的隨機化圖案。在一個實施方式中，大理石紋狀隨機化圖案包括漩渦狀圖案。如本文所用"低溫水可分散的熱響應(yīng)性材料"指在低于IO(TC的溫度下形成薄膜且水可分散的那些熱響應(yīng)性材料。本文中在聚合物材料方面使用的術(shù)語"水溶性"或"水增溶的"表示微溶到極易溶，即需要不到IOO份的水來溶解1份非聚合的水溶性溶質(zhì)。參見雷明登《藥物科學(xué)與實踐》"TheScienceandPracticeofPharmacy,"第208-209頁(2000)。本文中在聚合物材料方面使用的"水溶性"或"水增溶的"表示該聚合物在水中溶脹，可以在分子水平上分散形成均一的分散體或膠體溶液。本文中在聚合物材料方面使用的術(shù)語"水可分散的"表示將劑型浸漬到水性介質(zhì)(例如用于體外溶出試驗的介質(zhì))或胃腸道流體中之后，在60分鐘內(nèi)至少有一部分的聚合物從劑型釋放。本文中使用的"注射成型"是指形成所需形狀和大小的劑型的一種工藝，其中，將流體或可流動狀態(tài)的可流動物質(zhì)裝入模具中，通過改變溫度(正向或負(fù)向)使其在模具中固化后，從模具中取出。與此相反，本文中使用的"壓制"是指形成所需形狀和大小的劑型的一種工藝，其中，通過增加壓力，將原料在沖頭的表面之間壓制成片劑，然后，從沖頭中取出片劑。本文中使用的術(shù)語"組成上不同"是指具有以下的特征通過定性或定量的化學(xué)分析、物理測試或視覺觀察可以很容易區(qū)別。例如，如圖1和2所示，衣殼6的第一部分14和第二部分15可包含不同的成分或不同含量的相同成分，或者第一和第二材料可以具有不同的物理或化學(xué)性質(zhì)、不同的功能特性和/或視覺差別。如圖6所示，第一部分14和第二部分15可以是脈紋狀隨機化圖案，基本上所有或部分圖案可延伸穿過包衣厚度?？梢圆煌奈锢砘蚧瘜W(xué)特性的示例包括親水性、疏水性、吸濕性、彈性、厚度、孔隙率、可塑性、抗張強度、結(jié)晶性和密度。可以不同的功能性特性的示例包括原料本身或其中活性成分的溶出速度及/或溶出程度、原料崩解速度、對活性成分的滲透性、對水或水性介質(zhì)的滲透性等。視覺差別的示例包括大小、形狀、形貌(topography)、或其它幾何學(xué)特征、顏色、色調(diào)、不透明度、反射性、亮度、深度、色彩明暗、色度、光澤度等。例如，衣殼可具有以下不同視覺外觀的至少兩部分白色部分和藍(lán)色部分(例如白色背景上具有藍(lán)色漩渦)，或者消光部分和光澤部分，或者不透明部分和半透明部分。雖然下面將采用具有不同顏色漩渦(即白色和藍(lán)色漩渦)的衣殼來描述本發(fā)明的設(shè)備和方法，但應(yīng)理解，圖案化薄膜可具有任何類型的上述組成上不同的部分或其組成，包括但不限于本文未具體提及的視覺差異。如圖2的橫截面?zhèn)纫晥D所示，本發(fā)明的一個實施方式涉及一種劑型2，其包括芯體4，芯體外表面3基本上被包衣或衣殼6覆蓋。更具體地，如下文更詳細(xì)所述，本發(fā)明的芯體4被具有隨機化圖案的包衣6所覆蓋，所述圖案具有至少兩種組成上不同的部分，即具有不同視覺外觀的至少兩部分。注意到下文中討論的本發(fā)明的設(shè)備和方法是用于制備芯體基本上被薄膜所覆蓋的劑型，術(shù)語"基本上"應(yīng)理解為至少約95%的芯體表面區(qū)域，或至少約95%的至少一個表面被薄膜所覆蓋。而且，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明的設(shè)備和方法也適用于制備至少部分地被薄膜覆蓋的包衣劑型產(chǎn)品。術(shù)語"至少部分地被覆蓋"應(yīng)理解為表示至少約25-100%的芯體表面區(qū)域被薄膜所覆蓋。在一個實施方式中，干燥的包衣或衣殼16至少包括具有第一特征的第一部分14和具有第二特征的第二部分15，所述第一和第二特征在組成上彼此不同并以隨機化圖案排列。例如，如圖l所示，衣殼16至少包括具有第一視覺外觀的第一部分14和具有第二視覺外觀的第二部分15，所述第一和第二部分在視覺上是彼此不同的并以隨機化漩渦狀圖案排列。圖2是圖1所示劑型的橫截面視圖。如圖所示，包衣或衣殼6具有第一部分14和第二部分15，其中第二部分在包衣中形成隨機化圖案，其厚度在芯體4的芯體外表面3的范圍內(nèi)是變化的。根據(jù)例如選擇的隨機化圖案以及第一部分14的可流動材料和第二部分15的可流動材料之間的摻混程度，第二部分15的厚度可從第一上表面8部分地延伸到第一部分14中，或者可延伸穿過第一部分14而與芯體4的芯體外表面3相接觸。例如，在一些位置15'，第二部分的厚度可延伸至或接近芯體外表面3，而在其他位置15"，第二部分的厚度并未完全延伸至或接近芯體外表面3。在另一實施方式(未示出)中，第二部分15的厚度在芯體外表面3的范圍內(nèi)基本上是一致的，即厚度延伸至或接近芯體外表面3或者厚度在芯體外表面3和衣殼6第一上表面8之間的某點處是基本上一致的。在圖6所示的另一實施方式中，第二部分15位于劑型的多個面上，包括上表面、下表面和/或劑型腹帶。雖然圖2顯示第二部分15的上表面8與第一部分14的近端上表面10基本上均一，但是第二部分15的上表面8也可以在衣殼上表面8的某些位置處或在衣殼上表面8的范圍內(nèi)基本上一致地從第一部分14的近端上表面10凸起或凹陷。在圖2中顯示為"T"的衣殼6的厚度隨著例如待包衣的芯體表面積、所需的衣殼外觀和/或所需的衣殼組成而變化，但通常約為10-5000微米。通常，衣殼覆蓋約0%-100%的劑型表面積，例如約10-90%，或約25-50%。本文所用術(shù)語"面"是上下沖模表面形成的壓制片的部分，包括如美國專利申請公開第20040109889號所示的輪緣重疊區(qū)域的一半。在一個實施方式中，.劑型可包含一種或多種活性成分。本文使用的"活性成分"包括例如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)藥、口腔護理劑、食用香料以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮(zhèn)痛劑、抗炎藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病制劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血劑、利尿劑、祛痰藥、胃腸制劑、偏頭痛制劑、運動病產(chǎn)物、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧垸、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑、以及它們的混合物。合適的口腔護理劑包括呼吸清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、齲齒抑制劑、局部麻醉劑、粘液保護劑等。合適的食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料、以及它們的組合等。合適的胃腸劑的例子包括如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉的抗酸劑；如比沙可啶、波希鼠李皮、二羥蒽醌、番瀉葉、酚酞、戸薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸和它們的混合物的刺激性緩瀉劑；如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁的H2受體拮抗劑；如奧美拉唑或蘭素拉唑的質(zhì)子泵抑制劑；如硫糖鋁和米索前列醇的胃腸細(xì)胞保護劑；如普卡必利，用于幽門螺旋桿菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑的胃腸促動藥；如地芬諾酯和洛哌丁胺的止瀉劑；甘羅溴銨；如昂丹司瓊的鎮(zhèn)吐藥；如美沙拉秦的鎮(zhèn)痛劑。在本發(fā)明的一個實施方式中，活性成分可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普盧卡必利、苯乙哌咬、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、鉍、抗酸劑以及藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體、和它們的混合物。在發(fā)明的另一個實施方式中，活性成分選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和解熱藥例如非甾體抗炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美汀等；滅酸衍生物如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸等；二苯羧酸衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類藥物如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個實施方式中，活性成分選自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及藥學(xué)上可接受鹽、衍生物和它們的混合物。在本發(fā)明的另一實施方式中，活性成分可選自對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞米考昔以及藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體、和它們的混合物。在本發(fā)明的另一個實施方式中，活性成分可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、苯腎上腺素、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、朵西拉明(doxilamine)、去甲阿司咪唑、西替利嗪、愈創(chuàng)甘油醚、苯佐卡因、薄荷腦、莫達非尼、硝苯地平、西地那非、它們的混合物以及藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體、和它們的混合物。合適的聚二甲基硅氧烷的示例包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它們揭示于美國專利4,906,478、5,275,822禾P6,103,260。如本文所用，術(shù)語"西甲硅油"指更廣泛種類的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油?；钚猿煞?一種或多種)以治療有效量存在于本發(fā)明的劑型中，此量在口服時產(chǎn)生所需治療反應(yīng)并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在確定這些量時，必須如本領(lǐng)域已知考慮施用的具體活性成分、活性成分的生物利用度特征、劑量方案、病人年齡和重量及其它因素。在一個實施方式中，所述劑型包含至少約85%重量的活性成分。所述活性成分(一種或多種)能夠以任意形式存在于該劑型中。例如該活性成分可以在劑型中以分子水平分散(例如在劑型中熔化或溶解)，或者以顆粒(包衣或不包衣)的形式分散。顆?？梢源嬖谟趧┬偷囊職ず?或芯體中。如果該活性成分為顆粒形式，則該顆粒(無論包衣或不包衣)通常具有約1微米至約2000微米的平均粒徑。在一個實施方式中，該顆粒是具有約l微米至300微米的平均粒徑的晶體。在另一實施方式中，該顆粒是具有約50微米至2000微米的平均粒徑的顆粒劑或丸劑，例如從50微米至1000微米，或者從100微米至800微米。在某些實施方式中，要求活性成分具有改進的釋放特性，可以利用已知的釋放-改進包衣對該活性成分進行包衣。這有利地提供了改進活性成分從劑型釋放的曲線的額外工具。例如，該劑型可以包含一種或多種活性成分的包衣顆粒，其中顆粒包衣如本領(lǐng)域已知賦予釋放改進功能。適用于顆粒的釋放改進包衣的例子在美國專利4173626、4863742、4980170、4984240、5286497、5912013、6270805和6322819中描述。也可使用商業(yè)購買的改進釋放的活性成分。例如，可以在本發(fā)明中使用對乙酰氨基酚顆粒，其通過凝聚工藝被釋放-改進聚合物包裹。該凝聚-包裹的對乙酰氨基酚可以購自例如EA有限公司(EurandAmerica,Inc.)或者色卡有限公司(CircaInc.)。如果該活性成分具有令人不快的口味，并且預(yù)計要在吞咽之前在口中咀嚼或分解該劑型，則如本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知可以用味道掩蔽包衣對該活性成分進行包衣。合適的味道掩蔽包衣的例子在美國專利4,851,226、5,075,114和5,489,436中描述。也可使用商業(yè)購買的味道掩蔽的活性成分。例如，本發(fā)明可以使用通過凝聚工藝用乙基纖維素或其它聚合物包裹的對乙酰氨基酚顆粒。該凝聚-包裹的對乙酰氨基酚可以購自例如EA有限公司(EurandAmerica,Inc.)或者色卡有限公司(CircaInc.)。施加味道掩蔽包衣的其他合適的方法是本領(lǐng)域眾所周知的，包括但不限于流化床包衣、復(fù)合物凝聚、噴霧干燥和噴霧冷凝，例如分別在美國專利4，851，226、5,653,993、5，013，557和6,569,463中描述o通常，這些活性成分可在與例如水、胃酸、腸液等液體的接觸下溶出。在一個實施方式中，活性成分的溶出特性符合USP關(guān)于包含活性成分的快速釋放片劑的規(guī)定。在希望活性成分被吸收至動物的體循環(huán)中的實施方式中，這些活性成分可在與例如水、胃液、腸液等液體的接觸下溶出。在一個實施方式中，活性成分的溶出特性符合USP關(guān)于包含活性成分的快速釋放片劑的規(guī)定。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP24規(guī)定，在pH5.8的磷酸鹽緩沖液中，使用50rpm的USP裝置2(槳式)，在投藥后30分鐘內(nèi)劑型內(nèi)包含的至少80%對乙酰氨基酚發(fā)生釋放，對于布洛芬片劑，USP24規(guī)定，在pH72的磷酸鹽緩沖液中，使用50rpm的USP裝置2(漿式)，在投藥后60分鐘內(nèi)劑型內(nèi)包含的至少80%布洛芬發(fā)生釋放。參見USP24，2000版,19-20以及856(1999)。在另一實施方式中，可以對活性成分的溶出特性進行改進例如受控、持久、長期、遲緩、延長或延緩。芯體也可任選地包括亞芯體(也稱為"插入部分")，它可以由例如壓制或模制的任意方法制得，并且可任選地包含一種或多種活性成分。芯體(或基材)可以是任何固體或半固體形式。本文所用術(shù)語"基材"表示在上面施加或設(shè)置另一種物質(zhì)的表面或下方支持物，"芯體"表示至少部分地被另一種材料包封或包裹的材料。在一個實施方式中，芯體包括固體，例如芯體可以是壓制或模制片，硬或軟膠囊，栓劑，或糖果形式如糖錠、奶油杏仁糖、焦糖、軟糖或基于脂肪的組合物。在某些其他實施方式中，最終劑型中的芯體可以是半固體或液體形式。本發(fā)明芯體可通過任何合適的方法制備，包括例如壓制或模制，根據(jù)制備的方法，通常包含活性成分和多種賦形劑，即適合賦予劑型芯體所需物理性質(zhì)的非活性成分。在芯體為壓制劑型如壓制片的實施方式中，芯體可通過壓制粉末獲得。粉末可包含活性成分，并且任選包含各種賦形劑，例如通常使用的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、填充劑等，或者粉末可包含藥用或非藥用的其它顆粒物質(zhì)，例如用于壓片的非活性的安慰劑混合物、糖果混合物等。一種具體的制劑包含活性成分、作為賦形劑的塑性變形的可壓制物質(zhì)，以及任選的其它賦形劑，例如在美國專利申請公開20030068373中更加詳細(xì)描述的崩解劑和潤滑劑。壓制期間，塑性變形的可壓制物質(zhì)呈現(xiàn)由上沖及/或下沖表面產(chǎn)生的微浮雕的形狀。這些實施方式的合適的塑性變形的可壓制物質(zhì)包括微晶纖維素、蠟、脂肪、單和二脂肪酸甘油酯，它們的衍生物和混合物等。在某些實施方式中，塑性變形的可壓制物質(zhì)之后熔融，被片劑吸收，塑性變形的可壓制物質(zhì)選自低熔點的塑性變形的可壓制物質(zhì)，例如塑性變形的可壓制的粉末狀蠟，例如蟲膠蠟和微晶蠟，聚乙二醇以及它們的混合物。合適的填充劑包括但不限于水溶性可壓制的碳水化合物，例如糖，包括右旋糖、蔗糖、異麥芽糖、果糖、麥芽糖和乳糖、聚葡萄糖、糖醇(包括甘露醇、山梨糖醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇)、淀粉水解物(包括糊精、麥芽糖糊精等)；不溶于水的塑性變形物質(zhì)，例如微晶纖維素或其它纖維素衍生物；不溶于水的脆性斷裂物質(zhì)，例如磷酸二轉(zhuǎn)、磷酸三鈣等，以及它們的混合物。12合適的粘合劑包括但不限于干粘合劑如聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素等；濕粘合劑如水溶性聚合物，包括水膠體例如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、海帶多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、崴蘭(whdan)、若森(rhamsan)、菌膠團(zooglan)、甲蘭(methylan)、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、淀粉等；以及它們的衍生物和混合物。合適的崩解劑包括但不限于羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。合適的潤滑劑包括但不限于長鏈脂肪酸和它們的鹽，如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石和蠟。合適的助流劑包括但不限于膠體二氧化硅等。在芯體通過壓制制備的實施方式中，芯體還可包含藥學(xué)上可接受的助劑，這些助劑包括但不限于防腐劑；高強度增甜劑，如阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、環(huán)己垸氨基磺酸鹽、糖精、三氯蔗糖等；其它增甜劑，如二氫土木香內(nèi)酯(dihydroalcones)、甘草皂苷、Monellin、蛇菊苷、TalinTM等;香料；抗氧化劑；表面活性劑以及著色劑。在本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明劑型包含由平均粒徑約50-500微米的粉末慘混物制備的芯體。在一個實施方式中，活性成分的平均粒徑約為50-500微米。在另一個實施方式中，至少一種賦形劑的平均粒徑約為50-500微米，例如約100-500微米。在一個這樣的實施方式中，一種主要賦形劑(即占芯體重量至少50%的賦形劑)的平均粒徑約為50-500微米，例如約100-500微米。這種粒徑范圍的例子尤其適合直接壓制方法。在本發(fā)明的一個實施方式中，芯體可由基本上不含水溶性聚合物粘合劑和水合聚合物的粉末直接壓制成片。該組合物有利于維持速釋溶出曲線、使加工過程和原料成本最小化，并為劑型提供最佳的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。在通過直接壓制法制備芯體的實施方式中，可將構(gòu)成芯體的原料(例如活性成分和賦形劑)混合在一起(例如作為干粉)，并輸送到設(shè)備空腔中，施壓后形成芯體?？梢允褂萌我夂线m的壓制設(shè)備，包括例如輥壓機，如琪森尼特(chilsonator)或遞墨輥(droproller),或常規(guī)的壓片機。在一個實施方式中，可以使用本領(lǐng)域已知的旋轉(zhuǎn)壓片機來壓制形成芯體。通常，將計量體積的粉末填充到旋轉(zhuǎn)壓片機的沖?？涨恢校摽涨蛔鳛?沖模臺"的一部分從填充位置旋轉(zhuǎn)至壓制位置。在壓制位置，在上下沖頭之間壓制粉末，之后，下沖頭從沖?？涨恢许敵鲋频玫钠?。有利的是，直接壓制工藝可最大程度減少或消除可能對溶出有不良作用的水溶性、非-糖類聚合物粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素等。在另一實施方式中，芯體可以通過美國專利申請公開20040156902中描述的壓制方法和設(shè)備進行制備。具體說，可以使用在單個設(shè)備中包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)、以及清掃區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制造芯體，該設(shè)備有雙排沖模結(jié)構(gòu)，如美國專利申請公開20040156902的圖6所示。之后，可以在真空的輔助下對壓制模塊的沖模進行填充，濾器位于每個沖模中或緊鄰每個沖模。壓制模塊的清掃區(qū)包括任選的粉末回收系統(tǒng)，用以回收來自過濾器的過多的粉末并將粉末返送至沖模中。在另一實施方式中，芯體可以通過濕法造粒制備，可以將活性成分(一種或多種)、合適的賦形劑、濕粘合劑的溶液或分散液(例如，含水的熟化淀粉糊、或者聚乙烯吡咯烷酮的溶液)進行混合并制粒。用于濕法造粒的合適設(shè)備包括低剪切(例如行星式)混合機、高剪切混合機以及流化床，包括旋轉(zhuǎn)式流化床。之后，將所得成粒原料干燥，并任選地與其它組份進行干混合，這些組份包括助劑及/或賦形劑，例如潤滑劑、著色劑等。然后，最終的干混合物適合通過上述的方法進行壓制。直接壓制法和濕法制粒的工藝在本領(lǐng)域中是已知的，例如在Lachman等的"TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(工業(yè)藥學(xué)理論與實踐)"，第11章(第三版1986)中詳細(xì)描述。在一個實施方式中，衣殼或芯體也可采用以下方法和設(shè)備通過熱定型注射成型方法來制備其中，模具維持大致恒定的溫度，如美國專利申請No.20030124183所述。在該實施方式中，可以通過將可流動形式的起始原料注入模制腔中而形成第一部分或芯體。該起始原料可以包括活性成分和熱響應(yīng)性材料，將它們在高于熱響應(yīng)性材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或凝固溫度、但是低于活性成分的分解溫度的溫度下引入模具中。然后，起始原料被冷卻并在模制腔中固化形成所需的形狀(也就是模具的形狀)。當(dāng)溫度高于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或凝固溫度時，起始原料具有足夠高的流動性，可容易地注入或泵入模制腔中。本文使用的"熱響應(yīng)性材料"應(yīng)該包括具有以下性質(zhì)的材料隨著施加于材料的溫度的升高而變軟，相反，隨著施加于材料的溫度的降低而變硬且流動性降低。對于凝膠，"凝固溫度"應(yīng)該是指在該溫度下形成凝膠的物質(zhì)通過膠凝過程迅速固化。在另一實施方式中，衣殼或芯體也可采用以下方法和設(shè)備通過熱循環(huán)注射成型來制備其中，模具在至少兩種溫度之間循環(huán)，如美國專利申請公開No.20030086973所述。在該實施方式中，可以通過將可流動形式的起始原料注入加熱的模制腔中而形成第一部分或芯體。該起始原料可以包括活性成分和熱塑性物質(zhì)，將它們在高于熱響應(yīng)性物質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或凝固溫度、但是低于活性成分的分解溫度的溫度下引入模具中。然后，起始原料被冷卻并在模制腔中固化形成所需的形狀(也就是模具的形狀)。根據(jù)這些模制方法中的任一種，起始原料必須是可流動的形式。例如，起始原料包括懸浮在熔融基質(zhì)如聚合物基質(zhì)中的固體顆粒?；蛘撸鹗荚贤耆廴诨蚴呛齽┬问健Ｔ谝粋€實施方式中，起始原料可包含溶解在熔融材料中的活性成分?；蛘撸梢詫⒐腆w溶解在溶劑中獲得起始原料，模制后所述溶劑可以從起始原料蒸發(fā)去除。起始原料可以包括任意可食用原料，希望將該可食用原料結(jié)合在成形的形狀中，包括活性成分(例如以上描述芯體時提到的那些活性成分)、營養(yǎng)物、維生素、礦物質(zhì)、香料和增甜劑等。通常，起始原料包括活性成分和熱響應(yīng)性材料。熱響應(yīng)性材料可以是在約37-25(TC的溫度下可流動、在約-lO-35'C的溫度下為固體或半固體的任意可食用原料。當(dāng)其處于液態(tài)或可流動狀態(tài)時，該可流動的起始原料可以包含溶解或熔融成分，以及任選的溶劑，例如水或有機溶劑，或者它們的組合。溶劑可通過干燥部分或基本上除去。合適的可流動的起始原料包括但不限于熱響應(yīng)性材料，例如成膜聚合物、凝膠聚合物、水性膠體、例如脂肪和蠟的低熔點疏水物質(zhì)、非結(jié)晶的碳水化合物等。合適的熱響應(yīng)性材料的示例包括但不限于水溶性聚合物，例如聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧乙烷及其衍生物、蔗糖-脂肪酸酯；脂肪，例如可可油、氫化植物油如棕櫚仁油、棉籽油、葵花油和大豆油；游離脂肪酸及其鹽；單、二和三脂肪酸甘油酯、磷脂，蠟，例如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、坎臺里蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含有脂肪的混合物，例如巧克力；無定形玻璃態(tài)的糖，如用于制造硬糖形式的糖、過飽和溶液中的糖如用于制造軟糖形式；碳水化合物，例如糖-醇(例如山梨醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇和赤蘚醇)或熱塑性淀粉；以及低濕度聚合物溶液如水含量不超過約30%的明膠和其它水膠體混合物，例如用于制造"gummi[口香糖]"糖果形式。在一個實施方式中，熱響應(yīng)性材料是脂肪與單、二脂肪酸甘油酯的混合物。在本發(fā)明的一個實施方式中，可流動的原料可包括成膜劑，例如纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素或改性淀粉，例如蠟狀玉米淀粉；任選的聚碳水化物，例如麥芽糖糊精；任選的水狀膠體，例如黃原酸膠或角叉菜膠，或者糖，例如蔗糖；任選的增塑劑，例如聚乙二醇、聚丙二醇、例如蓖麻油的植物油、甘油，以及它們的混合物。本領(lǐng)域已知的任意成膜劑也適于用作熱響應(yīng)性材料。合適的成膜劑的示例包括但不限于聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基淀粉，羥乙基淀粉，昆布多糖，甲基乙基淀粉，羧甲基淀粉，甲基纖維素，羥丙基纖維素(HPC)，羥乙基甲基纖維素(HEMC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丁基甲基纖維素(HBMC)，羥乙基乙基纖維素(HEEC)，羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物，聚環(huán)氧乙垸與聚乙烯吡咯垸酮的共聚物，明膠，如乳清蛋白的蛋白質(zhì)，可凝結(jié)的蛋白(如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白分離體、大豆蛋白和大豆蛋白分離體)，預(yù)-膠質(zhì)化淀粉，以及它們的聚合物和衍生物和混合物。一個合適的羥丙基甲基纖維素化合物為HPMC2910，它是具有約1.9的取代度和羥丙基摩爾取代為0.23的纖維素醚，其中以化合物的總重量計，含有約29%至約30%的甲氧基和約7%至約12%的羥丙基。HPMC2910可以購自DowChemicalCompany,其商品名為"METHOCELE."，METHOCELE516是HPMC-2910的一種等級，它適合用于本發(fā)明，其使用烏別洛特粘度計在2%的水溶液中，于20'C測得的粘度為約4至6cps(4至6毫帕-秒)。同樣，HPMC-2910的另一個等級METHOCELE6也適用于本發(fā)明，其使用烏別洛特粘度計在2%的水溶液中，于2(TC測得的粘度為約5至7cps(5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一個等級METHOCELE15也適用于本發(fā)明，其使用烏別洛特粘度計在2%的水溶液中，于20。C測得的粘度為約15000cps(15毫巾白-秒)。本文使用的"取代度"應(yīng)該是指與脫水葡萄糖環(huán)連接的取代基的平均數(shù)量，"羥丙基摩爾取代"是指每摩爾脫水葡萄糖的羥丙基的摩爾量。本文使用的"改性淀粉"包括經(jīng)以下處理的淀粉經(jīng)交聯(lián)改性、為改良穩(wěn)定性經(jīng)過了化學(xué)改性，或者為改善溶解性進行了物理改性。本文使用的"預(yù)-膠質(zhì)化淀粉"或"速溶淀粉"是指如下的改性淀粉預(yù)濕潤之后進行干燥，來增加它們的冷水溶解性。合適的改性淀粉可以從一些供應(yīng)商購買，例如A.E.S.M.公司(A.E.StaleyManufacturingCompany)以及國民淀粉和化學(xué)品公司(NationalStarch&ChemicalCompany)。一種合適的改性淀粉包括預(yù)-膠質(zhì)化蠟狀玉米衍生淀粉(它可以從國民淀粉和化學(xué)品公司以商品名"PURITYGUM59"購得)以及它們的衍生物、共聚物和混合物。根據(jù)淀粉的總重量，該蠟狀玉米淀粉通常包含約0-18%的直鏈淀粉和約100-88%的支鏈淀粉。合適的木薯糊精包括可以商品名"CRYSTALGUM"和"K-4484"購自國民淀粉和化學(xué)品公司的糊精，以及它們的衍生物(例如來自木薯的改性食用淀粉，它可以商品名"PURITYGUM40"購自國民淀粉和化學(xué)品公司)，以及它們的共聚物和混合物。合適的水膠體的示例(也在此稱為凝膠聚合物)包括但不限于藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、海帶多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、崴蘭(whelan)、若森(rhamsan)、菌膠團(zooglan)、甲蘭(methylan)、幾丁質(zhì)、脫乙酰殼多糖，以及它們的衍生物和混合物。合適的黃原酸膠包括以商品名"KELTROL1000"、"XANTROL180"或"K9B310"購自CP凱樂公司(CP.Kelco)的商品。加熱時可以模制和成形的熱塑性物質(zhì)適合用作熱響應(yīng)性材料，包括大體為線性、非交聯(lián)、沒有較強的氫鍵結(jié)合于相鄰的聚合物鏈的水溶性和非水溶性聚合物。合適的熱塑性物質(zhì)的示例包括化學(xué)改性纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、纖維素乙酸酯(CA)、乙基纖維素(EC)、纖維素乙酸酯丁酸酯(CAB)、纖維素丙酸酯；聚乙烯聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP);熱塑性淀粉；熱塑性明膠，天然或化學(xué)改性的蛋白質(zhì)，例如明膠、大豆蛋白分離體、乳清蛋白、肌纖維蛋白和牛奶衍生的酪蛋白鹽蛋白，以及它們的衍生物和混合物。藥學(xué)領(lǐng)域任意已知的增塑劑均適用于可流動的物質(zhì)中，包括但不限于-聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；如蓖麻油的植物油；如聚山梨醇酯、十二垸基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉的表面活性劑；丙二醇；單乙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；三乙酸甘油酯；天然樹膠；以及它們的混合物。在含有纖維素醚成膜劑的溶液中，以溶液的總重量計算，可以含有約0-40%的任選的增塑劑。本領(lǐng)域已知的任意增稠劑均可以任選地加入熱響應(yīng)性材料。其他合適的增稠劑包括但不限于環(huán)糊精、可結(jié)晶的碳水化合物等，以及它們的衍生物和混合物。合適的可結(jié)晶的碳水化合物包括單糖和低聚糖。對于單糖，有己醛糖，例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖和己酮糖的右旋和左旋異構(gòu)體；例如果糖和山梨糖以及它們的氫化類似物的右旋和左旋異構(gòu)體優(yōu)選例如葡萄糖醇(山梨醇)和甘露醇。對于低聚糖，優(yōu)選為蔗糖和海藻糖之類的1,2-雙糖；麥芽糖、乳糖和纖維二糖之類的1,4-雙糖；以及龍膽二糖和蜜二糖之類的1,6-雙糖；以及三糖類的蜜三糖；還有蔗糖的異構(gòu)體，即異麥芽酮糖(isomaltulose)及其氫化類似物異麥芽糖(isomalt)。還原性雙糖(例如麥芽糖和乳糖)的其他氫化形式，例如，麥芽糖醇和乳糖醇，也都是優(yōu)選的。此外，戊醛糖的氫化形式，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和來蘇糖；以及丁醛糖的氫化形式，例如，合適的有右旋型和左旋型的赤蘚糖和蘇糖，其代表類型分別是木糖醇和赤蘚糖醇?？闪鲃拥奈镔|(zhì)可以任選包括占可流動物質(zhì)重量不超過約20%的助劑或賦形劑。合適的助劑或賦形劑的示例包括防粘劑、保濕劑、表面活性劑、消泡劑、著色劑、食用香料、增甜劑、遮光劑等。在一個實施方式中，可流動的物質(zhì)包括小于5%的保濕劑，或者可選地基本上不含保濕劑，如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或丙二醇。保濕劑在慣例上可包含在包衣程序使用的預(yù)制成形的薄膜內(nèi)，例如美國專利5,146,730和5,459,983公開發(fā)表的，以確保操作過程中薄膜具有足夠的柔性或塑性和粘結(jié)性。保濕劑的作用是與水結(jié)合并將水分保留在薄膜內(nèi)。在包衣工序使用的預(yù)制成形膜一般含有不超過45%的水分。其不利因素是，保濕劑的存在會延長干燥過程，還會對成品劑型的穩(wěn)定性產(chǎn)生不良作用。在另一實施方式中，芯體可以是中空或抽成真空的芯體。例如芯體可以是空膠囊殼。或者，空心芯體可以通過例如注射成型或殼模制獲得。在一個這樣的方法中，將可流動的物質(zhì)注射至膜腔中，將腔置于一定溫度下，在該溫度下芯體的外表面(與模具接觸)開始固化或凝固。然后，通過合適的方法，例如活塞泵，將芯體中心多余的可流動的物質(zhì)除去。在另一個這樣的方法中，空膠囊用作亞-芯體，并且通過本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的方法在其上形成包衣層，這些方法包括例如在如美國專利申請公開20030086973中描述的噴霧包衣、浸漬包衣、注射循環(huán)模制。在本發(fā)明的某些實施方式中，芯體還可包括通過本領(lǐng)域已知的任意方法施加的上述任意底包衣，這些方法包括噴霧、壓制或模制。在本發(fā)明的其他實施方式中，芯體可基本上沒有底包衣。在本發(fā)明的另一實施方式中，芯體至少部分地包含一個或多個插入部分。插入部分可以被制成任意形狀和大小。例如，可以形成不規(guī)則形狀的插入部分，即對稱軸不超過一個的形狀。也可以形成圓柱形插入部分?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)例如展平、壓制或模制來制備插入部分。在一個實施方式中，可以使用在此描述過的注射成型的方法和裝置來制備插入部分。在本發(fā)明的一個實施方式中，插入部分的平均直徑約為100-1000微米。在本發(fā)明的另一實施方式中，插入部分的平均直徑或厚度約為芯體直徑或厚度的10-90%。在本發(fā)明的另一實施方式中，芯體具有多個插入部分。在另一實施方式中，插入部分的平均直徑、長度或厚度大于芯體直徑或厚度的約卯％，例如所述插入部分的平均長度大于芯體厚度的約100%。在本發(fā)明的另一實施方式中，芯體、插入部分(如果采用的話)、嵌入部分或它們的任意組合可包括微電子裝置(例如電子"芯片")，該裝置可用作活性部件或用于控制，例如芯體或插入部分響應(yīng)輸入信號時釋放活性成分的速率。這些微電子裝置的例子如下-(1)自動調(diào)節(jié)響應(yīng)的集成醫(yī)療裝置，包括完全集成的生物傳感器、電子反饋和藥物/對抗釋放裝置。這些裝置無需遙測技術(shù)和人體介入，參見例如www.chiprx.com/products.html，將其納入本文作為參考；(2)小型化診斷成像系統(tǒng)，包括含攝影機的可吞咽膠囊，該系統(tǒng)揭示于例如www.givenimaging.com/usa/defaultasp，將其纟內(nèi)入本文作為參考；(3)皮下葡萄糖監(jiān)控器，包括可移植或可插入的傳感器裝置，該裝置檢測腸液內(nèi)葡萄糖濃度變化并與外部檢測器和數(shù)據(jù)存儲裝置連通。該裝置揭示于例如而w.applied-medical.co.uk/glucose.htm，將其納入本文作為參考。(4)封裝在人造眼內(nèi)晶狀體中的微顯示視覺輔助裝置。這種裝置包括用于供電、數(shù)據(jù)和時鐘恢復(fù)的接收器，結(jié)合于硅CMOS驅(qū)動器電路和微光學(xué)系統(tǒng)的微型LED陣列倒裝芯片，揭示于例如http:〃ios.oe.uni-duisberg.de/e/，將其納入本文作為參考。微顯示裝置從置于眼外的高動態(tài)范圍CMOS照相機中接受位流+無線能量信號，產(chǎn)生數(shù)碼黑白照片，通過數(shù)碼信號加工單元(DAP)轉(zhuǎn)換成數(shù)據(jù)速度約1兆比特/秒的序列二進制數(shù)字流。該圖像被投射到視網(wǎng)膜上；(5)微芯片，其用于剌激受損視網(wǎng)膜細(xì)胞，使它們將視覺信號遞送到黃斑變性或其它視網(wǎng)膜疾患病人的腦部。芯片為2毫米x25微米，含約5,000個精微的太陽能電池("微光電二極管")，各自具有刺激電極。這些微光電二極管將來自圖像的光能轉(zhuǎn)換成電化學(xué)脈沖，刺激AMD和RP病人視網(wǎng)膜剩余的功能細(xì)胞。這些微芯片揭示于例如www.optobionics.com/artificialretina.htm，將其納入本文作為參考；(6)用于乳房活組織檢査的顯示實時結(jié)果的一次性"智能針"(smartneedle)。此裝置適合20到21規(guī)格的一次性針，針插入疑似病變區(qū)域中時與電腦相連。裝置測量氧分壓、電阻抗、溫度、光散射和吸收性質(zhì)，包括脫氧血紅蛋白、血管形成和組織密度。由于6個同步測量的精確性和裝置的實時性質(zhì)，預(yù)期它能超過空心針活組織檢査過程達到的精確水平，并接近與手術(shù)活組織檢查相關(guān)的高精確水平。此外，如果發(fā)現(xiàn)癌，可配置該裝置以遞送多種治療劑，如癌標(biāo)記、激光熱、低溫、藥物和放射性粒源。這種裝置揭示于例如www.bioluminate.com/description.html，將其納入本文作為參考；禾口(7)個人UV-B記錄器，它們是測量和記錄UVB照射并且能裝入腕表表面內(nèi)的儀器級裝置(instrumentgrade)。它們也作為貼片佩戴。芯體可具有各種形狀和密度。在一個實施方式中，芯體的密度約為0.7-3.0g/cc。相對于各種形狀，在一個實施方式中，芯體可以是被截去頂端的圓錐體。在其他實施方式中，芯體的形狀可以是多面體，例如立方體、棱錐體、棱柱等；或者具有有一些非平面的空間幾何結(jié)構(gòu)，例如圓錐、圓柱、球、圓環(huán)等?？梢詰?yīng)用的示例性的芯體形狀包括在"TheElizabethCompaniesTabletDesignTrainingManual(伊麗莎白公司片劑設(shè)計培訓(xùn)手冊)"(美國賓夕法尼亞州麥基斯堡ECD公司(ElizabethCarbideDieCo.,Inc.,McKeesport,Pa.)，第7頁)(通過引用納入本文)(片劑的形狀與壓制工具的形狀相反)中描述的由壓制工具形狀而得的片劑形狀，如下所示淺凹形標(biāo)準(zhǔn)凹形深凹形特深凹形改良的球凹形標(biāo)準(zhǔn)凹對開形標(biāo)準(zhǔn)凹雙對開形標(biāo)準(zhǔn)凹?xì)W式對開形標(biāo)準(zhǔn)凹部分對開形雙倒圓形斜面和凹形平坦平面平面對斜面的棱(F.F.B.E.)F.F.B.E.對開形21F.F.B.E.雙對開形環(huán)波紋形橢圓卵形膠囊形矩形方形三角形六角形五角形八角形菱形箭頭形子彈形桶形半月形盾形心形杏仁形房屋板形平行四邊形梯形圖8/杠鈴形領(lǐng)結(jié)形非等邊三角形任選地，芯體或亞芯體的至少一部分可以通過壓制、模制或噴霧底包衣而被覆蓋。但是在另一實施方式中，芯體可以基本上沒有底包衣，也就是說，在芯體外表面和衣殼內(nèi)表面之間沒有底包衣。任何適合薄膜包衣片的組合物均可以用作本發(fā)明的底包衣。合適的底包衣的示例包括但不限于在例如美國專利4,683,256、4,543,370、4，643，894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5，630，871和6,274,162中公開的底包衣。其他合適的底包衣可包括一種或多種以下成分纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳水化物，例如黃原酸膠、淀粉和麥芽糖糊精；增塑劑，包括例如甘油，聚乙二醇，丙二醇，癸二酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，如蓖麻油的植物油，如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉的表面活性劑；聚碳水化合物，顏料和遮光劑。在一個實施方式中，以底包衣的總重量計，底包衣包含約2-8%，例如約4-6%的水溶性纖維素醚；和約0.1-1%的蓖麻油，如美國專利5,658,589所述。在另一實施方式中，以底包衣的總重量計，底包衣包含約20-50%，例如約25-40%的HPMC;約45-75%，例如約50-70%麥芽糊精；和約1-10%,例如約5-10%的PEG400。在一個實施方式中，底包衣及/或頂部包衣可包括能最大程度地增加芯體反射的效應(yīng)顏料。合適的效應(yīng)顏料的示例包括但不限于片狀二氧化鈦，例如在美國專利6,627,212中公開的；包裹有過渡金屬氧化物的云母，例如可以購自EMD化學(xué)品公司(EMDChemicalsInc.)商品名為"CANDURIN."的物質(zhì)。也可參見Pfaff,G.禾口Reynders，P.，"^4"g7e-鄉(xiāng)e"cfe"fC^/ca/銀ectoDeWv〖"g/romSw6m/cra"S"wc^r^P/gme"to"(薄膜和顏料亞微米結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的角度依賴性光學(xué)效果)，99Chem.Rev.1963-1981(1999)。在劑型包括底包衣的實施方式中，所述劑型可以根據(jù)劑型的總重量包括約1-5%的底包衣。在本發(fā)明的一個實施方式中，僅僅芯體包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的另一實施方式中，僅僅衣殼的第二部分包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的又一個實施方式中，僅僅插入部分包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的另一實施方式中，芯體以及第一衣殼部分和/或第二衣殼部分包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的另一實施方式中，一個或多個芯體、第一衣殼部分、第二衣殼部分或插入部分包含一種或多種活性成分。任選地，任意包衣也可包含一種或多種活性成分。芯體4可任選地也包含活性成分，與第一衣殼部分14和第二衣殼部分15中包含的活性成分相同或不同。可用上述熱響應(yīng)性材料制造第一和第二部分的包衣，用于食品或醫(yī)藥用途的材料可以是任何已獲批準(zhǔn)用于食品和藥物且可模制的材料，包括例如，成膜劑、低熔點疏水性材料、凝膠聚合物、增稠劑、增塑劑、助劑和賦形劑。適合在第一部分14和第二部分15中使用的可流動材料必須能夠在世界范圍內(nèi)的劑型儲存、運輸和使用期間通常遇到的各種濕度和溫度下保留隨機化圖案。此外，這些可流動材料應(yīng)該在包衣劑型冷卻定型后容易且干凈地從模具脫離。在一個實施方式中，第一部分14或第二部分15可任選地包含芳香劑或感覺試劑。本文所用"感覺試劑(sensate)"是在口腔、鼻腔和/或喉嚨中引出除香氣和香味之外的感覺效果的化學(xué)試劑。這種感覺效果的例子包括但不限于冷卻、升溫、麻刺感、口腔出水(多汁)、澀味等。適合在本發(fā)明中使用的感覺試劑是市售試劑，例如可從國際香料和芳香劑公司(InternationalFlavor&Fragrances)貝勾得。在一個實施方式中，第一或第二部分中至少一個包括至少約50%，例如至少約80%，或至少約90。/。選自下組的材料成膜劑、凝膠聚合物、低熔點疏水性材料、非結(jié)晶形糖或糖醇、以及它們的混合物。在另一實施方式中，第一或第二部分中至少一個包括至少約50%，例如至少約80%、或至少約90%選自下組的材料成膜劑、凝膠聚合物、低熔點疏水性材料以及它們的混合物。在本發(fā)明的一個實施方式中，可流動材料包括作為凝膠聚合物的明膠。明膠是一種天然熱膠凝性的聚合物。普遍使用兩類明膠-A類和B類。A類明膠是酸處理原料的衍生物。B類明膠是堿處理原料的衍生物。明膠的含水量以及Bloom強度、組成和原始明膠加工條件決定了它在液體和固體間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠強度的標(biāo)準(zhǔn)量度，大致與分子量相關(guān)。Bloom定義為將半英寸直徑塑料活塞移動入已經(jīng)在l(TC下保持了17小時的6.67%明膠凝膠4mm所需的重量克數(shù)。在一個實施方式中，可流動材料是包含20%275Bloom豬皮明膠、20。/。250Bloom骨明膠和約60。/。水的水溶液。在一個實施方式中，第一部分或第二部分中至少一個包括Bloom約為150-300，例如約200-275的明膠。在本發(fā)明的另一實施方式中，劑型第一部分或第二部分中至少一個包含至少約80%，例如至少約90%選自下組的材料成膜劑、凝膠聚合物(水膠體)、熱塑性材料、低熔點疏水性材料、非結(jié)晶形糖以及它們的組合。在一個實施方式中，基本上同時將第一部分14和第二部分15施加到芯體上?；蛘?，第一部分和第二部分可相繼施加到芯體外表面3。在一個實施方式中，其中衣殼的隨機化圖案表現(xiàn)為具有第一顏色的第一部分14和具有第二顏色的第二部分15，顏色可根據(jù)所需的色彩明暗，以色淀或染料的形式施加到上述可流動的材料上。在另一個實施方式中，第一和/或第二部分中至少一個的顏色可以是熒光染料的形式。在另一個實施方式中，考慮到防止假冒品的措施，形成第一和/或第二部分的溶液可還包含在除白光以外的波長下(例如不可見光或紅外)可見的試劑。在另一個實施方式中，衣殼的隨機化圖案表現(xiàn)為，第二部分相對于第一部分的不透明度為10%或更高水平。通過加入遮光劑如二氧化鈦，可將不透明程度調(diào)節(jié)至所需的水平。可通過本領(lǐng)域已知的任意模制方法將具有隨機化圖案的衣殼施加到芯體表面。在本發(fā)明的一個實施方式中，采用上述及美國專利公開2003/0068367中描述的熱定型注射模制或熱循環(huán)注射模制法將包衣施加到劑型表面上。在可選的實施方式中，可通過例如US4,820,524中描述的已知浸漬方法將包衣施加到芯體上。在又一個可選的實施方式中，可采用例如US6,482,516和US5,146,730中描述的已知包衣方法將具有隨機化圖案的薄膜施加到芯體上。如圖3-5所示，可流動材料保留在一個或多個供給罐或儲器110中直到需要對劑型2的芯體4進行包衣。在圖3所示的一個實施方式中，通過一根或多根與一個或多個注射口502相連的輸送管503將可流動材料從儲器110轉(zhuǎn)運到劑型上的所需位置。包含具有第一特征的第一衣殼溶液的儲器110匹配到包含具有第二特征的第二衣殼溶液的擴散裝置101內(nèi)。在一個實施方式中，考慮到施加點溶液與基材的混合，第二衣殼部分的溶液的粘度比第一衣殼部分的溶液的粘度高至少10%。在一個實施方式中，擴散裝置101可以是具有中央通孔100的任何形狀。中央通孔100的形狀不重要，但擴散裝置101的總體形狀可以是例如圈餅形、方形框架、矩形框架、三角形框架等。在該實施方式中，裝置101的內(nèi)壁103上具有至少一個穿過內(nèi)壁的通孔102和/或至少一個穿過其外壁104的通孔102'。在可選的實施方式(未顯示)中，擴散裝置101不具有內(nèi)壁，但具有至少一個穿過裝置外壁104的通孔102'。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實驗就容易理解，通孔102的數(shù)量、大小和排列將影響所得包衣6中第二部分的量和形狀。擴散裝置101可由不會與溶液相互作用的任何藥學(xué)上可接受的材料制成，例如金屬如不銹鋼、鋁、鋼和鈦；非金屬材料如塑料、橡膠和聚合物；或涂覆有非粘性表面材料的任意上述材料。在一個實施方式中，將固體或半固體狀態(tài)的水可分散的熱響應(yīng)性材料構(gòu)成的塊狀物(block)插入擴散裝置101。如本文所用"固體或半固體狀態(tài)"表示不能以類似液體或氣體的方式流動的硬或軟的狀態(tài)。在該實施方式中，該塊狀物可由形成第二衣殼部分并且當(dāng)置于圖3所示的擴散裝置101內(nèi)并暴露于第一溶液的正壓時不會緩慢溶解到第一衣殼部分的溶液中的材料構(gòu)成。在該實施方式中適合用作該塊狀物的材料包括但不限于與任意熱響應(yīng)性材料組合的著色劑，這些熱響應(yīng)性材料包括明膠、角叉菜膠、羥丙甲纖維素、吉蘭糖膠、可熔蠟和聚乙二醇。在一個實施方式中，塊狀物的制備包括在超過35。C的溫度下形成包含明膠和不超過至少約10重量％著色劑的水溶液，然后使所得溶液在10-3(TC的溫度下在制成擴散裝置形狀的橡膠、塑料或金屬模具中膠凝。然后在20到5(TC之間干燥膠凝的塊狀物，使其脫模。擴散裝置101可固定在能夠讓內(nèi)容物緩慢流入周圍溶液中的儲器110內(nèi)的任意位置。在一個實施方式中，擴散裝置101可通過本領(lǐng)域已知的任意固定方式固定在供給罐110底部附近，例如使供給罐內(nèi)壁與擴散裝置外壁相連的不銹鋼托架109。運行期間，第一衣殼溶液的溫度約為30-200°C，例如約50-90°C，第二衣殼溶液的溫度約為20-200°C，例如約20-90。C。當(dāng)?shù)谝蝗芤和ㄟ^裝置101的中央通孔100時，在通孔102處接觸第二溶液，導(dǎo)致第二溶液熔化并摻混到第一包衣溶液中。所得摻混溶液從儲器110通過輸送管503分散，輸送管503與具有闊504的注射口502相連，然后通過美國專利公開2003/0068367所述的注射模制法施加到基材上。圖4顯示了另一個實施方式，其中，分別用具有第一特征的第一衣殼溶液和具有第二特征的第二衣殼溶液裝載具有第一隔室201和第二隔室202的一個儲器210。每種溶液獨立地流入靜態(tài)混合器203中，導(dǎo)致第二溶液摻混到第一溶液中。兩種溶液之間混合的程度通過靜態(tài)混合器的速率控制，取決于兩種溶液進入混合器的流速。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，可通過分別對儲器210施加正向空氣壓力來控制每種溶液的流速，通常壓力約為5-50psi。所得摻混溶液可從混合器203分散至具有檢驗閥220的注射口500，通過注射模制法施加到基材上。在圖5所示的又一個實施方式中，含有第一衣殼溶液的第一儲器301與含有第二衣殼溶液的第二儲器302通過輸送管303A、303B相連，配備有靜態(tài)混合器304。兩種溶液之間混合的程度通過靜態(tài)混合器的速率控制，取決于兩種溶液進入混合器的流速。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，可通過分別對儲器210施加正向空氣壓力來控制每種溶液的流速，通常壓力約為5-50psi。所得摻混溶液可從混合器304分散至具有檢驗閥320的注射口600，通過注射模制法施加到基材上。在另一個實施方式中，可將上述任意過程得到的摻混溶液添加到獨立儲器中(未顯示)，通過例如US4,820,524所述的浸漬方法施加到基材上。在另一個可選的實施方式中，所得摻混溶液可干燥形成預(yù)制薄膜，然后在例如US6,482,516禾nUS5,146,730所述的包衣過程中施加到基材上。雖然未顯示，但是在需要兩種以上不同溶液的實施方式中也可采用多個儲器和輸送管的設(shè)置。如美國專利公開2003/0068367附圖48-52更詳細(xì)所示，位于各個注射口502底部的尖頭或閥504通過上模具506表面上的通孔505。根據(jù)本發(fā)明，所需量的部分摻混的可流動材料可通過尖頭或閥504進入內(nèi)腔501。然后，在模制期間閥504閉合，從而閉合孔505?？?05的位置不重要，只要它允許可流動材料注入含劑型510的模具中即可。也可參見WO03/028990附圖52、53和54。上模具506與劑型或下模具507的支架或"基座"嚙合。雖然顯示上模具506和下模具507以縱向方式移動形成模制劑型，但這些部件的運行方向并不重要。用所需量的可流動材料填充模具之后，.可將閉合模具調(diào)節(jié)至合適的溫度持續(xù)足以使可流動材料在劑型上定型的時間。雖然這些參數(shù)可根據(jù)例如可流動材料的類型和用量而變化，但是通常的模制溫度為約50-120°C，而模制時間約為1-10秒。在一個實施方式中，劑型包括芯體和衣殼，芯體具有兩個面和其間的腹帶，衣殼厚度約為100-400微米，衣殼基本上覆蓋至少一個面。另一面在組成上和/或在視覺上不同于衣殼。以所述衣殼的總重量計，衣殼可包含小于約50%的可結(jié)晶糖。如圖2所示，在低于芯體材料熔點溫度的溫度下，通過例如噴霧、模制或浸漬的上述包衣施加方法中的任一種將具有隨機化圖案的包衣施加到芯體所需位置，然后將任選的頂部包衣13施加到芯體外表面3。在芯體是壓制的粉末摻混物的實施方式中，溫度通常約為5-12(TC。如圖2所示，劑型可包含位于衣殼6的第一上表面8上的任選的透明或半透明頂部包衣16。用于頂部包衣中的合適的聚合物包括聚乙烯醇(PVA);水溶性聚合碳水化合物，如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉(pullulan)、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠質(zhì)化淀粉、成膜的改性淀粉；水溶性纖維素衍生物，如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC);水溶性共聚物，如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇與聚乙二醇的共聚物、聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯吡啶垸酮的共聚物；聚乙烯吡咯垸酮和聚乙酸乙烯酯共聚物；以及上述的衍生物和組合。用于頂部包衣中的合適的成膜水不溶性聚合物包括例如乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、纖維素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物；以及它們的衍生物、共聚物和組合。用于頂部包衣中的合適的成膜pH-依賴性聚合物包括腸溶性纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸鹽、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽；天然樹脂，例如蟲膠蠟和玉米蛋白；腸溶性乙酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸鹽、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；以及腸溶性丙烯酸酯衍生物，例如以聚甲基丙烯酸酯為基礎(chǔ)的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，以商品名"EUDRAGITS"購自羅姆哈斯制藥公司(RohmPharmaGmbH)，以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1，以商品名"EUDRAGITL"購自羅姆哈斯制藥公司(RohmPharmaGmbH);聚(甲基丙烯酸丁酯(二甲氨乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)，以商品名"EUDRAGITE"購自羅姆哈斯制藥公司(RohmPharmaGmbH);以及他們的衍生物、鹽、共聚物和組合。在一個實施方式中，頂部包衣13包括具有高硬度的包衣，即，例如具有滿意的產(chǎn)率值，足以防止暴露于正常的制造、處理、裝運、儲存和使用條件時隨機化圖案發(fā)生變形。具有高硬度的合適的頂部包衣包括成膜劑，例如本
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的高抗張強度的成膜劑。合適的高抗張強度的成膜劑包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；纖維素乙酸酯；羥丙基甲基纖維素("HPMC")、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯醇，其可以商品名"KollicoatIR"從BASF購買；乙基纖維素；聚乙烯醇；以及它們的共聚物和混合物。在一個實施方式中，頂部包衣可以包括選自HPMC、聚乙烯吡咯烷酮、商標(biāo)為"EUDRAGITE"的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物，以及它們的共聚物和混合物的水溶性高硬度成膜劑。在尤其要求高透明度的實施方式中，頂部包衣可包括選自丙烯酸酯(例如商標(biāo)為"EUDRAGITE"的氨垸基-甲基丙烯酸酯共聚物)、聚乙烯吡咯垸酮、纖維素乙酸酯、聚環(huán)氧乙垸、聚乙烯醇、乙基纖維素以及聚乙烯醇蟲膠蠟的高透明度高硬度成膜劑。通常，頂部包衣的厚度范圍從約50微米至約200微米，頂部包衣的硬度隨厚度增加而增大。在一個實施方式中，以劑型的總干重計，劑型可包含約1-40%，例如約5-30%的具有隨機化圖案的衣殼，和約0.1-10%,例如約2-10%的頂部包衣。以衣殼的總重量計，衣殼可包含約50-99%，例如約50-80%的第一部分，和約1-50%，例如約1-40%的第二部分。頂部包衣13通過本領(lǐng)域已知的任何方法施加，例如在美國專利4,683,256、4,543,370、4，643，894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中公開的噴霧包衣；在美國專利5,089,270、5,213,738、4,820,524、4,867,983和4，966，771中公開的浸漬包衣;或者在美國申請2003-0219484Al中公開的注射模制法。有利的是，根據(jù)本發(fā)明的實施方式生產(chǎn)的劑型可具有獨特的區(qū)別于其它產(chǎn)品的外觀，這不僅將有助于使用者辨別品牌，還將有助于控制和檢測偽冒劑型。此外，本發(fā)明劑型還可有利地為劑型以及其它化妝品、美容用品、健康護理和食品提供獨特的視覺和顏色效果及圖形，使它們具有獨特的外觀而無需采用不可食用的金屬、染料、彩色或墨水顏料。在一個實施方式中，還可采用具有光亮色彩(例如白色)的反射面的芯體來進一步增強劑型上衣殼的亮度。如本文所用，"光亮"或"高光澤度"是指芯體、基材或劑型具有至少200(例如約200-300)的表面光澤度。本文所用的"表面光滑度"是指用美國專利申請20030072731的實施例7中所用的方法，以60。的入射角測得的光反射量。例如，在需要高光澤度效果的實施方式中，芯體可包含多元醇，例如山梨醇、木糖醇、甘露醇等，或可用底包衣進行包衣，底包衣中包含例如，支鏈淀粉和美國專禾ij6,248,391;6,274,162;5,468,561;6,448,323;6,183,808;和5,662,732;以及WO2004073582中所揭示的其它底包衣。此外，可有利地用使用起來不僅經(jīng)濟而且可與現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)相容的設(shè)備和方法來制造本發(fā)明的劑型。通過以下的實施例對本發(fā)明進行進一步的說明，這并不意味對本發(fā)明進行任何方式的限制。雖然參考具體實施方式描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可進行各種改變和改進，這些改變和改進清楚地落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例實施例1:具有隨機化包衣的對乙酰氨基酚壓制片在旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制表A所示配方的對乙酰氨基酚片劑。表A:片劑芯體配方<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*購自貿(mào)林公司(Mallinckrodt)的顆粒一旦成形，將片劑轉(zhuǎn)移到注射模制設(shè)備中，片劑被置于模具內(nèi)腔中，從而使片劑部分位于注射頭下方。白色明膠溶液的制備將購自吉鐵公司(GeltiaCorporation)的豬皮明膠顆粒(275bloom)溶解在6(TC的溫水中，混合速度約50RPM，形成35%的溶液。加入從彩色公司(Colorcon,Inc.)以商品名"OpatintWhite"購買的白色著色劑，形成含1%著色劑的溶液。所得白色溶液的粘度約為2500-3000cps，注射模制之前維持在55°C。藍(lán)色明膠溶液的制備將購自吉鐵公司(GeltiaCorporation)的豬皮明膠顆粒(275bloom)溶解在6(TC的溫水中，混合速度約200RPM，形成35%的溶液。加入從彩色公司(Colorcon,Inc.)以商品名"OpatintBlue"購買的藍(lán)色著色劑，形成含1.5%著色劑的溶液。所得藍(lán)色溶液的粘度約為2500-3000cps，注射模制之前維持在55°C。藍(lán)色明膠塊狀物的制備將約800g的藍(lán)色明膠溶液加入具有50mm中央通孔的預(yù)制的圓柱形橡膠模具中，2(TC的溫度下發(fā)生膠凝。然后取出膠凝物并在25'C下干燥24小時，形成干重約300g的明膠塊狀物。注射模制過程將藍(lán)色明膠塊狀物插入沿其圓柱形內(nèi)壁的底部具有三個5mm通孔的圓柱形不銹鋼擴散裝置中。然后在裝置上加蓋，將裝置插入圖3所示的供給罐。藍(lán)色明膠塊狀物的溫度約為25°C。然后將2升白色明膠溶液裝載到維持在55r的供給罐中。當(dāng)閥504打開時，供給罐上的空氣壓力增加至約30psi。然后，白色明膠溶液緩慢通過裝置101的中央通孔IOO而沿裝置內(nèi)壁103表面與藍(lán)色明膠相接觸。當(dāng)附近流動的白色明膠溶液導(dǎo)致藍(lán)色明膠熔化時，藍(lán)色明膠從通孔102擴散并開始與白色明膠溶液混合和擴散到其中。白色溶液與擴散的藍(lán)色凝膠一起流入與含芯體模具相連的注射口502，如美國專利公開2003/0068367附圖48-52所示。在約l(TC的溫度下將約132毫升的摻混溶液注入溫度也維持在約l(TC的模具之后，模具脫模。然后將所得具有隨機化圖案外觀的包衣芯體在22°C、35%RH的條件下進行干燥。以未包衣壓制片的原始重量計，包衣增重約2-40%。實施例2:具有隨機化包衣的對乙酰氨基酚壓制片重復(fù)實施例1的過程，但用圖4所示的雙隔室供給罐代替實施例1中描述的單個供給罐和擴散裝置101單元。雙隔室供給罐中的一個隔室裝有實施例1的白色明膠溶液，另一隔室裝有實施例1的藍(lán)色明膠溶液。白色明膠溶液和藍(lán)色明膠溶液流入靜態(tài)混合器203中，部分地混合管線內(nèi)的兩種溶液。兩種溶液流入靜態(tài)混合器203的流速為每20秒約2100毫升。然后所得混合溶液流入注射口500。實施例3:具有隨機化包衣的對乙酰氨基酚壓制片重復(fù)實施例1的過程，但用圖5所示兩個獨立的供給罐代替實施例1中描述的單個供給罐和擴散裝置101單元。一個供給罐裝有實施例1的白色明膠溶液，另一個供給罐裝有實施例1的藍(lán)色明膠溶液。白色明膠溶液和藍(lán)色明膠溶液流過配備有靜態(tài)混合器304的輸送管303，部分地混合兩種溶液。兩種溶液流入靜態(tài)混合器304的流速為每20秒約2100毫升。然后，所得混合溶液流入注射口500。實施例4:具有隨機化包衣的片劑的制造方法重復(fù)實施例1的過程，只是采用連續(xù)注射模制制造方法，該方法中采用的設(shè)備具有兩個通過轉(zhuǎn)移裝置串聯(lián)的熱循環(huán)模制模塊，如美國專利公開2003/0068367("'367公開")第14-16頁所述。熱循環(huán)模制模塊的一般構(gòu)型如美國專利公開2003/0086973("'973公開")圖3和第27-51頁所述，描繪了一種熱循環(huán)模制模塊，其包括轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)子周圍設(shè)置有許多模制單元。熱循環(huán)模制模塊包括兩個獨立的儲器(參見'973公開附圖4)，用于容納白色和藍(lán)色明膠溶液。此外，每個熱循環(huán)模制模塊具有溫控系統(tǒng)來快速加熱和冷卻模制單元，如'973公開附圖55和56所示。WO03/28989附圖3和第51-57頁所述的轉(zhuǎn)移裝置包括許多以懸臂方式附連于傳送帶的轉(zhuǎn)移單元。參見14.，圖68和69。轉(zhuǎn)移裝置與它所偶聯(lián)的熱循環(huán)模制模塊協(xié)同旋轉(zhuǎn)和運行。轉(zhuǎn)移單元包括用于在芯體圍繞轉(zhuǎn)移裝置行進時抓持芯體的保持件。實施例1的芯體通過轉(zhuǎn)移裝置被輸送到第二模制模塊，在第二模制模塊將兩個衣殼部分以隨機化圖案施加到芯體上。第二熱循環(huán)模制模塊是'973公開附圖28A所示的類型。第二熱循環(huán)模制模塊的模制單元包括上模制組件、可旋轉(zhuǎn)的中央模制組件和下模制組件，如'973公開附圖28C所示。實施例1的芯體被連續(xù)地輸送到模制組件，模制組件在芯體上閉合。模制循環(huán)開始時(轉(zhuǎn)子位于O度位置)，模制組件處于開放位置。中央模制組件從經(jīng)轉(zhuǎn)移裝置輸送的壓縮模塊接受壓制芯體。隨著轉(zhuǎn)子繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，上模制組件抵靠中央模制組件閉合。然后將溫度約55'C的部分混合的藍(lán)色和白色明膠溶液注入溫度維持在約l(TC的模制組件形成的模制腔。溶液冷卻后，模制組件打開，部分包衣劑型留在上模制組件4中。隨著轉(zhuǎn)子的進一步旋轉(zhuǎn)，中央模制組件旋轉(zhuǎn)180度。隨著轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)180度，模制組件再次閉合，壓制劑型的未包衣部分被混合的藍(lán)色和白色明膠溶液覆蓋后形成第二半衣殼。當(dāng)衣殼在壓制劑型的第二半上固化或硬化之后，模制組件再次打開，包衣壓制劑型從模制模塊中彈出。權(quán)利要求1.一種藥物劑型，其包括a)具有上表面和下表面的芯體，所述上表面具有上外表面，所述下表面具有下外表面；和b)大致覆蓋所述表面中的至少一個的衣殼，所述衣殼具有第一部分和第二部分；其中，以所述衣殼的總重量計，所述衣殼包含至少約50％的熱響應(yīng)性材料，所述衣殼的所述第一和第二部分在視覺上是互相不同的并以隨機化圖案排列。2.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第一部分具有特征為第一種顏色的第一視覺外觀，所述第二部分具有特征為不同于所述第一種顏色的第二種顏色的第二視覺外觀。3.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述芯體還包括在所述上表面和下表面之間的腹帶，所述衣殼在腹帶處的厚度比衣殼表面處厚度小約50%。4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述衣殼厚度約為10-1000微米。5.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述衣殼烙點大于約5(TC。6.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述隨機化圖案是大理石紋狀。7.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述隨機化圖案是漩渦狀。8.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第一部分包括明膠和著色劑。9.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第一部分包括聚乙二醇和著色劑。10.如權(quán)利要求l所述的藥物劑型，其特征在于，所述芯體密度約為0.7-3.0g/cc。11.如權(quán)利要求i所述的藥物劑型，其特征在于，當(dāng)暴露于4or、相對濕度75%的條件下60分鐘時，所述衣殼的濕氣吸收值小于約0.65%。12.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第一部分具有特征為第一種顏色的第一視覺外觀，所述第二部分具有特征為第二種珠光色的第二視覺外觀。13.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述衣殼包含低溫?zé)犴憫?yīng)性材料。14.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第一部分的不透明度比所述第二部分的不透明度大至少10%。15.—種藥物劑型，以所述劑型的總重量計，其包含a)約60-99%的芯體，所述芯體具有上表面和下表面，所述上表面具有上外表面，所述下表面具有下外表面；和b)約1-40%的衣殼，所述衣殼大致覆蓋所述表面中的至少一個，以所述衣殼的總重量計，所述衣殼包含約50-99%的第一部分和約1-50%的第二部分；其中，所述衣殼包含選自以下的活性成分對乙酰氨基酚、布洛芬、洛哌丁胺、西甲硅油、偽麻黃堿、法莫替丁、苯腎上腺素、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、愈創(chuàng)甘油醚、碳酸鈣、薄荷腦、阿司匹林及其混合物，以所述衣殼的總重量計，所述衣殼包含至少約50%的低溫?zé)犴憫?yīng)性材料，所述衣殼的所述第一和第二部分在視覺上是相互不同的并以隨機化圖案排列。16.—種在藥物劑型上產(chǎn)生具有隨機化圖案的衣殼的方法，所述方法包括a)使包含第一低溫?zé)犴憫?yīng)性材料的第一種溶液流過計量裝置的開口；b)使包含第二低溫?zé)犴憫?yīng)性材料的第二種溶液流過該開口；c)在位于所述開口附近的藥物芯體上形成具有隨機化圖案的衣殼，所述衣殼包含由第一種溶液形成的第一部分和由第二種溶液形成的第二部分；其中，所述第一部分和第二部分在視覺上是相互不同的。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述步驟a和步驟b基本上同時發(fā)生。全文摘要提供了一種藥物劑型，其包括芯體及其附連的衣殼，所述衣殼至少包括第一部分和第二部分，這兩部分在組成上是彼此不同的并以隨機化圖案如漩渦狀或大理石紋狀排列。在一個實施方式中，衣殼包含低溫水可分散的成膜聚合物，第一部分和第二部分在視覺上是彼此不同的。文檔編號A61K9/28GK101442992SQ200780016813公開日2009年5月27日申請日期2007年3月21日優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日發(fā)明者F·J·布尼克,J·陳申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司