專利名稱：：用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的雙環(huán)咪唑或噻二唑雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的雙環(huán)雜環(huán)、含有它們的藥用組合物和它們?cè)谥委熡梢环N或多種性類固醇激素受體介導(dǎo)的疾病中的用途及其制備方法。本發(fā)明化合物是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。
背景技術(shù)：
：雄激素是動(dòng)物的同化甾族激素，其控制男性的肌肉和骨骼群、生殖系統(tǒng)成熟、第二性征發(fā)育和維持生育力。在女性中，在大多數(shù)靶組織中睪酮被轉(zhuǎn)化為雌激素，但是雄激素本身可在正常女性生理，例如，在腦中起作用。血清中發(fā)現(xiàn)的主要雄激素是睪酮，而此為在組織，諸如睪丸和垂體中有效的化合物。在前列腺和皮膚中，睪酮通過5a-還原酶的作用被轉(zhuǎn)化為5a-二氫睪酮(DHT)。DHT是比睪酮更具效力的雄激素，因?yàn)槠渑c雄激素受體結(jié)合更強(qiáng)。如同所有的甾族激素一樣，雄激素與靶組織中細(xì)胞內(nèi)的特異性受體，此處為雄激素受體結(jié)合。此為核受體轉(zhuǎn)錄因子家族成員。雄激素與受體的結(jié)合激活受體，并使其與連接靶基因的DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。從此其與協(xié)同因子蛋白和堿性轉(zhuǎn)錄因子相互作用，以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。因此，經(jīng)由其受體，雄激素引起細(xì)胞中基因表達(dá)的變化。這些變化最終對(duì)能在靶組織生理學(xué)上可見的細(xì)胞的代謝結(jié)果、分化或增殖產(chǎn)生重要的關(guān)系。盡管雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被用于臨床一段時(shí)間，甾體化合物(Basaria,S.,Wahlstrom,J.T.,Dobs,A,S.,C7/w五"c/ocn'"o/Meto6(2001)，86,pp5108-5117;Shahidi，N.T.，C7/w7Tzera/ew"os,(2001),23，ppl355-1390)和非甾體化合物(Newling,D.W.,Jt/ra/.，1996，77(6),pp776-784)均具有顯著與其藥理學(xué)上的限制因素包括男子女性型乳房、乳房觸痛和肝毒性有關(guān)的傾向。另外，在接受香豆素類抗凝治療的患者中已經(jīng)觀察到藥物-藥物間的相互作用。最后，對(duì)苯胺敏感的患者可能被非甾體抗雄激素劑的代謝物所危害。雄激素受體的非甾體激動(dòng)劑和拮抗劑用于治療多種紊亂和疾病。更具體地說，雄激素受體可用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、女性的多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌和痤瘡。雄激素受體激動(dòng)劑可用于男性避孕、男性性功能增強(qiáng)以及治療癌癥、AIDS、惡病質(zhì)和其他疾病。雖然如此，仍然需要小分子的、非甾體雄激素受體拮抗劑。作者現(xiàn)在描述一系列新的用作雄激素受體調(diào)節(jié)劑的雙環(huán)雜環(huán)化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R'選自氫、羧基、烷基、卣代CM烷基、羥基取代的Q,4烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-(卣代Q-4烷基)、-C(0)0-d.4烷基、-C(O)O-芳基、-d-4烷基和S(OV2-CM烷基；其中的芳基或雜芳基，無(wú)論單獨(dú)還是作為取代基的一部分，任選被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、羥基、CM烷基、CM烷氧基、卣代C卜4烷基、卣代C,—4烷氧基、氰基、硝基、氨基、CM烷基氨基、-NRC-C(O)-CM烷基、C(0)0-CM烷基和NRC-C(0)-(鹵代CM烷基)；其中各RG為氫或CM烷基；W選自CM烷基和卣代d—4烷基；X為選自-C(O)-、-C(S)-、-C(0)-C(0)-和-S(0:h.2-的鍵合基團(tuán)；Y為選自-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-S(O),.r和N的鍵合基團(tuán)；Z選自C、N和O;前提是當(dāng)Z是O時(shí)，W不存在；A選自O(shè)和S;113不存在或選自氫、鹵素、CM烷基、鹵代C,-4烷基、氰基、硝基、氨基、c,4烷基氨基、二(c,-4烷基)氨基、-O-cm烷基、-S^Vz-Cm烷基、-NRB-C(O)-CM烷基、芐基、-O-苯基、《(0)-苯基和-8(0)0_2-苯基；其中RB是氫或Cw烷基；W不存在或選自氫、鹵素、CM烷基、鹵代C"4烷基、to、硝基、氨基、C卜4烷基氨基、二(CM烷基)氨基、-O-CM烷基、-S^VrCM烷基、-NRB-C(O)-CM烷基、芐基、-O-苯基、《(0)-苯基和-8(0)()-2-苯基；其中RB選自氫和d-4烷基。本發(fā)明所說明的是包含藥學(xué)上可接受的載體和本文描述的任何化合物的藥用組合物。本發(fā)明所說明的是由本文描述的任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥用組合物。本發(fā)明說明的是包括將本文描述的任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合的、制備藥用組合物的方法。作為例證的本發(fā)明是治療有需要的患者的受雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病和疾病的方法，它包括給予患者治療有效量的本文描述的任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明的實(shí)例是治療有需要的患者的選自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛癥的雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病或用于男性避孕的方法，它包括給予患者有效量的本文所述的任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是本文描述的任何化合物在制備用于在需要的病患中治療以下病癥的藥物中的應(yīng)用(a)前列腺癌，(b)良性前列腺增生，(c)多毛癥，(d)脫發(fā)，(e)神經(jīng)性厭食癥，(f)乳腺癌，(g)痤疾，(h)AIDS，(i)惡病質(zhì)，用于(j)男性避孕或用于(k)男性性功能增強(qiáng),本發(fā)明涉及式(I)化合物發(fā)明詳述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z如本文所定義，所述化合物用作治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，用作男性避孕劑和/或男性性功能增強(qiáng)劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自氫、羧基、-Cw烷基-、鹵代CM烷基、羥基取代的CM烷基、芳基、雜芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-(鹵代d.4烷基)和-C(0)0-d.4烷基、-C(O)O-芳基、烷基-和s(ov2-cM烷基；其中的芳基或雜芳基，無(wú)論單獨(dú)還是作為取代基的一部分，任選被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、羥基、CM烷基、CM烷氧基、卣代CM烷基、氰基、硝基和-C(O)O-CM烷基；優(yōu)選地，W選自氫、曱基、三氟曱基、4-曱基-羰基-氨基-苯基、4-(三氟曱基-羰基-氨基)-苯基和乙氧基-羰基。R1優(yōu)選自三氟曱基和4-曱基-羰基-氨基苯基；R1更優(yōu)選為三氟曱基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自C,.2烷基和卣代C,.2烷基。W更優(yōu)選為曱基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X選自"C(O)-、-C(O)-C(O)-和-S(0:h.2-;更優(yōu)選X為-C(O)-。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自"C(O)-、-C(O)-C(O)-和-S(O)w-。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Y為-C(O)-或-C(O)-C(O)-，其中Y與Z形成單4定。當(dāng)Y與Z形成雙4定時(shí)，優(yōu)選Y為N原子。優(yōu)選Z為O或N,其中當(dāng)Y為-C(O)-或-C(O)-C(O)-時(shí)，Z與Y形成單鍵。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為C，其中當(dāng)Y為N時(shí)，Z與Y形成雙4定。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A優(yōu)選為O。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，113不存在或選自氫、卣素、鹵代C^烷基氰基、硝基，芐基、-O-CM烷基-、-O-苯基、-C(O)-苯基、-8(0)0.2-(:1.4烷基和-8(0)0.2-苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3不存在或選自卣素、氰基、硝基和-S(O)0.2-C,.4烷基。優(yōu)選W不存在或選自氯代基、溴代基、氰基、硝基和-S02-曱基。RS更優(yōu)選選自氯代基、溴代基、氰基和硝基。W更優(yōu)選為氰基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R"不存在或選自氫、卣素、鹵代C,—4烷基、氰基、硝基，芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(OV2-CM烷基和-S(OV2-苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Rs不存在或選自氬、卣素、卣代d一4烷基和氰基。優(yōu)選115不存在或選自氫、氯代基、三氟曱基和氰基。RS更優(yōu)選為三氟曱基。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括那些化合物，其中選自本文限定的一種或多種變量(即，R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和A)的取代基，是獨(dú)立選擇的為選自本文所定義的完整目錄的任何單個(gè)取代基或取代基的4壬4可亞組。本發(fā)明的代表性的化合物如列于下表l-2。除非另有所指，其中在所列的化合物中存在立構(gòu)中心(stereogeniccenter),所述化合物被制備為立體構(gòu)型的混合物。在存在立構(gòu)中心時(shí)，S和R的稱謂旨在指明，已經(jīng)確定中心的準(zhǔn)確的立體構(gòu)型。rac稱謂旨在指明，中心的立體構(gòu)型是外消旋混合物。表l:其中Z是C和Y是N的代表性式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2:其中Z是O或N和Y是C(X))的代表性式a)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如本文使用的，"面素"應(yīng)該指氯、溴、氟和碘。不論是單獨(dú)或作為取代基的部分使用，本文使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"均包括直鏈和支鏈。例如，烷基基團(tuán)包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除非另有所指，當(dāng)"低級(jí)，，一詞與烷基一起使用時(shí)，指1-4個(gè)碳原子的碳鏈組合。除非另有說明，如本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵代Cw烷基"將指含有1-4個(gè)碳原子的任何直鏈或支鏈烷基鏈，其中的垸基鏈被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選l-5個(gè)，更優(yōu)選l-3個(gè)鹵原子取代，其中的鹵原子獨(dú)立選自氯代基、溴代基、氟代基或碘代基，優(yōu)選氯代基或氟代基，更優(yōu)選氟代基。適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括，但不限于三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、1,1，2，2,2-五氟乙基等等。除非另有所指，如本文使用的"烷氧基"應(yīng)該指以上描述的直鏈或支鏈烷基的氧醚基團(tuán)。例如，曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。除非另有所指，如本文使用的"芳基"應(yīng)該指未取代的碳環(huán)芳基，諸如苯基、萘基等。除非另有說明，如本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"將指任何穩(wěn)定的3-8元單環(huán)、飽和環(huán)系統(tǒng)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。除非另有所指，如本文使用的"雜芳基"應(yīng)該指含至少1個(gè)選自o、N和S的雜原子，任選含1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的任何五元或六元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)；或含至少l個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含l-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的九元或十元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)。所述雜芳基可連接在環(huán)的任何雜原子或碳原子上，以便形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。適宜的雜芳基的實(shí)例包括，但不限于吡咯基、呋喃基、p塞吩基、嚼唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、異蝶哇基、異噢唑基、三唑基、p塞二唑基、p比卩定基、p達(dá)漆基、嗜咬基、吡漆基、吡喃基、咱基(forazanyl)、中氮茚基、。引哚基、異吲咮啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并瘞唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán))^"將指含有選自O(shè)、N和S的至少一個(gè)雜原子、任選含有獨(dú)立選自O(shè)、N和S的l-3個(gè)額外雜原子的任何5-7元單環(huán)、飽和或部分不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)；或含有選自O(shè)、N和S的至少一個(gè)雜原子、任選含有獨(dú)立選自O(shè)、N和S的1-4個(gè)額外雜原子的9-10元飽和、部分不飽和或部分芳族雙環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)烷基可連于環(huán)的任何雜原子或碳原子上，以至產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基(dioxalanyl)、咪唑咪基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌咬基、二氧六環(huán)基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、旅喚基、三噻烷基、二氫吲咮基、色烯基、3,4-亞曱二^苯基、2,3-二氫苯并呋喃基等。如本文使用的符號(hào)"*"應(yīng)該指存在立構(gòu)中心。當(dāng)具體的基團(tuán)被"取代"(例如，烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基)時(shí)，則該基團(tuán)可具有獨(dú)立選自取代基列表中的一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選l-5個(gè)取代基，更優(yōu)選l-3個(gè)取代基，最優(yōu)選l-2個(gè)取代基。提及取代基時(shí)，術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"指當(dāng)多于1個(gè)這樣的取代基是可能的時(shí)候，這樣的取代基可彼此相同或不同。為了提供更多的選擇表述，本文給出的一定數(shù)量的表達(dá)不用術(shù)語(yǔ)"大約"來(lái)限定。應(yīng)該理解的是，術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)"大約"明確使用與否，本文給出的每個(gè)數(shù)量均意指實(shí)際給出的值，并且也意指與這樣的給出的值的近似值，這些值應(yīng)基于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的合理推斷，包除非另有說明，如本文所用的術(shù)語(yǔ)"非質(zhì)子溶劑"將指不產(chǎn)生質(zhì)子的任何溶劑。適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括，但不限于DMF、二氧六環(huán)、THF、乙腈、吡口定、二氯乙烷、二氯曱烷、MTBE、曱苯等。除非另有說明，如本文所用的術(shù)語(yǔ)"離去基團(tuán)"將指在取代或置換反應(yīng)期間離去的帶電或不帶電原子或基團(tuán)。適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括，但不限于，Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲^t酸酯等。除非另有所指，如本文使用的術(shù)語(yǔ)"氮保護(hù)基團(tuán)"將指結(jié)合于氮原子以保護(hù)所述氮原子免于參加反應(yīng)并能夠在反應(yīng)后容易去除的基團(tuán)。適宜的氮保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于式-C(O)O-R的氨基曱酸根基團(tuán)，其中R是例如甲基、乙基、叔-丁基、千基、苯基乙基、CH2=CH-CH2-等；式-C(O)-R'的酰胺基，其中R'是例如曱基、苯基、三氟曱基等；式-S02-R"的N-磺酰衍生基，其中R"是例如曱苯基、苯基、三氟曱基、2，2,5,7,8-五曱基色滿-6-基-、2，3,6-三曱基-4-曱氧基苯等。其它適宜的氮保護(hù)基團(tuán)可在教科書諸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，有才幾合成中的^呆護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley&Sons,1991中找到。在貫穿本公開所使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，首先描述指定的側(cè)鏈的末端部分，接著描述與連接點(diǎn)相鄰的官能團(tuán)。因此，例如，"苯基-(C,-C6烷基)-氨基羰基-(d-C6烷基)"取代基是指下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>本說明書中，特別是流程圖和和實(shí)施例中使用的縮寫如下Ac=乙?；?即，-C(0)CH3)AcOH=乙酸CDI■—畫ri-羰基二咪唑DCM=二氯甲烷DIPEA或DIEA=二異丙基乙胺DMAN,N-二甲基乙酰胺DMF—N，N-二曱基曱酰胺DMSO二曱亞砜Et3N—畫三乙胺Et20—乙醚EtOAc—乙酸乙酯MeOH—曱醇Ms—曱基磺酰PTSA或pTSA—對(duì)曱,酸TEA-三乙胺TFA=三氟乙酸TFAA—三氟乙酸酐THF四氫呋喃Ts畫畫曱^t?；?-S02畫(《如本文使用的術(shù)語(yǔ)"患者"指治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"，指活性化合物或藥物在被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生觀察的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)療反應(yīng)的量，所述反應(yīng)包括緩解被治療的疾病或紊亂的癥狀。本文使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意欲包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由特定量的多個(gè)特定成分組合而成的所有產(chǎn)口Po當(dāng)依據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少l個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地以對(duì)映體形式存在。當(dāng)化合物具有2個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。應(yīng)該理解的是，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。另外，化合物的某些結(jié)晶形式可以多晶形物形式存在，并且這些也意欲包括本發(fā)明范圍之內(nèi)。再有，某些化合物可與水(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這樣的溶劑化物也意欲包括本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般，這樣的前藥將是該化合物的功能性衍生物，其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因此。在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語(yǔ)"給予"將包括用特別公開的化合物或用可能沒有特別公開、但在向患者給藥后在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為特定的化合物的化合物治療所描述的多種紊亂。選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)程序，在，例如，"前藥的設(shè)計(jì)"("DesignofProdrugs"),H.Bundgaard,Elsevier編著，1985中描述。為了應(yīng)用在藥物中，本發(fā)明化合物的鹽被認(rèn)為是無(wú)毒性的"藥學(xué)上可接受的鹽"。然而，其它的鹽可用于制備依據(jù)本發(fā)明的化合物，或制備它們的藥學(xué)上可接受的。所述化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可，例如，通過將所述化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯曱酸、梓檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸的部分，則其適宜的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如，鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如，鈣鹽或鎂鹽；以及與適宜的有機(jī)配體所形成的鹽，如季銨鹽。因而，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油基對(duì)氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘?xí)跛猁}、石典化物、異辟u代石克酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、溴甲烷、曱硝酸鹽、曱硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(樸酸)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、曱苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)和戊酸鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的鹽的代表性的酸和堿包括如下酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、?；陌被帷⒅舅?、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯曱酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基石危酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、曱酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、曱烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、l-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)-曱苯磺酸和十一碳烯酸；和堿，包括氨、L-精氨酸、千乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine),氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅?？筛鶕?jù)在流程1中所述的方法制備其中Z是C和Y是N的式(I)化合物。當(dāng)X=SO、x=so2V流程1因此，在約0。C-50。C范圍的溫度下，優(yōu)選在約0。C至室溫范圍的溫度下，在有機(jī)溶劑，例如DCM、THF或乙醚等中，使適當(dāng)取代的式(II)化合物(一種根據(jù)PRD2391制備的化合物)與親電試劑，例如，CDI、三光氣、草酰氯、亞硫酰氯等反應(yīng)，生成相應(yīng)的式(I)化合物。在約0。C-50°C范圍的溫度下，優(yōu)選在約0°C至室溫范圍的溫度下，在催化劑如RuCl3、InCl3等的存在下，在混合的溶劑，例如AcCN或THF等與水的混合液中，使適當(dāng)取代的其中X=SO的式(I)化合物與氧化劑，例如NaI(VNaClO等反應(yīng)，生成相應(yīng)的式(I)化合物，其中X=so2?？筛鶕?jù)流程2中所述的方法制備其中Z是O或N和Y是C(O)的式(Ib)化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>因此，在約50。C-120。C范圍的溫度下，優(yōu)選在約80。C-100°C范圍的溫度下，在有機(jī)溶劑如THF、二氧六環(huán)等中，使適當(dāng)取代的式(III)化合物(一種已知化合物)與適當(dāng)取代的式(IV)的氨基酸(一種已知化合物)反應(yīng)，生成相應(yīng)的式(V)化合物。在約室溫至約回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在約60。C-約80。C范圍的溫度下，在有機(jī)溶劑如THF、二氧六環(huán)、曱苯等中，使式(V)化合物與酸如HC1、H2S04、pTSA等反應(yīng)，生成相應(yīng)的式(VI)化合物。在約0°C-50。C范圍的溫度下，優(yōu)選在約0。C的溫度下，在堿，如TEA、DIPEA等的存在下，在有機(jī)溶劑如THF、DCM等中，通過用親電試劑如CDI、三光氣等處理式(VI)化合物，使式(VI)化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中Z為0的式(Ib)化合物，生成相應(yīng)的其中Z為O的式(I)化合物。因此，在約0°C-50。C范圍的溫度下，在有機(jī)溶劑如THF、二氯曱烷、二氧六環(huán)、曱苯等中，通過用TsCl、MsCl等處理，使式(VI)化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為親電試劑，得到相應(yīng)的中間體，再在約80°C-120。C范圍的溫度下，在有機(jī)溶劑如DMF、DMSO等中，用氨化劑(aminoagent)如NaN3、TsN3取代(displaced)該中間體，得到相應(yīng)的式(VII)化合物。在約室溫至80。C范圍的溫度下，在有機(jī)溶劑如THF、MeOH等中，使式(VII)化合物與還原劑如Ph3P/H20、H2(Pd/C存在下)進(jìn)一步反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VIII)化合物。在約0。C-50°C范圍的溫度下，優(yōu)選在約0°C溫度下，在堿如TEA、DIPEA等的存在下，在有機(jī)溶劑如THF、DCM等中，通過用親電試劑cdi、三光氣等處理式(vm)化合物，使式(vm)化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中Z為N的式(I)化合物，生成相應(yīng)的其中Z為N，W為H的式(Ib)化合物。在約室溫至80。C范圍的溫度下，優(yōu)選于室溫下，在石咸如NaH、t-BuOK等的存在下，在有機(jī)溶劑如THF、二氧六環(huán)等中，用親電試劑如Mel、Etl進(jìn)一步處理其中Z為N,R1為H的式(I)化合物，得到相應(yīng)的式(I)化合物，其中Z為N,R'為C^烷基。在制備依據(jù)本發(fā)明的化合物的方法中，產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，可通過常規(guī)技術(shù)諸如制備型層析法，將這些異構(gòu)體分離。可將化合物制備為外消旋形式，或可通過或者對(duì)映體有擇合成或者拆分制備單一的對(duì)映體。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，諸如通過與光學(xué)活性的酸，諸如(-)-二-對(duì)-甲苯?；?D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-曱苯?；?L-酒石酸成鹽而形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，隨后，通過分級(jí)結(jié)晶和游離堿再生，可將化合物，例如，拆分為其組分的對(duì)映體。還可通過形成非對(duì)映異構(gòu)體酯或酰胺，隨后用層析法分離以及去除手性輔劑，將該化合物拆分?；蛘?，可使用手性HPLC柱拆分該化合物。在制備本發(fā)明化合物的任何方法過程中，可有必要和/或需要保護(hù)在任何相關(guān)分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。此可通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)的方法，諸如那些在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),J.F.W.McOmie編著，Plenum出版社，1973;和T.W,Greene&P.G.M.Wuts,有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley&Sons,1991中描述的4呆護(hù)基團(tuán)實(shí)現(xiàn)。可在方便的后續(xù)步驟中采用本領(lǐng)域已知方法去除所述保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明進(jìn)一步包括含有一種或多種式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。依據(jù)常規(guī)藥用化合技術(shù)，通過將一種或多種化合物與藥用載體精細(xì)混合，可制備含一種或多種本文描述的、作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥用組合物。依據(jù)所要給藥的途徑(如，口月艮、胃腸夕卜)不同，可使用廣泛類型的載體。因而，對(duì)于液體口服制劑，諸如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，諸如粉劑、膠嚢劑和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。也可用物質(zhì)，諸如糖對(duì)固體口服制劑進(jìn)行包衣或進(jìn)行腸溶包衣，以調(diào)節(jié)主要吸收部位。對(duì)于胃腸外給藥，栽體將通常由可加入增加溶解性或保存性的滅菌水或其它成分組成。也可利用水性載體連同適當(dāng)?shù)奶砑觿┮黄?，制備可注射的混懸劑或溶液劑。為了制備本發(fā)明藥用組合物，依據(jù)常規(guī)藥用化合技術(shù)，將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物與藥用載體精細(xì)混合，依據(jù)所要給藥的劑型，如，口服或胃腸外諸如肌內(nèi)給藥不同，可使用廣泛類型的載體。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何有用的藥用介質(zhì)。因而，對(duì)于液體口服制劑，例如，混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，諸如，例如，粉劑、膠嚢劑、嚢片劑、膠嚢錠(gelcap)和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最有優(yōu)勢(shì)的口服劑型，其中在此情況下顯然采用固體藥用載體。如果需要，可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行糖包衣或腸溶包衣。對(duì)于胃腸外給藥，載體將通常包括滅菌水，例如為了，諸如增加溶解性或?yàn)榱朔栏哪康?，甚至也可包括其它成分。也可制備可注射的混懸劑，在此情況下可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。本文的藥用組合物，每劑量單位，如，片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、一茶匙容量劑等，將包含一定量的需要傳遞如上描述的有效劑量的活性成分。本文的藥用組合物每劑量單位，如，片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙容量劑等中，將含有約50-100mg，并可以以約0.5-5.0mg/kg/日，優(yōu)選約1.0-3.0mg/kg/日的劑量給出。然而，劑量可依患者的需求、被治療的病癥的嚴(yán)重程度和所用的化合物的不同而異。可采用或者每天給藥或者周期后給藥的應(yīng)用方式。優(yōu)選地，這些組合物以單位劑型呈現(xiàn)，所述單位劑型為諸如片劑、丸劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、滅菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自我注射器裝置或栓劑；用于口腔的胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或用于吸入或噴射給藥的劑型。或者，組合物可以適宜的、每周給藥一次或每月給藥一次的形式呈現(xiàn)；例如，活性化合物的不溶性鹽，諸如癸酸鹽，可適合提供儲(chǔ)庫(kù)制劑，用于肌肉注射。為了制備固體組合物，諸如片劑，將主要的活性成分與藥用載體，如常規(guī)的壓片配料諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二氫鈣或樹膠以及其它的藥用稀釋劑，如水混合，形成含均勻的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物為均勻的時(shí)候，指的是活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，以致于可將組合物容易地細(xì)分為等效劑型，諸如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后，將該固體預(yù)制劑組合物細(xì)分為含0.1-約500mg本發(fā)明活性成分的、以上描述的類型的單位劑型。可對(duì)新的組合物的片劑或丸劑進(jìn)行包衣或其它形式的組合，以提供給予具有延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可由內(nèi)劑量成分和外劑量成分組成，后者是以包封前者的包被形式存在的。可通過腸溶層將此兩種成分隔開，腸溶層的作用是阻止在胃中崩解和允許內(nèi)成分完整通過腸道進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合酸，與如蟲月交、十六烷基醇和乙酸纖維素的此類材料?？蓳饺胄碌谋景l(fā)明組合物用于口服或注射給藥的液體形式，包括水溶液劑、適宜加香的糖劑、水性或油性混懸劑和加了可食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的加香的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶媒。用于水性混懸劑的適宜的分散或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、褐藻酸鹽、右旋糖苷、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。也可使用包含本文定義的任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，實(shí)施治療在本發(fā)明中描述的、由一種或多種雄激素受體介導(dǎo)的疾病的方法。藥用組合物可含有介于約0.1mg-500mg，優(yōu)選約50-100mg的化合物，并且可被制成適宜于所選擇的給藥模式的任何形式。載體包括必需的和惰性藥用賦形劑，包括，但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適宜口服給藥的組合物包括固體形式，諸如丸劑、片劑、囊片劑、膠嚢劑(各自包括速釋、延時(shí)釋放和持續(xù)釋放的制劑)、顆粒劑和粉劑和液體形式，諸如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式包括滅菌溶液劑、乳劑和混懸劑。有利的是，可將本發(fā)明化合物以單個(gè)每日劑量形式給藥，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次劑量給藥。此外，可以經(jīng)鼻內(nèi)的形式經(jīng)由局部使用適宜的鼻內(nèi)工具給予本發(fā)明化合物，或經(jīng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的透皮貼片給予本發(fā)明化合物。為了以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案中給藥劑量當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇性的。例如，以片劑或膠嚢劑形式的口服給藥，可將活性藥物成分與口服無(wú)毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體，諸如乙醇、丙三醇、水等混合。而且，當(dāng)想要或必需時(shí)，也可將適宜的粘合劑；潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑整合入該混合物中。適宜的粘合劑包括，不限于淀粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或(3-乳糖、玉米甜味素、天然或合成樹膠諸如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。液體在適宜的經(jīng)調(diào)味的助懸劑或分散劑諸如合成和天然樹膠，例如，黃蓍膠、阿拉伯樹膠、甲基纖維素等中形成。對(duì)于胃腸外給藥，滅菌混懸劑和溶液劑是需要的。在需要靜脈給藥時(shí)，使用一般含適宜的防腐劑的等滲制劑。也可以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式，諸如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體，給予本發(fā)明化合物?？捎啥喾N磷脂，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成脂質(zhì)體。也可采用偶聯(lián)化合物分子的單克隆抗體作為單個(gè)載體傳遞本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物也可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合體偶聯(lián)。這樣的聚合體可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基曱基丙烯酰胺苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發(fā)明化合物可偶聯(lián)至用于實(shí)現(xiàn)控制藥物釋放的一系列生物可降解的聚合體，例如，聚乳酸、聚s己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)的或兩親分子嵌段共聚物。可以任何前述組合物并依據(jù)本領(lǐng)域確定的給藥方案，在任何需要治療由一種或多種雄激素受體介導(dǎo)的疾病的時(shí)候，給予本發(fā)明化合物。本產(chǎn)品的每日劑量可在很大范圍內(nèi)變化，從每成人每天0.01-l,000mg。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選提供片劑形式的組合物，所述片劑含O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，為待治療的患者進(jìn)行癥狀的劑量調(diào)整。一般在每天約0.01mg/kg-約300mg/kg體重的劑量水平提供藥物的有效量。優(yōu)選地，該范圍在從每天約0.5-約5.0mg/kg體重，最優(yōu)選地，從每天約1.0-約3.0mg/kg體重。按照給藥方案，可以每天給予本化合物1-4次。給藥的最佳劑量可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員易于確定并且將依具體使用的化合物、給藥模式、制劑的強(qiáng)度、給藥方式以及疾病狀況的進(jìn)展不同而異。另外，與具體被治療的患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)，將會(huì)產(chǎn)生調(diào)整劑量的需求。提出以下的實(shí)施例是為了幫助對(duì)本發(fā)明的理解，其并不意欲和不應(yīng)該被解釋為對(duì)隨后所附權(quán)利要求書的本發(fā)明以任何方式的限制。在以下的實(shí)施例中，列出某些合成產(chǎn)物已被分離作為殘余物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，術(shù)語(yǔ)"殘余物"不限于其中已被分離的該產(chǎn)物的物理狀態(tài)，并且可包括，例如，固體、油、泡沫、膠、糖漿等。實(shí)施例14-(3a-甲基-4,6-二氧代-3a,4-二氫-3H-咪唑并l,5-bl吡唑-5-基)-2-三氟曱基-芐腈化合物4于0。C，將公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)序列號(hào)11/258,448(2005年10月25日提交，通過引用結(jié)合到本文中)的3-曱基-3，4-二氫-211-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺(1.65mmoL，488mg)在DCM(5mL)中用TEA(4.13mmoL,580^L)和CDI(2.0mmoL，325mg)先后處理。使該反應(yīng)物緩慢升溫至室溫并攪拌另外6小時(shí)，直至該溶液變得混濁。通過Celite墊濾去沉淀，用乙醚洗滌Celite。濃縮濾液，得到為無(wú)色油的粗產(chǎn)物，然后將其通過硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液，得到白色固體的標(biāo)題化合物(378mg，得率70%)。'HNMR(CDC13)S8.10(s，1H)，7.95(m,2H)，7.41(s，1H)，3.38(abq,J=13.5Hz，1H)，2.95(abq，J=13.5Hz,1H),1.65(s,3H).MS(m/z):MK323，MNa+345.實(shí)施例25-(4-H^-3-三氟曱基-苯基)-3a-曱基-4,6-二氧代-3a,4,5,6-四氬-3H-咪唑并l,5-bl吡唑-2-羧酸乙酯化合物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>按照實(shí)施例1的方法，用5-(4-氰基-3-三氟曱基-苯基氨基曱酰基)_5-曱基-4,5-二氫-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)序列號(hào)11/258,448中)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。!HNMR(CDC13)S8.05(s，1H)，7.95(m,2H)，4.38(m,2H)，3.65(abq,J=14.0Hz,1H),3.20(abq，J=14.0Hz，1H)，1.72(s，3H),1.38(t,J=8.0Hz，3H).實(shí)施例33a-甲基-5-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-4,6-二氧代-3a,4,5,6-四氬-3H-咪唑并『l,5-bl吡唑-2-羧酸乙酯化合物6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>按照實(shí)施例1的方法，用5-(4-硝基-3-三氟曱基-苯基氨基甲酰基)_5-曱基-4,5-二氫-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)序列號(hào)11/258,448中)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。*H畫R(CDC13)58.10(s，1H)，8.05(d,J=8.5Hz，1H),7.95(d,J=8.5Hz，1H),4.45(m,2H)，3.66(abq,J=13.0Hz，1H),3.20(abq,J=13.0Hz,1H)，1.74(s，3H),1.41(t,J=9.0Hz,3H).MS(m/z):MH^415，顧a十437.N-(4-5-(4-猛-3-三氟曱基-苯基V3a-甲基-4,6-二氧代-3a,4,5,6-四氫實(shí)施例4-311-咪唑并1,5-1)1吡唑-2-基1-苯基}-乙酰胺化合物7按照實(shí)施例1的方法，用5-(4-乙酰基氨基-苯基)-3-曱基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺(公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)序列號(hào)11/258,448中)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。!HNMR(CDC13)58.08(s，br,1H),7.95(s,2H)，7.71(d,J=8.0Hz,2H0,7.70(m，1H)，7.62(d，J=8.0Hz，2H),3.72(abq,J=12.5Hz，1H),3.21(abq,J=12.5Hz,1H)，2.21(s,3H)，1〃4(s,3H).MS(m/z):Mtf，456.實(shí)施例54433-甲基-4,6-二氣代-2-三氟甲基-33,4-二氫-311-咪唑并1,5-1)1吡唑-5-基)-2-三氟甲基-芐腈化合物1按照實(shí)施例1的方法，用3-曱基-5-三氟曱基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺(公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)?zhí)?1/258,448中)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。^NMR(CDCl3)58.05(s,1H)，8.01(d，J=8.3Hz,1H),7.98(d，J=8.5Hz，1H)，3.62(abq,J=12.8Hz,1H),3.22(abq，J=12.8Hz，1H),1.78(s,3H).MS(m/z):MI^423，MNa+445.實(shí)施例6fS)-4-(3a-曱基-4,6-二氣代-2-三氟曱基-3a,4-二氫-3H-咪唑并l,5-bl吡唑-5-基)-2-三氟曱基-芐腈化合物3按照實(shí)施例1的方法，用(S)-3-曱基-5-三氟曱基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺(公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)序列號(hào)11/258,448中)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。NMR和數(shù)據(jù)與實(shí)施例5的相同。實(shí)施例7m)-4"3a-甲基-4,6-二氣代-2-三氟曱基-3a,4-二氫-3H-咪唑并f1,5-bl吡唑-5-基V2-三氟甲基-芐腈化合物2按照實(shí)施例1的方法，用(R)-3-曱基-5-三氟曱基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)序列號(hào)11/258,448中)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。NMR和數(shù)據(jù)與實(shí)施例5的相同。實(shí)施例8^)-4-(33-曱基-1.3-二氣代-5-三氟曱基-33,4-二氫-311-114-硫雜-2.6,63-三氮雜-并環(huán)戊二烯-2-基V2-三氟曱基-芐腈化合物10<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>于0。C，將(S)-3-曱基-5-三氟曱基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺(208mg,0.571mmoL)(公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)序列號(hào)11/258,448中)用TEA(2.85mmoL,401pL)和SOCl2(0.629mmL,50juL)在DCM(5mL)先后處理，使該反應(yīng)物緩慢升溫至室溫并攪拌另外2小時(shí)。濃縮溶劑，得到粗產(chǎn)物，為棕色油。使粗產(chǎn)物分配于乙酸乙酯和水之間。有機(jī)層用飽和NaHC03。鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，過濾并濃縮，然后經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(250mg，得率51%)。主要的非對(duì)映體'H畫R(CDCb)58.08(s,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),7.80(d，J=7.5Hz,1H)，4.05(m，2H),1.55(s,3H).MS(m/z):MJT443.實(shí)施例94-(3a-曱基-l,l,3-三氧代-5-三氟曱基-3a,4-二氫-3H-116-硫雜-2,6,6a-三氮雜-并環(huán)戊二烯-2-基V2-三氟曱基-芐腈化合物11于室溫下，將得自實(shí)施例8的(S)-4-(3a-甲基-l,3-二氧代-5-三氟甲基-3a,4-二氫-3H-114-硫雜-2,6,6a-三氮雜-并環(huán)戊二烯-2-基)-2-三氟曱基-千腈(100mg，0.244mmoL)在MeCN(2mL)和水(2mL)中用RuCl3.XH20(0.0024mmoL，2mg)和NaI04(0.268mmoL,57mg)處理。將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。然后使反應(yīng)物分配于乙酸乙酯和水之間。有機(jī)層用lNNa2S203。飽和NaHC03。鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，過濾并濃縮，然后經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(72mg，得率65%)。'HNMR(CDC13)57.98(d,J=7.5Hz，1H)，7.95(s，1H),7.78(d,J=7.5Hz，1H),3.68(abq，J=13.5Hz,1H)，3.21(abq，J=13.5Hz,1H)，2.01(s,3H).MS(m/z):畫a十481.實(shí)施例105-(4-^-3-三氟曱基-苯基V3a-甲基-4,6,7-三氣代-3,3a,4,5,6,7-六氫-吡唑并『l,5-al吡嗪-2-羧酸乙酯化合物8于0°C,將5-(4-氰基-3-三氟曱基-苯基氨基曱?；?-5-甲基-4,5-二氬-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(221mg，0.60mmoL)(公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)?zhí)?1/258,448中)用TEA(2.85mmoL,401iuL)和(COC1)2(10.0mmL，1.2g)在DCM(6mL)中先后處理，使該反應(yīng)物緩慢升溫至室溫并攪拌另外2小時(shí)。濃縮溶劑，得到粗產(chǎn)物，為黃色油。使粗產(chǎn)物分配于乙酸乙酯和水之間。有機(jī)層用飽和NaHC03。鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，過濾并濃縮，然后經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(81mg,得率32%).麗R(CDC13)58.06(s，1H)，8.00(d，J=7.5Hz，1H)，7.90(d，J=8.0Hz，1H),4.40(m，2H)，3.64(abq,J=12.5Hz,1H)，3.20(abq，J=12.5Hz，1H)，1.75(s,3H)，1.40(t,J=8.5Hz,3H).MS(m/z):畫a十443.實(shí)施例11(S)-4-(3a-曱基-4,6,7-三氧代-2-三氟曱基-3a,4,6,7-四氫-3H-吡唑并1,5-al吡嗪-5-基)-2-三氟甲基-芐腈按照實(shí)施例IO的方法，用(S)-3-曱基-5-三氟曱基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺(公開于同時(shí)待審的申請(qǐng)?zhí)?1/258,448中)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。'H畫R(CDC13)58.05(s，1H),7.95(d，J=8.5Hz,1H)，7.70(d，J=8.5Hz,1H)，3.65(abq,J=10.5Hz,1H)，3.15(abq，J=10.5Hz,1H),1.79(s,3H).MS(m/z):MH"419.3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基V5-羥基曱基-5-曱基-咪唑烷-2,4-二酮將l-氯-4-異氰酸基(isocyanato)-2-三氟曱基-苯(4.40g,20mmoL)和2-氨基-3-羥基-2-曱基-丙酸(2.38g,20mmoL)在二氧六環(huán)(100mL)中于80。C加熱6小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，加入濃HCl(2mL)，將反應(yīng)混合物加熱至回流4小時(shí)。除去溶劑，使殘留物分配于乙酸乙實(shí)施例12酯和水之間。有機(jī)層用飽和NaHC03。鹽水洗涂，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，過濾并濃縮，然后用乙酸乙酯作為溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.65g,得率41%)。NMR(MeOD)S7.92(s，1H)，7.73(s,2H)，3.85(abq,J=10.5Hz:1H),3.59(abq,J=10.5Hz，1H),1.38(s，3H).MS(m/z):Mf323.5-羥基甲基-5-甲基-3-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2,4-二酮按照實(shí)施例12的方法，用2-氨基-3-羥基-2-曱基-丙酸和4-異氰酸基-l-硝基-2-三氟曱基-苯(文獻(xiàn)中已知的化合物)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(m/z):MH"334;MH-332.曱磺酸l-f4-氯-3-三氟曱基-苯基)-4-曱基-2,5-二氣代-咪唑烷-4-基甲酯于0°C,將得自實(shí)施例10的3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-5-羥基曱基_5-曱基-咪唑烷-2，4-二酮(1.01g，3.14mmoL)在DCM(10mL)用TEA(0.66mL,4.70mmoL)和MsCl(360mg，3.14mmoL)先后處理，使該反應(yīng)物緩慢升溫至室溫并攪拌另外2小時(shí)。使粗產(chǎn)物分配于DCM實(shí)施例13實(shí)施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>和水之間，有機(jī)層用飽和NaHC03。鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥,過濾并濃縮，然后經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.05g，得率85%)。!HNMR(CDC13)57.82(s，1H),7.61(s，2H),4.42(q,J=8.5Hz，2H),3.04(s，3H),1.55(s，3H).MS(m/z):畫a十423.實(shí)施例15甲磺酸4-甲基-l-f4-硝基-3-三氟曱基-苯基)-2.5-二氧代-咪唑烷-4-基曱基酯按照實(shí)施例14的方法，用5-羥基曱基-5-曱基-3-(4-硝基-3-三氟曱基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(m/z):Mf412;固-410.5-疊氮基甲基-3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基V5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮將得自實(shí)施例11的曱磺酸1-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-4-曱基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基曱基酯(1.0g,2.5mmoL)、NaN3(1.6g,25mmoL)和KI(40mg，0.25mmoL)在DMF(8mL)中于100。C加熱10小時(shí)。使實(shí)施例16粗產(chǎn)物分配于乙醚和水之間。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SC)4干燥，過濾并濃縮，然后經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油(566mg，得率65%)。&薩R(CDC13)S7.82(s,1H)，7.64(s,2H)，7.44(s，1H),3.72(abq:J=9.5Hz，1H)，3.52(abq，J=9.5Hz，1H)，1.52(s,3H).MS(m/z):Mg348.5-疊氮基甲基-5-甲基-3-"-硝基-3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2,4-二酮按照實(shí)施例16的方法，用曱磺酸4-曱基-1-(4-硝基-3-三氟曱基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基曱基酯作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(m/z):MH"359;固-357.曱基-3-(4-氯代-3-三氟曱基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮將5-疊氮基曱基-3-(4-氯代-3-三氟曱基-苯基)-5-曱基-咪唑烷-2，4-二酮(500mg，1.45mmoL)、Ph3P(380mg,1.45mmoL)在THF(5mL)和水(lmL)中加熱至回流4小時(shí)。通過Celite墊過濾固體。用乙酸乙實(shí)施例17實(shí)施例18酯洗滌Celite。濃縮合并的濾液，得到無(wú)色油，其無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。MS(m/z):MH"322，顧a十345,顧-320.5-絲曱基-5-甲基-3-f4-硝基-3-三氟曱基-苯基)-咪唑烷-2,4-二酮按照實(shí)施例18的方法，用5-疊氮基曱基-5-曱基-3-(4-硝基-3-三氟曱基-苯基)-咪唑烷-2,4-二酮作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。MS(m/z):Mtf333，固a十355,MIT331.實(shí)施例206-"-氯-3-三氟甲基-苯基)-73-甲基-二氫-咪唑并1,5-(:1噁唑-3,5,7-三酮化合物12于0°C，將得自實(shí)施例10的3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-5-羥基曱基_5-曱基-咪唑烷-2，4-二酮(250mg，0.77mmoL)在DCM(5mL)中用TEA(2.30mmoL,325(iL)和三光氣(0.92mmoL,240mg)先后處理，使該反應(yīng)物緩慢升溫至室溫并攪拌另外6小時(shí)，直至該溶液變得混濁。實(shí)施例19通過Celite墊濾去沉淀，用乙醚洗滌Celite。濃縮濾液，得到為無(wú)色油的粗產(chǎn)物，然后將其通過硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(134mg,得率75%).'H醒R(MeOD)S7.83(s，1H)，7.65(m,2H),4.76(abq,J=9.0Hz,1H)，4.41(abq,J=9.0Hz,1H)，1.83(s,3H).MS(m/z):Mlf349,MNa+371.實(shí)施例212-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-7a-甲基-二氫-咪唑并l,5-cl咪唑-l,3,5-三酮化合物13按照實(shí)施例14的方法，用5-氨基曱基-3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)_5_曱基_咪唑烷_2，4-二酮得自實(shí)施例13作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。'H雨R(CDCl3)S7.78(s，1H),7.55(m，2H)，6.48(s,1H)，3.92(abq,J=9.2Hz,1H)，3.41(abq,J=9.4Hz，1H)，1.72(s，3H).MS(m/z):Mf^348.實(shí)施例224-(7a-甲基-3,5.7-三氣代-二氫-咪唑并〖l,5-cl噁唑-6-基V2-三氟曱基-芐腈化合物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將得自實(shí)施例14的6-(4-氯代-3-三氟曱基-苯基)-7a-曱基-二氫-咪唑并[l,5畫c]嗯唑畫3,5,7-三酮JNJ39019734(512mg，1.47mmoL)、CuCN(670mg，7.35mmoL)在DMF(4mL)中于250。C在微波反應(yīng)器中加熱30分鐘。反應(yīng)物冷卻后，通過Celite墊過濾該混合物。用乙酸乙酯洗滌Celite。使合并的有機(jī)層分配于乙酸乙酯和水之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，過濾并濃縮，得到粗品物質(zhì)，然后將其經(jīng)硅膠層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(5:1-1:1的比率)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(176mg，35。/。).'HNMR(MeOD)57.90(s,1H)，7.66(d，J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H)，4.51(abq，J=10.5Hz,1H)，4.28(abq，J=10.5Hz,1H)，1.82(s，3H).MS(m/z):MH"340.實(shí)施例234-(7a-曱基-1,3,5-三氧代-四氫-咪唑并『1，5-cl咪唑-2-基)-2-三氟曱基-芐按照實(shí)施例22的方法，用2-(4-氯代-3-三氟曱基-苯基)-7a-曱基-二氫-咪唑并[l,5-c]咪唑-l,3，5-三酮作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。'H畫R(MeOD)57.80(s，1H),7.62(d,J=8.0Hz，1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),4.38(abq,J=12.0Hz,IH)，4.12(abq，J=12.0Hz，IH)，1.82(s,3H).MS(m/z):MH"339.實(shí)施例247a-曱基-6-f4-硝基-3-三氟曱基-苯基)-二氫-咪唑并〖l,5-cl嚼唑-3,5,7-三酮按照實(shí)施例20的方法，用5-羥基曱基-5-曱基-3-(4-硝基-3-三氟曱基-苯基)-咪唑烷-2,4-二酮作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。^畫R(MeOD)57.95(s,1H),7.77(d，J=9.5Hz,1H),7.60(d，J=9.5Hz，1H),4.25(abq，J=11.0Hz,1H)，4.00(abq，J=11.0Hz，1H)，1.75(s，3H).MS(m/z):MI^360.實(shí)施例257a-甲基-2-f4-硝基-3-三氟甲基-苯基V二氫-咪唑并U,5-cl咪唑-l,3,5-三<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>按照實(shí)施例20的方法，用5-氨基曱基-5-曱基-3-(4-硝基-3-三氟曱基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(m/z):MH""359,服357.實(shí)施例262-(4-氯代-3-三氟曱基-苯基)-6,7a-二曱基-二氫-咪唑并U,5-cl咪唑-1,3,5-三酮于0。C，將4-(73-曱基-1，3，5-三氧代-四氫-咪唑并[1,5《]咪唑基-2-基)-2-三氟曱基-千腈(250mg，0.69mmoL)在DMF(5mL)中用NaH(60%,40mg,0.83mmoL)和Mel(50|LiL,0.72mmoL)先后處理。用30分鐘使反應(yīng)物逐漸溫?zé)嶂潦覝?。然后將反?yīng)混合物分配于乙酸乙酯和水之間。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，過濾并濃縮。然后粗品物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。'HNMR(CDC13)57.85(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H)，7.40(d,J=7.5Hz,1H)，3.80(s，3H),3.55(abq,J=10.5Hz,1H),3.28(abq，J=10.5Hz，IH)，1.80(s，3H).MS(m/z):Mff362.實(shí)施例274-(6,7a-二曱基-l,3,5-三氧代-四氫-咪唑并l,5-cl咪唑-2-基)-2-三氟曱基按照實(shí)施例26的方法，用2-(4-氯代-3-三氟曱基-苯基)-6，7a-二曱基-二氫-咪唑并[l，5-c]咪唑-l,3,5-三酮作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(m/z):MH""353,麗-351.用試驗(yàn)化合物(通常經(jīng)口給予，40mg/kg，0.3mL的體積，于30%環(huán)糊精或0.5°/。曱基纖維素溶媒中)，或丙酸睪酮(按2mg/kg頸背皮下注射給藥，在O.lmL體積，在芝麻油中)。每天一次處理未發(fā)育完全的(約50g)去勢(shì)雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)五天。第六天，用二氧化碳窒息對(duì)大鼠實(shí)施無(wú)痛致死。切取腹側(cè)前列腺和肛提肌，并測(cè)定它們的濕重。試驗(yàn)化合物活性被確定為組織重量的刺激百分率，將經(jīng)賦形劑處理的對(duì)照組設(shè)為O百分率，單獨(dú)用睪酮處理過的對(duì)照組設(shè)為100%。如果它以30mg/kg對(duì)肛提肌或腹側(cè)前列腺產(chǎn)生大于或等于30%刺激，化合物就被指定為水平1激動(dòng)劑活性。如果它以30mg/kg對(duì)肛提肌或腹側(cè)前列腺產(chǎn)生大于或等于5%但小于30%刺激，化合物就被指定為水平2激動(dòng)劑活性。-千腈實(shí)施例28腹側(cè)前列腺和肛提肌重量在體分析根據(jù)所述方法，測(cè)試代表性的本發(fā)明化合物，結(jié)果列于下表3。對(duì)于列于表3中的"無(wú)活性的，，化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，所述化合物可能對(duì)或可能不對(duì)前列腺和/或膀胱重量顯示出作用，寧可在此將其列為"無(wú)活性的"，因?yàn)樗鼈儾粷M足上述定義的特定標(biāo)準(zhǔn)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)施例29腹側(cè)前列腺和精囊重量在體試驗(yàn)用試驗(yàn)化合物(通常經(jīng)口給予，40mg/kg，0.3mL的體積，于30%環(huán)糊精或0.5%曱基纖維素溶媒中)和用丙酸睪酮(按照2mg/kg頸背皮下注射給藥，在O.lmL體積，在芝麻油中)，每天一次處理未發(fā)育完全的(約50g)去勢(shì)雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)五天。第六天，用二氧化碳窒息對(duì)大鼠實(shí)施無(wú)痛致死。切取腹側(cè)前列腺和精嚢，確定其濕重。通過睪酮增加組織重量的百分抑制確定試驗(yàn)化合物活性，將溶媒處理的對(duì)照組設(shè)為0%，而將單用睪酮處理的對(duì)照組設(shè)為100%。如果它以30mg/kg對(duì)腹側(cè)前列腺或精嚢產(chǎn)生大于或等于30%的抑制，化合物被認(rèn)定為水平l拮抗劑活性。如果它以30mg/kg對(duì)腹側(cè)前列腺或精嚢產(chǎn)生大于或等于5%卻小于30°/。的抑制，化合物被認(rèn)定為水平2拮抗劑活性。根據(jù)所述方法測(cè)試代表性的本發(fā)明化合物，結(jié)果列于下表4。對(duì)于表4中的"無(wú)活性的，，化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，所述化合物可能對(duì)或可能不對(duì)前列腺和/或精嚢重量顯示出作用，此處寧可將其列為"無(wú)活性的"，因?yàn)樗鼈儾粷M足上述定義的特定標(biāo)準(zhǔn)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例30作為口服組合物的特定實(shí)施方案，將如在實(shí)施例6中制備的100mg化合物與充分細(xì)分過的乳糖一起配制，得到580-590mg總量，填充入O號(hào)硬膠嚢中。雖然之前的說明書采用所提供的用于闡述目的的實(shí)施例講述了本發(fā)明的原理，但是應(yīng)該明白的是，本發(fā)明的實(shí)踐包括所有通常的變化、改編和/或修正，這些均納入以下的權(quán)利要求書及其等價(jià)物的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基和S(O)0-2-C1-4烷基；其中的芳基或雜芳基，無(wú)論單獨(dú)或是作為取代基的一部分，任選被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基和NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)；其中各RC為氫或C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；X為選自-C(O)-、-C(S)-、-C(O)-C(O)-和-S(O)1-2-的鍵合基團(tuán)；Y為選自-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-S(O)1-2-和N原子的鍵合基團(tuán)；Z選自C、N或O；前提是當(dāng)Z是O時(shí)，R1不存在；A為O或S；R3不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB是氫或C1-4烷基；R4不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB選自氫和C1-4烷基。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、羧基、烷基、卣代C,—4烷基、羥基取代的C,—4烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-(卣代CM烷基)、-c(o)o-cM烷基、-C(O)O-芳基、-CM烷基-和S(OV2-CM烷基；其中的芳基或雜芳基，無(wú)論單獨(dú)或是作為取代基的一部分，任選被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、羥基、Q—4烷基、Cw烷氧基、卣代d—4烷基、卣代Cw烷氧基、氰基、硝基、氨基、Cm烷基氨基、-NRc-C(0)-CM烷基和NRc-C(0)-(鹵代CM烷基)；其中各RG選自氫和CM烷基；尺2選自c"4烷基和卣代cm烷基；X為選自-C(O)-、-C(S)-、-(:(0)-<:(0)-和-5(0)1-2-的鍵合基團(tuán)；Y為選自-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-8(0)1.2-和1^的鍵合基團(tuán)；Z選自C、N或O;前提是當(dāng)Z是O時(shí)，W不存在；A為O或S;W不存在或選自氫、鹵素、cm烷基、鹵代c,-4烷基、氰基、硝基、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基、-O-Cm坑基、-s(ov2-cm烷基、-NRB-C(O)-CM烷基、卡基、-O-苯基、《(0>苯基和-8(0)0-2-苯基；其中RB是氫或CM烷基；W不存在或選自氫、鹵素、C,-4烷基、鹵代CM烷基、氰基、硝基、氨基、cm烷基氨基、二(c,-4烷基)氨基、-O-cm烷基、-S(OV2-cm烷基、-NRB-C(O)-CM烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(OV2-苯基；其中RB為氫或Cm烷基。3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri選自氫、羧基、烷基、卣代cm烷基、羥基取代的Cw烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-(卣代C,-4烷基)、-c(o)o-cM烷基、-c(o)o-芳基、-(:1.4烷基-和3(0)().2-(:1.4烷基；其中的芳基或雜芳基，無(wú)論單獨(dú)或是作為取代基的一部分，任選被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、羥基、Cm坑基、Cw烷氧基、卣代CM烷基、由代C,-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、Cm烷基氨基、-NRc-C(0)-CM烷基和NRc-C(0)-(卣代CM烷基)；其中各RG為氫或Ci-4烷基；R2為CM烷基或卣代Cm烷基；X為選自-C(O)-、-C(S)-、《(0)-(:(0)-和-8(0)1-2-的鍵合基團(tuán)；Y為選自-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-S(OV2-和N的鍵合基團(tuán)；Z為C、N或O;前提是當(dāng)Z是O時(shí)，W不存在；A選自O(shè)或S;W不存在或選自氫、鹵素、d-4烷基、鹵代CM烷基、氰基、硝基、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基、-O-C"烷基、-S(OV2-d-4烷基、-NRB-C(O)-CM烷基、芐基、-O-苯基、-C(0)-苯基和-S(OV2-苯基；其中RB是氫或d-4烷基；R"不存在或選自氫、鹵素、Q-4烷基、鹵代CM烷基、氰基、硝基、氨基、CM烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、-O-CM烷基、-8(0)0.2-<:1.4烷基、-NRB-C(O)-Cm坑基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(OV2-苯基；其中RB為氫或CM烷基。4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'選自三氟曱基、4-氨基羰基苯基；W是甲基；X是C(O)或S02;Y是N或C(O);Z為C或O;前提是當(dāng)Z是O時(shí)，W不存在；A為O;W選自氰基和硝基；W為三氟甲基。5.權(quán)利要求4的化合物，所述化合物選自(S)-4-(3a-曱基-l,3-二氧代-5-三氟曱基-3a，4-二氫-3H-114-硫雜-2,6，6&-三氮雜-并環(huán)戊二烯-2-基)-2-三氟曱基-芐腈；(R)-4-(3a-曱基-l，3-二氧代-5-三氟曱基-3a,4-二氫-3H-U4-硫雜-2，6,6&-三氮雜-并環(huán)戊二烯-2-基)-2-三氟甲基-千腈；6-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-7a-曱基-二氫-咪唑并[1，5-c]嗨唑-3,5，7-三酮；4-(3a-甲基-l,l，3-三氧代-5-三氟甲基-3a,4-二氫-3H-116-硫雜-2，6，6a-三氮雜-并環(huán)戊二烯-2-基)-2-三氟甲基-芐腈；及其藥學(xué)上可接受的鹽。6.—種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。7.—種治療有需要的患者的由雄激素受體介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述由雄激素受體介導(dǎo)的病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS和惡病質(zhì)。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述由雄激素受體介導(dǎo)的病癥是男性避孕或男性性功能障礙。10.—種在有需要的患者中治療選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、男性避孕和男性性功能障礙的病癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的雙環(huán)雜環(huán)化合物、含有它們的藥用組合物及它們?cè)谥委熡尚奂に厥荏w介導(dǎo)的障礙和疾病中的用途。文檔編號(hào)A61K31/433GK101415710SQ200780012133公開日2009年4月22日申請(qǐng)日期2007年2月1日優(yōu)先權(quán)日2006年2月10日發(fā)明者X·張,Z·隋申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司