專利名稱：生產(chǎn)由溶劑澆鑄膜構(gòu)成的生物可吸收給藥裝置的方法
背景技術：
發(fā)明領域 本發(fā)明主要涉及生物可吸收給藥裝置和生產(chǎn)該裝置的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及由生物可吸收材料構(gòu)成的給藥裝置，該材料通過不同的聚合物加工方法形成所需要的幾何形狀。
相關技術 腔內(nèi)血管內(nèi)支架已廣為人知。例如，這些支架常用于修復因疾病變窄或閉塞的血管，或者用于體內(nèi)的其它通道或管道。通常支架經(jīng)皮到達治療部位并擴張以維持或恢復支架所植入的血管或其它通道或管道的通暢。所述支架可為自膨脹支架，其由在插入后可依據(jù)患者體溫擴張的材料構(gòu)成，或者例如在來自氣囊向外的徑向力作用下擴張，由此來自氣囊的力作用于該支架的內(nèi)表面使該支架向著其被植入的血管或其他通道或管道的表面擴張。理想狀況下，當植入血管、通道或管道時，該支架與其所植入的血管、管道或腔道的外形和功能相適應。
此外，如美國專利5464450所述，已知支架由生物可降解材料構(gòu)成，其中支架主體以可預測的控制方式降解。該類型的支架可進一步包括包含于生物可降解材料中的藥物或其它生物活性藥劑。因此，當支架的生物可降解材料降解時就會釋放藥物或其它藥劑。
雖然如美國專利5464450所描述的含藥生物可降解支架可通過將藥物與構(gòu)成支架的生物可降解聚合物混合或溶解于其中，通過在擠壓聚合物時將藥物分散于聚合物中，或通過將藥物涂漬于已形成的薄膜或纖維上形成，但是這些支架通常含有相對較少的藥量。例如，美國專利5464450構(gòu)思在其支架中僅含有至多5％阿司匹林或肝素用于從支架給藥。此外，由這種支架釋放的藥物曲線傾向于將該藥物集中在該支架的原始區(qū)域而不是沿著支架長度更均勻地給藥。從支架縱向給藥可增強對靶位、疾病或病癥的治療。再者，如美國專利5464450公開的支架通常不含有不透射線標記。遺漏不透射線標記會抑制可視化和醫(yī)生準確放置支架。又及，根據(jù)美國專利5464450通過將聚合物熔融紡絲成含藥纖維生產(chǎn)的支架會在50℃-200℃將纖維拉伸成單纖絲。該過程要求摻入支架的藥物高溫穩(wěn)定。由于高溫穩(wěn)定的藥物相對較少，這嚴重限制了支架或其它給藥裝置的聚合物加工方法的選用。
通常在熔化狀態(tài)和高于有利于摻入生物可吸收給藥裝置中的藥物或其它藥劑穩(wěn)定性的溫度下加工聚合物。制備生物可降解聚合物給藥裝置(例如支架)的常用方法包括纖維紡絲、薄膜或管材擠壓或注射塑型。所有這些方法均會在高于聚合物熔化的溫度下進行加工。而且在絕大多數(shù)生物可吸收聚合物的熔化溫度下大多數(shù)藥物不穩(wěn)定或易于降解。
已知具有不同幾何形狀的支架。例如，已知美國專利6423091公開的支架中包含螺旋型，其由具有末端對立的多個縱向支柱的管狀元件構(gòu)成。這類螺旋型支架通常具有通過末端相互連接的相鄰支柱。但是縱向支柱的螺距或角由于其以螺旋構(gòu)型環(huán)繞管狀支架而通常受到縱向支柱制造方式的限制。限制這種螺旋支架的縱向支柱的螺距或角對該類支架的徑向強度具有不利影響。
基于上述內(nèi)容，我們需要可形成具有所需幾何形狀或圖案的植入式生物可吸收聚合物給藥裝置的體系和方法，其中該裝置的給藥能力和射線不透性更強、更有效。又基于以上內(nèi)容，我們需要可使摻入該裝置中的藥物在加工過程中降解最少的系統(tǒng)和方法。進一步基于以上內(nèi)容，我們需要可將生物可吸收裝置形成具有更好的徑向強度和可變支柱螺距能力和構(gòu)型以及具有更強、更有效的給藥能力和射線不透性的幾何形狀的體系和方法。
發(fā)明概述 本發(fā)明體系和方法提供給藥能力更強、更有效，射線不透性增強的生物可吸收聚合物給藥裝置。
根據(jù)本發(fā)明體系和方法，所述裝置優(yōu)選采用低溫生產(chǎn)工藝由生物可吸收聚合物形成。優(yōu)選的用于制備不同的結(jié)構(gòu)例如薄膜、纖維和管材的低溫工藝包括溶液加工和擠壓、使用溶劑和增塑劑的熔化加工、由凝膠和粘稠溶液加工和超臨界流體加工，其中可將高溫不穩(wěn)定的藥物摻入形成該裝置的聚合物中。不同的加工方法可進一步包括溶劑萃取、涂層、共擠成形、線材包覆、低壓凍干、紡絲圓盤(spinning disk)、濕和干纖維紡絲、靜電纖維紡絲和其它本領域已知方法。優(yōu)選的低溫工藝可增加依據(jù)本發(fā)明體系或方法摻入給藥裝置中的藥物或其它藥劑的含量或濃度。對于高溫穩(wěn)定的藥物，也可使用各種高溫熔化加工方法形成依據(jù)本發(fā)明的裝置，這些方法包括擠壓成形、共擠壓成形、纖維紡絲、注射塑型和加壓塑型。根據(jù)不同的加工方法和生產(chǎn)該裝置的材料可得到不同幾何形狀和性能特點的給藥裝置。
在一些實施方案中，所述給藥裝置是由生物可吸收聚合物構(gòu)成的支架，藥物或其它生物活性藥劑和不透射線標記摻入其中。藥物或其它生物活性藥劑可以比先前技術中顯著更多的量摻入支架內(nèi)或涂漬于支架上。相似的，不透射線標記可于支架內(nèi)或支架上提供。將更多量的藥物或其它藥劑組合在一起由含有不透射線標記的裝置給藥有助于增強對靶位、疾病或病癥的治療以及裝置在患者體內(nèi)的可視化和放置。
在優(yōu)選的實施方案中，所述給藥裝置為具有管狀或螺旋構(gòu)型的支架，其中通過不同的設計參數(shù)優(yōu)化該裝置的不透射線性、徑向強度、柔性和其它性能特性。在螺旋構(gòu)型的情況下，大體上實心梯形構(gòu)型有助于增強支架的徑向強度?；蛘?，具有高表面積的大體上開放網(wǎng)格結(jié)構(gòu)可改善該裝置的內(nèi)皮化和經(jīng)過該裝置的血流。將實心梯形和開放網(wǎng)格結(jié)構(gòu)組合在一起的雜合設計可增強徑向強度并改善內(nèi)皮化和經(jīng)過該裝置的血流。螺旋設計也可提供柔性和彎曲性質(zhì)以治療各種解剖部位例如上股動脈或膝下股動脈的疾病狀態(tài)。
本發(fā)明體系和方法的其它實施方案包括形成非支架裝置，例如環(huán)狀或卷(wrap)狀給藥裝置。該環(huán)或卷也類似地由摻入藥物或其它藥劑和不透射線標記的生物可吸收材料構(gòu)成。根據(jù)上文列出的用于形成支架的各種加工方法類似地加工生物可吸收材料，但是生產(chǎn)成所需要的適當?shù)沫h(huán)或卷、幾何形狀或圖案。
依據(jù)本發(fā)明體系和方法的構(gòu)成支架或其它裝置的生物可吸收聚合物材料的選擇基于多種因素，包括降解時間、在裝置的活性藥物釋放階段支架或其它裝置機械性能的保持以及生物可吸收材料被加工成不同結(jié)構(gòu)和由不同方法加工的能力。也可考慮其它因素，包括加工和材料成本及可獲得性。
本發(fā)明體系和方法構(gòu)思的生物可吸收聚合物的類型包括但不限于分別為親水性或疏水性的本體或表面溶蝕聚合物及其組合。這些聚合物常可以幫助控制支架或其它給藥裝置的給藥。依據(jù)本發(fā)明體系或方法可構(gòu)成支架或其它給藥裝置的其它生物可吸收聚合物為形狀記憶聚合物、聚合物共混物和/或其復合物，其有助于保持裝置的機械完整性直至完成給藥。
由于聚合物通常不是不透射線的，依據(jù)本發(fā)明體系和方法構(gòu)成給藥裝置的生物可吸收聚合物材料可包括用于增強支架或其它給藥裝置不透射線性的添加劑。這些不透射線添加劑可包括無機填充劑、金屬粉末、合金或本發(fā)明已知或以后研發(fā)的其它材料?；蛘撸捎貌煌干渚€型材料涂覆所述裝置。不透射線添加劑或涂層可均勻地涂覆于支架或裝置各處或全體，或僅涂覆于支架或裝置的指定部分作為標記。
以附圖和權利要求作為參考更詳盡地描述本發(fā)明上述和其它特征，包括結(jié)構(gòu)和各部分組合的各種全新細節(jié)。應當理解的是本發(fā)明公開的各種示例性實施方案僅用于說明目的而不具有限制性。本發(fā)明的原理和特征可用于各種其它實施方案而不偏離本發(fā)明范圍。
附圖簡述 通過以下描述、所附權利要求和附圖可以更好地理解本發(fā)明裝置和方法的這些和其它特征、方面和優(yōu)點。


圖1顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法處于伸展狀態(tài)、安裝于氣囊上的狀態(tài)和薄膜切割前體狀態(tài)的螺旋實心梯形支架。
圖2顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法的螺旋開放式網(wǎng)格支架。
圖3顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法處于伸展狀態(tài)、安裝于氣囊上的狀態(tài)和薄膜切割前體狀態(tài)的具有雜合型實心梯形和開放網(wǎng)格設計的螺旋支架。
圖4a-4c顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法的環(huán)或卷的各種實施方案。
圖5a顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法具有實心梯形支架的示例性尺寸設計方案的薄膜切割條。
圖5b顯示了具有方形末端的處于伸展狀態(tài)的實心梯形支架。
圖6a顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法具有開放網(wǎng)格結(jié)構(gòu)支架的示例性尺寸設計方案的薄膜切割條。
圖6b顯示了具有方形末端的處于伸展狀態(tài)的開放網(wǎng)格結(jié)構(gòu)支架。
圖7顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法的薄膜生產(chǎn)工藝流程圖。
圖8顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法的管材生產(chǎn)工藝的流程圖。
圖9顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法的血管組織攝取藥物的展示圖。
圖10顯示了依據(jù)本發(fā)明體系和方法的藥物洗脫藥代動力學的展示圖。
發(fā)明詳述 依據(jù)本發(fā)明體系和方法，可通過各種工藝生產(chǎn)由生物可吸收材料構(gòu)成的給藥裝置。可通過使用溶劑的基于溶液的工藝生產(chǎn)給藥裝置，如通過以下工藝，例如纖維紡絲(干和濕紡絲)、靜電纖維紡絲、紡絲圓盤(具有均一厚度的薄膜)、低壓凍干、擠壓成形和共擠壓成形、共混合纖維、超臨界流體、溶劑澆鑄薄膜或溶劑澆鑄管材，其中優(yōu)選低溫加工?；蛘撸ㄟ^更常規(guī)的熔化條件下聚合物加工方法制備給藥裝置，這些方法例如擠壓成形、共擠壓成形、注射塑型和加壓塑型。技術人員應容易理解上述各種方法中包含的一般技術，除非本文另外說明，省略對這些技術的詳細說明以求簡潔，但應理解其包含于本文中。
用于制備給藥裝置的工藝優(yōu)選低溫工藝以將摻入構(gòu)成該裝置聚合物材料中的藥物或其它生物活性藥劑的降解降至最低。為達到這一目的，加工方法可包括通過低溫、上述使用溶劑的基于溶液的加工方法從生物可吸收聚合物材料形成該裝置，下文中將詳細描述。
依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置可為疾病特異性的并且可設計為局部或區(qū)域性給藥，或其組合。由依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置釋放的藥物或其它藥劑可為一種或多種藥物，生物活性藥劑例如生長因子或其它藥劑，或其組合。所述裝置中藥物或其它藥劑可理想地由該裝置可控制釋放，其中所述釋放速率取決于構(gòu)成裝置的生物可吸收聚合物的降解速度和/或藥物或其它藥劑的性質(zhì)。因此釋放速度可根據(jù)需要在幾分鐘至幾年之間變動。例如表面溶蝕聚合物或本體溶蝕聚合物可用作生物可吸收聚合物以更好地控制藥物釋放。
表面溶蝕聚合物通常為具有水不穩(wěn)定連鍵的疏水物質(zhì)。這類表面溶蝕聚合物的表面水解往往發(fā)生迅速但是本體中沒有水滲透。因此由這種表面溶蝕聚合物構(gòu)成的裝置的釋藥速度可線性變化并同時保持裝置的機械完整性。但是這類表面溶蝕聚合物的起始強度往往較低并且這種表面溶蝕聚合物不易購買。盡管如此，可用于幫助改變依據(jù)本發(fā)明體系和方法的裝置的釋藥速度的表面溶蝕聚合物的實例包括聚酸酐，例如聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)、聚(酰亞胺-癸二酸)(50-50)、聚(酰亞胺-羧基苯氧基己烷)(33-67)和多正酯類(基于二乙烯酮乙縮醛的聚合物)。
而另一方面，本體溶蝕聚合物通常為具有水不穩(wěn)定連鍵的親水物質(zhì)。本體溶蝕聚合物的水解往往穿過裝置的聚合物基質(zhì)以更均勻的速率發(fā)生。結(jié)果，本體溶蝕聚合物在吸收過程中聚合物基質(zhì)崩解期間釋放起始的急劇增加的藥物。本體溶蝕聚合物顯示出更好的起始強度并可購買獲得。
可用于依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置的本體溶蝕聚合物的實例包括聚(α-羥基酯類)，例如聚(乳酸)、聚(羥乙酸)、聚(己內(nèi)酯)、聚(對二氧雜環(huán)己酮)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(氧雜酯)(oxaesters)、聚(氧雜酰胺)(oxaamides)，及其共聚物和共混物。一些可購買的本體溶蝕聚合物及它們通常相關的醫(yī)藥應用包括聚(二氧雜環(huán)己酮)[PDS

縫線，可購自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ]，聚(乙交酯)[Dexon

縫線，可購自United States Surgical Corporation，NorthHaven，CT]，聚(丙交酯)-PLLA[骨修復]，聚(丙交酯/乙交酯)[Vicryl

(10/90)和Panacryl

(95/5)縫線，可購自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ]，聚(乙交酯/己內(nèi)酯(75/25)[Monocryl

縫線，可購自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ]，和聚(乙交酯/三亞甲基碳酸酯)[Maxon

縫線，可購自United States Surgical Corporation，North Haven，CT]。
其它本體溶蝕聚合物也可用于依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置，例如衍生自酪氨酸的多聚氨基酸[例如聚(DTH碳酸酯)、聚(丙烯酸酯)和聚(亞胺基-碳酸酯)]，含磷聚合物[例如聚(磷酸酯)和聚(磷氮烯)]，基于聚(乙二醇)[PEG]的嵌段共聚物[PEG-PLA，PEG-聚(丙二醇)，PEG-聚(丁二醇三鄰苯二甲酸酯)(butyleneterphthalate)]，聚(α-蘋果酸)，聚(酯酰胺)和聚烷酸酯類[例如聚(羥丁酸酯(HB)和聚(羥基戊酸酯)(HV)共聚物]。
當然，依據(jù)本發(fā)明的體系和方法，可采用表面和本體溶蝕聚合物的組合生產(chǎn)所述給藥裝置以達到所需要的物理性質(zhì)并控制降解機制和作為時間函數(shù)的藥物釋放。例如，可將兩種或多種聚合物混合以達到所需要的物理性質(zhì)、裝置降解速度和釋藥速度?；蛘?，可用涂漬了含有藥物的表面溶蝕聚合物的本體溶蝕聚合物生產(chǎn)給藥裝置。例如，可涂漬足夠厚的藥物以使得可以達到高載藥量，并且本體溶蝕聚合物可制備得足夠厚以使得甚至所有藥物均被釋放并且表面被溶蝕之后還可保持裝置的機械性質(zhì)。
雖然在選擇用于構(gòu)成依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置的生物可吸收聚合物時需考慮降解和藥物釋放因素，但是維持裝置的機械完整性和韌性也是需要考慮的因素之一。鑒于這一點，形狀記憶聚合物可在裝置植入患者體內(nèi)后輔助裝置維持或記憶其原始形狀。形狀記憶聚合物的特點為階段不連續(xù)線性嵌段共聚物，具有硬節(jié)段和軟節(jié)段。硬節(jié)段通常為具有確定熔點的晶體，軟節(jié)段通常為具有確定的玻璃轉(zhuǎn)化溫度的無定形物。形狀記憶聚合物軟節(jié)段的轉(zhuǎn)化溫度遠低于硬節(jié)段的轉(zhuǎn)化溫度。如技術人員所知，鑒于各自的轉(zhuǎn)換溫度通過加熱和冷卻技術形狀記憶聚合物的形狀被記憶在形狀記憶聚合物的硬節(jié)段和軟節(jié)段中。
形狀記憶聚合物可為生物穩(wěn)定和生物可吸收的。生物可吸收形狀記憶聚合物相對較新并包括熱塑性和熱固性材料。形狀記憶熱固性材料可包括聚(己內(nèi)酯)、二甲基丙烯酸酯，形狀記憶熱塑性材料可包括聚(己內(nèi)酯)作為軟節(jié)段和聚(乙交酯)作為硬節(jié)段。
篩選用于構(gòu)成依據(jù)本發(fā)明的給藥裝置的生物可吸收聚合物材料取決于許多因素，包括，例如，生物可吸收材料的所需吸收時間和物理性質(zhì)，以及給藥裝置的幾何形狀。
為了提供具有高延伸性和強度的材料，例如矯形外科移植物、縫線、支架和其它醫(yī)藥應用包括給藥裝置所要求的材料，可將所述生物可吸收聚合物材料進行修飾以形成其復合物或共混物?？赏ㄟ^改變聚合物骨架的化學結(jié)構(gòu)或?qū)⑵渑c不同的聚合物和增塑劑混合以形成復合結(jié)構(gòu)從而形成這些復合物或共混物?？墒褂美绲头肿恿烤?乙二醇)和聚(己內(nèi)酯)以及檸檬酸酯這樣的增塑劑。任何用于修飾作為基礎的生物可吸收聚合物的附加材料應優(yōu)選與主要聚合物體系相容。附加材料也往往可以降低生物可吸收聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，使作為基礎的聚合物延伸性更強、硬度更低。
作為生產(chǎn)所述給藥裝置的復合物或共混物材料的實例，將非常硬的聚合物例如聚(乳酸)、聚(乙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物與柔軟并具有延伸性的聚合物例如聚(己內(nèi)酯)和聚(二氧雜環(huán)己酮)混合可生產(chǎn)具有高度延伸性和高硬度的材料。也可由不同比例的硬聚合物和軟聚合物合成具有彈性的共聚物。例如聚(乙交酯)或聚(丙交酯)可與聚(己內(nèi)酯)或聚(二氧雜環(huán)己酮)共聚制備聚(乙交酯-共-己內(nèi)酯)或聚(乙交酯-共-二氧雜環(huán)己酮)和聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)或聚(丙交酯-共-二氧雜環(huán)己酮)共聚物?？蓪⑦@些彈性共聚物與硬質(zhì)材料例如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物混合產(chǎn)生具有高延伸性的材料。或者，可由不同的單體制備三聚物以得到所需要的性質(zhì)?？刹捎么蠓肿泳酆衔锖推渌宦?lián)聚合物體系得到所需要的性質(zhì)。這些性質(zhì)有利于依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥支架。當然，也可將作為基礎的聚合物與一種更硬的聚合物混合以產(chǎn)生性質(zhì)更硬的材料，如可用于依據(jù)本發(fā)明體系和方法的含有由其釋放的生長因子或其它生物-活性藥劑或藥物的矯形外科移植物。
可通過依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置釋放的藥物或其它生物活性藥劑可包括雷帕霉素、他汀類藥物和紫杉酚或本文明確的任何藥物或其它生物活性藥劑。該藥物或其它藥劑可減少不同的適應癥，例如再狹窄、易損斑塊、心絞痛和缺血性發(fā)作，舉例而言，特別是當該裝置為支架時尤甚。生長因子，例如成纖維細胞和血管內(nèi)皮生長因子也可代替這些藥物或與其一起使用。這種生長因子可用于例如血管生成。
除以上說明的藥物外，可摻入裝置中的藥物或其它藥劑也包括細胞生長抑制和細胞毒性藥劑，例如肝素、西羅莫司、依維莫司、他克莫司、biolimus、紫杉醇、他汀類和克拉屈濱。各種不同的藥物或藥劑可適當為疏水或親水性質(zhì)。在以下的一些實施例中，西羅莫司為摻入給藥裝置中的藥物。
可用于依據(jù)本發(fā)明體系和方法生產(chǎn)的給藥裝置的其它藥物和其它生物活性藥劑包括抗增殖/抗有絲分裂藥劑包括天然產(chǎn)品例如長春花生物堿(即長春堿、長春新堿和長春瑞濱)，紫杉醇，epidipodophyllotoxins(即鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙)，抗生素(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、阿霉素和伊達比星)、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、光輝霉素(光神霉素)和絲裂霉素，酶(L-天冬酰胺酶，其可全身代謝L-天冬酰胺并剝奪沒有能力合成自身天冬酰胺的細胞)，抗血小板藥劑例如G(GP)11b/111a抑制劑和玻璃粘附蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑例如氮芥類(氮芥、環(huán)磷酰胺和類似物、美法倉、苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲密胺類(methylmelamines)(六甲密胺和塞替派)，烷基磺酸-白消安，亞硝基脲類(卡氮芥(BCNU)及其類似物、鏈唑霉素)，達卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物例如葉酸類似物(甲氨喋呤)，嘧啶類似物(氟尿嘧啶、脫氧氟尿甙和阿糖胞苷)，嘌呤類似物和相關抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱})；鉑配位絡合物(順鉑和碳鉑)、甲基芐肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素類(即雌激素)；抗凝血藥(肝素、合成肝素鹽和其它凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(如組織纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗；抗轉(zhuǎn)移藥物；抗分泌藥(breveldin)；抗炎藥例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(氫化可的松、可的松、氟氫可的松、潑尼松、強的松龍、6α-甲基強的松龍、氫羥強的松龍、倍他米松和地塞米松)；非甾體藥劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林)；對-氨基苯酚衍生物，即對乙酰氨基酚；吲哚和吲哚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)，雜芳基乙酸(托美汀、雙氯芬酸和酮咯酸)，芳基丙酸(tometin、雙氯芬酸、和酮咯酸)，芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)，鄰氨基苯甲酸類(甲芬那酸和甲氯滅酸)，烯醇酸類(吡羅昔康，替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)，萘普酮，金化合物(金諾芬、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢霉素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，麥考酚酯(mofetil)；抗血管生成藥血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，成纖維細胞生長因子(FGF)；血管緊張素受體阻斷劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸及其組合；細胞周期抑制劑，mTOR抑制劑和生長因子受體信號轉(zhuǎn)導激酶抑制劑；類維生素A；細胞周期蛋白/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(他汀類藥物)；和蛋白酶抑制劑。
摻入依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置中的藥物或其它藥劑的用量范圍為0-99％(％裝置重量)。藥物或其它藥劑可以不同方式摻入裝置中。例如，可在裝置形成后將藥物或其它藥劑涂漬在裝置上，其中涂層由藥物或其它藥劑摻入于其中的生物可吸收聚合物構(gòu)成?；蛘?，可將藥物或其它藥劑摻入構(gòu)成裝置的生物可吸收材料的基質(zhì)中。如果需要，摻入生物可吸收聚合物基質(zhì)中的藥物或藥劑用量可與之前描述的涂漬技術中提供的藥物或藥劑的用量相同或不同?？陕?lián)合使用各種將藥物或其它藥劑摻入給藥裝置中或上的技術以優(yōu)化裝置的性能并輔助控制從裝置釋放藥物或其他藥劑。
當藥物或藥劑摻入構(gòu)成裝置的生物可吸收聚合物中時，該藥物或藥劑將在裝置降解期間通過擴散釋放。通過擴散作用釋放的藥物或藥劑量的釋放時間往往比使用涂漬技術的釋放時間更長并且常?？梢愿行У刂委熅植亢蛷浡該p傷或因此引發(fā)的病癥。對于區(qū)域性藥物或藥劑的釋放，這種藥物或藥劑的擴散釋放也是有效的。
依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置可優(yōu)選在裝置的活性藥物遞送階段保持其機械完整性。藥物遞送完成后，該裝置的結(jié)構(gòu)在理想狀態(tài)下應當消失，因為構(gòu)成該裝置的材料被生物吸收。構(gòu)成給藥裝置的生物可吸收材料優(yōu)選與裝置被植入的組織生物相容從而使組織與裝置的相互作用被最小化，甚至在該裝置被置入患者體內(nèi)之后。同樣地優(yōu)選當該裝置的生物可吸收材料降解時該裝置被置入的組織炎癥最小。
由于當植入患者時，給藥裝置的可視性有助于醫(yī)務人員定位和定向裝置，以及為了最大化藥物或其它藥劑在指定移植位點的分散，可向裝置中添加不透射線材料?？稍谄浼庸み^程中將不透射線材料直接加入構(gòu)成裝置的生物可吸收材料的基質(zhì)中，從而使不透射線材料均勻地摻入整個裝置中?；蛘呖蓪⒉煌干渚€材料以分層、涂層、條帶或粉末的形式加入裝置中的指定部位，這取決于裝置的幾何形狀和形成該裝置的工藝。
理想狀況下，不透射線材料不會顯著增加給藥裝置的硬度，這樣裝置可易于穿越所置入的解剖位點。不透射線材料應與裝置被置入的部位生物相容。這種生物相容性可將與裝置發(fā)生的不良組織反應降至最低。惰性貴金屬例如金、鉑、銥、鈀和銠為公認的生物相容不透射線材料。其它不透射線材料包括硫酸鋇(BaSO4)、堿式碳酸鉍((BiO)2CO3)、三氧化二鉍、鎢、鉭和碘化合物，至少其中一些被用于下文描述的實施例中。理想狀況下，不透射線材料可很好地與裝置粘附，從而可將不透射線材料從裝置上剝離或?qū)与x的可能性降至最低，或者不發(fā)生。
當以金屬條帶加入不透射線材料時，該金屬條可能在裝置中的指定部位卷曲。或者在裝置的指定部位涂漬不透射線金屬粉末，而裝置的其它部位不含金屬粉末。如本領域技術人員所知，雖然鎢和其它填充劑的使用越來越普遍，但是鋇是最常用的使用這些技術將裝置可視化的金屬元素。
在全部或部分裝置上涂漬不透射線材料也可用于增強置入病人體內(nèi)裝置的不透射線性和可視性。這種涂漬技術有時比其它技術對裝置的物理特性(例如大小、重量、硬度、柔性)和性能的不良影響更小?？赏ㄟ^本領域已知的許多工藝在裝置上應用涂漬，例如化學氣相淀積(CVD)、物理氣相淀積(PVD)、電鍍技術、高真空淀積工藝、微量融化、噴霧涂漬、浸染涂漬、靜電涂漬或其它表面涂漬或改進技術。
或者，用于構(gòu)成依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置的生物可吸收聚合物材料可包括在生物可吸收聚合物材料加工過程中直接加入其中的不透射線添加劑以增強該裝置的不透射線性。不透射線添加劑可包括無機填充劑，例如硫酸鋇、堿式碳酸鉍、三氧化二鉍和/或碘化合物。不透射線添加劑也可包括金屬粉末，例如鉭或金，或含有金、鉑、銥、鈀、銠及其組合物的合金或其它本領域已知的材料。不透射線材料的顆粒大小可為幾納米至幾微米，不透射線材料的用量可為0-99％(wt％)。
由于不透射線添加劑的密度通常很高當不透射線材料分布于整個生物可吸收材料的基質(zhì)中，優(yōu)選應用分散技術將不透射線材料按需要分散于整個生物可吸收材料的基質(zhì)中。該類技術包括高剪切力混合、加入表面活性劑和潤滑劑、控制粘度、表面修飾添加劑和其它粒徑、形狀和分布技術。鑒于這一點，應注意的是不透射線材料可均勻地分布于裝置的生物可吸收材料的各處或集中于該裝置的某一部分，從而使其表現(xiàn)為類似上文中描述的標記。
優(yōu)選的形成依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置的低溫工藝包括溶液加工和超臨界流體加工技術。這些工藝包括溶液萃取、涂漬、線材包覆、擠壓成形、共擠壓成形、纖維紡絲包括靜電纖維紡絲、低壓凍干和可將高溫不穩(wěn)定的藥物或其它生物活性藥劑摻入構(gòu)成給藥裝置的生物可吸收聚合物材料中的其它技術。對于高溫穩(wěn)定的藥物或藥劑，可替代使用各種熔化加工技術將藥物或藥劑摻入構(gòu)成該裝置的生物可吸收聚合物材料的基質(zhì)中。或者，在從生物可吸收聚合物形成裝置后將藥物或藥劑噴灑、浸漬或涂漬于裝置上。在任一種情況下，聚合物基質(zhì)、藥物或藥劑共混物提供好之后被轉(zhuǎn)化成例如纖維、薄膜、盤/環(huán)或管材結(jié)構(gòu)，然后再被處理成各種需要的幾何形狀或構(gòu)型。
不同的工藝可將生物可吸收聚合物加工成不同的結(jié)構(gòu)、幾何形狀或構(gòu)型。例如，用硬聚合物加工而成的管材往往非常硬，但如果由靜電加工或低壓凍干就會非常柔韌。在前一種情況下，管材是實心的，而在后一種情況下管材為多孔的。其它工藝可提供更多的幾何形狀和結(jié)構(gòu)，包括纖維、微纖維、薄膜和厚膜、盤、泡沫、微球和甚至更復雜的幾何形狀或構(gòu)型。熔化或溶液紡絲纖維、膜和管材可通過編織和/或激光切割進一步加工成不同的設計，例如管狀、片狀(slide)和栓狀(lock)、螺旋狀或其它形狀。由不同工藝得到的結(jié)構(gòu)、幾何形狀或構(gòu)型的差異可用于制備具有不同體積、強度、藥物遞送和可視性特點的給藥裝置。
不同的工藝可同樣改變被加工的生物可吸收聚合物的形態(tài)學特征。例如，當快速攪拌聚合物稀釋溶液時，聚合物會呈現(xiàn)與該結(jié)構(gòu)的總體軸平行的聚合物鏈。另一方面，當聚合物被剪切和猝滅至熱穩(wěn)定狀態(tài)時，聚合物鏈會平行于剪切方向延長。依據(jù)其它加工技術還會出現(xiàn)其它形態(tài)學的改變。這些變化可包括，例如，球粒至纖絲的轉(zhuǎn)化，多晶形晶體形成的變化、已形成晶體層的重新定向、定向晶體的形成、無定形聚合物鏈的定向和/或其組合。
在依據(jù)本發(fā)明體系和方法由生物可吸收聚合物材料構(gòu)成給藥裝置的情況下，可由溶液紡絲纖維或溶劑澆鑄膜或管材形成該裝置，其中聚合物纖維、膜或管材通常在環(huán)境條件下形成。這樣，摻入生物可吸收聚合物材料中的藥物不會立即降解。在形成之后，將纖維、膜或管材激光切割成需要的幾何形狀或構(gòu)型，例如支架形狀，包括如圖1-3所示的螺旋型。
該螺旋支架可為如圖1所示的實心梯型1a，或如圖2所示的開放網(wǎng)格型2。如果需要的話，實心梯型與開放網(wǎng)格型的雜合型3a也可構(gòu)成支架，如圖3所示。
如下文詳細描述，圖1顯示了處于伸展狀態(tài)1a、安裝于氣囊上的狀態(tài)1b和生產(chǎn)支架的前體膜狀態(tài)1c的實心梯形支架。圖3同樣顯示了處于伸展狀態(tài)3a、安裝于氣囊上的狀態(tài)3b和膜前體狀態(tài)3c的雜合型支架。雖然本文并未顯示，依據(jù)本發(fā)明體系和方法的開放網(wǎng)格支架2被認為具有相似的伸展狀態(tài)、安裝于氣囊上的狀態(tài)和前體膜狀態(tài)。在任一種情況下，該支架由生物可吸收聚合物材料組成，在該材料的加工過程中藥物或其它生物活性藥劑和/或不透射線添加劑合并于其中或其上，如下文中實施例所詳細描述。將生物可吸收聚合物材料與摻入其中或其上的藥物、藥劑和/或不透射線材料形成管材、膜、纖維或其它結(jié)構(gòu)后，這些管材、膜纖維或其它結(jié)構(gòu)可經(jīng)激光切割、編織或加工成螺旋支架或其它幾何形狀以形成所需的給藥裝置。當然，該裝置可轉(zhuǎn)而生產(chǎn)為由環(huán)或卷組成的非支架裝置，例如圖4a-4c，其中藥物或其它藥劑和不透射線標記摻入形成該裝置的生物可吸收材料之中或之上。圖4a顯示了環(huán)4a，其具有例如可使環(huán)4a切合于管道的狹縫，而圖4b顯示了一對半圓形的卷4b，其可環(huán)繞管道縫合在一起，圖4c顯示了圓柱形4c，其具有可使圓柱形4c切合于管道的狹縫。
在由生物可吸收聚合物材料和藥物或其它藥劑和/或所需不透射線材料構(gòu)成的螺旋狀支架中，生產(chǎn)該支架的優(yōu)選工藝為溶劑澆鑄。例如將生物可吸收聚合物材料和添加劑溶劑澆鑄成膜，切割成所需長度的條帶，激光切割成螺旋圈或其它設計，置于并纏繞于加熱的心軸上以提供所需要的內(nèi)徑。該條帶可轉(zhuǎn)化成更低一級的曲線，即通過將其纏繞于外徑更小的心軸上使其具有更小的內(nèi)徑。然后將纏繞的條帶安裝于氣囊式導管上并加熱嵌入在嵌入式管內(nèi)使纏繞的條帶結(jié)合至氣囊上(圖1b和3b)。在氣囊擴張時纏繞的條帶脫離氣囊并擴張形成如圖1a和3a所示的展開支架。展開支架的終體積取決于數(shù)種變量，例如纏繞條帶的內(nèi)徑、嵌入管的內(nèi)徑、氣囊長度和擴張后的外徑及支架材料。經(jīng)該種方式生產(chǎn)的螺旋支架的徑向強度隨設計(實心梯形、開放網(wǎng)格或雜合型)、支架壁的厚度以及構(gòu)成支架的材料而變化。更硬的聚合物例如PLLA和PLGA常具有最大的徑向強度，而靜電聚合物例如PCL/PGA(35/65)常具有較低的徑向強度特性。如上所述，可按照下文中實施例進一步描述的方式由不同材料形成支架，并可使用常規(guī)的氣囊或自擴張給藥系統(tǒng)皮下給藥。可根據(jù)臨床需要改變支架的吸收曲線，這樣可在預定的時間內(nèi)進行局部或區(qū)域給藥。
圖5a顯示了膜條帶10，其可生產(chǎn)實心梯形支架，如圖1所示支架1a。膜條帶10由例如溶劑澆鑄膜方法或其它本文描述的方法制備的膜切割而成。圖5a顯示的大小僅為示例性，應理解可將其改變以適用于各種醫(yī)療需要。
在圖5a中，將膜條帶10切割成約2mm寬(W)、約30mm長(1)的條帶。膜條帶10通常包括一對對立側(cè)邊12a和12b，另一對對立側(cè)邊11a和11b，其中對立側(cè)邊12a和12b長于對立側(cè)邊11a和11b。側(cè)邊11a和11b以相對于各自的側(cè)邊12a和12b約10-30度角(α)切割，優(yōu)選20度。圖5中螺旋軸的螺距(P)約為4.0mm，螺旋的螺桿螺距長度(SPL)約為12mm。在由圖5a的條帶10形成的實心梯形支架中，膜條帶10中沒有提供交替支柱，以致形成例如實心梯形支架1a的實心部分。在實施中，將膜條帶10卷曲在加熱的心軸上，成形并冷卻成如圖1a所示的螺旋結(jié)構(gòu)?；蛘邇?yōu)選將膜條帶10纏繞在加熱狀態(tài)的心軸上，成形并冷卻成如圖5b所示的螺旋結(jié)構(gòu)，其中側(cè)邊11a和11b為方形末端比圖1所示展開狀態(tài)支架1a的末端更鈍。側(cè)邊11a和11b的方形末端由上述角α造成。例如圖5b中側(cè)邊11a和11b不會如圖1a中的末端一樣張開(flare out)。
支架的內(nèi)徑由膜條帶10纏繞的心軸的外徑?jīng)Q定。以角α切割支架的側(cè)邊11a和11b可改善支架內(nèi)腔的液體流動，其中20度的角α可使經(jīng)支架的液體流動更均勻、更平緩。這些可提高支架所移植的血管或其它通道的內(nèi)皮化和組織愈合。當然，技術人員應理解膜條帶可被切割成其它需要的形狀和幾何形狀。
圖6a顯示了膜條帶20，其可生產(chǎn)開放網(wǎng)格支架，如圖2所示的支架2。膜條帶20由例如溶劑澆鑄膜方法或其它本文描述的方法制備的膜切割而成。圖6a顯示的大小僅為示例性，應理解可將其改變以適用于各種醫(yī)療需要。在圖6a中，將膜條帶切割成約2mm寬(W)、約30mm長(1)的條帶，其包括一對對立側(cè)邊22a和22b及21a和21b，與圖5a所述相似。以相對于各自的側(cè)邊22a和22b約10-30度角(α)切割側(cè)邊21a和21b，優(yōu)選20度。螺旋的螺桿螺距長度(SPL)約為12mm。每一SPL圈中包括約4個交替的支柱23以形成圖2的開放網(wǎng)格螺旋支架。
仍對于圖6a，支架的內(nèi)徑由膜條帶20纏繞的心軸的外徑?jīng)Q定。以角α切割支架的側(cè)邊21a和21b可改善支架內(nèi)腔的液體流動，其中20度的角α可使經(jīng)支架的液體流動更均勻、更平緩。這主要是由于對于圖6b而言具有側(cè)邊21a和21b的支架該20度角可提供如圖6b所示的鈍性或方形末端(側(cè)邊21a，21b)。圖6b(圖6b中只顯示了側(cè)邊21b)中側(cè)邊21a、21b的鈍性與圖2中展開支架2的張開末端或更廣泛的圖1-3描述的任何支架的末端不同。這些可提高支架所移植血管或其它通道的內(nèi)皮化和組織愈合。動物研究顯示當植入動物體內(nèi)時圖6a-6b顯示的支架甚至可提高支架近端和遠端區(qū)域藥物擴散和組織對藥物的攝取。圖9和10為顯示該種藥物擴散和沿著這些線的藥代動力學的圖片。當然，技術人員應理解膜條帶可被切割成其它需要的形狀和幾何形狀。
雖然未顯示出來，但是例如圖3顯示的雜合型支架是使用與圖5a和6b相似的方法、大小和幾何形狀生產(chǎn)的，這對于技術人員是顯而易見的。
下文列出的實施例I-III描述了生產(chǎn)溶劑澆鑄膜構(gòu)成的依據(jù)本發(fā)明的給藥裝置，其中所述裝置由生物可吸收聚合物材料構(gòu)成，該材料由聚丙交酯/聚乙交酯共聚物例如PLA/PGA(95/5和85/15)及其共混物構(gòu)成。制備共混物使硬聚合物的延伸性和柔性更強以制備需要更強伸展性的支架。使用不同的溶劑制備膜，例如氯仿、二氧六環(huán)和二元溶劑混合物例如二氧六環(huán)/丙酮和二氧六環(huán)/乙酸乙酯。使用10-40％(重量比)不同含量的造影劑(radiopaque agent)，包括硫酸鋇、堿式碳酸鉍和三氧化二鉍。西羅莫司用作這些膜中的藥物，5-30％(重量比)。
圖7顯示了典型的膜生產(chǎn)過程。將聚合物樹脂加入給定溶劑中并在加熱或不加熱的條件下鼓轉(zhuǎn)(tumbled)直至聚合物完全溶解于溶劑中形成均質(zhì)溶液?？墒褂眠@些可能包含造影劑、藥物或其組合物的溶液制備聚合物制劑。將這些制劑鼓轉(zhuǎn)并適當混合以制備均質(zhì)分散系。可通過將這些溶液傾倒至置于玻璃板上的模子中并使溶劑在富含氮的環(huán)境中于室溫下蒸發(fā)過夜將這些制劑轉(zhuǎn)變成膜。將膜從玻璃板上移除并在包括高溫烘箱烘干(例如110℃干燥10小時)、低溫烘箱烘干(例如25℃-60℃干燥6小時)，低溫二氧化碳萃取(例如在60-80bar氣壓下40℃干燥20-60分鐘)、低壓凍干及其組合條件下進一步去除溶劑。低溫干燥可用于保持膜的藥物含量。干燥條件也決定了膜的形態(tài)(無定形或晶型)。干燥后，可將膜保存在惰性環(huán)境中(氮氣箱)直至進一步檢測或原型設計。
實施例I-(含有藥物/藥劑的聚合物) 由氯仿制備含有西羅莫司的PLA/PGA(95/5)膜 PLA/PGA(95/5)樹脂購自Purac Inc，固有粘度約為2.2。
膜生產(chǎn)方案如下所述 將PLA/PGA溶于氯仿并在室溫下鼓轉(zhuǎn)溶液過夜制備按重量計為4.3％的PLA/PGA儲備液 向儲備液中加入需要量的0-30％的西羅莫司。
將預先測定質(zhì)量的PLA/PGA和藥物傾倒入置于玻璃平板中央的模子中(12”乘12”)。
蓋住模子以降低氯仿的蒸發(fā)速率。
在富含氮氣的環(huán)境中于室溫下緩慢將膜干燥過夜。
從玻璃板釋放膜。
在上述不同條件下干燥進一步去除殘留溶劑。
膜的其它后處理包括退火并可在不同溫度下進行定向。
如上所述將膜切割成條帶并保存?zhèn)溆谩?br> 之后可將膜條帶激光切割成需要的形狀和幾何形狀，包括螺旋實心梯形、開放網(wǎng)格或上述形狀的雜合型。
例如，在將膜切割成2mm寬的條帶前，通過測定5個區(qū)域(即在膜的每一個角和中心位置)的膜厚度驗證膜的均一性?？傮w而言，所有樣品的平均厚度為150微米，含有30％西羅莫司的膜的最大厚度為220微米。
實施例II-(含有藥物/藥劑以及不透射線材料的聚合物) 制備含有西羅莫司和造影劑的PLA/PGA(95/5) PLA/PGA95/5和85/15樹脂得自Purac Inc.，固有粘度分別為約2.2和2.3。不同粒徑的硫酸鋇(1和0.1微米)得自Reade AdvancedMaterial and Sachtleben Corporation。堿式碳酸鉍和三氧化二鉍分別得自Spectrum and Nanophase Technologies Corporation。
一般而言，造影劑在如上實施例I中制備的PLA/PGA貯備液制備完成后加入。然后，膜的形成如實施例I其它方面所述大體上連續(xù)進行，不同之處是在此詳述的各種造影劑。造影劑可為硫酸鋇或堿式碳酸鉍。造影劑通過以下方法加入到PLA/PGA溶液中超聲、高速攪拌或鼓轉(zhuǎn)。發(fā)現(xiàn)超聲對分散儲備液中的硫酸鋇比對堿式碳酸鉍更有效。PLA/PGA儲備液濃度為12％(重量)。含有各種濃度特定造影劑的膜的制備詳述如下。超臨界流體也可以用來除去任何殘留溶劑。
a制備含有硫酸鋇(Blanc Fixe XR-HN，粒徑1微米)的PLA/PGA(95/5) 按下列方法制備含有按重量計為10％、20％和30％的硫酸鋇(基于總固體量)作為造影劑和固定水平西羅莫司(15％w/w，基于藥物和聚合物的重量)的溶液。
制備按重量計為15.0％的PLA/PGA儲備液。將目標質(zhì)量的PLA/PGA溶于氯仿并在室溫下鼓轉(zhuǎn)溶液過夜。
在一個琥珀色瓶中稱量目標質(zhì)量的硫酸鋇。
稱量目標質(zhì)量的氯仿加入同一個琥珀色瓶中。
將硫酸鋇在氯仿中超聲20分鐘。
稱量目標質(zhì)量的西羅莫司加入預先清洗過的琥珀色瓶中。
稱量PLA/PGA儲備液加入含有西羅莫司的瓶中。
向PLA/PGA儲備液中加入硫酸鋇分散體。
用氮氣吹掃任何空氣縫隙并將瓶子密封。
將整個制劑鼓轉(zhuǎn)過夜。
用不銹鋼篩網(wǎng)(25微米孔徑)過濾去除大顆粒。
稱量所需質(zhì)量的溶液(澆鑄一張膜需要約90g)加入3個獨立的廣口瓶中。
至少在室溫下靜置一小時以去除氣泡。輕微渦旋3分鐘。
將溶液傾入模子中并在轉(zhuǎn)移后重新稱量廣口瓶。
質(zhì)量的差異表示用于制備膜的涂漬溶液的質(zhì)量。
如上所述從玻璃板釋放膜并進行干燥。
將干燥的膜保存于用氮氣吹掃的盒子中。
之后可將膜激光切割或以其它方式制成需要的幾何形狀并保存?zhèn)溆谩?br> 用于制備含有不同濃度硫酸鋇(XR-HN)的三種涂漬液的重量總結(jié)于下表，作為基礎的目標質(zhì)量為約200g。
用于制備膜的溶液的組成

可使用不同等級和粒徑(如0.1微米)的硫酸鋇制備相似制劑。
b.制備含有堿式碳酸鉍的PLA/PGA膜 按照經(jīng)過輕微改變的用于其它造影劑膜的上述步驟制備含有10％、20％和30％重量的堿式碳酸鉍(粒徑約9微米)和固定量的西羅莫司(15％w/w)的溶液。含有分散堿式碳酸鉍的膜比載有硫酸鋇的膜大顆粒的比例更大。因此需將含鹽的PLA/PGA溶液鼓轉(zhuǎn)更長的時間(3天)使聚合物的剪切作用得以輔助打碎聚集的鹽顆粒。
鼓轉(zhuǎn)三天后，向含有溶于氯仿的鹽和聚合物的琥珀色瓶中直接加入西羅莫司。制備該制劑和膜的完整步驟與上述步驟相似。
c.由二氧六環(huán)制備含有三氧化二鉍作為造影劑的PLA/PGA(85/15)膜 以粉末形式和預分散于二氧六環(huán)中的形式評價三氧化二鉍。目標組成如下所示 由穩(wěn)定化二氧六環(huán)澆鑄的含有20％三氧化二鉍(NanoArcTM)的PLA-PGA(85:15)。
含有20％預分散于二氧六環(huán)中的三氧化二鉍(NanoTek

)的PLA-PGA(85:15)。
由穩(wěn)定化二氧六環(huán)澆鑄的含有30％三氧化二鉍的PLA-PGA(85:15)。
二氧六環(huán)中的三氧化二鉍預分散體(三氧化二鉍在1，4-二氧六環(huán)中，wt％為19.8％)含有1-3％按重量計的分散劑。在膜形式中，這些分散劑明顯有助于膜的整體組成。
用于配制三種澆鑄分散體的步驟如下所示 制備8.50％按重量計的母體PLA-PGA(85:15)在二氧六環(huán)中的溶液。
制備母體三氧化二鉍分散體。該分散體可用于配制含有20％和30％三氧化二鉍(基于總固體量)的分散體。
一部分母體分散體用二氧六環(huán)稀釋以形成含有30％三氧化二鉍(基于總固體量)的分散體。
另一部分的母體分散體用二氧六環(huán)和母體聚合物溶液(8.5％w/w)稀釋以得到20％三氧化二鉍。
將已知質(zhì)量的三氧化二鉍分散體(19.8％w/w)加入6.50％重量的PLA-PGA溶液中制備含有20％三氧化二鉍的分散體。
當然，如其它所描述的實施例，這里也可加入藥物或其它生物活性藥劑。
母體澆鑄分散體的制備 用1”管狀混合裝置制備分散體。生產(chǎn)分散體的步驟總結(jié)如下 稱量目標質(zhì)量的穩(wěn)定化二氧六環(huán)并加入干凈的廣口瓶中(體積500mL) 稱量一部分8.5％w/w PLA-PGA溶液(約待加入目標質(zhì)量的12％)并加入同一廣口瓶中。
將攪拌器頭部恰好置于廣口瓶基底的上部并擰緊螺帽。于10000rpm攪拌。聚合物有助于分散三氧化二鉍并將壁上的飛濺降至最低。
在使用漏斗高速攪拌(10000rpm)的3-5分鐘內(nèi)緩慢加入目標質(zhì)量的三氧化二鉍。于10000rpm將混合物分散7分鐘。
將剩余的聚合物溶液(8.5％w/w)攪拌下傾倒入廣口瓶中，再混合5分鐘。
使用安裝有不銹鋼濾殼的50mL玻璃注射器用25微米孔徑的篩網(wǎng)過濾上述分散體。
如前所述將這三種分散體傾入模子中制備膜。在這種情況下，將膜于110℃干燥12小時。
總體而言，膜表面相對光滑，沒有明顯的聚集或表面瑕疵。由預分散于二氧六環(huán)的三氧化二鉍制備的膜為三種膜類型中最光滑的。膜平均厚度約為120微米。
用其它造影劑例如碘化合物、鎢和鉭可制備類似的膜。
d由二氧六環(huán)和氯仿制備含有硫酸鋇作為造影劑的PLA/PGA(95/5和85/15)膜 由二氧六環(huán)制備PLA/PGA膜 在二氧六環(huán)中制備PLA/PGA澆鑄溶液。將溶液傾倒于干凈的廣口瓶中并使?jié)茶T溶液于室溫下靜置約30分鐘使氣泡消失以制備膜。輕微地渦旋分散體約2分鐘并傾入模子中。將含有或不含有硫酸鋇的澆鑄溶液直接傾入模子中。將模子加蓋并用氮氣吹掃膜上部的空間。
將膜于室溫下干燥18小時，然后45℃干燥18小時。將膜于110℃干燥10小時。干燥的膜含有按重量計為20％的硫酸鋇。
選擇每一種膜三個最均勻的條帶進行機械檢測。根據(jù)ASTM D882-02“薄塑料片的拉伸特性(Tensile Properties of Thin PlasticSheeting)”中描述的方法于23±2℃和50±5％R.H使用Instron拉伸測定儀進行測定。
PLA/PGA膜的機械性質(zhì)(三個測試樣本的平均值)總結(jié)于下表。檢測純PLA-PGA膜和含有硫酸鋇的膜。當然，可如之前的實施例所述加入藥物或生物活性藥劑?？傮w而言，由兩種等級(95:5和85:15)的PLA-PGA制備的膜顯示出相似的物理性質(zhì)。
對于兩種等級的PLA-PGA而言，純PLA-PGA膜的延伸值在2％-4％的范圍內(nèi)。加入硫酸鋇可將延伸值降低約10-15％。加入硫酸鋇不會改變應力/應變曲線的總體表觀。
表I 由二氧六環(huán)澆鑄的PLA-PGA膜的拉伸特性
*基于緊握分離(grip separation)而不是拉伸計數(shù)值計算屈服應變和斷裂應變以及模量。
通過緊握分離法使用0.5％-1.5％應變的節(jié)段模量計算膜的模量。選擇用于測定模量的具體限度不同膜之間略有不同。
在氯仿溶劑存在下由各種PLA-PGA聚合物共混物生產(chǎn)其它膜。也可使用溶劑二氧六環(huán)依據(jù)上述相似的方法制備這些溶液和膜。同樣可如之前實施例所述加入藥物或其它生物活性藥劑。
PLA-PGA/氯仿膜的機械性質(zhì)(至少三個測試樣本的平均值)總結(jié)于下表。檢測純PLA-PGA膜和含有硫酸鋇的膜。
表II 由氯仿澆鑄的PLA-PGA膜的拉伸特性

*基于緊握分離而不是伸長計數(shù)值計算屈服應變和斷裂應變以及模量。
總體而言，由兩種等級(95:5和85:15)的PLA-PGA制備的膜顯示出相似的物理性質(zhì)。
實施例III 使用溶劑二元混合物制備含有硫酸鋇的聚合物膜 實施例III中使用的材料總結(jié)如下。
PLA/PGA 85/15和95/5購自Purac Inc.，固有粘度分別約為2.2和2.3。硫酸鋇購自Reade Advanced Material。
澆鑄溶液的制備 純PLA-PGA澆鑄溶液 如下所示制備四種純聚合物澆鑄溶液，其中兩種使用95:5等級的PLA/PGA，另外兩種使用85:15等級的PLA/PGA。
將PLA-PGA(95:5)溶解于二氧六環(huán)/丙酮和二氧六環(huán)/乙酸乙酯50:50w/w％的混合物中。
將PLA-PGA(85:15)溶解于二氧六環(huán)/丙酮和二氧六環(huán)/乙酸乙酯25:75w/w％的混合物中。
下表總結(jié)了用之制備澆鑄溶液的重量 含有硫酸鋇的澆鑄分散體的組成
如之前所述，由這些分散體制備膜并于110℃干燥12小時以去除殘留溶劑。
如之前實施例所述也可加入藥物或其它生物活性藥劑。
PLA-PGA膜混合物機械性質(zhì)以至少三種被測樣品的平均值形式總結(jié)報告于下表中。
總體而言，PLA-PGA(85:15)澆鑄膜比95:5級別聚合物澆鑄膜的質(zhì)量更好，與溶劑混合物無關。
總體而言，由不同溶劑混合物制備的膜具有相似的物理性質(zhì)。
使用由二氧六環(huán)丙酮或二氧六環(huán)乙酸乙酯為25:75的混合物澆鑄的85:15等級的PLA-PGA制備的膜延伸度為3.5％，不同樣品之間一致性良好(標準偏差小于6％)。用于溶解聚合物的溶劑混合物對聚合物的延伸度沒有影響或影響很小。加入硫酸鋇也不會影響延伸度。
使用由二氧六環(huán)丙酮或二氧六環(huán)乙酸乙酯為50:50的混合物澆鑄的(95:5)等級的PLA-PGA制備的膜延伸度為2.7％，不同膜樣品之間的一致性比預期更好(標準偏差小于10％)。
這些膜的屈服應力值變化很小。對于95:5等級的PLA-PGA，該值的變化范圍為53-58Mpa，而對于85:15共聚物，該值幾乎沒有變化(65MPa)。這些值與斷裂應力值相似。
對于95:5和85:15等級的PLA-PGA，屈服應力值的變化很小，分別為2.6-3.7％和3.2-3.5％。
溶劑混合物或加入硫酸鋇時的模量值未顯示出任何變化趨勢。對于95:5和85:15等級的PLA-PGA，該值分別為3423-5870Mpa和4000-5294Mpa。在屈服應力從74MPa降至58Mpa并且模量值從3690Mpa降至2938Mpa的95:5等級的聚合物中觀察到相似的趨勢。
表III 由二元溶劑混合物澆鑄的PLA-PGA膜的拉伸特性
*基于緊握分離而不是伸長計數(shù)值計算屈服應變和斷裂應變以及模量。
通過緊握分離使用0.5％-1.5％應變的節(jié)段模量計算膜的模量。選擇用于測定模量的具體界限不同膜之間略有不同。
總體而言，實施例I-III的給藥裝置支架由二氧六環(huán)、氯仿或其它溶劑和不同含量的西羅莫司(0-30％)以及具有不同粒徑(0.1-10微米)的造影劑(0-30％)制備而來。膜由PLGA 95/5和PLGA 85/15制備。制備好之后用激光將膜切割成不同的長度和幾何形狀，即實心梯形、開放網(wǎng)格以及雜合型，在高于聚合物玻璃轉(zhuǎn)化溫度下將其纏繞于心軸上然后安裝于氣囊導管上，置于37℃水浴中。約含有30％造影劑的實心梯形裝置顯示出最大的可視度，而開放網(wǎng)格支架由于其質(zhì)量較小可視度較低。重新回到圖1，含有20％硫酸鋇和15％西羅莫司的實心梯形PLGA 95/5支架1a顯示為安裝于氣囊上的1b，其從已制備膜的切割長度1c。該支架的切割長度1c為30mm，該支架的安裝于氣囊上的長度1b約為20mm，展開支架的長度1a為18mm。圖3a-c顯示了雜合型支架3a的膜切割長度3c、安裝于氣囊上的長度3b和展開狀態(tài)3a的相似長度變化。圖1a中實心梯形支架的徑向強度約為20至25psi，圖3a中雜合型支架的徑向強度約為10至15psi?？墒褂脽o定形或晶體形態(tài)學改變徑向強度，其中無定形支架往往比晶體支架的性質(zhì)更差。
如本文不同地方所述，作為給藥裝置被切割出來的膜的基礎的生物可吸收聚合物溶液可為聚合物的共混物以及實施例IV所示。
實施例IV (a)制備用于聚合物共混物評價的膜 用于本研究的PCL-PDO(95:5)和PGA-PCL(65:35)的固有粘度分別為1.5和1.4。
將膜澆鑄于矩形模子中并以起始構(gòu)型(單面)干燥。將膜于45℃干燥18小時然后于110℃干燥10小時。
在制備聚合物共混物之前測定兩種柔軟共聚物在二氧六環(huán)中的溶解度。制備濃度為6％重量的PCL-PDO(95:5)和PGA-PCL(65:35)溶液。將兩種溶液首先于室溫下鼓轉(zhuǎn)(7轉(zhuǎn)/分鐘)過夜。24小時后，PCL-PDO完全溶解而PGA-PCL溶液中還包含自由流動的顆粒。將該溶液于設為60℃的烘箱中鼓轉(zhuǎn)(5轉(zhuǎn)/分鐘)。鼓轉(zhuǎn)1小時候沒有顆粒殘留。
PGA-PCL溶液比PCL-PDO粘度小，但是后者比固體按重量計為6％的PLA-PGA(95:5)在二氧六環(huán)中的溶液粘度小。
由PCL-PDO(95:5)和PGA-PCL(65:35)的二氧六環(huán)溶液制備純膜。PGA-PCL形成柔軟、透光、略呈褐色的膜而PCL-PDO形成不透光并且脆性更強的膜。
用于制備八種澆鑄溶液(見表IV和V)的步驟總結(jié)如下 PLA-PGA(95:5)與5％、10％、15％和20％PGA-PCL(65:35)的共混物 稱量目標質(zhì)量的PLA-PGA并加入琥珀色瓶中。然后稱量目標質(zhì)量的PGA-PCL并加入琥珀色瓶中。二氧六環(huán)中的最終聚合物固體含量為6％。
稱量目標質(zhì)量的二氧六環(huán)并直接加入含有聚合物的琥珀色瓶中。
用氮氣吹掃頂部空間并將瓶子密封。于60±2℃鼓轉(zhuǎn)過夜(轉(zhuǎn)速＝5/分鐘)。
PLA-PGA(95:5)與5％、10％、15％和20％PCL-PDO(95:5)的共混物 重復與制備PLA-PGA(95:5)與5％、10％、15％和20％PCL-PDO(95:5)共混物相同的步驟。
表IV 用于制備PLA-PGA/PGA-PCL共混物的澆鑄溶液組成

表V 用于制備PLA-PGA/PCL-PDO共混物的澆鑄溶液組成

通過在允許所有氣泡消失后將過濾溶液傾入模子中制備PLA-PGA膜。在氮氣中干燥膜然后于45℃干燥18小時并于110℃干燥10小時。
使用與之前所述相同的方法進行機械檢測。
PLA-PGA膜共混物的機械性質(zhì)(至少三個待測樣品的平均值)總結(jié)于表VI。
如之前實施例所述，可加入藥物或生物活性藥劑、材料或共混物、或其它比例的材料和共混物。
與PGA-PCL的共混物 增加PGA-PCL的含量對屈服應力值具有顯著影響。當膜中的PGA-PCL含量從5％增加至20％時屈服應力值從63Mpa降低至20Mpa。因此增加PGA-PCL含量膜更易延伸。
斷裂應力值也表現(xiàn)出相似的趨勢，當基質(zhì)中PGA-PCL的含量增加時，斷裂應力從55Mpa降至20Mpa。
基質(zhì)中的PGA-PCLA含量增加模量減少。當基質(zhì)中的PGA-PCLA從5％增加至20％時，該值從3638降低至1413Mpa。
表VI 由二氧六環(huán)澆鑄的PLA-PGA膜共混物的拉伸性能
*基于緊握分離而不是伸長計數(shù)值計算屈服應變和斷裂應變以及模量。
與PCL-PDO的共混物 在PLA-GA與PCL-PDO的共混物中觀察到相似的趨勢，隨著PCL-DO的增加，機械性能的變化較不明顯。
增加PCL-PDO的含量對屈服應力值具有顯著影響。當膜中PCL-PDO從5％增加至20％時，屈服應力值從59下降至35Mpa。但是模量的變化沒有PGA-PCL顯著。
斷裂應力值也顯示出相似的趨勢，當基質(zhì)中的PCL-PDO含量增加時，該值從57降低至34Mpa。
基質(zhì)中PCL-PDO含量增加模量降低。當基質(zhì)中的PCL-PDO從5％增加至20％時，該值從3537降低至2057。
(b)由二氧六環(huán)制備的增塑聚合物 聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLA-PGA，95:5)與總固體量的5％、10％和15％水平的三種不同等級的聚(乙二醇)(PEG 600、1500和3442)的共混物；及聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLA-PGA，95:5)與總固體量的5％、10％和15％水平的檸檬酸酯

A-4的共混物。
不同等級的PEG和檸檬酸酯分別購自Sigma Aldrich和Morflex，Inc.。
在二氧六環(huán)中制備含有不同水平各種增塑劑的12種PLA-PGA澆鑄溶液。這些溶液的組成總結(jié)于表VII和VIII。
用于制備這些澆鑄溶液的步驟總結(jié)于下 PLA-PGA(95:5)與5％、10％和15％PEG的共混物 稱量目標質(zhì)量的PLA-PGA并加入琥珀色瓶中。
然后稱量目標質(zhì)量的PEG增塑劑并加入含有聚合物的琥珀色瓶中。
二氧六環(huán)中的終PLA-PGA/增塑劑固體含量為6％。
稱量目標質(zhì)量的二氧六環(huán)并直接加入含有PLA-PGA和增塑劑的琥珀色瓶中。用氮氣吹掃頂部空間并將瓶子密封。于60±2℃鼓轉(zhuǎn)(轉(zhuǎn)速＝5/分鐘)過夜。
PLA-PGA(95:5)與5％、10％和15％

A-4的共混物 重復上述制備PLA-PGA(95:5)與5％、10％和15％

A-4共混物的步驟。
表VII 用于制備含有

A-4增塑劑的PLA-PGA膜的澆鑄溶液的組成

表VIII 用于制備含有PEG增塑劑的PLA-PGA膜的澆鑄溶液的組成

通過與之前所述用于制備聚合物共混物的相同方法制備PLA-PGA膜并測定膜的機械性能。
由于聚合物與增塑劑的相分離，于110℃干燥的膜的機械性能顯示出更低的應變值。由于這一脆性，增塑劑存在下110℃干燥條件可誘導斷裂應變值降低。當于60℃干燥膜，然后用超臨界二氧化碳萃取時，萃取溫度約為40℃。40℃時的膜不脆。因此隨著增塑劑用量的增加斷裂應變值增加。
用含有20％硫酸鋇和10％西羅莫司(與圖6b相似)的PLGA 85/15制備螺旋支架。按照上述相同方法由二氧六環(huán)制備用于制備所述支架的膜。主要的不同點在于干燥條件。將它們于60℃干燥6小時然后用超臨界二氧化碳萃取殘留溶劑。這種干燥方法可使支架中藥物含量大于95％。用環(huán)氧乙烷將這些支架滅菌處理。使用這些支架進行動物試驗。研究結(jié)果觀察到在不同時間段內(nèi)，支架位點的藥物擴散可達到支架遠端和近端至少30mm。例如，血管組織中的藥物吸收和藥物洗脫動力學表示于圖9和10顯示的圖形。
用含有30％硫酸鋇和15％西羅莫司的PLGA 85/15與10％PCL-PGA的共混物制備螺旋支架。由二氧六環(huán)制備該膜并于60℃干燥6小時，然后用超臨界二氧化碳萃取殘留溶劑。使用該支架進行動物試驗。
或者，構(gòu)成依據(jù)本發(fā)明體系和方法的給藥裝置的生物可吸收聚合材料可被溶劑澆鑄成以下實施例V中描述的管材。在實施例V中，所述裝置由生物可吸收聚合物材料構(gòu)成，其中所述生物可吸收材料由聚丙交酯/聚乙交酯共聚物例如PLA/PGA(95/5和85/15)和/或其共混物構(gòu)成。如上所述，共混物可使聚合物更易延伸、更柔韌并保持需要的硬度。用不同的溶劑制備實施例中的管材。所述溶劑包括氯仿、二氧六環(huán)，或二元溶劑混合物例如二氧六環(huán)/丙酮和二氧六環(huán)/乙酸乙酯。也可使用不同的不透射線材料包括硫酸鋇、堿式碳酸鉍、三氧化二鉍、鎢和鉭。不透射線材料的用量為10-40％(重量)。西羅莫司作為藥物使用，用量為1-30％(重量)。
圖8用圖例顯示了用于形成管材的溶液澆鑄加工步驟。將聚合物樹脂加入給定溶劑中并在加熱或不加熱的條件下鼓轉(zhuǎn)直至聚合物完全溶解于溶劑中以得到均一溶液?？墒褂眠@些可能包含造影劑、藥物或其組合物的溶液制備聚合物制劑。將這些制劑鼓轉(zhuǎn)、混合以制備均一分散體。然后在室溫或更高溫度下將聚合物溶液沉積于心軸上。沉積速度可為12mL/小時，同時心軸的轉(zhuǎn)速為30rpm。可用Teflon包裹心軸以改善最后從心軸的移除。例如可使用注射器泵將聚合物溶液沉積于心軸上。然后干燥心軸?？稍诟缓軇┑沫h(huán)境和/或富含氮氣的環(huán)境中干燥心軸。然后從心軸移除聚合物管材并可進一步在以下條件下干燥，包括高溫烘箱干燥(例如110℃持續(xù)10小時)、低溫干燥(例如25℃-60℃持續(xù)6小時)、低溫二氧化碳萃取(例如，40℃于60-80bar壓力下干燥20-60分鐘)、低壓凍干及其組合方法。低溫干燥可用于保持膜中的藥物含量。干燥條件也決定了管材的形態(tài)(無定形或晶形)。干燥后可將管材保存于惰性環(huán)境(氮氣箱)中直至檢測或原型設計。
實施例V 由氯仿制備含有西羅莫司的聚合物管材(PLA/PGA 95/5) 本項工作的目的在于研發(fā)從生物可降解PLA/PGA共聚物的溶液中制備管材的方法，其中該溶液的溶劑中帶有不同含量西羅莫司藥物。制備含有0、5、10、15、20和30wt％西羅莫司載藥量的管材。在給定藥物濃度下以設定流速將該溶液遞送至涂漬了Teflon的心軸上得到均一厚度的溶液連續(xù)層，其中溶液遞送速率隨著藥物濃度的增加而降低。管壁的最終厚度取決于溶液濃度和溶液沉積至心軸的速率，后者取決于泵出速度和心軸速度。使用溶劑室降低被涂漬心軸上溶劑的蒸發(fā)速率從而避免干燥時在涂層中形成氣泡。
管材的示例性規(guī)格 使用的材料為 如之前實施例所述，也可加入藥物或生物活性藥劑。
實施例V使用以下加工條件 制備并提供8.3wt％的PLA/PGA溶液，并根據(jù)需要加入藥物/藥劑。(向該溶液中加入適量的西羅莫司以制備不同的PLA/PGA聚合物與藥物比例)。
將儀器條件設置如下 心軸RPM＝34.5 位置級速度(Position stage speed)＝4.11cm/min 根據(jù)溶液制劑中總固體量設置溶液分散速度。(制劑中不含藥物時的分散速度為38mL/小時，而含有30％西羅莫司的速度為28mL/小時)。在理想狀態(tài)下計算速度以得到干燥管材的一致厚度(0.15mm)。
在溶劑室底部提供深度約為1cm的氯仿溶劑，將心軸置于溶劑室中，然后將心軸/溶劑室置于儀器中。
使用上述設定的條件將溶液分散于心軸上。理想狀態(tài)下，一步達到完全沉積。
在溶劑室中旋轉(zhuǎn)被涂漬的心軸至少45分鐘(在此期間，在溶劑室上方的氣體流動相對較少以降低干燥速度)。
將已涂漬心軸從溶劑室移出并將心軸置于經(jīng)氮氣吹掃的室中，于室溫下干燥至少1.5小時。吹掃速度較低(0.5至1SCFH)。
開始干燥后，將心軸放入40℃-60℃烘箱中，持續(xù)約10分鐘。
將心軸從烘箱中移出并夾住一端。
通過輕微紐動管材的一部分斷裂管材與心軸的粘附。
通過將管材從心軸推出將管材從心軸移除。
修剪管材的末端并將管材重新置于心軸上。
將心軸和管材置于烘箱中進一步干燥去除殘留溶劑。
將心軸和管材從烘箱中移出并將管材從心軸上滑出。
將管材保存于密封的管形瓶中直至使用。
按照以上過程生產(chǎn)具有相當恒定壁厚度但是西羅莫司藥物含量不同的PLA/PGA(95:5)管材，如表X所示 表X PLA/PGA(95:5)管材 實施例VI 由氯仿從含有西羅莫司的PLA/PGA(85/15)制備管材 使用實施例V列出的相似步驟(除了心軸條件31rpm和級速度(stage speed)4.1cm/min)制備PLA/PGA(85:15)管材。與之前相同，隨著西羅莫司藥物濃度的增加，溶液的運輸速度降低，從而保持由此生產(chǎn)的管材壁厚度相當均一。
該管材的規(guī)格為 所使用的材料為 按照以上過程生產(chǎn)具有相當恒定壁厚度但是西羅莫司藥物含量不同的PLA/PGA(85:15)管材，如表XI所示 表XI 85/15PLA/PGA管材的匯總 實施例VII 由氯仿從含有造影劑的PLA/PGA 95/5制備管材 用PLA/PGA95/5共聚物和10、20和30wt％ BaSO4和(BiO)2CO3作為管材用x-射線遮光劑形成管材。這些管材的尺寸規(guī)格與實施例V&VI中相同。
使用以下材料制備管材 PLA/PGA材料是公認干燥的并在使用前保存于高度真空中。氯仿以公認形式使用。
將堿式碳酸鉍和硫酸鋇于110℃干燥24小時然后在使用前保存于氮氣中。
制備 制備管材的儀器和步驟與之前實施例V描述的相同，其中使用10wt％ PLA/PGA(95:5)。
隨著不透射線材料的濃度增加，溶液遞送速度降低，從而保持管壁厚度的均一性。由于不透射線材料的密度通常不如藥物西羅莫司的密度大，舉例而言，所以通常不將遞送速度降低到可能發(fā)生補償溶液中藥物濃度增加的程度?；谝陨戏椒ǎ苽湟韵虏煌干渚€涂漬液 這些加入有BaSO4或(BiO)2CO3的10wt％PLA/PGA(95:5)溶液用于在下列條件下制備管材 如上所述干燥支架管。
制備不透射線管材樣品 所制備樣品管材如表XII和XIII所示，其中這些管材包裝于管形瓶中并且密封直至需要使用時。
表XII BaSO4樣品管材 表XIII (BiO)2CO3樣品管材 用含有30％硫酸鋇以及含有30％硫酸鋇和PCL/PGA共混物的PLA/PGA 85/15從二氧六環(huán)中制備相似的管。
本文描述的各種生物可吸收聚合物、共混物、藥物、生物活性藥劑和溶劑可用于生產(chǎn)本文描述的依據(jù)本發(fā)明體系和方法的管材。
如本文所述選擇用于形成給藥裝置的生物可吸收材料以達到需要的柔性、機械完整性、降解速度、形狀、幾何形狀和裝置類型。如果需要的話可在生物可吸收聚合材料的基質(zhì)中加入增塑劑以使裝置更加柔韌。在加工之前或加工過程中在裝置的生物可吸收材料中加入增塑劑。增塑劑優(yōu)選比加工構(gòu)成裝置的生物可吸收材料分子量低的材料。加入增塑劑可使生物可吸收材料更柔韌并且常常可降低加工溫度。這樣，摻入到加工期間加入了增塑劑的生物可吸收材料中的藥物的降解被降至最低。在擠壓成形之前或期間在聚合物中加入不同的溶劑可降低熔化擠壓成形溫度。
可將熔點低于藥物或其它生物活性藥劑摻入其中的生物可吸收材料的熔點的聚合物的共混物加入構(gòu)成裝置的生物可吸收材料中。加入熔點較低的聚合物的共混物也可幫助降低加工溫度并將藥物或藥劑的降解降至最低。
在由生物可吸收材料構(gòu)成的支架裝置是通過共擠壓形成的情況下，可使用不同的生物可吸收聚合材料，從而使不同的聚合物管通常得以同時被擠壓以分別形成支架的鞘和芯。擠壓低熔點生物可吸收聚合材料形成支架的鞘或外表面。這些低熔點材料中將摻入藥物或其它生物活性藥劑用于最終為病人給藥，而高熔點的材料被擠壓形成被鞘包裹的支架的芯或內(nèi)表面。在加工中，擠壓低熔點含有藥物的材料(例如聚已酸內(nèi)酯和/或聚二氧雜環(huán)己酮)的溫度可低至60℃至100℃。而且，由于通過這種共擠壓方法形成的裝置中加入的藥物或其它生物活性藥劑常常涂漬在擠壓成形后的裝置上，這類方法中，所述藥物或藥劑不會暴露于高溫。因此降低了加工過程中藥物的降解。由于不同管材的共擠壓要求非常精確的協(xié)作，通常使用這種共擠壓方法形成形狀較為簡單的支架?？稍跀D壓成形過程中或之后在裝置中加入造影劑。
在由共混合纖維形成的生物可吸收材料構(gòu)成的支架裝置的情況下，也可使用不同的生物可吸收材料。與上述共擠壓方法相反，共混合纖維技術要求每一根纖維單獨擠壓然后結(jié)合在一起形成所需幾何形狀的支架。不同的生物可吸收聚合材料包括第一種具有低熔點的纖維，藥物摻入其中，和第二種高熔點的纖維。如前所述，可在擠壓中或擠壓后在一種或更多種纖維中加入造影劑。
在由超臨界流體，例如超臨界二氧化碳形成的生物可吸收材料構(gòu)成的支架的情況下，所述超臨界流體用于降低擠壓、塑型或其它常規(guī)加工技術中的加工溫度?？墒褂贸R界流體技術形成不同的結(jié)構(gòu)，例如纖維、膜或泡沫，其中超臨界流體技術中的低溫加工會使摻入所形成結(jié)構(gòu)中的藥物的降解降至最低。
本文所描述的給藥裝置或支架可包含或不包含加入其中的藥物、藥劑或不透射線材料，例如來自加壓塑型膜。在加壓塑型膜制備的裝置的情況下，可使用PLLA、PLGA(85/15)、PLGA(95/5)或其它生物可吸收材料。膜制備好之后將其切割成所需長度的膜條帶并轉(zhuǎn)化成所需的幾何形狀。當將膜條帶轉(zhuǎn)化成圖1-3顯示的螺旋螺管支架時，將切割的條帶置于已加熱的心軸上并加熱至聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度之上。可使用外徑較小的心軸得到更低曲線的支架。然后將螺旋纏繞的條帶轉(zhuǎn)移至氣囊導管上并使用嵌套管(例如.0067mils)于不同的壓力(200-220psi)和溫度下(60-100℃)嵌套以逐步降低支架直徑。然后，將嵌套支架在硅化管(silicon tubings)中于標示壓力(8-12psi)下置于37℃水浴中。由加壓塑型膜形成的該類支架的徑向強度依據(jù)裝置的幾何形狀或設計以及壁厚度而變化。
雖然本發(fā)明的上述體系和方法主要關注由含有加入其中的藥物和不透射線材料的生物可吸收聚合材料構(gòu)成的支架裝置，但是本領域技術人員應明了依據(jù)本發(fā)明體系和方法，除支架外的其它裝置也可由含有藥物或不透射線材料的生物可吸收材料構(gòu)成。對于支架而言，依據(jù)形成該裝置的技術所述裝置可具有不同的幾何形狀，其中生物可吸收材料、藥物和不透射線材料的熔化復合共混物可被熔化紡絲成纖維，加壓塑型成盤或環(huán)形，擠壓形成管狀或注射塑型成更復雜的裝置?？墒褂萌芙饧庸ぜ夹g形成非支架裝置，其中超臨界流體，例如二氧化碳，或其它溶劑萃取、擠壓成形或注射塑型技術也可通過降低對生物可吸收材料的加工溫度最大程度降低藥物或其它藥劑的降解。
如之前所述支架給藥裝置，也可通過各種工藝形成具有不同幾何形狀的非支架給藥裝置。加工后可將纖維、管、膜、盤、環(huán)或其它幾何形狀的非支架裝置激光切割和/或編制成所需形狀或圖案。
雖然本文顯示和描述了被認為是優(yōu)選的實施方案，但是應當理解對形式或細節(jié)的各種修改和變化均不脫離本發(fā)明的精神和范疇。因此本發(fā)明不限于本文中描述和舉例說明的具體形式，而是應當解釋為涵蓋所有落入所附權利要求范圍內(nèi)的修改。
權利要求
1.生產(chǎn)用于給藥裝置的溶劑澆鑄膜的方法，該方法包括
制備至少一種生物可吸收聚合物與溶劑的溶液；
將所述溶液傾入模子中；
在氮氣環(huán)境中蒸發(fā)溶劑并將溶液轉(zhuǎn)化為膜；
從模子中取出膜；
去除膜中的殘留溶劑；
將膜切割成條帶；并
將條帶保存于惰性環(huán)境中。
2.權利要求1的方法，其中在低溫下轉(zhuǎn)化膜。
3.權利要求1的方法，其中制備溶液進一步包括向溶液中加入一種或多種藥物或生物活性藥劑。
4.權利要求3的方法，其中制備溶液進一步包括向溶液中加入不透射線材料。
5.權利要求1的方法，其中溶液的至少一種生物可吸收聚合物進一步包含本體溶蝕聚合物、表面溶蝕聚合物或其組合。
6.權利要求4的方法，其中至少一種生物可吸收聚合物由一種或多種聚(α-羥基酯)組成。
7.權利要求6的方法，其中所述溶劑由氯仿、二氧六環(huán)或二元混合物組成。
8.權利要求7的方法，其中所述二元混合物溶劑由二氧六環(huán)/丙酮或二氧六環(huán)/乙酸乙酯組成。
9.權利要求6的方法，其中向聚合物溶液中加入藥物或生物活性藥劑進一步包括加入按重量計為0-99％的至少一種以下藥物西羅莫司、肝素、依維莫司、他克莫司、biolimus、紫杉醇、他汀類藥物、克拉屈濱、雷帕霉素、他汀類藥物、紫杉酚、生長因子、成纖維細胞生長因子、細胞生長抑制劑或細胞毒性藥劑。
10.權利要求9的方法，其中加入不透射線材料包括加入按重量計為0-99％的至少一種以下物質(zhì)硫酸鋇、堿式碳酸鉍、三氧化二鉍、金、鉑、銥、鈀、鎢、鉭和銠。
11.權利要求9的方法，其進一步包括將不透射線材料分散于整個裝置中。
12.權利要求11的方法，其中通過超聲法、高速混合或鼓轉(zhuǎn)法之一將所述不透射線材料加入溶液中。
13.權利要求3的方法，其進一步包括改變加入裝置中的不透射線材料的濃度以提供具有高濃度不透射線材料的區(qū)域。
14.權利要求1的方法，其進一步包括將膜條帶成型為管狀給藥裝置。
15.權利要求13的方法，其中膜條帶成型進一步包括
i.將膜條帶置于心軸上；
ii.轉(zhuǎn)動心軸使條帶形成大體上管狀構(gòu)型；且
iii.將條帶的部分激光切割成需要的幾何形狀。
16.權利要求14的方法，其中所述幾何形狀為實心梯形。
17.權利要求14的方法，其中所述幾何形狀為開放網(wǎng)格支架。
18.權利要求14的方法，其中所述幾何形狀為部分由實心梯形部分，部分由開放網(wǎng)格部分組成的雜合型支架。
19.權利要求2的方法，其中所述低溫為室溫。
20.權利要求11的方法，其中制備溶液進一步包括將至少一種生物可吸收聚合物與溶劑鼓轉(zhuǎn)。
21.權利要求1的方法，其中去除膜的殘留溶劑進一步包括至少一種以下步驟
i.于低溫下將膜干燥
ii.于高溫下將膜干燥
iii.使用超臨界流體將膜干燥；及
iv.使用低壓凍干將膜干燥。
22.權利要求11的方法，其進一步包括過濾溶液以在將溶液傾入模子之前或傾入時去除顆粒。
23.權利要求1的方法，其中所述不透射線材料為硫酸鋇，至少一種生物可吸收聚合物為PLA/PGA，溶劑為二氧六環(huán)。
24.權利要求9的方法，其中至少一種生物可吸收聚合物為PLA/PGA，溶劑為二氧六環(huán)/丙酮和二氧六環(huán)/乙酸乙酯的混合物。
25.權利要求24的方法，其中所述不透射線材料為硫酸鋇。
26.權利要求9的方法，其中至少一種生物可吸收聚合物為聚合物的共混物。
27.權利要求26的方法，其中所述聚合物的共混物為PLA/PGA和PGA/PCL。
28.權利要求27的方法，其中所述PGA/PCL部分按聚合物共混物重量計為5-20％。
29.權利要求28的方法，其中所述溶劑為二氧六環(huán)。
30.權利要求29的方法，其中制備溶液包括將PLA/PGA和PGA/PCL與二氧六環(huán)混合。
31.權利要求30的方法，其進一步包括鼓轉(zhuǎn)溶液，然后在將溶液傾入模子之前過濾。
32.權利要求26的方法，其中所述聚合物的共混物為PLA/PGA和PCL/PDO。
33.權利要求32的方法，其中所述共混物的PCL/PDO部分按共混物重量計為5-20％。
34.權利要求33的方法，其中所述溶劑為二氧六環(huán)。
35.權利要求34的方法，其中制備溶液包括將PLA/PGA和PCL/PDO與二氧六環(huán)混合。
36.權利要求9的方法，其進一步包括向溶液中加入增塑劑。
37.權利要求36的方法，其中所述增塑劑為溶液總固體5-15％水平的PEG。
38.權利要求36的方法，其中所述增塑劑為溶液總固體5-15％水平的檸檬酸酯。
全文摘要
一種生物可吸收給藥裝置及其各種生產(chǎn)方法。優(yōu)選采用低溫生產(chǎn)工藝由生物可吸收材料形成所述裝置，由此將藥物或其它生物活性藥劑摻入裝置中或裝置上并將加工過程中藥物或其它藥劑的降解降至最低。該方法包括制備至少一種生物可吸收聚合物與溶劑的溶液并將該溶液傾入模子中的步驟。然后在氮氣環(huán)境下蒸發(fā)溶劑并將溶液轉(zhuǎn)化成膜。然后從模子中取出膜并去除膜中的殘留溶劑。將膜切割成條帶并保存于惰性環(huán)境中。
文檔編號A61L31/16GK101394874SQ200780008163
公開日2009年3月25日 申請日期2007年1月8日 優(yōu)先權日2006年1月6日
發(fā)明者V·B·戴夫, Q·張, R·L·卡塔里亞 申請人:科迪斯公司