專利名稱：部分可生物吸收的植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及至少部分可生物吸收的#^物以及使用粉末模制技術(shù)制 造所述^物的方法。
背景技術(shù)：
植入物在不同應(yīng)用領(lǐng)域(如整形外科、心血管或外科重建治療)中
廣泛用作a^A體的短期或長期裝置。通常，植入物是由固體材料制成的， 或者由聚合物、陶瓷或者由金屬制成。為了提供對(duì)周圍組織的植入 (engraftment)或向內(nèi)生長或附著的改進(jìn)、或?yàn)榱嗽试S藥物遞送，；tf^物 也制造為具有多孔結(jié)構(gòu)。已經(jīng)建立了不同的方法，以獲得完全多孔的^ 物，尤其是在整形外科的應(yīng)用領(lǐng)域中；或者獲得至少具有多孔表面的^ 物，其中可以包含藥物用于體內(nèi)釋放。
粉末冶金和粉末成形方法已經(jīng)用于生產(chǎn);tt^物。例如US 7,094,371 B2描述了一種通過擠出成型包含陶瓷粉末、氣體引起的成孔(gas-evolving pore-forming)體系和有機(jī)粘結(jié)劑的漿，制造由生物陶資(如鞋基磷灰石) 制成的多孔人工骨移植物的方法。US 2006/0239851 Al和US 2006/0242813 Al公開了由包^#末和熱塑性有機(jī)粘結(jié)劑(如蠟和聚烯烴)的可注射混合 物生產(chǎn)金屬或陶瓷部件或^物的金屬或粉注射模制法。這些粉末注射模 制(PIM)或金屬注射模制(MIM)法總是包括如下的連續(xù)步驟由粉末 /粘結(jié)劑混合物注射模制或多或少網(wǎng)狀坯件，基本上除去粘結(jié)劑以形成中間 件(brown part )，隨后在高溫下燒結(jié)所述中間件，以生產(chǎn)出最終產(chǎn)品。通 過加入占位物(placeholder)例如必須在燒結(jié)前除去的無機(jī)鹽或聚合物， 來產(chǎn)生孔隙度。
在這些傳統(tǒng)PIM或MIM方法中使用的金屬或陶乾粉末的粒徑典型 地在微米范圍內(nèi)，通常為1至300微米。在模制并除去粘結(jié)劑之后，必須 燒結(jié)由這種微粒制成的部件，以形成^穩(wěn)定的產(chǎn)品。典型地，在略低于 或接近于材料熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行燒結(jié)并且維持一段預(yù)定的時(shí)間，使得顆粒 可以在彼此之間形成粘結(jié)，并使材料變得密實(shí)。越來越需要多孔材料，以提供具有額外的藥物釋放或增強(qiáng)的生物相 容性等特性的植入物功能性。此外，越來越需要可以部分降解的^物， 以使得組織向內(nèi)生長和改善^。此外，在肺瘤治療領(lǐng)域需要具有額外的 診斷和/或治療特性的^物。對(duì)于這類^物的需求越來越復(fù)雜，這是因
為一方面材料特性必須滿;uaii要求，另 一方面要滿足功能性條件例如藥 物釋放需要顯著的待釋放并且生物可利用的藥物量。因此必須提供足夠的 室或空間容積以解吸或沉積藥物本身，而不影響^物的結(jié)構(gòu)特性，尤其 是其物理特性。
此外，還需要通過增加^iuv物中可包含藥物的自由空間的總?cè)莘e來 改善藥物的可用性，并對(duì)裝置的設(shè)計(jì)沒有不利的影響。目前藥物洗脫支架 的設(shè)計(jì)，例如，往往基于必須包被有藥物洗脫層的非多孔結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致支架
筋(strut)厚度的增加。
此外需要可以以成本有效的方式生產(chǎn)的多孔金屬基材料。上述粉末 或金屬燒結(jié)方法在技術(shù)以及經(jīng)濟(jì)上是復(fù)雜且昂貴的，尤其是因?yàn)樗枰?燒結(jié)步驟。
此外，出于成像目的或治療目的，越來越多地使用用于吸收到組織 和細(xì)胞中的納米顆粒以使顆粒在組織中富集。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供a^物，其能夠釋放活性成分，例如藥物
或標(biāo)志物等。本發(fā)明的另一個(gè)目的是4I:供^物，其具有足夠的孔容積從 而孑L徑是可控的以引入大量的活性成分。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供^ 物，其釋放用于診斷或治療目的的納米顆粒，尤其是結(jié)合了第二藥理或診 斷活性化合物或其^壬意組合。
制造方法應(yīng)考慮到精確控制孔徑、M和三維特性、化學(xué)和物理特 性以及簡化制造工藝并降低制造成本的可能性。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供至少部分可生物降解的#^物，所述植 入物包括至少一種體內(nèi)可生物降解有機(jī)聚合物的多個(gè)第一顆粒、以及至少 一種金屬基材料的多個(gè)第二顆粒，其中第一顆粒^在壓縮的第二顆粒的 基體中。
在這種植入物中的可生物降解有機(jī)聚合物顆粒在^體內(nèi)后可被降 解和/或被吸收，例如通過體液降解和/或吸收。在可生物降解顆粒被吸收后，剩余的植入物具有高度多孔的結(jié)構(gòu)，其可以允許移入周圍組織，這可 以降低血栓形成和其他不相容反應(yīng)等。此外，可生物降解有機(jī)聚合物顆粒 可用作活性成分(比如藥物或標(biāo)志物)的載體。
所述第二金屬基顆粒可以包括金屬、金屬合金、金屬氧化物、金屬 碳化物、金屬氮化物或含金屬的半導(dǎo)體中的至少一種，這些顆粒可例如具
有約0.5納米至l，OOO納米的平均粒徑。
在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述植入物可基本上完全可生 物降解。在這些實(shí)施方案中，所述第二金屬基顆?？砂ㄔ隗w內(nèi)可生物降 解的金屬或金屬^^金。
在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述植入物可包含無機(jī)納米 顆粒，所述無機(jī)納米顆?？捎糜诮M織的診斷標(biāo)記、用作藥物遞送的載體和 /或用作治療性處理(如溫?zé)岑煼?的試劑。
所述;tfJV物可以是例如脈管內(nèi)置假體、腔內(nèi)內(nèi)置^(R體、支架、冠狀 動(dòng)脈支架、外周支架、外科或牙科或整形外科^物、可^的整形外科 固定輔助裝置、整形外科骨假體或關(guān)節(jié)假體、脊柱的胸部或腰部區(qū)域的骨 替代物或脊推替代物；人工心臟或其部件、人工心臟瓣膜、心臟起搏器外 殼或電極、皮下和/或肌內(nèi)^物、可^藥物遞送裝置、微芯片、或可植 入外科針、螺釘(screws )、釘(nails )、夾具、或U形釘(staples )、或 粒子植入物(seed implant)等。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制造至少部分可生物降解的^物的 方法，包括如下步驟提供包含至少一種體內(nèi)可生物降解的有機(jī)聚合物的 多個(gè)第一顆粒、至少一種金屬基材料的多個(gè)第二顆粒、以及至少一種溶劑 的懸液；其中所述第一顆粒和第二顆?；旧喜蝗苡谒鋈軇荒Ｖ扑?懸液，以形成含有嵌入在壓縮的第二顆粒基體中的第一顆粒的^UV物。
在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述方法包括通過擠壓、注射模制、單 軸或雙軸壓制、等靜壓壓制、粉漿澆注或擠出成型中的至少一種來模制 懸液，以獲得部分可降解的植入物。
本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)勢是不需要燒結(jié)步驟，即不燒結(jié)金屬基顆粒。


圖l示意性顯示了左手側(cè)的管狀^物(10),以^明其結(jié)構(gòu)由多 個(gè)球形顆粒(20)和(30)構(gòu)成的其結(jié)構(gòu)的部分放大圖。圖2示意性顯示球形顆粒(20)和(30)的三維取向。
本發(fā)明示例性實(shí)施方案詳述
不希望受限于任何具體理論，已發(fā)現(xiàn)在足夠高的壓力下模制聚合物 顆粒和金屬基顆粒的懸液可得到M穩(wěn)定的可^裝置，而無需應(yīng)用燒結(jié) 步驟或使用粘結(jié)劑。使用納米顆粒作為金屬基顆粒替代傳統(tǒng)所用的微顆粒 可以提供足夠的M穩(wěn)定性，因此可以免去燒結(jié)步驟。通過此處描述的方 法，通過擠壓聚合物顆粒和金屬基顆粒的懸液以產(chǎn)生基本上網(wǎng)形狀的^ 物，可以以任何期望的形狀制成至少部分可生物降解的^物。可以使用 各種擠壓模制方法。
金虞差顙在
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述^H4^物結(jié)構(gòu)可以由金屬基顆粒制 成，金屬基顆粒可以形成可生物降解的有機(jī)聚合物顆粒嵌入其中的基體。 在典型情況下，所述基體由結(jié)合在一起的多個(gè)^H軟的金屬基顆粒組成，例 如，通過壓縮使金屬基顆粒彼此粘附。所述金屬基顆粒可選自金屬或陶乾 或其任何混合物，以提供^v物的結(jié)構(gòu)體。
所述金屬基化合物可以例如選自零價(jià)金屬、金屬合金、形狀記憶合 金、金屬氧化物、金屬碳化物、金屬氮化物、及其混合相例如氧碳氮化物、 氧碳化物等。這些金屬基顆?？砂ㄔ刂芷诒碇械闹髯逶?，例如，堿 或堿土金屬(如鎂、鈞、鋰)，或過渡金屬(如鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、 鉻、鉬、鵠、錳、錸、鐵、鈷、鎳)；貴金屬(如金、銀、釘、銠、鈀、 鋨、銥、鉑、銅)；或稀土金屬(如，鑭、釔、鈰、釹、釤、銪、釓、鋱、 鏑或鈥)。還可以使用不銹鋼、記憶合金(如鎳鈥金屬互化物(nitinol)、 鎳鈥合金)、天然或合成骨物質(zhì)、基于堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鉤、碳酸 鎂、碳酸鍶)的仿真骨(imitation bone )，及其任意組合。
在本發(fā)明的一些示意性實(shí)施方案中，可以使用用于所述金屬基顆粒 的材料形成所述植入物，所述用于所述金屬基顆粒的材料選自例如不銹 鋼、不透射線的鉑基鋼合金、所謂的PERSS (鉑增強(qiáng)的不透射線的不銹鋼 合金)、鈷合金、鈥合金、高熔融合金(如基于鈮、鉭、鵠和鉬的)、貴金 屬合金、鎳鈦金屬互化物^^金和^:^r，以及上述的混合物。
用于金屬基顆粒的其他合適的示例性材料可以是 Fe畫18Cr國14Ni-2,5Mo ("316LVM，， ASTM F 138)、Fe-21Cr國腿i畫3.5Mn-2，5Mo (ASTM F1586 )、 Fe誦22Cr-13Ni-5Mn (ASTM F 1314 ) 、 Fe-23Mn-21Cr-lMo-lN (無鎳不銹鋼)；鈷合金如 Co-20Cr-15W國10Ni( "L605"ASTM F卯)、Co畫20Cr-35Ni畫10Mo( "MP35N，， ASTM F 562 )、 Co-20Cr國16Ni畫16Fe-7Mo ("Phynox，， ASTM F1058 )。示例 性鈥合金的實(shí)例包括CP鈦(ASTM F 67， 1級(jí))、Ti-6A1-4V (a/卩ASTM F 136)、 Ti隱6Al-7Nb (a/p ASTM F1295 )、 Ti-15Mo ([5級(jí)ASTM F 2066 ); 貴金屬合金，如含銥* (如Pt-10Ir);鎳鈦金屬互化物合金例如馬氏體 的、超彈性的、可冷加工的(優(yōu)選4(T/。)鎳鈥金屬互化物合金以及鎂^r 例如Mg-3Al-lZ。
所述金屬基顆粒可以以粉末的形式使用，例如，其通過傳統(tǒng)方法獲 得，所述傳統(tǒng)方法例如為電化學(xué)或電解方法、噴霧法(如可得到球形顆粒 的旋轉(zhuǎn)電極法)、或化學(xué)氣相還原、火焰裂解、等離子體法、高能磨或沉 淀法。
在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施方案中，所述金屬基顆?？梢跃哂衅谕?的形狀，例如選自球形顆粒、樹枝狀顆粒、立方體、線(wire)、纖維或管 的形狀。
在另外的示例性實(shí)施方案中，上述材料的金屬基顆粒可以包括納晶 顆?；蛭⒕ьw粒、納米纖維或納米線。不希望受限于任何具體理論，對(duì)于 制造本發(fā)明的植入物，超細(xì)納米尺寸的顆?；蚣{米顆粒(如金屬基顆粒) 是尤其有用的。
根據(jù)本發(fā)明的有用的金屬基顆粒的平均粒徑(D50 )可以為約0.5 nm 到500 nm，優(yōu)選約1000 nm以下(例如約0.5nm到lOOOnm )、或卯0nm 以下(例如約0.5nm至卯0rnn、或約0.7nm到800nm )。
優(yōu)選的D50粒徑分布可以在10 nm直至1000 nm范圍內(nèi)，更優(yōu)選為 25腿至600腿，以及最優(yōu)選30腿至250 nm。
納米尺寸顆粒的粒徑和顆粒分布可通過光鐠方法確定，例如光子相 干光譜，或光散射或激光衍射技術(shù)。
在本發(fā)明的方法中，所述金屬基化合物可以包封在聚合物顆粒中或 包被于聚合物顆粒上。根據(jù)待生產(chǎn)的植入物的所希望的特性，所述金屬基 顆粒還可包含不同金屬基顆粒的混合物，尤其是具有如不同的鐵磁特性、 X-射線吸收特性等的不同金屬基顆粒。所述金屬基顆?？梢砸苑勰⑷苣z、膠體顆粒、^t體或懸浮體的形式使用。
在示例性實(shí)施方案中，尤其是對(duì)于通常具有磁性或信號(hào)特性的^
物，可以選#^磁性金屬或合金比如鐵素體(例如Y-氧化鐵、磁鐵礦、或 鈷、鎳、錳的鐵素體)作為所用金屬基顆粒的至少一部分。具有信號(hào)性能 的材料是當(dāng);SUVA或動(dòng)物體內(nèi)時(shí)可以產(chǎn)生通過成像方法(如X-射線、核磁 共振、閃爍造影術(shù)等)可檢測的信號(hào)的那些材料。
此外，在一些實(shí)施方案中可以使用半導(dǎo)體納米顆粒作為金屬基顆粒 的至少一部分，例如周期表第II-VI族、第III-V族或第IV族的半導(dǎo)體。 合適的第II-VI族半導(dǎo)體是，例如，MgS、 MgSe、 MgTe、 CaS、 CaSe、 CaTe、 SrS、 SrSe、 SrTe、 BaS、 BaSe、 BaTe、 ZnS、 ZnSe、 ZnTe、 CdS、 CdSe、 CdTe、 HgS、 HgSe、 HgTe或其混合物。第III-V族半導(dǎo)體的實(shí)例 是GaAs、 GaN、 GaP、 GaSb、 InGaAs、 InP、 InN、 InSb、 InAs、 AlAs、 A1P、 AlSb、 A1S或其混合物。第IV族半導(dǎo)體的實(shí)例是鍺、鉛和硅。這些 半導(dǎo)體也可以以核-殼型顆粒的形式使用。此外，也可以使用任意上述半導(dǎo) 體的組合。金屬基納米顆粒形成的復(fù)合體也可以至少用作所述金屬基顆粒 的一部分，例如，所謂的核-殼結(jié)構(gòu)，如Peng等人所明確描述的"Epitaxial Growth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles with Photo stability and Electronic Accessibility", Journal of the American Chemical Society, (1997)119:7019-7029。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選的可以 是選自上面所列出的半導(dǎo)體納米顆粒，其具有直徑約1-30 nm的核(如約 1-15 nm)，在核上面還結(jié)晶有約1-50個(gè)單層(例如約1-15個(gè)單層)的另 外的半導(dǎo)體納米顆粒作為殼。核和殼可以以任何上述材料的幾乎任意組合 存在，在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選在這種顆粒中CdSe和CdTe作為核，CdS 和ZnS作為殼。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述金屬基顆?？梢愿鶕?jù)他們對(duì)于從 Y輻射直至微波輻射的波長范圍內(nèi)的輻射的吸收特性來選擇、或根據(jù)其發(fā) 射輻射的特性尤其是60nm或更低區(qū)域內(nèi)的發(fā)射輻射特性來選擇。通過適 當(dāng)選擇金屬基顆粒，本發(fā)明的方法可產(chǎn)生具有非線性光學(xué)特性的^物， 例如阻擋適合于標(biāo)記目的的特定波長的IR-輻射的材料或用于吸收例如癌 癥治療中可能使用的輻射的治療M物。
在一些示例性實(shí)施方案中，所述金屬基顆粒選自發(fā)射光子的化合物， 其粒徑以及核和殼的直徑，使得發(fā)射在20 nm到1000 nm的范圍內(nèi)，或選自當(dāng)暴露于輻射時(shí)發(fā)射不同波長光子的合適顆粒的混合物。在一個(gè)示例性 實(shí)施方案中，選擇了不需要淬滅的熒光金屬基顆粒。
在一些示例性實(shí)施方案中，用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的金屬基顆?？蛇x自 堿土金屬氧化物或氫氧化物(例如，如氧化鎂、氫氧化鎂、氧化鈣和氫氧 化釣或其混合物)，以及選自基于鎂或鋅中的至少一種的可生物降解或生
物腐蝕的金屬或^r，或含有Mg、 Ca、 Fe、 Zn、 Al、 W、 Ln、 Si或Y 中的至少一種的合金。在該實(shí)施方案中，所述植入物在體內(nèi)可以基本上完 全降解。合適的可生物降解的合金的實(shí)例包括，如含有超過卯。/。的Mg、 約4-5 %的Y、以及約1.5-4 %的其他稀土金屬(如，釹和任選的少量Zr) 的鎂合金；或含有鴒、錸、鋨或鉬并作為主要成分的生物腐蝕合金，例如 與鈰、錒系、鐵、鉭、鉑、金、禮、釔或鈧的合金。
在其他一些實(shí)施方案中，所述金屬基納米顆粒可選自鐵磁性或超順 磁性金屬或金屬合金，其可以或者通過包被硅烷或合適的聚合物而進(jìn)一步 修飾過的，或者也可以是未《務(wù)飾的，其可以例如用于間質(zhì)內(nèi)熱療(interstitial hyperthermia)或熱切除(thermoablation )。
才農(nóng)菜合參鵬
待嵌入金屬基顆粒中的可生物降解的有機(jī)聚合物顆粒可具有任意期 望的形狀，如球形、立方體、樹枝狀或纖維顆?；蚱淙我獾幕旌?。
所述可生物降解聚合物微?？梢栽隗w內(nèi)除去，如通過生物腐蝕或生 物降解除去。任何可降解、吸收、代謝的、在人或動(dòng)物體內(nèi)再吸收的任何 聚合物顆粒，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可用作可生物降解的有機(jī)聚合物 顆粒。如本說明書中所用的，術(shù)語可生物降解、可生物吸收、可吸收和可 生物腐蝕表示包括在身體體內(nèi)分解和可以逐漸吸收或消除的材料，而與這 些過程是否是由于水解、代謝過程、本體侵蝕或表面侵蝕無關(guān)。
所述可生物降解的聚合物微?？梢院突旧喜豢缮锝到獾慕饘倩?顆粒組合，以形成永久性植入物，即長期保留在體內(nèi)的植入物，例如為了 實(shí)現(xiàn)支撐功能。
在另一些示例性實(shí)施方案中，可生物腐蝕的金屬基顆粒，優(yōu)選如上 定義的基于鎂的顆粒，可用于生產(chǎn)非永久性^物，即在體內(nèi)執(zhí)行臨時(shí)功 能并可以基本上完全吸收或降解的^V物。
用于可生物降解有機(jī)聚合物顆粒的合適材料包括可生物降解的聚合物，例如基于乳酸的聚合物如PLA或PGLA等、也可以是蛋白質(zhì)。示例 性材料包括^f、蛋白、白蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、淀粉、纖維素、甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鄰笨二甲酸酯、 絲白、葡聚糖、多糖、纖維蛋白原、聚(己內(nèi)酯)(PCL)、聚(D，L-丙 交酯)(PLA)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羥基丁 酸酯)、聚(碳酸烷基酯)、聚(原酸酯)、可生物降解的聚酯、聚亞氨碳 酸酯、聚(羥基戊酸)、聚二氧環(huán)己酮、聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)、聚(羥 基丁二酸)、聚(羥基丙二酸)、可生物降解的聚酐、聚磷腈、聚(氨基酸)、 及其共聚物如聚(L-丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)或聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)。 在一些示例性實(shí)施方案中，聚合物顆?？砂缮锝到獾膒H-敏感聚合物，比如，例如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)及其共聚物和 衍生物，均聚物如聚(M羧酸)、多糖如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙 基甲基纖維素鄰^J1甲酸酯、羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸
纖維素、殼聚糖。
在一些示例性實(shí)施方案中，可以尤其優(yōu)選從可生物降解的溫虞_敏感 聚合物中選擇聚合物顆粒，比如，例如聚(N-異丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸 鈉-共-n-N-烷基丙烯跣胺)、聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基 -N-異丙基丙烯酰胺)、聚(N-丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、 聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-環(huán)丙基 丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-曱基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-環(huán)丙基丙烯酰胺)。在這方面合適的并且具 有熱凝膠(thermogd)性質(zhì)的其他聚合物包括羥丙基纖維素、甲基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素和Pluronics如F-127、 L-122、 L-92、 L-81、 L-61;功能化的葡聚糖或聚猛酸如聚-D-iJ^酸或聚-L-氛基酸， 例如，聚賴氨酸或含有賴氨酸或其他合適氨基酸的聚合物。其他可用的聚 氨基酸包括聚谷氨酸、聚天冬氨酸、賴氨酸和谷氨酸或天冬氨酸的共聚物、 賴氨酸和丙氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸和/或脯氨酸的共聚 物。
根據(jù)本發(fā)明可用的有機(jī)顆?？删哂腥缟蠈?duì)于金屬基顆粒定義的相同 尺寸。然而，在一些示例性實(shí)施方案中，優(yōu)選聚合物顆粒在尺寸上通常比 金屬基顆粒大，例如，為金屬基顆粒的至少10倍或100倍。因此，有機(jī)聚 合物顆粒的平均粒徑為約100 nm至1000 jrni，優(yōu)選約500pm以下，例如 約100 nm至100 nm，或lOOjun以下，例如約500 nm至100 jim，或約0.7 nm至800 nm。
#新
為了將顆粒模制成期望的形狀，可以形成顆粒懸液。在本發(fā)明的一 些實(shí)施方案中，第一顆粒和第二顆?？梢杂萌軇櫇窕驊腋∮诤线m的溶劑 中以形成懸液。所述溶劑應(yīng)當(dāng)選擇為使得第一顆粒和第二顆?；旧喜蝗?于所述溶劑中?；谒x的顆粒，可模制的懸液可以包括溶劑，如醇、醚、 烴或水。實(shí)例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二乙二醇丁醚、乙二醇 單丁醚、丁氡基異丙醇、丁氡基丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁二醇、丁基辛
醇、二乙二醇、二甲IL^二乙二醇、二曱醚、二丙二醇、乙ft^二乙二醇、
乙氡基乙醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇、1,2,6-己三醇、己醇、2-曱基 -2,4-戊二醇(hexylene glycol)、異丁氣基丙醇、異戊二醇、3-曱氡基丁醇、 曱M二乙二醇、甲氡基乙醇、甲氡基異丙醇、曱氧基曱基丁醇、甲IL^ PEG-IO、甲縮醛、甲基己基醚、曱基丙二醇、新戊二醇、PEG"4、 PEG-6、 PEG~7、 PEG-8、 PEG-9、 PEG國6誦甲基醚、1，5-戊二醇、PPG畫7、 PPG^2-丁醇聚醚(buteth) -3、 PPG"2 丁醚、PPG>3 丁醚、PPG"2甲醚、PPG匿3 甲醚、PPG-2丙醚、丙二醇、1,2-丙二醇、丙二醇丁醚、丙二醇丙醚、四 氫呋喃、三曱基己醇、酚、苯、曱苯、二甲苯以及水，如果有必要的話， 與M劑、表面活性劑或其他添加劑混合，以及上述物質(zhì)的混合物。在一 些實(shí)施方案中，適合將液氮或液體二氧化碳用作溶劑。
可模制懸液可以具有最少50重量％的金屬基顆粒固體含量，例如 約60至80重量％,并且不超過40重量％的聚合物顆粒固體含量。懸液 中的溶劑含量通常不超過可模制組合物的50重量％，例如30重量％或 少于10重量％。懸液可以是粘稠的，如糊狀?？赡Ｖ茟乙旱牡湫驼扯?在 20°C下)可以在約103 mPa's以上，如約103至101。 mPa.s，如約103至 106mPas,或約104至105 mPas。
如果使用溶劑，溶劑通常在模制期間或模制后除去，例如，利用加 熱例如在干燥步驟中，或通過真空或最好低壓(即低于常壓)來蒸發(fā)溶劑。
懸液的制備可以使用常規(guī)方法進(jìn)行，以獲得基本均勻的懸液。在一 些實(shí)施方案中，可以優(yōu)選不使用任何溶劑，而是基于干法混合顆粒以由基 本上干燥的粉末混合物模制;tf^物。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中可以使用各種常,制技術(shù)，用于壓縮顆粒和模制植入物。這種模制技術(shù)包括，例如，注射模制、壓縮模制、擠壓、 干壓、冷等靜壓壓制、熱壓、單軸或雙軸壓制、擠出成型、凝膠澆注、粉 漿澆鑄以及流延。
在一些示例性實(shí)施方案中，模制方法基于微模制，例如用于生產(chǎn)絲
鑲嵌(filigrane)支架結(jié)構(gòu)、螺釘或板。
典型情況下，必須通過合適的方法壓制懸液。在一些示例性實(shí)施方 案中，通過注射模制綠制懸液。
獲得一致擠壓壓力的合適擠壓裝置是彈簧模壓機(jī)(floating mold die press)。擠壓壓力決定模制的^UV物的密度。如果擠壓壓力太低，則^V 物可具有低于期望密度的密度，并且不能獲得期望的網(wǎng)狀。如果擠壓壓力 過高，則模制的植入物可能層離，并導(dǎo)致材料對(duì)于期望的用途是有缺陷的。 為了獲得本發(fā)明一些實(shí)施方案的^U^物，擠壓壓力可以在約1,000 psi(6.89 MPa)至20,000 psi (138 MPa)的范圍內(nèi)，例如約5,000 psi至15,000 psi， 或約10,000 psi (68.9MPa )。
操作者可以根據(jù)所選的擠壓壓力容易地確定擠壓時(shí)間。例如，對(duì)于 從10,000 psi 至15,000 psi范圍內(nèi)的擠壓壓力，擠壓時(shí)間可以分別在約60 秒至10秒的范圍內(nèi)，對(duì)于12,000 psi的捐:壓壓力，擠壓時(shí)間為30秒。根 據(jù)本發(fā)明為了生產(chǎn)網(wǎng)狀植入物，進(jìn)行擠壓的時(shí)間足以將前體擠壓形成為具 有預(yù)定密度的模制&V物，例如，約1.0 g/立方厘米至15.5 g/立方厘米。 操作者所選的擠壓壓力和時(shí)間可以基于成品部件的尺寸。通常，隨著部件 尺寸增加，擠壓壓力和/或擠壓時(shí)間增加。利用此處所述的合適的擠壓技術(shù)， 通常不必使用粘結(jié)劑來使顆粒彼此牢固粘附即可形成^穩(wěn)定的產(chǎn)品。
另一方面包括對(duì)于最終^物M穩(wěn)定性的需求。例如，對(duì)于支架， 期望具有較高的顆粒密度和更密實(shí)的^物本體，以允許具有足夠的彈性 機(jī)械穩(wěn)定性，使其巻曲于氣嚢導(dǎo)管上并隨后在預(yù)期使用期間擴(kuò)張。
可以如所希望地選擇模具，其適于任何植入物的特定設(shè)計(jì)。所選的 可植入醫(yī)學(xué)裝置不限于任何具體的;feiJV物類型，使得例如，然而非排他性 的，通it^發(fā)明方法的一些實(shí)施方案可生產(chǎn)的M物可以包括脈管內(nèi)置假 體、腔內(nèi)內(nèi)置假體、支架、冠狀動(dòng)脈支架、外周支架、起搏器或其部件、 用于臨時(shí)目的的外科和牙科和整形外科^物如關(guān)節(jié)窩(joint socket)插 入物、外科螺釘、板、釘、可植入的整形外科支撐輔助裝置、外科或整形外科^物如骨或關(guān)節(jié)假體例如人工髖或膝關(guān)節(jié)骨以及身體脊推裝置、人 工心臟或其部件、人工心臟瓣膜、心臟起搏器外殼、電極、皮下和/或肌內(nèi) ^i/v物、活性物質(zhì)貯器或微芯片等、以及注射針、管或內(nèi)窺鏡部件或粒子
不期望受任何具體理論限制，認(rèn)為在擠壓方法如注射模制或擠出成 型中使用納米尺寸的金屬基顆粒，所模制的^物是M穩(wěn)定的，而不經(jīng) 任何燒結(jié)，通常也不加入粘結(jié)劑。
不涉及任何特定理論，發(fā)現(xiàn)可生物降解的聚合物顆粒在體內(nèi)降解之
后，所述聚合物顆粒的形狀和尺寸可以導(dǎo)致;^物的可再現(xiàn)的并合理設(shè)計(jì) 的結(jié)構(gòu)。例如，使用纖維聚合物顆?？梢栽谥踩胛飪?nèi)形成纖維腔。使用球 形顆?？梢缘玫角蛐吻?，因此混合兩種顆粒類型的實(shí)體形成纖維和球形腔 兩者，如開放的多孔網(wǎng)絡(luò)。
孔的設(shè)計(jì)、孔徑、形狀和孔容積取決于植入物及其期望的用途和植 入物功能。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以輕易地確定聚合物在體內(nèi)降解之后在^ 物中留下的特定孔容積所需的可生物降解聚合物顆粒的量?？梢酝ㄟ^4吏用 更大尺寸的聚合物顆?；蛟黾虞^小尺寸聚合物顆粒的總量，增加孔容積。 在一些實(shí)施方案中，取決于期望用途和功能需要，也必須調(diào)節(jié)金屬^&顆粒 的尺寸，用以獲得^V物合適的晶粒度以及用以增加結(jié)構(gòu)完整性。聚合物 粒徑的選擇也可以確定所得的植入物中孔的尺寸。對(duì)于聚合物顆粒，球形 顆?？蛇x擇為具有從約2 nm直至5000 fim的尺寸，例如從約10 nm至 1000nm或從約100nm至800nm。在一些實(shí)施方案中，通過結(jié)合不同尺寸 或形狀的聚合物顆?？梢垣@得分級(jí)孔隙率的結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，可 以使用纖維聚合物顆粒，例如具有約1 nm至5,000 nm的厚度，例如約20 nm至1,000 nm，或約50 nm至600 jim的厚度。纖維顆粒的長度可以為 約100 nm至10.000 jrni，例如約100 nm至l，OOO nm，或約200 nm至1,000 nm。在一些示例性實(shí)施方案中，可以將球形和纖維聚合物顆粒結(jié)合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于金屬基顆粒和聚合物顆粒的密度容易地計(jì) 算兩種顆粒類型的比率。為了增加^V物的城穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)完整性，可 以調(diào)節(jié)兩種顆粒類型的粒徑的比率。在一些實(shí)施方案中，金屬J^顆fef目對(duì) 于聚合物顆粒的尺寸比率可以為約1:1，或約2:1，或約5:1。在另一些實(shí) 施方案中，可以更適^^吏用比率為約1:2，或約1:5或1:20，或1:30的顆粒。才艮據(jù)本發(fā)明任何其他比率可以是適合的，這取決于最終^物和期望 的形狀、功能和機(jī)械特性。
潔發(fā)#
可以通過向嵌入#^物結(jié)構(gòu)的聚合物顆粒加入活性成分，進(jìn)行功能 修飾。這可以在模制之前或之后進(jìn)行。在其他一些示例性實(shí)施方案中，功
能修飾可以包括用活性成分(如治療活性劑、i貪斷試劑或吸收劑)部分或 完全涂敷所制造的植入物。在其他一些示例性實(shí)施方案中，所述治療活性、 診斷劑或吸收劑是金屬基顆粒的一部分，并保留為^物本體的一部分。
根據(jù)本發(fā)明適于引入聚合物顆?；蜻m于涂敷在植入物的至少 一部分 上的治療活性劑優(yōu)選是治療活性劑，其能夠在人或動(dòng)物有機(jī)體中提供直接 或間接的治療、生理和/或藥理作用。在一個(gè)替代的實(shí)施方案中，所述活性 成分也可以是用于農(nóng)業(yè)目的的化合物，例如肥料、殺蟲劑、殺微生物劑、 除草劑、滅藻劑等。
所述治療活性劑可以是藥物、前藥或甚至是靼向基團(tuán)或含有靶向基 團(tuán)的藥物。
所述活性成分可以是結(jié)晶的、多晶型的或無定形的形式或其任意組 合，以用于本發(fā)明。合適的治療活性劑可選自酶抑制劑、激素、細(xì)胞因子、 生長因子、受體配體、抗體、抗原、離子結(jié)合劑如冠醚和螯合物、基本互 補(bǔ)的核酸、核酸結(jié)合蛋白(包括轉(zhuǎn)錄因子)、毒素等。這種活性劑的實(shí)例 是，例如，細(xì)胞因子，如促紅細(xì)胞生成素(EPO )、促血小板生成素(TPO )、 白介素(包括IL-I至IL-17)、胰島素、胰島素樣生長因子(包括IGF-1 和IGF-2 )、表皮生長因子(EGF )、轉(zhuǎn)化生長因子(包括TGF-a和TGF-p )、 人生長激素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、低密^旨蛋白、高密度脂蛋白、瘦素(leptiiie)、 VEGF、 PDGF、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、 降鉤素、人絨毛膜促性腺素、皮質(zhì)醇、雌二醇、卵泡刺激素(FSH)、促曱 狀腺激素(TSH)、促黃體生成激素(LH)、孕酮、睪酮、毒素(包括蓖麻 毒素(ricine))、以及其他活性劑如Physician's Desk Reference,第58版， Medical Economics Data Production Company, Montvale， N丄，2004和 Merck Index,第13版，(尤其是Ther-1至Ther-29頁)中包括的那些。
在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，治療活性劑選自治療腫瘤疾病和細(xì)胞或 組織變化的藥物。合適的治療劑是，例如，抗肺瘤藥物，包括烷化劑如烷基磺酸鹽類例如白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡，氮雜環(huán)丙烷類如苯佐替哌、
卡波醌、美烏替派、烏瑞替哌；亞乙基亞胺類和甲基三聚氰胺類例如六甲 蜜胺、三亞乙基亞胺三溱、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、三羥 曱基三聚氰胺；所謂的氮芥類如苯丁酸氮芥、萘氮芥、環(huán)磷酰胺、磷雌氮 芥、異環(huán)磷酰胺、二氯甲二乙胺、鹽酸甲氧氮芥、馬法蘭、新氮芥、# 膽甾醇、松龍#、曲M胺、尿嘧咬芥；亞硝基脲化合物類，如卡氮芥、 氯脲霉素、福莫司汀、羅莫司丁、尼莫司汀、雷諾氮芥；達(dá)卡巴溱、甘露 氮芥、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇；哌泊溴烷；阿霉素以及順鉑及其衍生物 等，任意上述的組合和/或衍生物。
在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，治療活性劑選自抗病毒和抗細(xì)菌劑如 阿克拉霉素、放線菌素、氨茴霉素、重氮絲氨酸、博萊霉素、放線菌素C (cuctinomycin )、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、放線菌素D Uuctinomycin )、柔紅霉素、6-重氮-5-氧-l-正亮氨酸、阿霉素、表阿霉素、 絲裂霉素、mycophenolsaure、 mogalumycin、 Wl霉素、培來霉素、普卡 霉素、泊非羅霉素、嘌呤霉素、鏈黑酶素、鏈脲霉素、殺結(jié)核菌素、烏苯 美司、新制癌菌素、佐柔比星、^JJ瞎苷類或多烯或大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素等， 任意上述的組合和/或衍生物。
在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述治療活性劑可以包括輻射潮:化劑藥物。
在另 一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述治療活性劑可以包括齒體類或非 甾體類抗炎藥物。
在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述治療活性劑選自涉及血管生成的 藥劑，如內(nèi)皮抑素、血管抑素、干擾素、血小板因子4 (PF4)、血小M 應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子p、金屬蛋白酶組織抑制劑-1、 -2和-3 (TIMP-1、 -2和隱3)、 TNP-470、馬立馬司他(Marimastat)、新伐司他(Neovastat)、 BMS-275291、 COL-3、 AG3340、沙利度胺(thalidomide )、角篁胺、考 布他汀(combrestastatin)、 SU5416、 SU6668、 IFN-[a、EMD121974、 CAI、 IL-12和IM862等，任意上述的組合和/或衍生物。
在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，治療活性劑選自核酸類，其中術(shù)語核 酸類還包括寡聚核苷酸，其中至少兩個(gè)核苷酸彼此共價(jià)連接，例如為了提 供基因治療或反義作用。核酸優(yōu)選包含磷酸二酯鍵，其中還包括那些具有 不同骨架的類似物。類似物也可含有骨架例如磷酰胺(Beaucage等人，Tetrahedron 49(10):1925 (1993)以其中所引用的參考文獻(xiàn)；Letsinger, J.
Org. Chem. 35:3800 (1970); Sprinzl等人，Eur. J. Biochem. 81:579 (1977); Letsinger等人，Nucl. Acids Res. 14:3487 (1986); Sawai等人，Chem. Lett. 805 (1984)， Letsinger等人，J. Am. Chem. Soc. 110:4470 (1988);以及 Pauwels等人，ChemicaScripta 26:141 9(1986));硫代磷酸酯(Mag等人， Nucleic Acids Res. 19:1437 (1991);和美國專利5,644,048 )， 二硫代磷酸酯
(Briu等人，J. Am. Chem. Soc. 111:2321 (1989))、 O隱甲基亞磷酰胺
(phosphoroamidit )化合物(參見Eckstein ， Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, Oxford University Press )、和肽匪核^r 骨架及其化合物(參見Egholm， J. Am. Chem. Soc. 114:1895 (1992); Meier 等人，Chem. Int. Ed. Engl: 31:1008 (1992);醒sen， Nature, 365:566 (1993); Carlsson等人，Nature 380:207 (1996)，其中這些文獻(xiàn)通過參考并 入本文。另一些類似物是具有離子骨架的那些，參見Denpcy等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:6097 (1995)，或非離子骨架，春見美國專利 5,386,023、 5,637,684、 5,602,240、 5,216,141和4,469,863; Kiedrowshi等 人，Angew. Chem. Intl. Ed. English 30:423 (1991); Letsinger等人，J.Am. Chem. Soc. 110:4470 (1988); Letsinger等人，Nucleoside & Nucleotide 13:1597(1994);第2和3章，ASC Symposium Series 580， "Carbohydrate Modifications in Antisense Research",編輯Y. S. Sanghui和P. Dan Cook; Mesmaeker等人，Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 4:395 (1994); Jeffs 等人，J. Biomolecular NMR 34:17 (1994); Tetrahedron Lett. 37:743 (1996) 以及具有非核糖骨架的那些，包括美國專利5,235,033和5,034,506和ASC Symposium Series 580的第6和7章,"Carbohydrate Modifications in Antisense Research",編輯Y. S. Sanghui和P. Dan Cook中所述的那些。 具有一個(gè)或更多碳環(huán)糖的核酸也適于用作用于本發(fā)明的核酸，參見Jenkins 等人，Chemical Society Review (1995)，第169至176頁以及其他在Rawls, C&ENews， 1997年6月2日，第36頁中所述的，通過參考并入本文。 除了本領(lǐng)域公知的核酸和核酸類似物的選擇之外，可以使用天然核酸和核 酸類似物的混合物或核酸類似物的混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療活性劑選自金屬離子配合物，如PCT US95/16377、 PCT US95/16377、 PCT US96/19900、 PCT US96/15527中所 述的，其中這種試劑使他們的乾分子(優(yōu)選蛋白如酶)的生物活性降低或 失活。治療活性劑也可包括抗遷移劑、抗增殖劑或免疫抑制劑、抗炎劑或
re-endotheliating試劑，例如依維莫司、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸酯、 瑞帕霉素、紫杉醇、放線菌素D、血管抑肽 (angiopeprin )、 巴馬司他、 雌二醇、VEGF、抑制素以及其他的，其衍生物和類似物。
活性劑或活性劑組合還可選自肝素、合成的肝素類似物如磺達(dá)肝癸 鈉(fondaparinux)、 7JC蛭素、抗凝血酶III、 drotrecogin a;溶纖維蛋白藥 如阿替普酶(alteplase)、纖溶酶、溶纖維蛋白激酶、因子XIIa、尿激酶原、 尿激酶、anistreplase、鏈激酶；血小板聚集抑制劑例如乙酰7JC楊酸[阿司匹 林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗(abciximab )、葡聚糖；糖皮質(zhì)激素 如阿氯米爭>、安西縮松、增強(qiáng)的倍他iM^、倍氯松、倍他來松、布地奈德、 可的松、氯倍他索、氯可托龍、羥潑尼縮松、去羥米松、地塞米松、氟輕 松(fluocinolone )、氟輕松醋酸酯、氟氬縮松、氟尼縮松、氟地松、哈西
縮松、鹵貝他索、氬化可的松、甲基潑;y^龍、莫美#^>、潑尼卡矛^、潑
尼松、潑尼術(shù)>龍、曲安西龍；所謂的非甾體類抗炎藥物(NSAID)例如雙 氯芬酸、雙氟尼酸、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、 酮洛芬、酮咯酸、甲氯滅酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、 奧沙普秦、吡羅昔康、雙7jc楊酯、舒林酸、托美汀、塞來昔布、洛芬昔布； 細(xì)胞抑制劑例如生物堿和鬼臼毒素例如^*>喊、W新堿；烷化劑例如亞 硝基脲、失氮類似物(nitrogen lost analogue);細(xì)胞毒性抗生素例如柔紅 霉素、阿霉素和其他蒽環(huán)類抗生素和相關(guān)物質(zhì)、博萊霉素、絲裂霉素；抗 代謝藥物如葉酸類似物、嘌呤類似物或嘧啶類似物；紫杉醇、多西紫杉、 西羅莫斯；鉑化合物如卡鉑、順鉑或奧沙利鉑；胺苯吖啶、伊立替康、伊 馬替尼、拓樸替康、干擾素-a2a、干擾素-a2b、羥基脲、米替福星、噴托 他丁、 poriYmer、阿地白介素、蓓薩羅丁、維甲酸；^激素和抗雌激素； 抗心律不齊藥，尤其是I類抗心律不齊藥，例如奎尼丁類抗心律不齊藥、 查尼丁、 dysopyramide、阿嗎靈、重酒石酸丙緩脈靈、地他銨重酒石酸鹽； 利多卡因類抗心律不齊藥，例如利多卡因、鹽酸美西律、苯妥英、妥卡尼； Ic類抗心律不齊藥，例如心律平、flecainid (醋酸鹽)；II類抗心律不齊p-受體阻斷劑，例如美托洛爾、艾司洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、 氧烯洛爾；III類抗心律不齊藥，例如胺碘酮、索他洛爾；IV類抗心律不齊 藥，例如地爾硫萆、維拉帕米、加洛帕米；其他抗心律不齊藥，如腺苷、 奧西那林、異丙托溴銨；在心肌中刺激血管生成的藥劑，如血管內(nèi)皮生長 因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、內(nèi)皮生長因子FGF-1、 FGF-2、 VEGF、 TGF;抗生素、單克隆 抗體、anticalins;干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC);洋地黃苷類，例如乙酰 地高辛/甲地高辛、洋地黃毒苷、地高辛；強(qiáng)心苷類，例如哇巴因、海蔥次 苷；抗高血壓藥物，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗腎上腺素能活性物質(zhì)，例如甲基 多巴、咪唑啉受體激動(dòng)劑；二氫吡啶類釣通道阻斷劑，例如硝苯地平、尼 群地平；ACE抑制劑奮那普利拉、西拉普利、莫西普利、群多普利、螺 普利、咪鈦普利、群多普利；血管緊張素II拮抗劑坎地沙坦酯、纈沙坦、 替米沙坦、奧美沙坦酯、依普沙坦；外周活性a-受體阻斷劑，例如哌唑溱、 烏拉地爾、多沙哇溱、布那哇嚷、特拉哇溱、丐|#明；血管舒張劑，例 如雙肼屈溱、二異丙胺二氯乙酸鹽/酯、米諾地爾、硝普鈉；其他抗高血壓 藥物，例如丐l達(dá)帕胺、co-dergocrine mesylate、曱磺酸雙氫麥角毒堿、 cicletanin、波生坦、氟氫可的*>;磷酸二酯酶抑制劑，例如米力農(nóng)、enoximon 和抗高血壓藥物，例如尤其是腎上腺素能和多巴胺能的物質(zhì)，例如多巴酚 丁胺，腎上腺素、伊替福林、去甲苯福林、去曱腎上腺素、奧洛福林、多 巴胺、米多君、曱羥苯丙胺、ameziniummetil;以及部分腎上腺素受體激 動(dòng)劑，例如氫化麥角胺；纖維連接蛋白、聚賴氨酸、乙烯醋酸乙烯酯、炎 性細(xì)胞因子如TGF、 PDGF、 VEGF、 bFGF、 TNF、 NGF、 GM-CSF、 IGF-a、 IL-1、 IL8、 IL-6、生長激素；以及粘附物質(zhì)，例如氰基丙烯酸酯、 鈹、二氧化硅；和生長因子，例如促紅細(xì)胞生成素、激素如促腎上腺皮質(zhì) 激素、促性腺激素、促生長激素、促甲狀腺激素、去氨加壓素、特利加壓 素、pxytocin、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、高那瑞林、 加尼瑞克、布舍瑞林、萘法瑞林、性瑞林、以及調(diào)節(jié)性肽如促生長素抑制 素、奧曲肽；骨和軟骨刺激肽、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，尤其是重組BMP, 如人重組BMP-2 (rhBMP-2)、雙膦酸鹽(如利塞膦酸鈉、帕米膦酸、伊 本膦酸鈉、唑來膦酸、氯屈膦酸、羥乙二磷酸、阿侖膦酸、替魯羅酸)， 氟化物如氟磷酸二鈉、氟化鈉；降鉀素、雙氫速甾醇；生長因子和細(xì)胞因 子，如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細(xì) 胞生長因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-b(TGF-b )、轉(zhuǎn)化生長因子-a(TGF-a)、 促紅細(xì)胞生成素(EPO)、胰島素樣生長因子-I (IGF-I)、胰島素樣生長因 子國II (IGF-II)、白介素-1 (IL-1)、白介素國2 (IL畫2)、白介素-6 (IL-6)、 白介素-8 (IL-8)、腫瘤壞死因子-a (TNF-a)、肺瘤壞死因子-b (TNF-b)、 干擾素-g (INF-g )、集落刺激因子(CSF);單核細(xì)胞趨化蛋白、成纖維細(xì)
胞刺激因子l、組胺、纖維蛋白或纖維蛋白原、內(nèi)皮素-i、血管緊張素n、^f、、溴隱亭、二甲麥角新堿、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇； 以及銀(離子)、二氧化鈦、抗生素和抗感染藥物，例如尤其是p-內(nèi)酰胺 抗生素，如p-內(nèi)酰胺iHt感青霉素，如芐青霉素(青霉素G)、苯氧曱青 霉素(青霉素V); p-內(nèi)酰胺酶抗性青霉素，如氨基青霉素，如阿莫西林、 氨節(jié)西林、巴氨西林；酰胺基青霉素類，如美洛西林、p底拉西林；羧千青 霉素，頭孢菌素如頭孢哇林、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢替安、頭孢克洛、 頭孢羥氨千、頭孢氨千、氯拉卡比、頭孢克將、cefuroximaxetil、頭孢布 坦、頭孢泊肟酯、頭孢泊將酯；氨曲南、厄他培南、美羅培南；p-內(nèi)酰胺 酶抑制劑，如舒巴坦、對(duì)甲M酸舒他西林；四環(huán)素類，如強(qiáng)力霉素、米 諾環(huán)素、四環(huán)素、金霉素、土霉素；^!U4I苷類如慶大霉素、新霉素、鏈 霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龍霉素、新霉素B、壯觀霉素； 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素、螺旋霉 素、交沙霉素；林可酰胺類，如克林霉素、林可霉素；促旋酶抑制劑，如 氟會(huì)諾酮類藥物，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、加替沙 星、依諾沙星、氟羅沙星、左氟沙星；會(huì)諾酮類，如吡哌酸；磺胺類、曱 氧芐啶、磺胺嘧啶、磺胺林；糖肽類抗生素如萬古霉素、替考拉寧；多肽 抗生素，如多粘菌素，如粘菌素、多粘菌素-b，硝基咪哇衍生物，如甲硝 唑、替硝唑；M會(huì)若酮類，如氯會(huì)啉、甲氟喹、羥氯會(huì)啉；雙胍類，如 氯胍；奎寧生物堿和二氨基嘧啶，如乙胺嘧啶；amphenicol如氯霉素；利 福布丁、 dapson、夫西地酸、磷霉素、硝吹拉太、i利霉素、fusafungin、 磷霉素、噴他^M^(羥乙基磺酸)鹽、利福平、taurolidin、 atovaquon、利奈 唑胺；病毒阻止劑(virus static)如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、膦 曱酸鈉、肌苷(二甲氨基異丙醇-4-乙酰氨基苯甲酸酯)、瓦更昔洛韋、伐 昔洛韋、西多福韋、brivudin;抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性成分(核苷類似物逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑和衍生物)，如拉米夫定、扎西他賓、去羥肌普、齊多夫定、 泰諾福韋、stavudin、阿波卡韋；非核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑安波那 韋、吲哚那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、利托那韋、奈非那韋；金剛烷胺、 利巴韋林、扎那米韋、奧賽他米韋或拉米夫定，及其任意組合和混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)替代實(shí)施方案中，活性劑可以包封在聚合物、嚢泡、 脂質(zhì)體或膠束中。
合適的診斷活性劑可以是例如信號(hào)生成劑或可用作標(biāo)志物的材料。 這些信號(hào)生成劑是在物理、化學(xué)和/或生物測量和驗(yàn)汪方法中例如在成〗象方 法中產(chǎn)生可檢測信號(hào)的材料。信號(hào)處理是否僅用于診斷或治療目的對(duì)于本發(fā)明而言并不重要。典型的成像方法是，例如，射線照像法，其基于電離
輻射，例如，常規(guī)的x射線方法和基于x射線的合〗象方法如計(jì)算機(jī)斷層掃 描、中子透射斷層攝影術(shù)、射頻磁化如磁共振體層攝影術(shù)，還通迚基于放
射性核素的方法如閃爍掃描術(shù)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(SPECT )、 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(PET )、基于超聲波的方法或熒光方法或基 于發(fā)光或熒光的方法如脈管內(nèi)熒光光鐠、拉曼光鐠、熒m射光諉、電阻 抗圖譜法、比色法、光學(xué)相干斷層成像術(shù)等，還有電子自旋共振(ESR)、 射頻(RF)和微波激光以及相似的方法。
信號(hào)生成劑可以是基于金屬的，其來自金屬、金屬氧化物、金屬碳 化物、金屬氮化物、金屬氮氧化物、金屬碳氮化物、金屬氧碳化物、金屬 氧氮化物、金屬氧碳氮化物、金屬氫化物、金屬醇鹽、金屬卣化物、無機(jī) 或有機(jī)金屬鹽、金屬聚合物、金屬茂^物和其他有機(jī)金屬化合物。
優(yōu)選的基于金屬的試劑尤其是來自如上關(guān)于金屬基顆粒所限定的金 屬、金屬氧化物、半導(dǎo)體的納米非晶納米顆粒，或其混合物。在這方面， 優(yōu)選從那些能夠作為信號(hào)生成劑的材料中選擇金屬基顆粒的至少一部分， 例如為了 ^之后標(biāo)記^V物以具有更好的可視性和體內(nèi)定位。
此外，產(chǎn)生信號(hào)的基于金屬的試劑可以選自鹽或金屬離子，優(yōu)選具
有順磁性，例如鉛(n)、敘(n)、鉍(m)、鉻(m)、錳(n)、錳(m)、 鐵(ii )、鐵(ni)、鈷(n)、鎳(n)、銅(n)、鐠(m)、釹(m)、釤 (in)、或鐿(ni)、鈥(ni)或鉺(m)等。為了尤其顯著的磁矩，尤其 最優(yōu)選釓(m)、鋱(m)、鏑(ni)、鈥(m)和鉺(ni)。此外可以m
射性同位素中選擇。 一些可應(yīng)用的放射性同位素的實(shí)例包括H3、 Be 10、 0 15、 Ca49、 Fe60、 In 111、 Pb210、 Ra220、 Ra224等。通常這種離子 作為螯合物或配合物出現(xiàn)，其中例如，使用例如二乙三胺五乙酸(DTPA)、 乙二胺四乙酸(EDTA)、或四氮雜環(huán)十二烷-N，N'，N"，N"'-四乙酸 ("DOTA")，作為鑭系元素和順磁離子化合物的螯合劑或配體，。其他典 型的有機(jī)配合劑，例如，Alexander, Chem. Rev. 95:273-342 (1995)和 Jackels， Pharm. Med. Imag,第III部分，第20章，第645頁(19卯)中 所7>開的。其他可用的螯合劑可以在美國專利5,155,215; 5,087,440; 5,219,553; 5,188,816; 4,885,363; 5，358，704; 5,262,532和Meyer等，Invest. Radiol. 25: S53 (1990 )，還有美國專利5,188,816、 5,358，704、 4，885，363 和5，219，553中找到。并且，原子序數(shù)57-83的鑭系或原子序數(shù)21-29或42或44的過渡金屬的鹽和螯合物，可以引入本發(fā)明示例性實(shí)施方案的^物 中。
合適的還可以是順磁的含全氟烷基的化合物，例如，德國公開的專 利DE 196 03 033、 DE 197 29 013和WO 97/26017中描述的，還有具有如 下通式的反磁的含全氟烷基的物質(zhì)
R<PF>-L<II>-G<III> ，
其中R〈PF〉代表具有4至30個(gè)^^子的全氟M基團(tuán)、LO表示連接基、 G〈III〉表示親水基團(tuán)。連接基L是直接的鍵、-802-基團(tuán)或具有最多達(dá)20 個(gè)碳原子的直鏈或支^^鏈，其可以被一個(gè)或更多個(gè)-OH、 -COO<->、 -S03-基團(tuán)所取代和/或如果有必要的話被一個(gè)或更多個(gè)-O-、 -S-、 -CO-、 -CONH-、 誦NHCO畫、-CONR畫、國NRCO畫、-S02-、 -P04-、 -NH-、 -NR-基團(tuán)、芳環(huán)所 取代或含有哌溱，其中R表示Cl至C20烷基基團(tuán)，其還可以含有和/或具 有一個(gè)或多個(gè)O原子和/或被-COOo或SOr基團(tuán)取代。
親水基團(tuán)。<111>可以選自單或二糖、 一個(gè)或多個(gè)-COOo或 S03《、基團(tuán)、二羧酸、間苯二甲酸、吡啶甲酸、M酸、四氫吡喃二曱酸、 2，6-吡咬二曱酸、季銨離子、M多元羧酸、氨基雙聚乙二醇磺酸、JL^ 聚乙二醇基團(tuán)、SOHCH2)2-OH-基團(tuán)、具有至少兩個(gè)羥基基團(tuán)的多羥基烷 基鏈、或具有至少兩個(gè)乙二醇單元的多個(gè)聚乙二醇鏈，其中聚乙二醇鏈以 -OH或-OCH3-基團(tuán)或相似的連接物封端。
在一些示例性實(shí)施方案中，處于與酞菁的金屬配合物形式的順^^金 屬可用于4吏植入物功能化，尤其是Phthalocyanine Properties and Applications, Vol. 14, C. C. Leznoff和A. B. P. Lever, VCH Ed中描述的。 實(shí)例是八(l,4,7,10-四氧雜十一烷)Gd-酞菁、八(l，4，7，10-四氧雜十一烷)Gd-酞菁、八(l，4，7,10畫四氧雜十一烷)Mn隱酞菁，八(l,4，7，10隱四氧雜十一烷)Mn畫 酞菁，如U.S. 2004/214810中所述的。
也可以使用超順磁性的、鐵磁的或亞鐵磁的信號(hào)生成劑。例如，在 磁性金屬當(dāng)中，合金優(yōu)選選自鐵素體(如y氧化鐵、磁鐵礦或鈷-、鎳-或 錳-鐵素體)，優(yōu)選選擇相應(yīng)的試劑，尤其是顆粒，如WO83/03920、 WO83/01738、 WO85/02772和WO89/03675、美國專利4,452,773、美國專 利4,675,173、 WO88/00060以及美國專利4,770,183、 WO卯/01295和 WO卯/01899中描述的。此外，直徑小于4000埃的磁性、順磁性、反磁性或超順磁性金屬氧 化物晶體尤其優(yōu)選作為可降解非有機(jī)診斷劑。合適的金屬氧化物可以選自 鐵氧化物、鈷氧化物、銥氧化物等，其提#適的信號(hào)產(chǎn)生特性，并且其 尤其具有可生物相容性或是可生物降解的?？梢允褂弥睆叫∮?00埃的該 組結(jié)晶劑。這些晶體可以和大分子物質(zhì)共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合。此外，含沸石 的順磁體和含釓的納米顆?？蛇x自多金屬氧酸鹽，優(yōu)選鑭系(如， K9GdW10036 )。
為了優(yōu)化成像特性，磁性信號(hào)生成劑的平均粒徑可以限制為最大5 jim,如從約2 nm直至1 pm,如約5 nm至200 nm。超順>^信號(hào)生成劑可 以選自例如粒徑大于50 nm的所謂SPIO (超順磁性鐵氧化物)、或選自粒 徑小于50 nm的USPIO (超小超順磁性鐵氧化物)。
用于將進(jìn)一步的功能賦予本發(fā)明一些實(shí)施方案的^物的信號(hào)生成 劑還可選自內(nèi)嵌富勒烯(endoheral fullerene )，例如美國專利5,688,486或 WO 93/15768中公開的，或選自富勒烯衍生物及其金屬配合物如包括具有 60、 70、 76、 78、 82、 84、卯、96個(gè)或更多個(gè)碳原子的碳簇的富勒烯種類。 這些種類的綜述可以從歐洲專利申請(qǐng)1331226A2中獲得。也可以選擇具有 任意金屬基成分的金屬富勒烯或內(nèi)嵌碳納米顆粒。這種內(nèi)嵌富勒烯或內(nèi)金 屬(endometallo)富勒烯可以含有，例如，稀土如鈰、釹、釤、銪、釓、 鋱、鏑或鈥。納米非晶碳種類的選擇不限于富勒烯，其他納米非晶碳種類 如納米管、洋蔥狀物( onion )等也可以應(yīng)用。
在另 一個(gè)示例性實(shí)施方案中，富勒烯種類可以選自非內(nèi)嵌或內(nèi)嵌形 式，其含有卣化的，優(yōu)選碘化的基團(tuán)，如美國專利6,660,248中公開的。
通常，也可以使用不同規(guī)格的這種信號(hào)生成劑的混合物，這取決于 信號(hào)產(chǎn)生材料特性的期望特性。所用的信號(hào)生成劑可以具有0.5nm至 lOOOnm的尺寸，優(yōu)選O.Snm至卯Onm，尤其優(yōu)選0.7nm至100nm，其可 以部分替代所述金屬基顆粒?；诩{米顆粒大的表面與體積比，納米顆粒 是可容易修飾的。納米顆?？梢岳缤ㄟ^疏水配基非共價(jià)修飾(例如用三 辛基膦)或共價(jià)修飾。共價(jià)配基的實(shí)例是巰基脂肪酸、M脂肪酸、脂肪 酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯基團(tuán)或其混合物，例如油酸和油胺。
在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施方案中，可以用兩親成分將信號(hào)生成劑 包封于膠束或脂質(zhì)體中，或可包封于聚合物殼中，其中所述膠束/脂質(zhì)體可 以具有2nm至800nm的直徑，優(yōu)選從5至200nm，尤其優(yōu)選10至25nm。所述膠束/脂質(zhì)體可以在模制前加入至懸液中，以引入植入物中。膠束/脂 質(zhì)體的尺寸，不限于特定理論，取決于疏水和親7JC基團(tuán)的數(shù)目、納米顆粒 的分子量和聚集數(shù)目。在水溶液中，尤其優(yōu)選使用支鏈或無支鏈的兩親物 質(zhì)，以實(shí)現(xiàn)將信號(hào)生成劑包封于脂質(zhì)體/膠束中。因此在一個(gè)示例性實(shí)施方 案中膠束的疏^fe含有多個(gè)疏水基團(tuán)，根據(jù)膠束尺寸的期望設(shè)定，優(yōu)選1
至200個(gè)，尤其優(yōu)選1至100個(gè)，最優(yōu)選1至30個(gè)。
疏水基團(tuán)優(yōu)選由烴基或殘基或含硅殘基組成，例如聚硅氧烷鏈。此 外，其可以優(yōu)選選自基于烴的單體、寡聚物和聚合物、或選自脂質(zhì)或磷脂 或其組合，尤其是甘油酯如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、或聚乙交酯、聚 丙交酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基丁醚、聚苯乙烯、聚環(huán)戊二烯基曱基 降冰片烯、聚乙烯丙烯、聚乙烯、聚異丁烯、聚硅氧烷。此外，為包封于 膠束中，也可以選擇親水聚合物，尤其優(yōu)選聚苯乙烯磺酸、聚-N-烷基乙烯 基吡啶鎗鹵化物、聚(甲基)丙烯酸、聚M酸、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、 聚曱基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯醚、聚乙二醇、聚環(huán)氧丙烷、多糖如瓊脂糖、 葡聚糖、淀粉、纖維素、直鏈淀粉、支鏈淀粉或任何期望分子量的聚乙二 醇或聚乙烯亞胺，這取決于期望的膠束性質(zhì)。此外，可以使用疏水性或親 水性聚合物的混合物，或應(yīng)用這種脂質(zhì)-聚合物組合物。在其他具體實(shí)施方 案中，所述聚合物用作綴合的嵌段聚合物，其中疏水性以及親水性聚合物 或其期望的混合物可選自2-、 3-或多嵌段共聚物。
此外，包封于膠束中的這種信號(hào)生成劑可以被功能化，而連接基(基 團(tuán))連接在任何期望的位置，優(yōu)選M-、巰基、g-、羥基-、琥珀酰亞 胺基、馬來酰亞胺基、生物素、搭-或次氮基三乙酸酯基團(tuán)，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù) 任何期望的相應(yīng)化學(xué)共價(jià)或非共價(jià)的其他分子或組合物可以與其結(jié)合。此 處，尤其優(yōu)選尤其是生物分子如蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、多肽、脂蛋白、糖 胺IMt、 DNA、 RNA或相似的生物分子。
信號(hào)生成劑也可以選自非金屬基信號(hào)生成劑，例如選自可以是離子 或非離子型的X-射線造影劑。離子型造影劑中包括3-乙SfeJ^J^-2,4-6-三 碘苯甲酸、3，5-雙(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯曱酸、2，4,6-三湊3,5-雙丙酰胺 基-苯甲酸、3-乙絲#^-5-((乙絲氨基)甲基)-2，4，6-三碘苯甲酸、3-乙?；被?5-(乙酰基甲基氨基)-2，4,6-三碘苯曱酸、5-乙酰胺基-2，4,6-三碘-N-((甲基絲甲?；?甲基)-間仁甲氨酸、5- (2-甲猛乙酰胺 基)畫2，4,6-三湊N-[2-羥基-l畫(甲基絲甲絲)國乙猛-間仁曱氨酸、5-乙酰#^-2，4，6-三硪-]^-曱基間仁甲氨酸、5-乙酰絲-2,4,6-三碘-]\- (2-羥乙基)-間仁曱氨酸2-[[2，4，6-三湊3[ (l-氧代丁基)-絲l苯基j甲基卜 丁酸、(5-(3-猛-2,4,6-三碘苯基)-a-乙基丙酸、3-乙基-3-羥基-2,4,6-三碘 苯基-丙酸、3-[[( 二曱基氨基)甲基]#^-2,4,6-三碘苯基-丙酸(參見Chem. Ber. 93: 2347 (1960 ) )、 a-乙基誦(2，4，6-三硪-3- (2畫氧代-l國吡咯烷基)苯基) 國丙酸、2-[2國[3隱(乙喊JUO -2，4，6國三碘苯|1^乙錄甲基]丁酸、N- (3畫 絲-2，4,6-三碘苯甲?；?3-乙?；?[(3-猛-2,4,6匪 三碘苯基)猛l-2-甲基丙酸、5-[ (3-氨基-2,4,6-三碘苯基)甲基樣-5匪 氧戊酸、4-[乙基-2，4，6-三碘-3-(曱基JUO-苯基j絲-4-氧代-丁酸、3，3'-氧-雙[2，1-乙二基氧-(l-氧代-2,l-乙二基)亞氨基I雙-2,4,6-三碘苯甲酸、 4，7，10,13-四氧雜十六烷-1,16-二酰-雙(3-^J-2,4，6-三碘酰苯胺)、5，5'-(壬 二酰二亞絲)隱雙2,4,6-三碘-3國(乙?；鵍tJO甲基國苯甲酸、5,5'國(千 氨哌替咬二亞絲)雙(2，4，6-三湊N畫曱基-間仁甲氨酸)、5，5'-(癸二酰 基-二亞絲)-雙(2,4,6-三碘-N-曱基間苯二甲氨酸)、5，5-[N，N-二乙絲 國(4，9-二氧-2，ll-二羥基-l,12-十二垸二基)二亞絲I雙(2,4，6-三湊N-曱基 國間苯二甲氨酸)、5，5'5"隨(次氮基-三乙?；齺喗z)三(2,4，6-三橫國N-曱基-間苯二甲氨酸)、4-羥基-3，5-二碘-a-苯基苯丙酸、3,5-二碘-4-氧代-1 (4H)-吡啶乙酸、1，4-二氬-3,5-二湊1-甲基-4-氧代-2，6-吡咬二甲酸、5-碘 -2誦氧代-1 (2H)-吡啶乙酸、和N- (2-羥乙基)-2，4，6-三湊5-[2,4，6-三湊3畫 (N-曱基乙酰氨基)-5-(甲基氨基曱酰基)苯亞甲胺基(benzamino)
乙酰氨基卜間苯二曱氨酸等的鹽作為尤其優(yōu)選的，以及文獻(xiàn)中教導(dǎo)的其他 離子型X-射線造影劑，例如在J. Am. Pharm. Assoc, Sci. Ed. 42:721 (1953)、 瑞士專利480071、 JACS 78:3210 (1956)、德國專利2229360、美國專利 3,476,802， Arch. Pharm. (Weinheim,德國)306: 11 834 (1973)、 J. Med. Chem. 6: 24 (1963)、 FR隱M誦6777， Pharmazie 16: 389 (1961)、美國專利 2,705,726、美國專利2,895,988、 Chem. Ber. 93:2347(1960)、 SA-A-68/01614、 Acta Radiol. 12: 882 (1972)、英國專利870321、 Rec. Trav. Chim. 87: 308 (1968)、東德專利67209、德國專利2050217、德國專利2405652、 Farm Ed. Sci. 28: 912(1973)、 Farm Ed. Sci. 28: 996 (1973)、 J. Med. Chem. 9: 964 (1966)、 Arzheim.-Forsch 14: 451 (1964)、 SE-A國344166、英國專利1346796、 美國專利2,551,696、美國專利1,993,039、 Ann 494: 284 (1932)、 J. Pharm. Soc.(日本)50: 727 (1930)和美國專利4,005,188。
根據(jù)本發(fā)明可應(yīng)用的非離子型X-射線造影劑的實(shí)例是如DE-A-2031724中公開的甲泛葡胺、如BE-A-836355中公開的碟帕醇、如 GB-A-1548594中公開的碘海醇、如EP-A-33426中公開的硪曲侖、如 EP-A-49745中公開的碟西醇(iodecimol)、如EP-A-108638中公開的硪狄 醇、如美國專利4,314,055中乂>開的碘葡醇(ioglucol)、如BE-A-846657 中公開的碘葡胺(ioglucomide )、如DE-A-2456685中公開的ioghmioe、 如BE-A-882309中公開的iogulamide、如EP-A-26281中公開的橫必樂、 如EP-A-105752中公開的碘噴托(iopentol)、如DE-A-2卯9439中公開的 碘普羅胺(iopromide)、如DE-A-3407473中公開的碟沙考(iosarcol)、如 DE-A-3001292中公開的碟西胺(iosimide)、如EP-A-22056中公開的硪酞 硫(iotasul)、如EP-A國83964中公開的iovarsul、如WO87/00757中7>開 的碘昔蘭(ioxilan)。
可以選擇基于納米顆粒信號(hào)生成劑的試劑以賦予^物功能性，該
試劑在釋放至組織和細(xì)胞中之后，進(jìn)入或富集于中間細(xì)胞隔室中和/或在有 機(jī)體中具有相當(dāng)長的停留時(shí)間。
這種顆粒可以包括不溶于水的試劑、重元素(如碘或鋇)、作為單體、 寡聚物或聚合物的PH-50(具有經(jīng)驗(yàn)式C19H23I3N206和化學(xué)名稱6-乙氧 基-6-氧己-3， 5-雙(乙酰基氨基)-2,4,6-三碘苯甲酸酯的碘化芳酰氡基酯)、 泛影酸的酯、碘化芳酰氡基酯、或其組合?？梢詢?yōu)選可被巨噬細(xì)胞并入的 粒徑。對(duì)此相應(yīng)的方法/>開在WO03/039601中，合適的試劑 >開在出版 物美國專利5,322,679、 5,466,440、 5,518,187、 5,580,579和5,718,388中。 有利的可以是，標(biāo)記有信號(hào)生成劑的納米顆?；蛟诩?xì)胞間隙中累積并且可 使間質(zhì)以及extrastitial隔室可見的這種信號(hào)生成劑如PH-50。
信號(hào)生成劑也可包括陰離子或陽離子脂質(zhì)，如美國專利6,808,720中 公開的，例如陰離子脂質(zhì)如磷脂酸、磷脂酰甘油及其脂肪酸酯、或磷脂酰 乙醇胺的酰胺，如花生四烯乙醇胺(anandamide)和曱基花生四烯乙醇胺 (methanandamide )、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇及其脂肪酸酯、心磷脂、 磷脂酰乙二醇、酸性溶血磷脂(acid lysolipids)、棕櫚酸、硬脂酸、花生 四烯酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、肉豆蔻酸、石克脂質(zhì)和硫苷脂、游離脂肪 酸、飽和和不飽和的及其帶負(fù)電荷的衍生物等。此外，在一些示例性實(shí)施 方案中，可以優(yōu)選囟化的，尤其是氟化的陰離子脂質(zhì)。陰離子脂質(zhì)優(yōu)選含 有來自以下的陽離子堿土金屬鈹(Be<+2> )、鎂(Mg<+2> )、釣(Ca<+2> )、 鍶(Sr<+2>)和鋇(Ba<+2> )，或兩性離子如鋁(Al<+3> )、鎵(Ga<+3> )、鍺(Ge<+3>)、錫(Sn+<4>)或鉛(Pb<+2 >和Pb<+4>),或過渡金屬如 鈦(！1<+3>和Ti<+4> )、釩(V〈+2〉和V<+3> )、鉻(0<+2>和Cr<+3> )、 錳(MiK+2〉和Mn<+3> )、鐵(Fe〈+2〉和Fe<+3> )、鈷(Co〈+2〉和Co<+3> )、 鎳(]> <+2>和Ni<+3> )、銅(Cu<+2> )、鋅(Zn<+2> )、鋯(Zr<+4> )、 鈮(Nb<+3>)、鉬(Mo<+2>:^Mo<+3>)、鎘(Cd<+2>)、銦(In<+3>)、 鎢(\￥<+2>和W<+4> )、鋨(08<+2>、 08<+3>和Os<+4> )、銥(Ir〈+2〉、 Ir〈+3〉和Ir<+4> )、汞(Hg<+2>)或鉍(Bi<+3> )、和/或稀土元素如鑭系， 例如鑭(La<+3> )和釓(Gd<+3> )。陽離子可包括鉀(Ca<+2> )、鎂(Mg<+2> ) 和鋅(Zn<+2>)和順磁P曰離子如錳(Mn<+2>)或禮(Gd<+3>)。
陽離子脂質(zhì)可包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、甘油-3-乙基磷脂酰 膽堿及其脂肪酸酯、二-和三-甲基銨丙烷、二-和三-乙基銨丙烷及其脂肪酸 酯、以及衍生物如N-[l- (2，3-二油酰氧基)丙基-N，N,N-三曱基氯化銨 ("DOTMA");此外，合成陽離子脂質(zhì)基于，例如，天然存在的脂質(zhì)如二 曱基雙十八烷基溴化銨、鞘脂、鞘磷脂、溶血磷脂(lysolipids),糖脂，例 如神經(jīng)節(jié)苷脂GM1、硫香脂、鞘糖脂、膽固醇和膽固醇的酯或鹽、N-琥 珀酰二油酰磷脂酰乙醇胺、1,2-二油?；?sn-甘油、1,3-二棕櫚酰-2-琥珀酰 基甘油、1,2-二棕櫚酰-sn-3-琥珀?；视?、l-十六基-2-棕櫚?；视土字?酰乙醇胺和棕櫚酰-高半胱氨酸、和氟化的衍生的陽離子脂質(zhì)，如U.S. 08/391,938中公開的。這種脂質(zhì)還適合作為信號(hào)產(chǎn)生脂質(zhì)體的成分，其尤 其可具有pH-敏感特性，如U.S. 2004197392中所公開的并且明確地并入本 文。
另 一些信號(hào)生成劑可選自在有機(jī)體中通過體外或體內(nèi)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成信 號(hào)生成劑的試劑，細(xì)胞作為細(xì)胞培養(yǎng)物、體外組織的成分，或細(xì)胞作為多 細(xì)胞有機(jī)體(例如，真菌、植物或動(dòng)物)的成分，在一些示例性實(shí)施方案 中，來自如小鼠或人的哺乳動(dòng)物?？梢砸杂糜谵D(zhuǎn)染多細(xì)胞有機(jī)體的載體形 式得到這種試劑，其中所述載體含有編碼信號(hào)生成劑的重組核酸。在一些 示例性實(shí)施方案中，這可以用信號(hào)生成劑如金屬結(jié)合蛋白來實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選這 樣的載體選自病毒，例如選自腺病毒、腺病毒相關(guān)病毒、單純皰滲病毒、 逆轉(zhuǎn)錄病毒、a病毒、痘病毒、沙津立病毒、牛痘病毒、力充感病毒、脊MA 質(zhì)炎病毒或上述任意的雜^^體。
這種信號(hào)生成劑可以聯(lián)合遞送體系來使用，如為了向靼結(jié)構(gòu)中引入 適于編碼信號(hào)生成劑的核酸?？梢允褂糜糜谵D(zhuǎn)染哺乳動(dòng)物細(xì)胞的病毒顆粒，其中所述病毒顆粒含有用于如上述的一個(gè)或多個(gè)信號(hào)生成劑的一個(gè)或 多個(gè)編碼序列。在這些情況下，所述顆?？梢詮娜缦虏《镜囊环N或多種中
產(chǎn)生腺病毒、腺病毒相關(guān)病毒、單純皰滲病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、a病毒、 痘病毒、沙粒病毒、牛痘病毒、流感病毒和脊MJ^"炎病毒。
這些信號(hào)生成劑可以從膠體懸液或乳液獲得，其適于轉(zhuǎn)染細(xì)胞，優(yōu) 選哺乳動(dòng)物細(xì)胞，其中這些膠體懸液和乳液含有具有用于信號(hào)生成劑的一 個(gè)或多個(gè)編碼序列的那些核酸。這種膠體懸液或乳液可包括大分子配合 物、納米膠嚢、 ■、珠、膠束、水包油或油包水乳液、混合膠束和脂質(zhì) 體、或上述的任意期望的混合物。
此外，可以選擇期望物種和非人有機(jī)體的細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)物、組織 化的細(xì)胞培養(yǎng)物、組織、器官，其含有具有信號(hào)生成劑編碼序列的重組核 酸。在一些示例性實(shí)施方案中，有機(jī)體可包括小鼠、大鼠、狗、猴、豬、 果蠅、線蟲、魚或植物或真菌。此外，期望物種和非/w有機(jī)體的細(xì)胞、細(xì) 胞培養(yǎng)物、組織化的細(xì)胞培養(yǎng)物、組織、器官可以包含一個(gè)或多個(gè)如上所
述的載體。
信號(hào)生成劑可以在體內(nèi)由蛋白質(zhì)產(chǎn)生，并且按如上所述獲得。這種 試劑可以直接或間接產(chǎn)生信號(hào)，而細(xì)胞可通過轉(zhuǎn)染(直接)產(chǎn)生信號(hào)產(chǎn)生 蛋白，或(間接)產(chǎn)生誘導(dǎo)產(chǎn)生信號(hào)產(chǎn)生蛋白的蛋白。例如，當(dāng)弛豫時(shí)間 Tl、 T2或兩者改變并導(dǎo)致可足以經(jīng)過處理用于成像的信號(hào)產(chǎn)生效果時(shí)， 這些信號(hào)生成劑在如MRI的方法中是可檢測的。這種蛋白質(zhì)可以包括蛋 白質(zhì)復(fù)合物，如金屬蛋白質(zhì)復(fù)合物。直接的信號(hào)產(chǎn)生蛋白質(zhì)可以包括這種 在細(xì)胞內(nèi)形成的金屬蛋白質(zhì)復(fù)合物。間接信號(hào)生成劑可以包括蛋白質(zhì)或核 酸，例如，其調(diào)節(jié)鐵代謝的體內(nèi)平衡、內(nèi)源性基因的表達(dá)來產(chǎn)生信號(hào)生成 劑，和/或調(diào)節(jié)具有直接信號(hào)產(chǎn)生特性的內(nèi)源性蛋白的活性，例如鐵調(diào)節(jié)蛋 白(IRP)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(用于Fe的吸收)、紅細(xì)胞-5-氨基酮戊酸合成酶 (用于鐵貯存目的的Fe、 H-鐵蛋白和L-鐵蛋白的利用)。在一些示例性實(shí) 施方案中，兩種類型的信號(hào)生成劑，即直接和間接的信號(hào)生成劑，可彼此 組合，例如調(diào)節(jié)^^體內(nèi)平衡的間接信號(hào)生成劑和代^^金屬結(jié)合蛋白的直接 試劑。
在金屬結(jié)合多肽選作間接試劑的實(shí)施方案中，如果多肽結(jié)合至一個(gè) 或多個(gè)具有信號(hào)產(chǎn)生特性的金屬，則可以是有利的。可以使用在Dorf軌道 上具有未配對(duì)電子的金屬，例如Fe、 Co、 Mn、 M、 Gd等，其中尤其是鐵在有機(jī)體中是可以以高生理濃度得到的。這種試劑可形成富含金屬的聚
集體，例如結(jié)晶聚集體，其直徑大于10皮米，優(yōu)選大于100皮米、lnm、 10 nm或尤其優(yōu)選大于100 nm。
此外，具有亞-納摩爾親和性并且解離常數(shù)小于10-15M、 10-2 M或 更小的結(jié)合金屬的化合物可用于賦予^V物功能性。典型的多肽或金屬結(jié) 合蛋白質(zhì)是乳鐵蛋白、鐵蛋白或其他二金屬羧酸鹽蛋白質(zhì)、或所謂的具有 嗜鐵(siderophoric)基團(tuán)的金屬捕獲蛋白(metal catcher )，如血紅蛋白。 在WO 03/075747中公開了制備這種信號(hào)生成劑的可能方法、其選擇以及 在體內(nèi)可生產(chǎn)并且可適于作為信號(hào)生成劑的可能的直接或間接試劑。
另一組信號(hào)生成劑可以是光物理信號(hào)生成劑，其由染料-肽-綴合體組 成。這種染料-肽-綴合體可以提供廣譜的最大吸收，例如聚曱炔染料，如 花青-、部花青-、oxonol-和squarilium染料。來自聚曱炔染料類的花青染 料，如基于吲哚結(jié)構(gòu)的吲^^碳菁、吲咮二碳菁和吲哚三碳菁可以是適用的。 這種染料可以用合適的連接試劑取代，并且可以用其他期望的基團(tuán)功能 化，也參見DE 19917713。
還可以如期望地將信號(hào)生成劑進(jìn)一步功能化。通過所謂"乾向"基團(tuán) 的功能化意欲包括將信號(hào)生成劑或其具體的可用形式(包封物、膠束、微 球、載體等)連接到特定功能位點(diǎn)、或連接到確定的細(xì)胞類型、組織類型 或其他期望的靶結(jié)構(gòu)的功能化合物。靶向基團(tuán)可允許在特定靶結(jié)構(gòu)中或特 定靶結(jié)構(gòu)處積累信號(hào)生成劑。因此，靶向基團(tuán)可以選自這種物質(zhì)，其原則 上適于通過物理、化學(xué)或生物途徑或其組合以其具體的可得形式，有目的 地提供信號(hào)生成劑的富集。因此有用的靶向基團(tuán)可以包括抗體、細(xì)胞受體 配體、激素、脂質(zhì)、糖、葡聚糖、醇、膽汁酸、脂肪酸、氨基酸、肽和核 酸，其可化學(xué)或物理連接至信號(hào)生成劑，以將所述信號(hào)生成劑連接至具體 期望的結(jié)構(gòu)中/上。示例性靶向基團(tuán)可以包括在組織類型中/上或在細(xì)胞表 面上富集信號(hào)生成劑的那些。此處，可以不必具有將信號(hào)生成劑吸收至細(xì) 胞的細(xì)胞質(zhì)中的功能。肽可以是靼向基團(tuán)，例如，用于通過信號(hào)生成劑在 組織中顯現(xiàn)炎性反應(yīng)的趨化肽；還參見WO 97/14443。
可以使用抗體，包括抗體片段，F(xiàn)ab、 Fab2、單鏈抗體(例如Fv)、 嵌合抗體以及抗體樣物質(zhì)，例如所謂的肌ticaline，其中抗體在制備之后是 否是修飾的、是否產(chǎn)生重組體、或是否是人或非人抗體可以是不重要的。 可以使用人源化或人抗體，如嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或片段(如Fv、 Fab、 Fab，、 F(ab，，)2)或其他的結(jié)合抗原的抗體亞序列，其可部分含 有非人抗體的序列；人源化抗體可包括人免疫球蛋白(受體或受體抗體)， 其中受體的CDR (互補(bǔ)決定區(qū))組被非人CDR組(供體(spender)或供 體抗體)替代，其中供體物種(例如，小鼠、兔或其他的)具有合適的特 異性、親和性和結(jié)合靶抗原的能力。在一些形式中，人免疫球蛋白的Fv 框架基團(tuán)被相應(yīng)的非人基團(tuán)代替。人源化抗體還可以含有不在供體或受體 的CDR或Fv框架序列中出現(xiàn)的基團(tuán)。人源化抗體本質(zhì)上包含基本上至少 一個(gè)或優(yōu)選兩個(gè)可變結(jié)構(gòu)域，其中CDR區(qū)的CDR成分或Fv框架序列的 所有或主要成分對(duì)應(yīng)于非人免疫球蛋白的那些，F(xiàn)R區(qū)的所有或主要成分 對(duì)應(yīng)于人一致序列。靶向基團(tuán)還可以包括異源綴合的抗體。所選抗體或肽 的功能包括細(xì)#面標(biāo)志物或分子，尤其是癌細(xì)胞的那些，其中此處大量 已知表面結(jié)構(gòu)是公知的，如HER2、 VEGF、 CA15-3、 CA549、 CA27.29、 CA19、 CA50、 CA242、 MCA、 CA125、 DE-PAN-2等。
此外，靶向基團(tuán)可含有適于結(jié)合至任何期望細(xì)胞受體的配體的功能 結(jié)合位點(diǎn)。靶受體的實(shí)例包括以下的受體胰島素受體、胰島素樣生長因 子受體(例如IGF-l和IGF-2)、生長激素受體、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(尤其是 GLUT4受體)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、表皮生長因子受體(EGF)、低密度脂蛋 白受體、高密度脂蛋白受體、痩素受體、雌激素受體；白介素受體，包括 IL國1、 IL-2、 IL隨3、 IL國4、 IL國5、 IL國6、 IL-7、 IL畫8、 IL畫9、 IL-ll、 IL-12、 IL畫13、 IL-15和IL-17受體、VEGF受體(VEGF )、 PDGF受體(PDGF)、 轉(zhuǎn)化生長因子受體(包括TGF-[aI和TGF-[p)、EPO受體(EPO)、 TPO 受體(TPO)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子受體、催乳素受體和T-細(xì)胞受體。
此外，可以使用激素受體，尤其是激素如甾體激素或基于蛋白質(zhì)或 基于肽的激素，例如，腎上腺素、甲狀腺素、催產(chǎn)素、胰島素、促甲狀腺 激素、降鉀素、絨毛膜促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、卵泡刺激素、胰 高血糖素、促黃體生成激素、促脂解素、黑素細(xì)胞刺激素、去甲腎上腺素、 甲狀旁腺激素、促甲狀腺激素(TSH)、加壓素、腦啡肽、血清素、雌二醇、 孕酮、睪酮、可的松、和糖皮質(zhì)激素。受體配體包括在激素、脂質(zhì)、蛋白 質(zhì)、乙二醇蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物、生長因子、細(xì)胞因子和其他生物分子的細(xì) 胞表面受體上的那些。此外，靶向基團(tuán)可以選自具有通式C"H20)y的糖 類，其中也包括單糖、雙糖和寡糖以及多糖，以及其他由^Mt普鍵的糖分 子組成的聚合物。糖類可包括其中所有或部分糖成分含有糖基化蛋白的那 些，包括半乳糖、甘露糖、果糖、半乳糖胺、葡萄糖胺、葡萄糖、唾液酸和糖基化成分的單體和寡聚體，其使得可以結(jié)合至特異性受體，尤其是細(xì)
胞表面受體。其他可用糖類包括以下的單體和聚合物葡萄糖、核糖、乳 糖、棉子糖、果糖和生物中存在的其他糖類，尤其是多糖，例如，阿拉伯 半乳聚糖、阿拉伯膠、甘露聚糖等，其適于將信號(hào)生成劑引入細(xì)胞，參見 美國專利5,554,386。
此外，靶向基團(tuán)可以包括脂質(zhì)、脂肪、脂肪油、蠟、磷脂、糖脂、 萜類、脂肪酸和甘油酯、和甘油三酯、或eicosanoides、甾類、甾醇，合 適的化合物也可是激素，如前列腺素、阿片類和膽固醇等。所有官能團(tuán)皆 可選擇作為乾向基團(tuán)，其具有抑制特性，例如酶抑制劑，優(yōu)選wr號(hào)生成 劑連接至酶中/上的那些。
靶向基團(tuán)也可以包括功能性化合物，其使得信號(hào)生成劑內(nèi)化或iiA^ 細(xì)胞中，尤其是細(xì)胞質(zhì)中或在特定細(xì)胞室或細(xì)胞器中，例如細(xì)胞核。例如 這種靶向基團(tuán)可含有所有或部分HIV-I tat-蛋白、其類似物和衍生的或功 能化的相似蛋白，并且以這種方式允許物質(zhì)尤其迅速地吸收至細(xì)胞中。作 為實(shí)例，參考Fawell等人，PNAS USA 91:664 (1994); Frankel等人，Cell 55:1189， (1988); Savion等人，J. Biol. Chem. 256:1149 (1981); Derossi 等人，J. Biol. Chem. 269:10444 (1994)和Baldin等人，EMBO J. 9:1511 (19卯)。
靶向基團(tuán)還可包括所謂的核定位信號(hào)(NLS )，其包括正電荷(堿性) 結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域結(jié)合至細(xì)胞核的特異性靶向結(jié)構(gòu)。很多NLS及其氨基酸 序列是公知的，包括單堿性NLS，如SV40 (猴病毒)大T抗原(pro Lys Lys Lys Arg Lys Val)的NLS， Kalderon (1984)等人，Cell， 39:499-509、 teinoic acid受體-[卩核定位信號(hào)(ARRRRP); NFKB p50( EEVQRKRQKL; Ghosh等人，Cell 62:1019 (19卯)；NFKB p65 (EEKRKRTYE; Nolan等 人，Cell 64:961 (1991))和其他的(參見，例如Boulikas, J. Cell. Biochem. 55(l):32-58 (1994))，以及賴性NLS,例如，非洲爪蟾(非洲爪蟾)蛋白、 核質(zhì)蛋白(Ala Val Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gin Ala Lys Lys Lys Lys Leu Asp ), Dingwall等人，Cell, 30:449-458， 1982和Dingwall 4人，J. Cell Biol, 107:641-849， 1988。很多定位研究已顯示構(gòu)建入合成肽 中的NLS通常不定位在細(xì)胞核或偶聯(lián)至報(bào)告蛋白，這導(dǎo)致這種蛋白和J!M^ 細(xì)胞核中的富集。示例性參考文亂是Dingwall和Laskey， Ann, Rev. Cell Biol, 2:367隱3卯，1986; Bonnerot等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，84:6795-6799， 1987; Galileo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 87:458-462, 19卯。針對(duì)肝膽系統(tǒng)的靶向基團(tuán)可選自，如美國專利5,573,752和5,582,814 中所教導(dǎo)的。
在一些示例性實(shí)施方案中，所述植入物包含吸收劑，如用于從體液 中除去化合物。合適的吸收劑包括螯合劑如青霉胺、亞曱基四胺二鹽酸鹽、 EDTA、 DMSA或曱磺酸去鐵胺，用于吸收藥物、毒素或其他試劑的任何 其他合適的化學(xué)修飾劑、抗體和#*或其他含有交聯(lián)劑的材料。
根據(jù)本發(fā)明，可以通過將至少一種治療活性劑、診斷活性劑或吸收 劑部分或全部引入聚合物顆粒中或植入物結(jié)構(gòu)中或其上，從而實(shí)現(xiàn)功能修 飾?？赏ㄟ^任何合適的方式進(jìn)行引入，如浸漬、浸涂、或噴涂等?？梢栽?合適的溶劑中，任選地使用添加劑，提供治療活性劑、診斷劑或吸收劑。 可以在大氣壓、低于大氣壓或真空下進(jìn)行這些試劑的加載。作為替代，可 以在高壓下進(jìn)行加載?？梢酝ㄟ^向植入物施加電荷或?qū)⒅踩胛锏闹辽僖徊?br> 分暴露于氣體材料來引入治療活性劑、診斷劑和/或吸收劑，所述氣體材料 包括其中溶解有試劑的溶劑的氣體或蒸汽相、或在加載溶劑中具有高溶解
度的其他氣體。在一些示例性實(shí)施方案中，治療活性劑、診斷劑或吸收劑 提供在作為其載體的聚合物顆粒中，所述聚合物顆粒嵌入植入物的金屬基 顆粒的差_體中。
也可以通過針對(duì)顆粒的生化、物理和生物特性合適地選擇顆粒來實(shí) 現(xiàn)功能修飾。 一個(gè)示例性實(shí)施方案包括使用X-射線吸收顆粒如鉭、鴒等作 為金屬J^顆粒的至少一部分。在其他一些示例性實(shí)施方案中，可使用鐵磁 金屬基顆粒，以在MRI成像中實(shí)現(xiàn)可視性。
也可通過向本發(fā)明植入物的表面例如在涂層中部分或全部添加治療 活性劑、診斷劑和/或吸收劑來實(shí)施功能修飾。
在其他一些實(shí)施方案中，可通過將其包封(優(yōu)選包封在聚合物殼中) 在^物本體中來添加治療活性劑、診斷劑和/或吸收劑。在一些實(shí)施方案 中，代表聚合物顆粒和包封材料的試劑選自如上述對(duì)于可生物降解聚合物 顆粒所限定的材料，其允許通過在生理流體中部分或完全溶解包封材料來 洗脫活性成分。
可以通過添加、部分或完全引入改變或調(diào)節(jié)治療活性劑、診斷劑和/ 或吸收劑的可利用度、功能或釋放的材料(此處稱作改變和調(diào)節(jié)材料)，實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的功能修飾。改變和調(diào)節(jié)材料可以包括擴(kuò)散屏障或可生物降解 材料或聚合物或水凝膠。在一些示例性實(shí)施方案中，所述可生物降解聚合 物顆粒還可包括引入不同的改變和調(diào)節(jié)材料的不同治療活性劑、診斷劑和 /或吸收劑的組合。
在其他一些實(shí)施方案中，可以通過在植入物的至少一部分上施加一 種或更多種改變和調(diào)節(jié)材料的涂層進(jìn)行功能修飾，從而裝置的聚合物顆粒 包含至少一種治療活性劑、診斷劑或吸收劑。
在一些示例性實(shí)施方案中，用不可降解或可降解聚合物(任選地含
有治療劑或診斷劑或吸收劑或其任何混合物)涂敷;tfe^物、或^物的至 少一部分^1有利的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，期望在植入物外表面或內(nèi)表面上涂敷有涂層， 以增強(qiáng)移入或生物相容性。這種涂層可包括碳涂層、金屬碳化物、金屬氮 化物、金屬氧化物如類金剛石碳或碳化硅、或如鈦的純金屬層，所述涂層 利用PVD、濺射、CVD或類似的氣相沉積方法或離子注入形成。
在其他一些實(shí)施方案中，可以將可溶于生理流體中的基于溶^/皿 的涂層應(yīng)用于植入物的至少一部分，如WO 2006/077256或WO 2006/082221中乂〉開的。
在一些實(shí)例性實(shí)施方案中，期望結(jié)合兩種或更多種上述不同的功能 〈務(wù)飾，以獲得功能性tiL^物。
使用常規(guī)裝置，本發(fā)明的植入物通?？梢酝ㄟ^如下所述的示例性方 法制備
"騎備
可首先利用金屬基納米顆粒和聚合物顆粒材料按照合適的比率制備 漿。如果添加了潤濕劑，則將金屬基顆粒和潤濕劑混合，并攪拌一段時(shí)間， 如約20分鐘。聚合物顆粒懸浮于溶劑中，并添加到金屬基顆粒中。然后可 利用常規(guī)攪拌器使?jié){勻化。
勤姆微
對(duì)于模制，使用合適的模具，例如，為制備盤狀^v物，可以使用 不銹鋼制成的標(biāo)準(zhǔn)中空?qǐng)A筒模具，如內(nèi)徑3cm、長8cm。將漿A注入模具 直至容積的4/5處，通過使用標(biāo)準(zhǔn)彈簧 ^壓機(jī)進(jìn)行壓制，以形成生坯。隨后，施加50 MPa的壓制壓力100秒，然后再將該循環(huán)重復(fù)兩次。然后所 述生坯具有直徑2.8cm、高4cm的盤型形狀。隨后可以干燥，例如在室溫 下1小時(shí)，以產(chǎn)生最終^UV物。
通常，由于高的壓制力，如此生產(chǎn)的^物是機(jī)械穩(wěn)定的。壓制力 增加也和機(jī)械穩(wěn)定性的增加有關(guān)。通常，抗彎強(qiáng)度和韌性值可以在1至 200MPa (抗彎強(qiáng)度)以及20至500J/n^的范圍內(nèi)，而不使用粘結(jié)劑和熱 燒結(jié)。
權(quán)利要求
1.一種至少部分可生物降解的植入物，其包含至少一種體內(nèi)可生物降解的有機(jī)聚合物的多個(gè)第一顆粒，以及至少一種金屬基材料的多個(gè)第二顆粒，其中所述第一顆粒嵌入在壓縮的第二顆粒的基體中。
2. 權(quán)利要求l的植入物，其中所述植入物由包含所述第一顆粒、 所述第二顆粒和溶劑的懸液形成；和其中，為了形成所述植入物，在壓 力下模制所述懸液。
3. 權(quán)利要求1或2的植入物，其中所述第一顆粒包括以下中的至 少一種膠原、白蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、淀粉、纖維素、甲基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、酪蛋 白、葡聚糖、多糖、纖維蛋白原、聚(D,L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共畫 乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(碳酸烷基酯)、聚(原 酸酯)、聚酯、聚(羥基戊酸)、聚二氧環(huán)己酮、聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇 酯)、聚(羥基丁二酸)、聚(羥基丙二酸)、聚酐、聚磷腈、聚(氨基 酸)、及其共聚物。
4. 權(quán)利要求l、 2或3的植入物，其中所述第二金屬基顆粒包括 以下中的至少一種金屬、金屬合金、金屬氧化物、金屬碳化物、金屬 氮化物或含金屬半導(dǎo)體。
5. 權(quán)利要求4的植入物，其中所述第二顆粒的平均粒徑為約0.5 納米至500孩吏米。
6. 權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的植入物，其中所述第一顆粒的平均粒 徑大于所述第二顆粒的平均粒徑。
7. 權(quán)利要求4的植入物，其中所述金屬或金屬合金是體內(nèi)可生物 降解的。
8. 權(quán)利要求7的植入物，其中所述金屬或金屬合金選自鎂或鋅、 或者包含Mg、 Ca、 Fe、 Zn、 Al、 W、 Ln、 Si或Y中的至少一種的合 金。
9. 權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的植入物，其中所述第一顆粒和/或第二 顆粒選自球形顆粒、樹枝狀顆粒、立方體、線、纖維或管。
10. 權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的植入物，其中所述第一顆粒包含至 少一種活性成分。
11. 權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的植入物，其中所述第二顆粒包含至 少一種活性成分。
12. 權(quán)利要求10或11的植入物，其中所述活性成分包括藥理活性 劑、治療活性劑和/或診斷活性劑。
13. 權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的植入物，其中所述植入物選自血 管內(nèi)置假體、腔內(nèi)內(nèi)置假體、支架、冠狀動(dòng)脈支架、外周支架、外科、 牙科或整形外科植入物、可植入的整形外科固定輔助裝置、整形外科骨 假體或關(guān)節(jié)假體、脊柱的胸區(qū)或腰區(qū)中的骨替代物或脊堆替代物；人工 心臟或其部件、人工心臟瓣膜、心臟起搏器外殼或電極、皮下和/或肌 內(nèi)植入物、可植入的藥物遞送裝置、微芯片、或可植入的外科針、螺釘、 釘、夾、U形釘、或粒子植入物。
14. 一種制造至少部分可生物降解的植入物的方法，其包括以下步驟提供包含以下成分的懸液至少一種體內(nèi)可生物降解的有機(jī)聚合物的多個(gè)第一顆粒，至少一種金屬基材料的多個(gè)第二顆粒，和 至少一種溶劑；其中所述第一顆粒和第二顆粒基本上不溶于所述溶劑；和 模制所述懸液，以形成包含嵌入在壓縮的第二顆粒的基體中的所 述第一顆粒的植入物。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述懸液通過擠壓、注射模制、單 軸或雙軸壓制、等靜壓壓制、粉漿澆注或擠出成型中的一種進(jìn)行模制。
16. 權(quán)利要求14或15的方法，其中所述懸液包含體積比為約30:1 至1:30的所述第一顆粒和第二顆粒。
17. 權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的方法，其中所述懸液中第一顆粒和 第二顆粒的總重量占該懸液總量的50重量％以上。
18. 權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)的方法，其中所述懸液是糊。
19. 權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的方法，其中所述懸液包含選自分散 劑或表面活性劑的至少 一種另外的添加劑。
20. 權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的方法，其中所述模制包括在約6，8卯 kPa (1，000psi)至約138,000 kPa ( 20,000 psi)范圍內(nèi)的壓制壓力。
21. 權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的方法，其中所述模制包括約l秒至 約6000秒的壓制時(shí)間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種至少部分可生物降解的醫(yī)學(xué)植入物，其包括嵌入在多個(gè)壓縮金屬基顆?；w中的多個(gè)體內(nèi)可生物降解的有機(jī)聚合物顆粒，及其制造方法。還可通過納入活性成分(如治療活性劑或標(biāo)志物)將所述植入物功能化。
文檔編號(hào)A61L29/12GK101610797SQ200880002565
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2008年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月19日
發(fā)明者蘇海爾·阿斯加里 申請(qǐng)人:金文申有限公司