專利名稱：可吸收生物醫(yī)用膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可吸收高分子材料制成的生物醫(yī)用膜，更具體的說，本發(fā)明涉及一種由己內(nèi)酯-丙交酯共聚物與聚丙交酯等的共混物制成的生物醫(yī)用膜。用作手術(shù)后防止創(chuàng)面粘連，引導(dǎo)組織再生，軟組織補(bǔ)片，人工皮膚、真皮支架。
背景技術(shù)：
外科手術(shù)中的防止創(chuàng)面粘連一直是未很好解決的問題。手術(shù)后組織粘連帶來的后遺癥是手術(shù)部位持續(xù)疼痛，可長達(dá)數(shù)年之久；手術(shù)部位部分失去功能，如肌腱手術(shù)粘連后，肢體無法活動自如。目前在臨床上應(yīng)用的硅油、透明酯酸鈉、幾丁質(zhì)膠等存在的主要問題是防粘效果差，甚至起不到防粘作用。這是因為這類材料都是流體或半流體狀，在體內(nèi)的吸收很快，一般3-4天時間就完全吸收，防粘連作用時間短，這樣往往很難達(dá)到較理想的防粘連效果。
用膜的機(jī)械隔離原理來起到防粘連作用是目前一種發(fā)展趨勢。美國ETHICON公司開發(fā)出INTERCEED纖維隔離膜，該膜是由氧化再生纖維制成，可在體內(nèi)28天完全吸收。GENZYNE公司開發(fā)出SEPRAFILM膜，它主要由羧甲基纖維素制成，具有明顯的防粘連效果。但以上兩種可吸收膜，由于都是水溶性纖維素制成，吸收速度快，因此必須制成很厚的膜(＞0.5mm)才能在體內(nèi)維持需要的時間。
中國專利申請?zhí)?01127837公開了一種可吸收的聚乳酸制成防粘連膜，該膜為無色透明狀。雖然有一定的防粘連效果，但應(yīng)用中仍存在一些問題，原因是1)由于聚乳酸材料本身的特性如玻璃化溫度高，膜脆性和硬度較大，降解過程中，會形成一些較大的顆粒，對組織會產(chǎn)生刺痛感，會產(chǎn)生炎癥；2)對組織沒有貼附性，會出現(xiàn)翹邊，并需要縫合。
利用ε-己內(nèi)酯與丙交酯共聚改性(D.Cohn，and A.Hotovely Salomon，Volume26，Issue 15，May 2005，Pages 2297-2305)，其共聚物材料本身玻璃化溫度低于室溫，因此該材料可以制成非常柔軟的膜。但單獨使用該共聚材料制造的膜太柔軟，成型加工性能差，降解時間無法控制，手術(shù)中不易操作，因此應(yīng)用受到局限。
美國專利5,085,629公開了一種由L-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、丙交酯合成的三元共聚物，是一種非常柔軟的材料，單獨使用該材料或加入硫酸鋇用于制造可吸收輸尿管支架。但單獨使用該共聚材料制造的膜易存在以上問題。
中國專利CN 113680C公開了ε-己內(nèi)酯-丙交酯-乙交酯的共聚物，但單獨使用該共聚材料制造的膜易仍存在以上問題。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述缺點，本發(fā)明采用可吸收聚合物與己內(nèi)酯-丙交酯共聚物共混的方式對材料改性，并且，通過加入一定量的粘附劑改善材料的粘附性。由本發(fā)明材料制成的生物醫(yī)用膜，能被人體完全吸收，降解速度可以通過組分比例的變化來調(diào)節(jié)，粘附性好，不需縫合，手術(shù)上操作方便。
本發(fā)明的生物醫(yī)用膜的組成為以重量百分比計己內(nèi)酯-丙交酯共聚物10％～95％，聚丙交酯或/和丙交酯-乙交酯共聚物5％～90％，其中，己內(nèi)酯-丙交酯共聚物中，己內(nèi)酯重量百分含量為10％-70％，共聚物的分子量為5～150萬；聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量為5～150萬；這里的丙交酯可以是L型的，也可以是DL型的。
己內(nèi)酯-丙交酯共聚物、聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物的分子量為粘均分子量(Mn)，先用烏氏粘度計在四氫呋喃中25℃測得聚合物的特性粘度([η])，再用以下公式計算得到粘均分子量[η]＝1.04×10-4Mn0.75本發(fā)明的生物醫(yī)用膜還可以加入生物粘附劑，如水溶性的陰離子型的羧甲基纖維素鈉鹽、海藻酸、透明質(zhì)酸、果膠、黃原膠、聚丙烯酸、殼聚糖-EDTA復(fù)合物；陽離子型的殼聚糖、聚賴氨酸；非離子型聚醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素。
本發(fā)明的生物醫(yī)用膜中加入生物粘附劑的量，為材料總重量的0.5～40％。
本發(fā)明的生物醫(yī)用膜中，己內(nèi)酯-丙交酯共聚物，主要通過實驗合成，其中，己內(nèi)酯單體可以是ε-己內(nèi)酯、ε-烷基己內(nèi)酯，所述的烷基為C1-C4的烷基，即ε-甲基己內(nèi)酯、ε-乙基己內(nèi)酯、ε-丙基(或異丙基)己內(nèi)酯和ε-丁基(或異丁基)己內(nèi)酯；丙交酯單體是L-丙交酯、DL-丙交酯或L-丙交酯和DL-丙交酯混合物；其己內(nèi)酯與丙交酯的比例，一是根據(jù)所需材料的柔軟性、二是根據(jù)材料具體用途的降解速度，調(diào)節(jié)投料的比例來達(dá)到。
本發(fā)明的生物醫(yī)用膜中，將聚丙交酯或/和乙交酯-丙交酯加入到己內(nèi)酯-丙交酯共聚物中，主要改善己內(nèi)酯-丙交酯共聚物過于柔軟導(dǎo)致手術(shù)中不易操作，膜的成型加工困難，降解時間無法控制等問題。共混后，材料的硬度提高，膜成型容易，制造成品率高，使用時便于手術(shù)操作。
本發(fā)明的生物醫(yī)用膜中，加入生物粘附劑，主要增加材料的親水性，有利于與組織的貼附，不需要縫合。
本發(fā)明的生物醫(yī)用膜的成型，可以采用常規(guī)的成膜技術(shù)，如流延法、溶劑蒸發(fā)成膜，擠出、壓延、吹塑成膜，冷凍干燥、相分離成膜等。
本發(fā)明的生物醫(yī)用膜與現(xiàn)有技術(shù)相比，有以下一些優(yōu)點1)所用材料是一種生物相容性好，能自行降解，降解速度可以通過調(diào)節(jié)共聚物或共混物比例來達(dá)到。
2)所用材料為共混材料，共混改性比合成共聚物工藝更簡單，其材料性能，如軟硬度更易控制。
3)加入生物粘附劑，增加了材料親水性，有利于與組織的貼附，不需要縫合固定。
本發(fā)明的生物醫(yī)用膜可以用于外科手術(shù)中防止創(chuàng)面粘連，引導(dǎo)組織再生，軟組補(bǔ)片、人工皮膚、真皮支架等。還可以混入抗炎癥的藥物。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實施例1 ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物的制備將脫水純化處理的ε-己內(nèi)酯(Sigma公司)和DL-丙交酯(自制)各50克置于500ml的反應(yīng)瓶中，再加入0.02％的辛酸亞錫催化劑(Sigma公司)，在真空條件下和150℃下反應(yīng)6小時，得到彈性的聚合物，將該聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小時即得到彈性體材料。產(chǎn)物的分子量為53萬，經(jīng)核磁C13譜測定，ε-己內(nèi)酯-丙交酯共聚物中ε-己內(nèi)酯單元占43.6％。實驗測定玻璃化溫度為3℃。
上述實驗中DL-丙交酯可以被替代為L-丙交酯，或DL-丙交酯和L-丙交酯的混合物，實驗條件基本相同，合成相應(yīng)的共聚物。
實施例2將脫水純化處理的ε-己內(nèi)酯60克和DL-丙交酯40克置于500ml的反應(yīng)瓶中，再加入0.01％的辛酸亞錫催化劑，在真空條件下和150℃下反應(yīng)6小時，得到彈性的聚合物，將該聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小時即得到彈性體材料。產(chǎn)物的分子量為113萬，經(jīng)核磁C13譜測定，ε-己內(nèi)酯-丙交酯共聚物中ε-己內(nèi)酯單元占39.1％。實驗測定玻璃化溫度為2℃。
上述實驗中DL-丙交酯可以被替代為L-丙交酯，或DL-丙交酯和L-丙交酯的混合物，實驗條件基本相同，合成相應(yīng)的共聚物。
實施例3 ε-烷基己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物的制備將脫水純化處理的ε-甲基己內(nèi)酯(Sigma公司)和DL-丙交酯各50克置于500ml的反應(yīng)瓶中，再加入0.01％的辛酸亞錫催化劑，在真空條件下和150℃下反應(yīng)7小時，得到彈性的聚合物，將該聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小時即得到彈性體材料。產(chǎn)物的分子量為36萬，經(jīng)核磁C13譜測定，ε-烷基己內(nèi)酯-丙交酯共聚物中ε-烷基己內(nèi)酯單元占36.6％。實驗測定玻璃化溫度為5.5℃。
ε-乙基己內(nèi)酯、ε-丙基(或異丙基)己內(nèi)酯和ε-丁基(或異丁基)己內(nèi)酯與DL-丙交酯共聚物按相同的方法合成。
上述實驗中DL-丙交酯可以被替代為L-丙交酯，或DL-丙交酯和L-丙交酯的混合物，實驗條件基本相同，合成相應(yīng)的共聚物。
實施例4將脫水純化處理的乙交酯30克和DL-丙交酯70克置于500ml的反應(yīng)瓶中，再加入0.01％的辛酸亞錫催化劑，在真空條件下和150℃下反應(yīng)6小時，得到共聚物，將該共聚物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小時即得到彈性體材料。產(chǎn)物的分子量為23萬，經(jīng)核磁C13譜測定，乙交酯-丙交酯共聚物中乙交酯單元占31.6％。實驗測定玻璃化溫度為56℃。
上述實驗中乙交酯-丙交酯共聚物比例調(diào)節(jié)，可以改變單體的投料比，得到合成相應(yīng)的共聚物，實驗條件基本相同。
實施例5按實施例1制備的ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物50克，與DL-聚丙交酯(按實施例4類似方法制備，分子量為25萬，玻璃化溫度為52℃)50克通過溶液溶解法共混，所用溶劑為丙酮，流延成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為8℃。
實施例6按實施例1制備的ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物10克，與實施例4制備丙交酯-乙交酯共聚物(分子量為23萬，玻璃化溫度為56℃)10克通過溶解法共混，所用溶劑為丙酮，溶劑揮發(fā)成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為8℃。
實施例7按實施例1制備的ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物9克，與聚交丙酯-乙交酯共聚物(按實施例4類似方法制備，分子量32萬，玻璃化溫度為58℃)21克通過溶解法共混，所用溶劑為丙酮，溶劑揮發(fā)成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為17℃。
實施例8按實施例1制備的ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物48克，與DL-聚丙交酯分子量為25萬，48克，水溶液的陰離子型的羧甲基纖維素4克，通過溶解法共混，流延成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為16℃。
實施例9按實施例1制備的ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物10克，與DL-聚丙交酯(分子量為25萬)10克，陽離子型的殼聚糖4克，通過溶解法共混，溶劑揮發(fā)成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為8℃。
實施例10按實施例3制備的甲基ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物15克，與DL-聚丙交酯(分子量為25萬)15克，陽離子型的殼聚糖4克，通過溶解法共混，冷凍干燥法成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為8℃。
實施例11按實施例2制備的ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物21克，與聚交丙酯-乙交酯共聚物(分子量為23萬)9克，溶劑揮發(fā)成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為4℃。
實施例12按實施例2制備的ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物9克，與聚交丙酯-乙交酯共聚物(分子量為23萬)21克，溶劑揮發(fā)成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為9℃。
實施例13
按實施例2制備的ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物9克，與DL-聚丙交酯(分子量為136萬，玻璃化溫度為61℃)21克，溶劑揮發(fā)成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為11℃。
實施例14按實施例3制備的甲基ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物10克，與DL-聚丙交酯(分子量為25萬)40克，通過溶解法共混，冷凍干燥法成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為15℃。
實施例15按實施例3制備的甲基ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物10克，與DL-聚丙交酯-乙交酯的共聚物(分子量為25萬)40克，通過溶解法共混，冷凍干燥法成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為19℃。
實施例15按實施例3制備的甲基ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物10克，與DL-聚丙交酯-乙交酯的共聚物(分子量為25萬)40克，通過溶解法共混，冷凍干燥法成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為19℃。
實施例16按實施例3制備的甲基ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物8克，與DL-聚丙交酯-乙交酯的共聚物(分子量為25萬)36克，陽離子型的殼聚糖6克，通過溶解法共混，冷凍干燥法成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為13℃。
實施例17按實施例3制備的甲基ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物10克，與DL-聚丙交酯-乙交酯的共聚物(分子量為25萬)36克，水溶液的陰離子型的羧甲基纖維素4克，通過溶解法共混，冷凍干燥法成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為13℃。
實施例18按實施例3制備的甲基ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯共聚物10克，與DL-聚丙交酯(分子量為25萬)36克，水溶液的陰離子型的羧甲基纖維素4克，通過溶解法共混，冷凍干燥法成膜，實驗測定膜的玻璃化溫度為13℃。
本發(fā)明的可吸收生物醫(yī)用膜的降解情況，列如表1。
表1可吸收生物醫(yī)用膜的降解情況

*在37℃的磷酸緩沖溶液中測試
權(quán)利要求
1.一種可吸收生物醫(yī)用膜，其特征在于其組成為(以重量百分比計)己內(nèi)酯-丙交酯共聚物 10％～95％，聚丙交酯或/和丙交酯-乙交酯共聚物 5％～90％，其中，己內(nèi)酯-丙交酯共聚物中，己內(nèi)酯重量百分含量為10％-70％，共聚物的分子量為5～150萬；聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量為5～150萬。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可吸收生物醫(yī)用膜，其特征在于其中所述的已內(nèi)酯-丙交酯共聚物中的己內(nèi)酯是ε-己內(nèi)酯、ε-烷基己內(nèi)酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的可吸收生物醫(yī)用膜，其特征在于所述的烷基為C1-C4的烷基，ε-烷基己內(nèi)酯為ε-甲基己內(nèi)酯、ε-乙基己內(nèi)酯、ε-丙基己內(nèi)酯、ε-異丙基己內(nèi)酯、ε-丁基己內(nèi)酯、ε-異丁基己內(nèi)酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可吸收生物醫(yī)用膜，其特征在于其中所述的已內(nèi)酯-丙交酯共聚物中的丙交酯是L-丙交酯、DL-丙交酯，或L-丙交酯和DL-丙交酯混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的任一可吸收生物醫(yī)用膜，其特征在于該可吸收生物醫(yī)用膜還可加入生物粘附劑，如水溶性的陰離子型的羧甲基纖維素鈉鹽、海藻酸、透明質(zhì)酸、果膠、黃原膠、聚丙烯酸、殼聚糖-EDTA復(fù)合物；陽離子型的殼聚糖、聚賴氨酸；非離子型聚醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可吸收生物醫(yī)用膜，其特征在于生物粘附劑的量為材料總重量的0.5％～40％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可吸收的生物醫(yī)用膜，其組成為以重量百分比計己內(nèi)酯－丙交酯共聚物10％～95％，聚丙交酯或/和丙交酯－乙交酯共聚物5％～90％，其中，己內(nèi)酯－丙交酯共聚物中，己內(nèi)酯重量百分含量為10％－70％，共聚物分子量為5～150萬；聚丙交酯或丙交酯－乙交酯共聚物的分子量為5～150萬；還可加入生物粘附劑0.5％～40％。由本發(fā)明生物醫(yī)用膜，用作手術(shù)后防止創(chuàng)面粘連，引導(dǎo)組織再生，軟組補(bǔ)片，人工皮膚、真皮支架；能被人體吸收，粘附性好，不需縫合，手術(shù)上操作方便。
文檔編號A61L15/50GK1803204SQ20061002020
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月23日
發(fā)明者熊成東, 楊德娟, 陳棟梁, 李慶 申請人:中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司